Fosaprepitant

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IVEMEND 150 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera fosaprepitant dimegluminy, co odpowiada 150 mg fosaprepitantu, co odpowiada 130,5 mg aprepitantu. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg fosaprepitantu (1 mg/ml) (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały bezpostaciowy proszek.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych. IVEMEND 150 mg podawany jest w ramach leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka wynosi 150 mg we wlewie dożylnym podawanym w czasie 20-30 minut w dniu 1. na około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii (patrz punkt 6.6). IVEMEND należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT 3 , zgodnie z tabelami poniżej. W zapobieganiu wystąpieniu nudności i wymiotów związanych z emetogenną chemioterapią nowotworów zaleca się stosowanie następujących schematów. Tabela 1: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o wysokim ryzyku wymiotów u dorosłych

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
IVEMEND	150 mgdożylnie	-	-	-
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie dwa razy na dobę	8 mg doustnie dwa razy na dobę
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora5-HT3. Patrz materiały	-	-	-

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
	informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonistyreceptora 5-HT3

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano w okresie od dnia 2. do dnia 4 należy podać deksametazon . Deksametazon należy także podawać wieczorem w dniu 3. i 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Tabela 2: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioteriapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Tylko Dzień 1.
IVEMEND	150 mg dożylnie
Deksametazon	12 mg doustnie
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3.Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon . Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze oraz o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg W tabeli 3 przedstawiono zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego IVEMEND, który należy podawać z antagonistą receptora 5-HT 3 z kortykosteroidem lub bez niego, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym stosowaniem schematów chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy ) lub o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy ). Do 1-dniowych schematów chemioterapii należą te schematy, w których HEC lub MEC są podawane tylko przez jeden dzień. Do wielodniowych schematów chemioterapii należą schematy chemioterapii, w których HEC lub MEC są podawane przez dwa lub więcej dni.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

W tabeli 4 przedstawiono alternatywny schemat dawkowania, który można stosować podczas jednodniowego schematu chemioterapii. Dawkowanie w przypadku jedno- lub wielodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących jedno- lub wielodniowe schematy HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND należy podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1., 2. i 3. Zamiast produktu leczniczego IVEMEND w dniach 2. i 3. można stosować kapsułki EMEND lub proszek do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND, co przedstawiono w tabeli 3. Zalecenia dotyczące dawkowania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) EMEND kapsułki lub EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 3: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Populacja	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lati starsi	115 mg dożylnie	80 mg dożylnie LUB80 mg doustnie (EMENDkapsułki)	80 mg dożylnie LUB80 mg doustnie (EMENDkapsułki)
	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lati o masie ciała nie mniejszej niż6 kg	3 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 115 mg	2 mg/kg mc. dożylnie LUB2 mg/kg mc. doustnie (EMENDzawiesina doustna)	2 mg/kg mc. dożylnie LUB2 mg/kg mc. doustnie (EMENDzawiesina doustna)
			Maksymalna dawka 80 mg	Maksymalna dawka 80 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawki kortykosteroiduw dniach 1-4
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybrane informacje o produkcie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

* W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. Alternatywne dawkowanie w przypadku jednodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących 1-dniową HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND można podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1. Tabela 4: Alternatywne dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z 1-dniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Populacja	Dzień 1.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lati starsi	150 mgdożylnie
Dzieci w wieku od 2 do poniżej 12 lat	4 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 150 mg
Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 2 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg	5 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 150 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawkikortykosteroidu w dniach 1. i 2.
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybraneinformacje o produkcie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

* W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IVEMEND u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Informacje ogólne Dane dotyczące skuteczności działania leku stosowanego w skojarzeniu z innymi glikokortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 są ograniczone. Dodatkowe informacje na temat jednoczesnego podawania z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych w celu uzyskania informacji o jednocześnie stosowanych produktach leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 . Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania IVEMEND 150 mg należy podawać dożylnie, a nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie. Osobom dorosłym produkt leczniczy najlepiej podawać we wlewie dożylnym trwającym 20-30 minut. Podanie dożylne u dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych zaleca się wykonywać przez centralny cewnik dożylny, oraz prowadzić je u pacjentów w wieku 12 lat i starszych przez 30 minut, zaś u pacjentów w wieku poniżej 12 lat przez 60 minut (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać produktu IVEMEND w dawce uderzeniowej ani w postaci nierozcieńczonego roztworu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na polisorbat 80, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkt 5.2). Interakcje z substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza tym podczas jednoczesnego stosowania z irynotekanem należy zachować szczególną ostrożność ze względu na to, iż takie skojarzenie może wiązać się ze zwiększoną toksycznością. Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wartość Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio ) przez 14 dni po zastosowaniu fosaprepitantu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas leczenia fosaprepitantem oraz w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wystąpienia natychmiastowych reakcji nadwrażliwości z zaczerwieniem twarzy, rumieniem, dusznością i anafilaksją/wstrząsem anafilaktycznym podczas podawania fosaprepitantu we wlewie dożylnym lub zaraz po podaniu wlewu dożylnego. Te reakcje nadwrażliwości na ogół ustępowały po przerwaniu podawania wlewu dożylnego i zastosowaniu właściwego leczenia. Nie zaleca się wznawiania wlewu dożylnego u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości. Reakcje w miejscu podania oraz reakcje na wlew Zgłaszano występowanie reakcji na wlew w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.8). Większość ciężkich reakcji na wlew, w tym zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie naczyń krwionośnych, zgłoszono w związku z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową (np. opartej na antracyklinach), zwłaszcza gdy doszło do wynaczynienia.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów otrzymujących jednocześnie chemioterapię wywołującą reakcję pęcherzową zgłaszano również przypadki martwicy. Obserwowano przypadki łagodnej zakrzepicy w miejscu wstrzyknięcia podczas podawania wyższych dawek bez jednoczesnej chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową. Produktu IVEMEND nie należy podawać w dawce uderzeniowej, ale zawsze należy rozcieńczyć i podawać w długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.2). Produktu IVEMEND nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie (patrz punkt 5.3). W przypadku wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów miejscowego podrażnienia należy przerwać podawanie wlewu lub zastrzyku i wznowić procedurę, zakładając wkłucie do innej żyły. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Po podaniu dożylnym fosaprepitant szybko przekształcany jest w aprepitant. Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4. Wydaje się, że fosaprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, co wykazano poprzez brak interakcji aprepitantu w postaci doustnej z digoksyną. Przypuszcza się, że fosaprepitant powodowałby indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidację w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż w przypadku podawania aprepitantu w postaci doustnej. Brak danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Po dożylnym podaniu fosaprepitantu możliwe jest wystąpienie interakcji z innymi produktami leczniczymi, które wchodzą w interakcje z aprepitantem w postaci doustnej.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji podczas wielodniowych schematów z zastosowaniem fosaprepitantu nie powinno być wyższe niż ich prawdopodobieństwo podczas stosowania aprepitantu w postaci doustnej. W związku z tym zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego IVEMEND z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży oparte są na danych dotyczących osób dorosłych pochodzących z badań fosaprepitantu i aprepitantu. Podczas stosowania produktu leczniczego IVEMEND w skojarzeniu z produktem leczniczym EMEND należy zapoznać się z punktem 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND. Poniższe informacje uzyskano podczas badań z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej oraz badań prowadzonych z użyciem pojedynczej dożylnej dawki fosaprepitantu podawanej jednocześnie z deksametazonem, midazolamem lub diltiazemem.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Wpływ fosaprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako słaby inhibitor CYP3A4 fosaprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg może spowodować przemijające podwyższenie stężeń osoczowych jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet 2-krotnie w dniu 1. i 2. po jednoczesnym podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg. Nie wolno stosować fosaprepitantu jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem. Zahamowanie aktywności CYP3A4 przez fosaprepitant może spowodować zwiększenie stężeń osoczowych tych substancji czynnych, powodując potencjalnie ciężkie lub zagrażające życiu reakcje (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania fosaprepitantu i substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz substancji czynnych o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Kortykosteroidy Deksametazon: w przypadku stosowania jednocześnie z fosaprepitantem dawkę deksametazonu podawaną doustnie należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2). W przypadku jednoczesnego stosowania z deksametazonem w jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 8 mg w dniu 1., 2. i 3. fosaprepitant podawany dożylnie w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie pola pod krzywą (AUC 0-24 godz. ) dla będącego substratem CYP3A4 deksametazonu o 100% w dniu 1., 86% w dniu 2. i o 18% w dniu 3. Leki chemioterapeutyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z lekami chemioterapeutycznymi; jednak w oparciu o wyniki badań dotyczących stosowania aprepitantu w postaci doustnej i docetakselu oraz winorelbiny nie należy spodziewać się znaczących klinicznie interakcji produktu IVEMEND 150 mg z docetakselem i winorelbiną podawanymi dożylnie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie lekami chemioterapeutycznymi metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu. Leki immunosupresyjne Po podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg oczekuje się dwudniowego, przemijającego umiarkowanego zwiększenia, po którym może nastąpić łagodne zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Ze względu na jedynie krótkotrwałe zwiększenie ekspozycji ustrojowej nie zaleca się zmniejszania dawki leku immunosupresyjnego w oparciu o zasady monitorowania dawki terapeutycznej w dniu podania leku IVEMEND ani w dniu następnym. Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu doustnie w dawce jednorazowej wynoszącej 2 mg w dniu 1. i 4. fosaprepitant podawany dożylnie w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie wartości pola pod krzywą (AUC 0-∞ ) midazolamu o 77% w dniu 1., ale nie wpływał na tę wartość w dniu 4. Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. jest słabym inhibitorem CYP3A4, a w dniu 4. nie wykazuje własności hamujących czy indukujących aktywność CYP3A4. Należy wziąć pod uwagę możliwość podwyższenia stężeń osoczowych midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem IVEMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Diltiazem Nie przeprowadzono badań interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z diltiazemem; jednak w przypadku stosowania produktu IVEMEND 150 mg jednocześnie z diltiazemem należy uwzględnić wyniki poniższego badania prowadzonego z użyciem fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym podanie fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem w dawce 120 mg 3 razy na dobę spowodowało 1,4-krotne zwiększenie AUC diltiazemu i niewielkie, choć znaczące klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego, ale nie wiązało się ze znaczącą klinicznie zmianą częstości akcji serca czy odstępu PR. Indukcja W badaniu interakcji z midazolamem fosaprepitant podany jednorazowo w dawce 150 mg nie indukował aktywności CYP3A4 w dniu 1. i 4.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Przewiduje się, że podanie produktu IVEMEND mogłoby spowodować indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż podawanie aprepitantu w postaci doustnej w schemacie 3-dniowym, kiedy to obserwowano przemijającą indukcję enzymów, przy czym maksymalny efekt stwierdzono po upływie 6-8 dni od podania pierwszej dawki aprepitantu. Stosowanie aprepitantu w postaci doustnej w 3-dniowym schemacie leczenia wiązało się ze zmniejszeniem o około 30-35% wartości AUC substratów CYP2C9 i zmniejszeniem do 64% stężenia minimalnego etynyloestradiolu w przedziale dawkowania. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny czy innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9 jednocześnie z produktem IVEMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Warfaryna U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wskaźnik czas protrombinowy (INR) podczas stosowania produktu IVEMEND i przez 14 dni po zastosowaniu produktu IVEMEND w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (patrz punkt 4.4). Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas leczenia fosaprepitantem i w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji. Antagoniści receptora 5-HT 3 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i antagonistów receptora 5-HT 3 ; jednak w badaniach dotyczących interakcji klinicznych aprepitant w postaci doustnej nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu czy hydrodolasetronu (aktywnego metabolitu dolasetronu).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Brak zatem dowodów świadczących o występowaniu interakcji podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg i antagonistów receptora 5-HT 3 . Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu w przypadku podania fosaprepitantu w dawce 150 mg Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz inhibitorami proteazy), ponieważ oczekuje się, że takie skojarzenie może spowodować kilkukrotne podwyższenie stężenia osoczowego aprepitantu (patrz punkt 4.4). Ketokonazol powodował około 3-krotne wydłużenie końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej. Należy unikać jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem) ze względu na to, że takie skojarzenie może spowodować obniżenie stężenia osoczowego aprepitantu, co może wiązać się ze zmniejszeniem skuteczności leku. Nie zaleca się stosowania fosaprepitantu jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Ryfampicyna powodowała skrócenie średniego końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej o 68%. Diltiazem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i diltiazemu; jednak podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg z diltiazemem należy rozważyć następujące badanie z użyciem fosaprepitantu w dawce 100 mg. Podczas podawania fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem podawanym w dawce wynoszącej 120 mg 3 razy na dobę stwierdzono 1,5-krotne zwiększenie AUC aprepitantu. Wpływ ten nie został uznany za istotny klinicznie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu fosaprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania fosaprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania fosaprepitantu i aprepitantu w okresie ciąży. Nie scharakteryzowano w pełni toksyczności reprodukcyjnej fosaprepitantu i aprepitantu, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie jest znany potencjalny wpływ zmian w układzie regulującym neurokinin na rozrodczość. Nie należy stosować produktu IVEMEND w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka karmiących samic szczurów zarówno po podaniu fosaprepitantu dożylnie, jak i po podaniu aprepitantu doustnie. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu IVEMEND. Płodność Nie scharakteryzowano w pełni potencjalnego wpływu stosowania fosaprepitantu i aprepitantu na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji ustrojowej na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazywały na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na zdolność krycia, płodność, rozwój zarodka i płodu czy liczebność i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn IVEMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu IVEMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych różne produkty zawierające fosaprepitant podawano ogółem 2687 dorosłym, w tym 371 zdrowym ochotnikom i 2084 pacjentom oraz 199 dzieciom i młodzieży z nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting ). Ponieważ fosaprepitant przekształcany jest w aprepitant, należy się spodziewać, że podczas przyjmowania fosaprepitantu mogą wystąpić działania niepożądane związane ze stosowaniem aprepitantu. Profil bezpieczeństwa aprepitantu określono u około 6500 osób dorosłych i 184 dzieci i młodzieży. Aprepitant w postaci doustnej Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dorosłych pacjentów otrzymujących HEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo należały: czkawka (4,6% w stosunku do 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w stosunku do 1,1%), niestrawność (2,6% w stosunku do 2,0%), zaparcia (2,4% w stosunku do 2,0%), bóle głowy (2,0% w stosunku do 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w stosunku do 0,5%).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym z większą częstością wśród pacjentów otrzymujących MEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo było zmęczenie (1,4% w stosunku do 0,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dzieci i młodzieży otrzymujących emetogenną chemioterapię z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo były: czkawka (3,3% w porównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant Wymienione niżej działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie danych z badań prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z zastosowaniem HEC i MEC z częstością większą w grupach leczonych aprepitantem w postaci doustnej niż w grupach leczonych standardowo, lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektórych działań niepożądanych rzadko występujących u osób dorosłych nie zaobserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	kandydoza, zakażenia gronkowcowe	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, gorączka neutropeniczna	niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	reakcje nadwrażliwości, w tym reakcjeanafilaktyczne	częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	często
nadmierne pragnienie	rzadko
Zaburzenia psychiczne	lęk	niezbyt często
dezorientacja, nastrój euforyczny	rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	bóle głowy	często
zawroty głowy, senność	niezbyt często
zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku	rzadko
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek	rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne	rzadko
Zaburzenia serca	kołatanie serca	niezbyt często
bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe	rzadko
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia układu	czkawka	często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bóle jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła,podrażnienie gardła	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	często
odbijanie się treścią żołądkową, nudności*, wymioty*, choroba refluksowa przełyku, bóle brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia	niezbyt często
perforacja wrzodu dwunastnicy, zapaleniejamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii	rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, trądzik	niezbyt często
nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka	rzadko
świąd, pokrzywka	częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	słabość mięśni, kurcze mięśni	rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	zaburzenia w oddawaniu moczu	niezbyt często
częstomocz	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	często
osłabienie, złe samopoczucie	niezbyt często
obrzęki, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, zaburzenia chodu	rzadko
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT	często
zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
obecność czerwonych krwinek w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, obecność glukozyw moczu, zwiększenie wydalania moczu	rzadko

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

* Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w okresie pierwszych 5 dni leczenia po chemioterapii i zgłaszane były jako zdarzenia niepożądane, jeśli występowały wkrótce potem. Opis wybranych działań niepożądanych Profil działań niepożądanych w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem HEC oraz MEC w fazie przedłużenia badania z podaniem wielu cykli leczenia po nie więcej niż 6 dodatkowych cyklach chemioterapii był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w cyklu 1. W dodatkowym badaniu klinicznym, z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 1169 dorosłych pacjentów przyjmujących aprepitant i otrzymujących HEC, profil działań niepożądanych był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem aprepitantu i chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem z powodu nudności i wymiotów występujących po zabiegu chirurgicznym (ang.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

PONV, postoperative nausea and vomiting ) obserwowano występowanie dodatkowych działań niepożądanych z częstością większą niż w grupie leczonej ondansetronem: bóle w nadbrzuszu, nieprawidłowe szmery jelitowe, zaparcia*, zaburzenia mowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenic, nudności, zaburzenia czucia, dolegliwości żołądkowe, niedrożność przepuszczająca*, osłabienie ostrości wzroku, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących aprepitant w wyższej dawce. Fosaprepitant W badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący HEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 1143 pacjentów otrzymujących IVEMEND 150 mg w 1-dniowym schemacie leczenia w porównaniu z grupą 1169 pacjentów otrzymujących aprepitant w 3-dniowym schemacie leczenia.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Ponadto, w badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący MEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 504 pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę produktu leczniczego IVEMEND 150 mg w porównaniu do 497 pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W łącznej analizie 3 badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących HEC lub MEC i jedną dawkę produktu leczniczego IVEMEND w zalecanym 1-dniowym schemacie dawkowania lub dłuższym oceniono bezpieczeństwo stosowania u 139 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVEMEND w schemacie 1-dniowym. W tej samej analizie oceniono bezpieczeństwo stosowania u 199 pacjentów otrzymujących HEC lub MEC i jedną dawkę produktu leczniczego IVEMEND w zalecanym 3-dniowym schemacie dawkowania lub dłuższym.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Uwzględniono także dane dotyczące bezpieczeństwa po podaniu produktu w 3-dniowym schemacie iv./doustnie./doustnie. Dane po dożylnym podaniu fosaprepitantu w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Przewiduje się, że profil bezpieczeństwa fosaprepitantu podawanego dzieciom i młodzieży dożylnie w schemacie 3-dniowym jest podobny do fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym, ponieważ niskie dobowe stężenie minimalne produktu leczniczego nie zwiększa znacząco ekspozycji w kolejnych dniach. Profil bezpieczeństwa fosaprepitantu u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego w przypadku aprepitantu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u dorosłych pacjentów przyjmujących fosaprepitant w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu, których zgodnie z tym, co opisano powyżej, nie odnotowywano u osób stosujących aprepitant.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej. Niektórych działań niepożądanych notowanych często u osób dorosłych nie obserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Zgłaszano występowanie reakcji w miejscu wlewu w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.4). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 : Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienienie twarzy, zakrzepowe zapalenieżył (przeważająco, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu)	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	rumień	niezbyt często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	rumień w miejscu wlewu, ból w miejscuwlewu, świąd w miejscu wlewu	niezbyt często
stwardnienie w miejscu podania wlewu	rzadko
natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym zaczerwienienie twarzy,rumień, duszność, reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny	częstość nieznana
Badania diagnostyczne	zwiększone ciśnienie krwi	niezbyt często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie fosaprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz monitorować stan pacjenta. Postępowanie polegające na farmakologicznym wywołaniu wymiotów może okazać się nieskuteczne ze względu na działanie przeciwwymiotne aprepitantu. Aprepitant nie może zostać usunięty z organizmu hemodializą.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D12. Fosaprepitant jest prekursorem leku aprepitant i po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w aprepitant (patrz punkt 5.2). Nie opisano w pełni mechanizmu, w jaki fosaprepitant przyczynia się do działania przeciwwymiotnego, ale nie można wykluczyć przejściowego udziału tego związku w fazie początkowej. Aprepitant jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych (NK 1 ) ludzkiej substancji P cechującym się wysokim powinowactwem do tych receptorów. Efekt działania farmakologicznego fosaprepitantu przypisuje się aprepitantowi. 1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u dorosłych Chemioterapia o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy ) W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia produktem IVEMEND 150 mg (N=1147) z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem (N=1175) u dorosłych pacjentów stosujących HEC uwzględniającą cisplatynę (≥ 70 mg/m 2 ).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w dniu 1. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1., 8 mg w dniu 2. i 8 mg dwa razy na dobę w dniu 3. i 4. Na schemat leczenia aprepitantem składało się stosowanie aprepitantu w dawce 125 mg w dniu 1. i 80 mg/dobę w dniu 2. i 3. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1. i 8 mg na dobę w okresie od dnia 2. do 4. W celu zachowania maskowania próby zastosowano placebo odpowiadające fosaprepitantowi, placebo odpowiadające aprepitantowi i placebo odpowiadające deksametazonowi (wieczorem w dniu 3. i 4.) (patrz punkt 4.2). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Skuteczność oceniano w oparciu o następujące parametry złożone: odpowiedź całkowita, zarówno w całym okresie, jak i w fazie opóźnionej, oraz brak wymiotów w całym okresie. Wykazano równoważność leczenia produktem IVEMEND 150 mg z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia – cykl 1

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PUNKTY KOŃCOWE*	Fosaprepitan t(N = 1106)**	Aprepitant (N = 1134)**%	Różnice† (95% CI)
	%
Odpowiedź całkowita‡
Ogółem§	71,9	72,3	-0,4 (-4,1, 3,3)
Faza opóźniona§§	74,3	74,2	0,1 (-3,5, 3,7)
Brak wymiotów
Ogółem§	72,9	74,6	-1,7 (-5,3, 2,0)

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. ** N: liczba pacjentów dorosłych włączonych do pierwszoplanowej analizy odpowiedzi całkowitej. † Różnicę oraz przedział ufności (CI) wyliczono metodą zaproponowaną przez Miettinena i Nurminena oraz skorygowano względem płci. ‡ Odpowiedź całkowita = brak wymiotów bez stosowania leków ratunkowych. § Ogółem = od 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. §§ Faza opóźniona = od 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy ) W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych produkt leczniczy IVEMEND w dawce 150 mg (n=502) w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem porównano z ondansetronem i deksametazonem w monoterapii (grupa kontrolna) (n=498) u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w 1. dniu w skojarzeniu z ondansetronem podawanym doustnie w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonem podawanym doustnie w dawce 12 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy otrzymującej fosaprepitant otrzymywali placebo odpowiadające ondansetronowi co 12 godzin. Schemat kontrolny składał się z placebo odpowiadającego fosaprepitantowi w dawce 150 mg iv. w 1. dniu w skojarzeniu z doustnie podawanym ondansetronem w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonu podawanego doustnie w dawce 20 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali doustnie ondansetron w dawce 8 mg co 12 godzin. Placebo odpowiadające fosaprepitantowi oraz placebo odpowiadające deksametazonowi (w 1. dniu) stosowano w celu zachowania maskowania próby. Skuteczność fosaprepitantu oceniano na podstawie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, wymienionych w Tabeli 8.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że skuteczność ta była większa w porównaniu do grupy kontrolnej pod względem całkowitej odpowiedzi w fazie opóźnionej i całym okresie. Tabela 8: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PUNKTY KOŃCOWE*	Fosaprepitant (N = 502)**%	Grupa kontrolna (N = 498)**%	Wartość p
Odpowiedź całkowita†
Faza opóźniona‡	78,9	68,5	< 0,001
Odpowiedź całkowita†
Ogółem§	77,1	66,9	< 0,001
Faza ostra§§	93,2	91	0,184

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. ** N: liczba dorosłych pacjentów włączonych do grupy zakwalifikowanej do badania. † Odpowiedź całkowita = brak wymiotów i konieczności zastosowania leków ratunkowych. ‡ Faza opóźniona = 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. § Ogółem = 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. §§ Faza ostra = 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Na Rycinie 1 przedstawiono na wykresie Kaplana-Meiera szacunkowy czas, jaki upłynął do wystąpienia wymiotów po raz pierwszy. Rycina 1: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których w danym czasie nie wystąpiły wymioty Fosaprepitant (N=502) Grupa kontrolna (N=498) 100 80. Procent pacjentów 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas od rozpoczęcia podawania MEC (w godzinach) Dzieci i młodzież W 3 badaniach klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, prowadzonych metodą otwartej próby, dzieciom i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat podawano chemioterapię umiarkowanie lub silnie emetogenną i jedną dawkę fosaprepitantu w zalecanym 1-dniowym (139 pacjentów) lub 3-dniowym (199 pacjentów) schemacie dawkowania lub dłuższym, w skojarzeniu z ondansetronem i z deksametazonem lub bez niego.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 1-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży ekstrapolowano ze skuteczności wykazanej u dorosłych pacjentów otrzymujących fosaprepitant w schemacie 1-dniowym, którą opisano w części „1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u pacjentów dorosłych”. Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności fosaprepitantu podawanego w tym samym schemacie u pacjentów dorosłych. Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 3-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży oparto na skuteczności wykazanej w tej populacji pacjentów otrzymujących doustnie aprepitant w schemacie 3-dniowym.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności aprepitantu podawanego doustnie w tym samym schemacie. Aby uzyskać pełne dane kliniczne dotyczące badań przeprowadzonych z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Fosaprepitant, prekursor leku aprepitant, po podaniu dożylnym szybko ulega przekształceniu w aprepitant. Stężenie osoczowe fosaprepitantu jest nieoznaczalne po 30 minutach od zakończenia wlewu. Aprepitant po podaniu fosaprepitantu Po podaniu zdrowym, dorosłym ochotnikom fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg we wlewie dożylnym trwającym 20 minut średnia wartość AUC 0-∞ aprepitantu wynosiła 35,0 μg•h/ml, a średnia wartość maksymalnego stężenia aprepitantu wynosiła 4,01 μg/ml. Dystrybucja Aprepitant w wysokim stopniu, średnio w 97%, wiąże się z białkami. Średnia geometryczna objętości dystrybucji aprepitantu w stanie stacjonarnym (Vd ss ) u ludzi oszacowana po podaniu dożylnym fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg wyniosła około 82 l. Metabolizm W warunkach in vitro w hodowli komórek wątroby ludzkiej fosaprepitant był szybko przekształcany w aprepitant.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto fosaprepitant był szybko i prawie całkowicie przekształcany w aprepitant w produktach S9 innych tkanek ludzkich, w tym także pobranych z nerki, płuc i jelita cienkiego. Wydaje się zatem, że fosaprepitant może być przekształcany w aprepitant w wielu tkankach. U ludzi fosaprepitant po podaniu dożylnym był szybko przekształcany w aprepitant w ciągu 30 minut od zakończenia wlewu. Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych, młodych osób dorosłych aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po podaniu dożylnie 100 mg [ 14 C] fosaprepitantu, prekursora leku dla aprepitantu, w dawce jednorazowej, co wskazuje na znaczną ilość metabolitów w osoczu. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano 12 metabolitów aprepitantu. Aprepitant metabolizowany jest w znacznej części w mechanizmie oksydacji pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują słabą aktywność.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że aprepitant metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 i przypuszczalnie w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19. Po podaniu dożylnie 100 mg [ 14 C]-fosaprepitantu w moczu, kale i osoczu stwierdzono obecność wszystkich metabolitów obserwowanych także po podaniu doustnym [ 14 C]-aprepitantu. W wyniku przekształcenia 245,3 mg fosaprepitantu dimegluminy (co stanowi równoważność 150 mg fosaprepitantu) w aprepitant uwalnia się 23,9 mg kwasu fosforowego i 95,3 mg megluminy. Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity związku wydzielane są z żółcią, a następnie wydalane z kałem i z moczem. Po podaniu zdrowym osobom [ 14 C]- fosaprepitantu dożylnie w dawce jednorazowej wynoszącej 100 mg, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdza się w moczu, a 45% w kale. Farmakokinetyka aprepitantu nie jest liniowa w całym zakresie dawek klinicznych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Końcowy okres półtrwania aprepitantu po podaniu fosaprepitantu dożylnie w dawce 150 mg wynosi około 11 godzin. Średnia geometryczna klirensu osoczowego aprepitantu po podaniu dożylnie fosaprepitantu w dawce 150 mg wyniosła około 73 ml/min. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: fosaprepitant metabolizowany jest w różnych tkankach poza wątrobą; z tego względu można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie spowodują zmian w procesie przekształcania fosaprepitantu w aprepitant. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Child-Pugh) nie wpływają na farmakokinetykę aprepitantu w stopniu znaczącym klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków w kwestii wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę aprepitantu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: aprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 240 mg podawano doustnie pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl< 30 ml/min.) i pacjentom z krańcową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end stage renal disease ) wymagającym zastosowania hemodializy. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC 0-  dla całej puli aprepitantu (w postaci niezwiązanej i związanej z białkami) uległa zmniejszeniu o 21%, a wartość C max. zmniejszyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek wartość AUC 0-  dla całej puli aprepitantu zmniejszyła się o 42%, a C max. o 32%.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na umiarkowane osłabienie zdolności aprepitantu do wiązania się z białkami u pacjentów z chorobami nerek, wartość AUC dla aktywnej pod względem farmakologicznym postaci niezwiązanej aprepitantu nie uległa istotnej zmianie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona w okresie 4 lub 48 godzin po podaniu leku nie wpływała w sposób istotny na farmakokinetykę aprepitantu; w dializacie stwierdzano mniej niż 0,2% podanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: w tabeli 9 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. oraz medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących aprepitant w schemacie 3-dniowym iv./iv./iv.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja	dawka podawana dożylnie przez3 dni	AUC 0-24 h(ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24(ng/ml)	C48(ng/ml)	C72(ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	115 mg, 80 mg,80 mg	21172	2475	454	424	417
wiek od 6 do<12 lat	3 mg/kg mc.,2 mg/kg mc.,2 mg/kg mc.	25901	2719	518	438	418
wiek od 2 do <6 lat	20568	2335	336	248	232
wiek od 6 miesięcy do <2 lat	16979	1916	256	179	167

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tabeli 10 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h aprepitantu wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do < 12 lat) oraz obserwowane średnie AUC 0-24 h z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), którym dożylnie podawano fosaprepitant w schemacie 1-dniowym. Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja	dawka podawana dożylnie przez1 dzień	AUC 0-24 h(ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24(ng/ml)	C48(ng/ml)	C72(ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	150 mg	30400	3500	735	NP	NP
wiek od 6 do < 12 lat	4 mg/kg mc.	35766	3637	746	227	69,2
wiek od 2 do < 6 lat	28655	3150	494	108	23,5
wiek od 6 miesięcy do < 2 lat	5 mg/kg mc.	30484	3191	522	112	24,4

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

NP = Nie podano Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) stwierdzono, że płeć i rasa pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne aprepitantu. Związek między stężeniem produktu leczniczego a jego działaniem W badaniu obrazowym metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem znacznika wysoce swoistego dla receptora NK 1 wykazano, że po podaniu zdrowym młodym mężczyznom dożylnie fosaprepitantu (N=8) w dawce pojedynczej wynoszącej 150 mg w czasie T max oraz po 24 godzinach wysycenie receptorów NK 1 w mózgu wynosiło ≥ 100%. Po 48 godzinach wysyconych było ≥ 97%, a po 120 godzinach od 41% do 75% receptorów NK 1 w mózgu. W tym badaniu, wysycenie receptorów NK 1 w mózgu korelowało dobrze w stosunku do stężeń aprepitantu w osoczu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności (w tym badań in vitro ) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka po podaniu fosaprepitantu dożylnie i aprepitantu doustnie. Oceniano jedynie potencjał rakotwórczy aprepitantu podawanego doustnie u gryzoni. Należy jednak zauważyć, że wartość badań nad toksycznością, przeprowadzonych u gryzoni, królików i małp, w tym badań nad toksycznością reprodukcyjną, jest ograniczona ze względu na to, że poziom ekspozycji ustrojowej na fosaprepitant i aprepitant był tylko zbliżony lub nawet niższy niż poziom ekspozycji terapeutycznej u osób dorosłych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych badaniach nad bezpieczeństwem farmakologicznym i toksycznością po wielokrotnym podaniu dawki u psów, wartość C max fosaprepitantu i wartość AUC aprepitantu były wyższe niż wartości kliniczne, odpowiednio do 3 razy i 40 razy. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych psach, którym podawano fosaprepitant od 14. do 42. dnia po urodzeniu, u samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy jąder i komórek Leydiga, natomiast u samic otrzymujących dawkę 4 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano aprepitant od 10. do 63. dnia po urodzeniu, u samic otrzymujących dawki od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano przedwczesne otwarcie pochwy, a u samców otrzymujących dawki od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano opóźnienie w separacji napletka.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na krycie, płodność i przeżywalność zarodków/płodów, ani patologicznych zmian w narządach rozrodczych. Nie stwierdzono marginesów narażenia na aprepitant o znaczeniu klinicznym. W krótkotrwałym leczeniu istnieje nikłe prawdopodobieństwo, że te obserwacje mają znaczenie kliniczne. U zwierząt laboratoryjnych fosaprepitant w postaciach nieprzeznaczonych do obrotu powodował toksyczność naczyniową oraz hemolizę przy stężeniach poniżej 1 mg/ml i wyższych, w zależności od postaci. Również w przypadku wyodrębnionych ludzkich krwinek zaobserwowano dowody hemolizy po zastosowaniu nieprzeznaczonych do obrotu postaci, przy stężeniach fosaprepitantu 2,3 mg/ml i wyższych, chociaż wyniki badań przeprowadzonych na ludzkiej krwi były negatywne. Nie zaobserwowano hemolizy w przypadku postaci przeznaczonej do obrotu przy stężeniu fosaprepitantu do 1 mg/ml w ludzkiej krwi oraz wyodrębnionych ludzkich erytrocytach.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu fosaprepitantu poza żyłę, podskórnie lub domięśniowo u królików dochodziło do rozwoju przemijającego, zlokalizowanego ostrego stanu zapalnego. Pod koniec okresu obserwacji kontrolnej (w ósmym dniu po podaniu dawki) po podaniu leku poza żyłę lub domięśniowo obserwowano co najwyżej nieznaczny podostry stan zapalny, a dodatkowo po podaniu domięśniowym co najwyżej umiarkowane ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe/martwicze mięśni z następczą regeneracją tkanki.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian (E386) Polisorbat 80 (E433) Laktoza bezwodna Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH) i (lub) Kwas solny rozcieńczony (E507) (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu IVEMEND nie wolno mieszać z jakimikolwiek roztworami zawierającymi kationy dwuwartościowe (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym także z roztworem Hartmana i płynem Ringera z mleczanami. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez okres 24 godzin w temperaturze 25°C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik; zwykle lek nie powinien być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym kapslem, z szarą plastikową osłonką. Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania IVEMEND przed podaniem należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć. Przygotowanie produktu IVEMEND 150 mg do podania drogą dożylną: 1. Do fiolki należy wstrzyknąć 5 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań. Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać po ściance naczynia, aby uniknąć powstania piany. Następnie należy delikatnie obracać w palcach fiolkę.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań i wstrząsania fiolką. 2. Należy przygotować worek do wlewów zawierający 145 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) (na przykład usuwając 105 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) z worka zawierającego 250 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)). 3. Następnie należy pobrać całą zawartość fiolki i wstrzyknąć do worka zawierającego 145 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby całkowita objętość płynu wynosiła 150 ml, a końcowe stężenie – 1 mg/ml . Worek należy 2-3 razy delikatnie odwrócić. 4. Na podstawie zalecanej dawki (patrz punkt 4.2) należy określić objętość płynu, która zostanie podana z tego worka. Dorośli Należy podać cały płyn z przygotowanego worka (150 ml). Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów w wieku 12 lat i starszych objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:  Objętość, którą należy podać (ml), jest równa zalecanej dawce (mg) W przypadku pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:  Objętość, którą należy podać (ml) = zalecana dawka (mg/kg mc.) x masa ciała (kg) o Uwaga: Nie należy przekraczać maksymalnych dawek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

5. W razie konieczności, w przypadku płynu o objętości mniejszej niż 150 ml, obliczona objętość płynu może być przeniesiona do worka lub strzykawki o odpowiedniej wielkości przed jego podaniem we wlewie. Przygotowany roztwór ma wygląd taki sam jak rozpuszczalnik. Przed podaniem odtworzonego i rozcieńczonego produktu leczniczego należy wzrokowo sprawdzić, czy roztwór nie zmienił barwy i czy nie znajdują się w nim cząstki stałe (nierozpuszczone). Wszelką pozostałą zawiesinę i odpady należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie wolno rozpuszczać ani mieszać produktu leczniczego z żadnymi roztworami, jeśli nie ustalono ich zgodności pod względem fizycznym i chemicznym (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EMEND 125 mg kapsułki twarde EMEND 80 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka 125 mg jest nieprzezroczysta, składa się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „462” i „125 mg” oraz z różowego wieczka. Kapsułka 80 mg jest nieprzezroczysta, składa się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „461” i „80 mg” oraz z białego wieczka.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom, związanym z przeciwnowotworową chemioterapią z zastosowaniem cisplatyny, leku o wysokim ryzyku wymiotów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o umiarko- wanym ryzyku wymiotów. EMEND stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania EMEND jest dostępny w postaci kapsułek twardych po 80 mg lub 125 mg. EMEND należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5- HT 3 . Zalecaną dawką preparatu EMEND jest 125 mg podane doustnie w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie. W badaniach klinicznych zastosowane były następujące schematy leczenia w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej: Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.	Doba 4.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg	brak
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie
Ondansetron	32 mg dożylnie	brak	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano od 2. do 4. doby. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Ondansetron podawano dożylnie na 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg
Deksametazon	12 mg doustnie	brak	brak
Ondansetron	2 x 8 mgdoustnie	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano 30 do 60 minut przed chemioterapią, a jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano po 8 godzinach od podania pierwszej dawki w 1. dobie. Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności preparatu EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Zaleca się zapoznanie z pełnymi informacjami o pozostałych lekach przeciwwymiotnych, stosowanych jednocześnie z preparatem EMEND. EMEND można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułki twarde należy połykać w całości.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dawkowanie

Osoby w wieku podeszłym Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u osób w wieku podeszłym. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak danych o stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Preparatu EMEND nie wolno podawać jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Zahamowanie izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) przez aprepitant mogłoby prowadzić do zwiększenia stężeń tych produktów leczniczych w osoczu, a w następstwie tego do poważnych lub zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istnieje ograniczona liczba danych na temat stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby. Brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Aprepitant należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Chemioterapeutyki metabolizowane przez CYP3A4 należy zatem stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i pochodnych alkaloidów sporyszu, które są substratami CYP3A4, może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Należy więc zachować ostrożność ze względu na ryzyko działania toksycznego pochodnych alkaloidów sporyszu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i warfaryny obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego, wyrażonego wartością znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR - International Normalised Ratio). U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować INR w okresie leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie pokażdorazowej 3- dniowej terapii preparatem EMEND (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia preparatem EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania preparatu EMEND z produktami leczniczymi, które silnie indukują CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z preparatami dziurawca. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND z lekami, które hamują aktywność CYP3A4 (np. rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami wrodzonymi, takimi jak nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedobór sacharazy lub izomaltazy, nie powinni przyjmować tego preparatu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia preparatem EMEND nastepuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia EMEND powoduje przemijające, umiarkowane pobudzenie aktywności CYP2C9 oraz przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP3A4 i glukuronidację. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych leków Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Pole pod krzywą (AUC) doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas leczenia preparatem EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND i substratów CYP3A4.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Preparatu EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych leków w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Pobudzenie aktywności Jako umiarkowany induktor CYP2C9 oraz łagodny induktor CYP3A4 i glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu przyjmowania preparatu EMEND. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia preparatem EMEND. Efekt ten utrzymuje sie przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia preparatem EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. Wydaje się, że EMEND nie wykazuje interakcji z białkiem nośnikowym, P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji pomiędzy preparatem EMEND a digoksyną. Kortykosteroidy: Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dobach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dobach 2. i 3., zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dobie i 2,5-krotnie w 3. dobie. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki preparatu EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Chemioterapeutyki: W badaniach klinicznych EMEND podawano z następującymi chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4: etopozyd, winorelbina, docetaksel i paklitaksel. Nie dostosowywano dawek tych leków w celu uwzględnienia ewentualnych interakcji. Należy zachować ostrożność i uważnie obserwować pacjentów przyjmujących takie leki (patrz punkt 4.4). Docetaksel: W badaniach klinicznych, preparat EMEND podawany w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg/dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu. Midazolam: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 2-3-krotnie w 1. dobie oraz 3,3- krotnie w 5. dobie po dodatkowym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w dobach 1.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

i 5. leczenia preparatem EMEND w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg w dobach od 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg, przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia perparatem EMEND oraz w dobach 4., 8. i 15. EMEND zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dobie oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dobie oraz o 4% w 15. dobie. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dobie, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dobie oraz 8 mg w 2-4. dobie. Połączenie to (t.j. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszał wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16 % w 6. dobie, o 9 % w 8. dobie, o 7 % w 15. dobie oraz o 17 % w 22. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. Warfaryna: U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji preparatem EMEND (patrz punkt 4.4). Po podaniu preparatu EMEND w dawce 125 mg w dobie 1. oraz w dawce 80 mg w dobie 2. i 3. zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu preparatu EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dobie; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia przyjmowania preparatu EMEND. Tolbutamid: EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dobie oraz w dawce 80 mg w 2. i 3. dobie, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dobie, o 28% w 8. dobie oraz o 15% w 15.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

dobie, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3- dniowego schematu podawania preparatu EMEND oraz w dobie 4., 8. i 15. Doustne środki antykoncepcyjne: Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania preparatu EMEND oraz przez 2. miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. Aprepitant przyjmowany raz na dobę przez 14 dni w postaci kapsułek 100 mg, w skojarzeniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym, zawierającym 35 µg etynyloestradiolu i 1 mg noretyndronu, zmniejszał AUC etynyloestradiolu o 43% oraz zmniejszał AUC noretyndronu o 8%. W innym badaniu, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z preparatem EMEND, przyjmowanym w dniu 8.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

w dawce 125 mg/dobę, a w dniu 9. i 10. w dawce 80 mg/dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w dniu 8. w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w dniu 8. w dawce 12 mg oraz w dniu 9.,10.,11. w dawce 8 mg/dobę. W badaniach tych AUC etynyloestradiolu zmniejszyło się o 19 % w dniu 10., aż do najniższego 64 % spadku etynyloestradiolu w okresie od 9. do 21. dnia. O ile w dniu 10. nie było wpływu preparatu EMEND na AUC noretyndronu, to najniższy 60% spadek stężenia noretyndronu wystąpił w okresie od 9. do 21. dnia. Antagoniści 5-HT 3 : W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych leków na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności preparatu EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i preparatów dziurawca. Ketokonazol: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dobie 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 375 mg w 9.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

dobie 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zmniejszył się o 68%. 4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań. 4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%). Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach. Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią. Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. 4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Interakcje

Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe. W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%). Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia. Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D 12 Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1 094 pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dobie plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i w 4. dobie.) Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy. Tabela 1 Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 521) % Standardowe leczenie (n= 524) % Różnice*

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% (95% CI)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	67,7	47,8	19,9	(14,0; 25,8)
0-24 godziny	86,0	73,2	12,7	(7,9; 17,6)
25-120 godzin	71,5	51,2	20,3	(14,5; 26,1)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	71,9	49,7	22,2	(16,4; 28,0)
0-24 godziny	86,8	74,0	12,7	(8,0; 17,5)
25-120 godzin	76,2	53,5	22,6	(17,0; 28,2)
Brak nasilonych nudności w skali VAS 0-100 mm (maksymalna wartość <25 mm)
Ogółem (0-120 godzin)	72,1	64,9	7,2	(1,6; 12,8)
25-120 godzin	74,0	66,9	7,1	(1,5; 12,6)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=520) Leczenie standardowe (n=523)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100% Odsetek pacjentów 90% 80% 70% 60% 50% 40% 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z obu pojedynczych badań. W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała. W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750 – 1500 mg/m 2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500 – 1500 mg/m 2 p.c. i doksorubicin (≤ 60 mg/m 2 ) lub epirubicin (≤100 mg/m 2 ), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dobie i co 12 godzin w 2. i w 3. dobie) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań. Tabela 2 Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 433) % Leczenie standardowe (n= 424) % Różnice* % (95 % CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120	50.8	42.5	8.3	(1.6, 15.0)
godzin)	75.7	69.0	6.7	(0.7, 12.7)
0-24 godzin	55.4	49.1	6.3	(-0.4, 13.0)
25-120 godzin

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin Brak leczenia „w razie potrzeby” Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin 75.7 87.5 80.8 58.7 82.8 62.7 58.7 77.3 69.1 56.2 80.0 59.8 17.0 10.2 11.7 2.5 2.8 2.9 (10.8, 23.2) (5.1, 15.3) (5.9, 17.5) (-4.1, 9.1) (-2.4, 8.0) (-3.6, 9.4)  Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (<55 lat, ≥55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 2 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 2 Odsetek pacjentów Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy 100% 90% Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=432) Leczenie standardowe (n=424) 80% 70% 60% 50% 40%

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) W tych samym badaniu klinicznym 744 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% w odniesieniu do kapsułek 80 mg oraz 59% w odniesieniu do kapsułek 125 mg. Średnie szczytowe stężenie aprepitantu w osoczu (C max ) występowało po około 4 godzinach (T max ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC 0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg preparatu EMEND w dobie pierwszej oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie, AUC 0-24godz . (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 mikrograma x godz./ml oraz 21,2±6,3 mikrograma x godz./ml w 1. i 3. dobie. C max wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 mikrograma /ml oraz 1,4±0,22 mikrograma /ml w dobach 1. i 3. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg proleku [ 14 C]-aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19. Wydalanie Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu w pojedynczej dawce 100 mg proleku [ 14 C]- aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu. Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów Osoby w wieku podeszłym: Po podaniu dawki pojedynczej 125 mg preparatu EMEND w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w dobach od 2. do 5., AUC 0-24godz. było o 21% większe w pierwszej dobie oraz o 36% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym ( > 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. C max było o 10% większe w pierwszej dobie oraz o 24% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u osób w wieku podeszłym. Płeć: Po podaniu doustnym preparatu EMEND w dawce pojedynczej 125 mg C max jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a T max jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci : Nie badano parametrów farmakokinetycznych preparatu EMEND u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanej niewydolności wątroby (7 do 8 punktów wg Childa i Pugha) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów wg Childa i Pugha). Niewydolność nerek : Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD – end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano preparat EMEND w dawce pojedynczej 240 mg.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, AUC 0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a C max zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z ESRD AUC 0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a C max było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC leku niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u pacjentów z niewydolnością nerek ani u pacjentów hemodializowanych z ESRD.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem: Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK 1 . W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK 1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania preparatu EMEND według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK 1 w mózgu jest zajętych.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, ale na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sacharoza celuloza mikrokrystaliczna (E 460) hydroksypropyloceluloza (E 463) sodu laurylosiarczan Kapsułka (125 mg) żelatyna tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) Kapsułka (80 mg) żelatyna tytanu dwutlenek (E 171) Tusz do nadruków szelak potasu wodorotlenek żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są różne wielkości opakowań zawierające różne dawki leku. Blister z aluminium, zawierający jedną kapsułkę 125 mg i dwie kapsułki 80 mg. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EMEND 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka zawiera 125 mg aprepitantu. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki twarde 125 mg są nieprzezroczyste, składają się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „462” i „125 mg” oraz z różowego wieczka.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom, związanym z przeciwnowotworową chemioterapią z zastosowaniem cisplatyny, leku o wysokim ryzyku wymiotów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o umiarko- wanym ryzyku wymiotów. EMEND stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania EMEND jest dostępny w postaci kapsułek twardych po 80 mg lub 125 mg. EMEND należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5- HT 3 . Zalecaną dawką preparatu EMEND jest 125 mg podane doustnie w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie. W badaniach klinicznych zastosowane następujące schematy leczenia w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej: Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.	Doba 4.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg	brak
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie
Ondansetron	32 mg dożylnie	brak	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano od 2. do 4. doby. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Ondansetron podawano dożylnie na 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg
Deksametazon	12 mg doustnie	brak	brak
Ondansetron	2 x 8 mgdoustnie	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano 30 do 60 minut przed chemioterapią, a jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano po 8 godzinach od podania pierwszej dawki w 1. dobie. Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności preparatu EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Zaleca się zapoznanie z pełnymi informacjami o pozostałych lekach przeciwwymiotnych, stosowanych jednocześnie z preparatem EMEND. EMEND można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułki twarde należy połykać w całości.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dawkowanie

Osoby w wieku podeszłym Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u osób w wieku podeszłym. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak danych o stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Preparatu EMEND nie wolno podawać jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Zahamowanie izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) przez aprepitant mogłoby prowadzić do zwiększenia stężeń tych produktów leczniczych w osoczu, a w następstwie tego do poważnych lub zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istnieje ograniczona liczba danych na temat stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby. Brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Aprepitant należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Chemioterapeutyki metabolizowane przez CYP3A4 należy zatem stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i pochodnych alkaloidów sporyszu, które są substratami CYP3A4, może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Należy więc zachować ostrożność ze względu na ryzyko działania toksycznego pochodnych alkaloidów sporyszu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i warfaryny obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego, wyrażonego wartością znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR - International Normalised Ratio). U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować INR w okresie leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie pokażdorazowej 3- dniowej terapii preparatem EMEND (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia preparatem EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania preparatu EMEND z produktami leczniczymi, które silnie indukują CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z preparatami dziurawca. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND z lekami, które hamują aktywność CYP3A4 (np. rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami wrodzonymi, takimi jak nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedobór sacharazy lub izomaltazy, nie powinni przyjmować tego preparatu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia preparatem EMEND następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia EMEND powoduje przemijające, umiarkowane pobudzenie aktywności CYP2C9 oraz przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP3A4 i glukuronidację. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych leków Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Pole pod krzywą (AUC) doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas leczenia preparatem EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND i substratów CYP3A4.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Preparatu EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych leków w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Pobudzenie aktywności Jako umiarkowany induktor CYP2C9 oraz łagodny induktor CYP3A4 i glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu przyjmowania preparatu EMEND. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia preparatem EMEND. Efekt ten utrzymuje sie przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia preparatem EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. Wydaje się, że EMEND nie wykazuje interakcji z białkiem nośnikowym, P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji pomiędzy preparatem EMEND a digoksyną. Kortykosteroidy: Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dobach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dobach 2. i 3., zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dobie i 2,5-krotnie w 3. dobie. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki preparatu EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Chemioterapeutyki: W badaniach klinicznych EMEND podawano z następującymi chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4: etopozyd, winorelbina, docetaksel i paklitaksel. Nie dostosowywano dawek tych leków w celu uwzględnienia ewentualnych interakcji. Należy zachować ostrożność i uważnie obserwować pacjentów przyjmujących takie leki (patrz punkt 4.4). Docetaksel: W badaniach klinicznych, preparat EMEND podawany w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg/dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu. Midazolam: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 2-3-krotnie w 1. dobie oraz 3,3- krotnie w 5. dobie po dodatkowym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w dobach 1.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

i 5. leczenia preparatem EMEND w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg w dobach od 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg, przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia perparatem EMEND oraz w dobach 4., 8. i 15. EMEND zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dobie oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dobie oraz o 4% w 15. dobie. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dobie, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dobie oraz 8 mg w 2-4. dobie. Połączenie to (t.j. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16 % w 6. dobie, o 9 % w 8. dobie, o 7 % w 15. dobie oraz o 17 % w 22. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. Warfaryna: U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji preparatem EMEND (patrz punkt 4.4). Po podaniu preparatu EMEND w dawce 125 mg w dobie 1. oraz w dawce 80 mg w dobie 2. i 3. zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu preparatu EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dobie; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia przyjmowania preparatu EMEND. Tolbutamid: EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dobie oraz w dawce 80 mg w 2. i 3. dobie, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dobie, o 28% w 8. dobie oraz o 15% w 15.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

dobie, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3- dniowego schematu podawania preparatu EMEND oraz w dobie 4., 8. i 15. Doustne środki antykoncepcyjne: Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania preparatu EMEND oraz przez 2. miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. Aprepitant przyjmowany raz na dobę przez 14 dni w postaci kapsułek 100 mg, w skojarzeniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym, zawierającym 35 µg etynyloestradiolu i 1 mg noretyndronu, zmniejszał AUC etynyloestradiolu o 43% oraz zmniejszał AUC noretyndronu o 8%. W innym badaniu, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z preparatem EMEND, przyjmowanym w dniu 8.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

w dawce 125 mg/dobę, a w dniu 9. i 10. w dawce 80 mg/dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w dniu 8. w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w dniu 8. w dawce 12 mg oraz w dniu 9.,10.,11. w dawce 8 mg/dobę. W badaniach tych AUC etynyloestradiolu zmniejszyło się o 19 % w dniu 10., aż do najniższego 64 % spadku etynyloestradiolu w okresie od 9. do 21. dnia. O ile w dniu 10. nie było wpływu preparatu EMEND na AUC noretyndronu, to najniższy 60% spadek stężenia noretyndronu wystąpił w okresie od 9. do 21. dnia. Antagoniści 5-HT 3 : W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych leków na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności preparatu EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i preparatów dziurawca. Ketokonazol: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dobie 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 375 mg w 9.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

dobie 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zmniejszył się o 68%. 4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań. 4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%). Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy. Niezbyt często:, koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach. Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność, odbicia Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią. Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. 4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Interakcje

Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe. W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%). Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy. Niezbyt często:, koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność, odbicia Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia. Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Działania niepożądane

Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D 12 Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1 094 pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dobie plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i w 4. dobie.) Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy. Tabela 1 Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 521) % Standardowe leczenie (n= 524) % Różnice*

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% (95% CI)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	67,7	47,8	19,9	(14,0; 25,8)
0-24 godziny	86,0	73,2	12,7	(7,9; 17,6)
25-120 godzin	71,5	51,2	20,3	(14,5; 26,1)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	71,9	49,7	22,2	(16,4; 28,0)
0-24 godziny	86,8	74,0	12,7	(8,0; 17,5)
25-120 godzin	76,2	53,5	22,6	(17,0; 28,2)
Brak nasilonych nudności w skali VAS 0-100 mm (maksymalna wartość <25 mm)
Ogółem (0-120 godzin)	72,1	64,9	7,2	(1,6; 12,8)
25-120 godzin	74,0	66,9	7,1	(1,5; 12,6)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=520) Leczenie standardowe (n=523) 100% Odsetek pacjentów 90% 80% 70% 60% 50% 40% 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z obu pojedynczych badań. W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała. W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750 – 1500 mg/m 2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500 – 1500 mg/m 2 p.c. i doksorubicin (≤ 60 mg/m 2 ) lub epirubicin (≤100 mg/m 2 ), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dobie i co 12 godzin w 2. i w 3.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dobie) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie. Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań. Tabela 2 Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 433) % Leczenie standardowe (n= 424) % Różnice* % (95 % CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120	50.8	42.5	8.3	(1.6, 15.0)
godzin)	75.7	69.0	6.7	(0.7, 12.7)
0-24 godzin	55.4	49.1	6.3	(-0.4, 13.0)
25-120 godzin

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin Brak leczenia „w razie potrzeby” Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin 75.7 87.5 80.8 58.7 82.8 62.7 58.7 77.3 69.1 56.2 80.0 59.8 17.0 10.2 11.7 2.5 2.8 2.9 (10.8, 23.2) (5.1, 15.3) (5.9, 17.5) (-4.1, 9.1) (-2.4, 8.0) (-3.6, 9.4)  Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (<55 lat, ≥55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 2 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 2 Odsetek pacjentów Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy 100% 90% Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=432) Leczenie standardowe (n=424) 80% 70% 60% 50% 40%

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) W tych samym badaniu klinicznym 744 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% w odniesieniu do kapsułek 80 mg oraz 59% w odniesieniu do kapsułek 125 mg. Średnie szczytowe stężenie aprepitantu w osoczu (C max ) występowało po około 4 godzinach (T max ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC 0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg preparatu EMEND w dobie pierwszej oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie, AUC 0-24godz . (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 mikrograma x godz./ml oraz 21,2±6,3 mikrograma x godz./ml w 1. i 3. dobie. C max wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 mikrograma /ml oraz 1,4±0,22 mikrograma /ml w dobach 1. i 3. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg proleku [ 14 C]-aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19. Wydalanie Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu w pojedynczej dawce 100 mg proleku [ 14 C]- aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu. Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów Osoby w wieku podeszłym: Po podaniu dawki pojedynczej 125 mg preparatu EMEND w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w dobach od 2. do 5., AUC 0-24godz. było o 21% większe w pierwszej dobie oraz o 36% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym ( > 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. C max było o 10% większe w pierwszej dobie oraz o 24% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u osób w wieku podeszłym. Płeć: Po podaniu doustnym preparatu EMEND w dawce pojedynczej 125 mg C max jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a T max jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci : Nie badano parametrów farmakokinetycznych preparatu EMEND u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanej niewydolności wątroby (7 do 8 punktów wg Childa i Pugha) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów wg Childa i Pugha). Niewydolność nerek : Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD – end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano preparat EMEND w dawce pojedynczej 240 mg.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, AUC 0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a C max zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z ESRD AUC 0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a C max było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC leku niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u pacjentów z niewydolnością nerek ani u pacjentów hemodializowanych z ESRD.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem: Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK 1 . W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK 1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania preparatu EMEND według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK 1 w mózgu jest zajętych.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, ale na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg; 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sacharoza celuloza mikrokrystaliczna (E 460) hydroksypropyloceluloza (E 463) sodu laurylosiarczan Kapsułka żelatyna tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) Tusz do nadruków szelak potasu wodorotlenek żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są różne wielkości opakowań zawierające różne dawki leku. Blister z aluminium, zawierający jedną kapsułkę 125 mg. 5 blistrów z aluminium, każdy zawierający jedną kapsułkę 125 mg. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EMEND 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka zawiera 125 mg aprepitantu. Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki twarde 125 mg są nieprzezroczyste, składają się z białej części dolnej z biegnącymi od środka czarnymi nadrukami „462” i „125 mg” oraz z różowego wieczka.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom, związanym z przeciwnowotworową chemioterapią z zastosowaniem cisplatyny, leku o wysokim ryzyku wymiotów. Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o umiarko- wanym ryzyku wymiotów. EMEND stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania EMEND jest dostępny w postaci kapsułek twardych po 80 mg lub 125 mg. EMEND należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5- HT 3 . Zalecaną dawką preparatu EMEND jest 125 mg podane doustnie w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie. W badaniach klinicznych zastosowane następujące schematy leczenia w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej: Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.	Doba 4.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg	brak
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie
Ondansetron	32 mg dożylnie	brak	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano od 2. do 4. doby. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Ondansetron podawano dożylnie na 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

	Doba 1.	Doba 2.	Doba 3.
EMEND	125 mg	80 mg	80 mg
Deksametazon	12 mg doustnie	brak	brak
Ondansetron	2 x 8 mgdoustnie	brak	brak

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

EMEND podawano doustnie na 1 godzinę przed chemioterapią w 1. dobie oraz rano w 2. i 3. dobie. Deksametazon podawano 30 minut przed chemioterapią w 1. dobie. Dawkę deksametazonu wybrano z uwzględnieniem interakcji pomiędzy lekami. Jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano 30 do 60 minut przed chemioterapią, a jedną kapsułkę 8 mg ondansetronu podawano po 8 godzinach od podania pierwszej dawki w 1. dobie. Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności preparatu EMEND podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 . Dodatkowe informacje dotyczące stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Zaleca się zapoznanie z pełnymi informacjami o pozostałych lekach przeciwwymiotnych, stosowanych jednocześnie z preparatem EMEND. EMEND można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułki twarde należy połykać w całości.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Osoby w wieku podeszłym Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u osób w wieku podeszłym. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Brak danych o stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Preparatu EMEND nie wolno podawać jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Zahamowanie izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) przez aprepitant mogłoby prowadzić do zwiększenia stężeń tych produktów leczniczych w osoczu, a w następstwie tego do poważnych lub zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istnieje ograniczona liczba danych na temat stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasiloną niewydolnością wątroby. Brak danych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Aprepitant należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). EMEND należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Chemioterapeutyki metabolizowane przez CYP3A4 należy zatem stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu EMEND w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i pochodnych alkaloidów sporyszu, które są substratami CYP3A4, może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków w osoczu. Należy więc zachować ostrożność ze względu na ryzyko działania toksycznego pochodnych alkaloidów sporyszu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i warfaryny obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego, wyrażonego wartością znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR - International Normalised Ratio). U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować INR w okresie leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie pokażdorazowej 3- dniowej terapii preparatem EMEND (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia preparatem EMEND oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania preparatu EMEND z produktami leczniczymi, które silnie indukują CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z preparatami dziurawca. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND z lekami, które hamują aktywność CYP3A4 (np. rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami wrodzonymi, takimi jak nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy oraz niedobór sacharazy lub izomaltazy, nie powinni przyjmować tego preparatu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia preparatem EMEND następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia EMEND powoduje przemijające, umiarkowane pobudzenie aktywności CYP2C9 oraz przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP3A4 i glukuronidację. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych leków Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Pole pod krzywą (AUC) doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas leczenia preparatem EMEND; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu preparatu EMEND i substratów CYP3A4.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Preparatu EMEND nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych leków w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Pobudzenie aktywności Jako umiarkowany induktor CYP2C9 oraz łagodny induktor CYP3A4 i glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu przyjmowania preparatu EMEND. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia preparatem EMEND. Efekt ten utrzymuje sie przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia preparatem EMEND nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. Wydaje się, że EMEND nie wykazuje interakcji z białkiem nośnikowym, P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji pomiędzy preparatem EMEND a digoksyną. Kortykosteroidy: Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji (patrz punkt 4.2). EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dobach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. EMEND podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dobach 2. i 3., zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dobie i 2,5-krotnie w 3. dobie. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki preparatu EMEND, ze względu na indukcję CYP3A4 przez EMEND. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Chemioterapeutyki: W badaniach klinicznych EMEND podawano z następującymi chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4: etopozyd, winorelbina, docetaksel i paklitaksel. Nie dostosowywano dawek tych leków w celu uwzględnienia ewentualnych interakcji. Należy zachować ostrożność i uważnie obserwować pacjentów przyjmujących takie leki (patrz punkt 4.4). Docetaksel: W badaniach klinicznych, preparat EMEND podawany w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg/dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu. Midazolam: Podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. EMEND zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 2-3-krotnie w 1. dobie oraz 3,3- krotnie w 5. dobie po dodatkowym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w dobach 1.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

i 5. leczenia preparatem EMEND w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg w dobach od 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg, przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia perparatem EMEND oraz w dobach 4., 8. i 15. EMEND zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dobie oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dobie oraz o 4% w 15. dobie. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, EMEND stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dobie, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dobie oraz 8 mg w 2-4. dobie. Połączenie to (t.j. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16 % w 6. dobie, o 9 % w 8. dobie, o 7 % w 15. dobie oraz o 17 % w 22. dobie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. Warfaryna: U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia preparatem EMEND i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji preparatem EMEND (patrz punkt 4.4). Po podaniu preparatu EMEND w dawce 125 mg w dobie 1. oraz w dawce 80 mg w dobie 2. i 3. zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu preparatu EMEND na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dobie; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia przyjmowania preparatu EMEND. Tolbutamid: EMEND podawany w dawce 125 mg w 1. dobie oraz w dawce 80 mg w 2. i 3. dobie, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dobie, o 28% w 8. dobie oraz o 15% w 15.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

dobie, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3- dniowego schematu podawania preparatu EMEND oraz w dobie 4., 8. i 15. Doustne środki antykoncepcyjne: Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu preparatu EMEND może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania preparatu EMEND oraz przez 2. miesiące po przyjęciu ostatniej dawki preparatu EMEND należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. Aprepitant przyjmowany raz na dobę przez 14 dni w postaci kapsułek 100 mg, w skojarzeniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym, zawierającym 35 µg etynyloestradiolu i 1 mg noretyndronu, zmniejszał AUC etynyloestradiolu o 43% oraz zmniejszał AUC noretyndronu o 8%. W innym badaniu, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z preparatem EMEND, przyjmowanym w dniu 8.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

w dawce 125 mg/dobę, a w dniu 9. i 10. w dawce 80 mg/dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w dniu 8. w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w dniu 8. w dawce 12 mg oraz w dniu 9.,10.,11. w dawce 8 mg/dobę. W badaniach tych AUC etynyloestradiolu zmniejszyło się o 19 % w dniu 10., aż do najniższego 64 % spadku etynyloestradiolu w okresie od 9. do 21. dnia. O ile w dniu 10. nie było wpływu preparatu EMEND na AUC noretyndronu, to najniższy 60% spadek stężenia noretyndronu wystąpił w okresie od 9. do 21. dnia. Antagoniści 5-HT 3 : W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych leków na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami będącymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

rytonawir, ketokonazol, klarytromycyna, telitromycyna), ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków powoduje zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu EMEND z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności preparatu EMEND. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu EMEND i preparatów dziurawca. Ketokonazol: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dobie 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna: Po podaniu preparatu EMEND w pojedynczej dawce 375 mg w 9.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

dobie 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni końcowy okres półtrwania eliminacji aprepitantu zmniejszył się o 68%. 4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań. 4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%). Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy. Niezbyt często:, koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach. Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność, odbicia Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią. Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią. 4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Preparatu EMEND nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie uzyskano większej ekspozycji na lek niż uzyskiwana u ludzi. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania preparatu EMEND.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak informacji wskazujących, że EMEND wpływa na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; nie przeprowadzono jednak żadnych badań.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 3 800 pacjentów. Kliniczne działania niepożądane, określone przez badacza jako zdarzenia związane z lekiem, występowały u około 17% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem w porównaniu z około 13% pacjentów otrzymujących standardowe leczenie poddanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. W grupie pacjentów przyjmujących aprepitant 0,6% pacjentów przerwało leczenie aprepitantem z powodu działań niepożądanych, w porównaniu z 0,4% pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe. W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, kliniczne działania niepożądane występowały u około 21% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z około 20% pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Ze względu na działania niepożądane, leczenie aprepitantem przerwano u 1,1% pacjentów leczonych wg obowiązującego schematu aprepitantem, w porównaniu z 0,5% pacjentów leczonych terapią standardową. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów należały: czkawka (4,6%), osłabienie lub zmęczenie (2,9%), zwiększenie aktywności AlAT (2,8%), zaparcie (2,2%), ból głowy (2,2%) i jadłowstręt (2,0%). Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstotliwością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (2,5%).

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych aprepitantem z większą częstotliwością niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe: [Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami)] Infekcje i zakażenie pasożytami: Niezbyt często: grzybica, infekcje gronkowcowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia gorączkowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: jadłowstręt Niezbyt często: zwiększenie masy ciała, nadmierne pragnienie. Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: dezorientacja, euforia, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy. Niezbyt często:, koszmary senne, zaburzenia poznawcze. Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: szum w uszach.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: Niezbyt często: bradykardia. Zaburzenia naczyń: Niezbyt często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: czkawka Niezbyt często: zapalenie gardła, katar, kaszel, wydzielina z nosa, podrażnienie gardła. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Często: zaparcie, biegunka, niestrawność, odbicia Niezbyt często: nudności*, wymioty*, kwaśne odbijanie, zaburzenia smaku, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy, perforujący wrzód dwunastnicy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, enterokokowe zapalenie jelita grubego, wzdęcie, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd, zmiany skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: kurcz mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie lub uczucie zmęczenia Niezbyt często: ból brzucha, obrzęk, uderzenia gorąca, dyskomfort w piersiach, letarg, pragnienie. Badania: Często: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT Niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, hiperglikemia, mikrohematuria, hiponatremia, spadek masy ciała. * Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu 5 dni po leczeniu chemioterapią i raportowane były wyłącznie jako niepożądane doświadczenia. Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas wielokrotnego stosowania preparatu, przedłużonego nawet do 5 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Zgłoszono jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki jako ciężkiego działania niepożądanego u pacjenta przyjmującego aprepitant w badaniu nie dotyczącym zapobiegania nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne dane dotyczące leczenia w przypadku przedawkowania preparatu EMEND. Zgłoszono wystąpienie zawrotów głowy i bólu głowy u jednego pacjenta, który zażył 1 440 mg aprepitantu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie preparatu EMEND i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie leków może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D 12 Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1 094 pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m 2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dobie plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i w 4. dobie.) Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy. Tabela 1 Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 521) % Standardowe leczenie (n= 524) % Różnice*

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% (95% CI)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	67,7	47,8	19,9	(14,0; 25,8)
0-24 godziny	86,0	73,2	12,7	(7,9; 17,6)
25-120 godzin	71,5	51,2	20,3	(14,5; 26,1)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120 godzin)	71,9	49,7	22,2	(16,4; 28,0)
0-24 godziny	86,8	74,0	12,7	(8,0; 17,5)
25-120 godzin	76,2	53,5	22,6	(17,0; 28,2)
Brak nasilonych nudności w skali VAS 0-100 mm (maksymalna wartość <25 mm)
Ogółem (0-120 godzin)	72,1	64,9	7,2	(1,6; 12,8)
25-120 godzin	74,0	66,9	7,1	(1,5; 12,6)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=520) Leczenie standardowe (n=523) 100% Odsetek pacjentów 90% 80% 70% 60% 50% 40% 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z obu pojedynczych badań. W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała. W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750 – 1500 mg/m 2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500 – 1500 mg/m 2 p.c. i doksorubicin (≤ 60 mg/m 2 ) lub epirubicin (≤100 mg/m 2 ), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dobie i co 12 godzin w 2. i w 3.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dobie) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dobie. Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (brak nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań. Tabela 2 Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – cykl 1 WSKAŹNIKI ZBIORCZE Schemat z aprepitantem (n= 433) % Leczenie standardowe (n= 424) % Różnice* % (95 % CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem (0-120	50.8	42.5	8.3	(1.6, 15.0)
godzin)	75.7	69.0	6.7	(0.7, 12.7)
0-24 godzin	55.4	49.1	6.3	(-0.4, 13.0)
25-120 godzin

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin Brak leczenia „w razie potrzeby” Ogółem (0-120 godzin) 0-24 godzin 25-120 godzin 75.7 87.5 80.8 58.7 82.8 62.7 58.7 77.3 69.1 56.2 80.0 59.8 17.0 10.2 11.7 2.5 2.8 2.9 (10.8, 23.2) (5.1, 15.3) (5.9, 17.5) (-4.1, 9.1) (-2.4, 8.0) (-3.6, 9.4)  Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (<55 lat, ≥55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych. Rycina 2 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w postaci krzywej Kaplana i Meiera. Rycina 2 Odsetek pacjentów Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – cykl pierwszy 100% 90% Schemat z zastosowaniem aprepitantu (n=432) Leczenie standardowe (n=424) 80% 70% 60% 50% 40%

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas (godziny) W tych samym badaniu klinicznym 744 pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% w odniesieniu do kapsułek 80 mg oraz 59% w odniesieniu do kapsułek 125 mg. Średnie szczytowe stężenie aprepitantu w osoczu (C max ) występowało po około 4 godzinach (T max ). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC 0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg preparatu EMEND w dobie pierwszej oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dobie, AUC 0-24godz . (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 mikrograma x godz./ml oraz 21,2±6,3 mikrograma x godz./ml w 1. i 3. dobie. C max wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 mikrograma /ml oraz 1,4±0,22 mikrograma /ml w dobach 1. i 3. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vd ss ) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin, po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg proleku [ 14 C]-aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19. Wydalanie Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu w pojedynczej dawce 100 mg proleku [ 14 C]- aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu. Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów Osoby w wieku podeszłym: Po podaniu dawki pojedynczej 125 mg preparatu EMEND w 1. dobie oraz 80 mg raz na dobę w dobach od 2. do 5., AUC 0-24godz. było o 21% większe w pierwszej dobie oraz o 36% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym ( > 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. C max było o 10% większe w pierwszej dobie oraz o 24% większe w piątej dobie u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u osób w wieku podeszłym. Płeć: Po podaniu doustnym preparatu EMEND w dawce pojedynczej 125 mg C max jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a T max jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND w zależności od płci pacjenta.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci : Nie badano parametrów farmakokinetycznych preparatu EMEND u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Niewydolność wątroby: Łagodna niewydolność wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanej niewydolności wątroby (7 do 8 punktów wg Childa i Pugha) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów wg Childa i Pugha). Niewydolność nerek : Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD – end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano preparat EMEND w dawce pojedynczej 240 mg.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, AUC 0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a C max zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z ESRD AUC 0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a C max było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC leku niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z niewydolnością nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu EMEND u pacjentów z niewydolnością nerek ani u pacjentów hemodializowanych z ESRD.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem: Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK 1 . W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK 1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania preparatu EMEND według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK 1 w mózgu jest zajętych.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, ale na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

CHPL leku Emend, kapsułki twarde, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki sacharoza celuloza mikrokrystaliczna (E 460) hydroksypropyloceluloza (E 463) sodu laurylosiarczan Kapsułka żelatyna tytanu dwutlenek (E 171) żelaza tlenek czerwony (E 172) żelaza tlenek żółty (E 172) Tusz do nadruków szelak potasu wodorotlenek żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są różne wielkości opakowań zawierające różne dawki leku. Blister z aluminium, zawierający jedną kapsułkę 125 mg. 5 blistrów z aluminium, każdy zawierający jedną kapsułkę 125 mg. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IVEMEND 150 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera fosaprepitant dimegluminy, co odpowiada 150 mg fosaprepitantu, co odpowiada 130,5 mg aprepitantu. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg fosaprepitantu (1 mg/ml) (patrz punkt 6.6). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały bezpostaciowy proszek.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych. IVEMEND 150 mg podawany jest w ramach leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka wynosi 150 mg we wlewie dożylnym podawanym w czasie 20-30 minut w dniu 1. na około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii (patrz punkt 6.6). IVEMEND należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT 3 , zgodnie z tabelami poniżej. W zapobieganiu wystąpieniu nudności i wymiotów związanych z emetogenną chemioterapią nowotworów zaleca się stosowanie następujących schematów. Tabela 1: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o wysokim ryzyku wymiotów u dorosłych

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
IVEMEND	150 mgdożylnie	-	-	-
Deksametazon	12 mg doustnie	8 mg doustnie	8 mg doustnie dwa razy na dobę	8 mg doustnie dwa razy na dobę
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora5-HT3. Patrz materiały	-	-	-

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.	Dzień 4.
	informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonistyreceptora 5-HT3

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano w okresie od dnia 2. do dnia 4 należy podać deksametazon . Deksametazon należy także podawać wieczorem w dniu 3. i 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Tabela 2: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioteriapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Tylko Dzień 1.
IVEMEND	150 mg dożylnie
Deksametazon	12 mg doustnie
Antagonista receptora 5-HT3	Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3.Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon . Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku 6 miesięcy i starsze oraz o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg W tabeli 3 przedstawiono zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego IVEMEND, który należy podawać z antagonistą receptora 5-HT 3 z kortykosteroidem lub bez niego, w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym stosowaniem schematów chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy ) lub o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy ). Do 1-dniowych schematów chemioterapii należą te schematy, w których HEC lub MEC są podawane tylko przez jeden dzień. Do wielodniowych schematów chemioterapii należą schematy chemioterapii, w których HEC lub MEC są podawane przez dwa lub więcej dni.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

W tabeli 4 przedstawiono alternatywny schemat dawkowania, który można stosować podczas jednodniowego schematu chemioterapii. Dawkowanie w przypadku jedno- lub wielodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących jedno- lub wielodniowe schematy HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND należy podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1., 2. i 3. Zamiast produktu leczniczego IVEMEND w dniach 2. i 3. można stosować kapsułki EMEND lub proszek do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND, co przedstawiono w tabeli 3. Zalecenia dotyczące dawkowania podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) EMEND kapsułki lub EMEND proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 3: Zalecane dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z jedno- lub wielodniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Populacja	Dzień 1.	Dzień 2.	Dzień 3.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lati starsi	115 mg dożylnie	80 mg dożylnie LUB80 mg doustnie (EMENDkapsułki)	80 mg dożylnie LUB80 mg doustnie (EMENDkapsułki)
	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lati o masie ciała nie mniejszej niż6 kg	3 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 115 mg	2 mg/kg mc. dożylnie LUB2 mg/kg mc. doustnie (EMENDzawiesina doustna)	2 mg/kg mc. dożylnie LUB2 mg/kg mc. doustnie (EMENDzawiesina doustna)
			Maksymalna dawka 80 mg	Maksymalna dawka 80 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawki kortykosteroiduw dniach 1-4
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybrane informacje o produkcie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

* W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. Alternatywne dawkowanie w przypadku jednodniowych schematów chemioterapii W przypadku dzieci i młodzieży otrzymujących 1-dniową HEC lub MEC produkt leczniczy IVEMEND można podawać we wlewie dożylnym przez centralny cewnik dożylny w dniu 1. Tabela 4: Alternatywne dawkowanie w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z 1-dniowym schematem HEC lub MEC u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

	Populacja	Dzień 1.
IVEMEND*	Dzieci i młodzież w wieku 12 lati starsi	150 mgdożylnie
Dzieci w wieku od 2 do poniżej 12 lat	4 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 150 mg
Dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 2 lat i o masie ciała nie mniejszej niż 6 kg	5 mg/kg mc. dożylnieMaksymalna dawka 150 mg
Deksametazon**	Dzieci i młodzież	W przypadku jednoczesnego podawania kortykosteroidu, takiego jak deksametazon należy podawać 50% zalecanej dawkikortykosteroidu w dniach 1. i 2.
Antagonista receptora 5-HT3	Dzieci i młodzież	Aby dowiedzieć się więcej na temat zalecanego dawkowania antagonisty 5-HT3, patrz wybraneinformacje o produkcie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

* W przypadku dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 30 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. W przypadku dzieci w wieku poniżej 12 lat produkt leczniczy IVEMEND należy podawać dożylnie przez 60 minut, tak aby zakończyć wlew około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. ** Deksametazon należy podawać 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii w dniu 1. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IVEMEND u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne. Informacje ogólne Dane dotyczące skuteczności działania leku stosowanego w skojarzeniu z innymi glikokortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT 3 są ograniczone. Dodatkowe informacje na temat jednoczesnego podawania z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych w celu uzyskania informacji o jednocześnie stosowanych produktach leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT 3 . Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od płci pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania IVEMEND 150 mg należy podawać dożylnie, a nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie. Osobom dorosłym produkt leczniczy najlepiej podawać we wlewie dożylnym trwającym 20-30 minut. Podanie dożylne u dzieci i młodzieży w wieku 6 miesięcy i starszych zaleca się wykonywać przez centralny cewnik dożylny, oraz prowadzić je u pacjentów w wieku 12 lat i starszych przez 30 minut, zaś u pacjentów w wieku poniżej 12 lat przez 60 minut (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać produktu IVEMEND w dawce uderzeniowej ani w postaci nierozcieńczonego roztworu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na polisorbat 80, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND (patrz punkt 5.2). Interakcje z substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu IVEMEND u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza tym podczas jednoczesnego stosowania z irynotekanem należy zachować szczególną ostrożność ze względu na to, iż takie skojarzenie może wiązać się ze zwiększoną toksycznością. Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wartość Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio ) przez 14 dni po zastosowaniu fosaprepitantu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Podczas leczenia fosaprepitantem oraz w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wystąpienia natychmiastowych reakcji nadwrażliwości z zaczerwieniem twarzy, rumieniem, dusznością i anafilaksją/wstrząsem anafilaktycznym podczas podawania fosaprepitantu we wlewie dożylnym lub zaraz po podaniu wlewu dożylnego. Te reakcje nadwrażliwości na ogół ustępowały po przerwaniu podawania wlewu dożylnego i zastosowaniu właściwego leczenia. Nie zaleca się wznawiania wlewu dożylnego u pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości. Reakcje w miejscu podania oraz reakcje na wlew Zgłaszano występowanie reakcji na wlew w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.8). Większość ciężkich reakcji na wlew, w tym zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie naczyń krwionośnych, zgłoszono w związku z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową (np. opartej na antracyklinach), zwłaszcza gdy doszło do wynaczynienia.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów otrzymujących jednocześnie chemioterapię wywołującą reakcję pęcherzową zgłaszano również przypadki martwicy. Obserwowano przypadki łagodnej zakrzepicy w miejscu wstrzyknięcia podczas podawania wyższych dawek bez jednoczesnej chemioterapii wywołującej reakcję pęcherzową. Produktu IVEMEND nie należy podawać w dawce uderzeniowej, ale zawsze należy rozcieńczyć i podawać w długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.2). Produktu IVEMEND nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie (patrz punkt 5.3). W przypadku wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów miejscowego podrażnienia należy przerwać podawanie wlewu lub zastrzyku i wznowić procedurę, zakładając wkłucie do innej żyły. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Po podaniu dożylnym fosaprepitant szybko przekształcany jest w aprepitant. Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg jest słabym inhibitorem CYP3A4. Wydaje się, że fosaprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, co wykazano poprzez brak interakcji aprepitantu w postaci doustnej z digoksyną. Przypuszcza się, że fosaprepitant powodowałby indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidację w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż w przypadku podawania aprepitantu w postaci doustnej. Brak danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Po dożylnym podaniu fosaprepitantu możliwe jest wystąpienie interakcji z innymi produktami leczniczymi, które wchodzą w interakcje z aprepitantem w postaci doustnej.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji podczas wielodniowych schematów z zastosowaniem fosaprepitantu nie powinno być wyższe niż ich prawdopodobieństwo podczas stosowania aprepitantu w postaci doustnej. W związku z tym zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego IVEMEND z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży oparte są na danych dotyczących osób dorosłych pochodzących z badań fosaprepitantu i aprepitantu. Podczas stosowania produktu leczniczego IVEMEND w skojarzeniu z produktem leczniczym EMEND należy zapoznać się z punktem 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND. Poniższe informacje uzyskano podczas badań z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej oraz badań prowadzonych z użyciem pojedynczej dożylnej dawki fosaprepitantu podawanej jednocześnie z deksametazonem, midazolamem lub diltiazemem.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Wpływ fosaprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie aktywności CYP3A4 Jako słaby inhibitor CYP3A4 fosaprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg może spowodować przemijające podwyższenie stężeń osoczowych jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet 2-krotnie w dniu 1. i 2. po jednoczesnym podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg. Nie wolno stosować fosaprepitantu jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem czy cyzaprydem. Zahamowanie aktywności CYP3A4 przez fosaprepitant może spowodować zwiększenie stężeń osoczowych tych substancji czynnych, powodując potencjalnie ciężkie lub zagrażające życiu reakcje (patrz punkt 4.3). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania fosaprepitantu i substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz substancji czynnych o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Kortykosteroidy Deksametazon: w przypadku stosowania jednocześnie z fosaprepitantem dawkę deksametazonu podawaną doustnie należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2). W przypadku jednoczesnego stosowania z deksametazonem w jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 8 mg w dniu 1., 2. i 3. fosaprepitant podawany dożylnie w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie pola pod krzywą (AUC 0-24 godz. ) dla będącego substratem CYP3A4 deksametazonu o 100% w dniu 1., 86% w dniu 2. i o 18% w dniu 3. Leki chemioterapeutyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z lekami chemioterapeutycznymi; jednak w oparciu o wyniki badań dotyczących stosowania aprepitantu w postaci doustnej i docetakselu oraz winorelbiny nie należy spodziewać się znaczących klinicznie interakcji produktu IVEMEND 150 mg z docetakselem i winorelbiną podawanymi dożylnie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie lekami chemioterapeutycznymi metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu. Leki immunosupresyjne Po podaniu fosaprepitantu w jednorazowej dawce wynoszącej 150 mg oczekuje się dwudniowego, przemijającego umiarkowanego zwiększenia, po którym może nastąpić łagodne zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Ze względu na jedynie krótkotrwałe zwiększenie ekspozycji ustrojowej nie zaleca się zmniejszania dawki leku immunosupresyjnego w oparciu o zasady monitorowania dawki terapeutycznej w dniu podania leku IVEMEND ani w dniu następnym. Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu doustnie w dawce jednorazowej wynoszącej 2 mg w dniu 1. i 4. fosaprepitant podawany dożylnie w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. powodował zwiększenie wartości pola pod krzywą (AUC 0-∞ ) midazolamu o 77% w dniu 1., ale nie wpływał na tę wartość w dniu 4. Fosaprepitant podawany w dawce jednorazowej w wysokości 150 mg w dniu 1. jest słabym inhibitorem CYP3A4, a w dniu 4. nie wykazuje własności hamujących czy indukujących aktywność CYP3A4. Należy wziąć pod uwagę możliwość podwyższenia stężeń osoczowych midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem IVEMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Diltiazem Nie przeprowadzono badań interakcji fosaprepitantu w dawce 150 mg z diltiazemem; jednak w przypadku stosowania produktu IVEMEND 150 mg jednocześnie z diltiazemem należy uwzględnić wyniki poniższego badania prowadzonego z użyciem fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym podanie fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem w dawce 120 mg 3 razy na dobę spowodowało 1,4-krotne zwiększenie AUC diltiazemu i niewielkie, choć znaczące klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego, ale nie wiązało się ze znaczącą klinicznie zmianą częstości akcji serca czy odstępu PR. Indukcja W badaniu interakcji z midazolamem fosaprepitant podany jednorazowo w dawce 150 mg nie indukował aktywności CYP3A4 w dniu 1. i 4.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Przewiduje się, że podanie produktu IVEMEND mogłoby spowodować indukcję aktywności CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji w stopniu nie większym lub nawet mniejszym niż podawanie aprepitantu w postaci doustnej w schemacie 3-dniowym, kiedy to obserwowano przemijającą indukcję enzymów, przy czym maksymalny efekt stwierdzono po upływie 6-8 dni od podania pierwszej dawki aprepitantu. Stosowanie aprepitantu w postaci doustnej w 3-dniowym schemacie leczenia wiązało się ze zmniejszeniem o około 30-35% wartości AUC substratów CYP2C9 i zmniejszeniem do 64% stężenia minimalnego etynyloestradiolu w przedziale dawkowania. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny czy innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9 jednocześnie z produktem IVEMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Warfaryna U pacjentów leczonych długotrwale warfaryną należy ściśle kontrolować wskaźnik czas protrombinowy (INR) podczas stosowania produktu IVEMEND i przez 14 dni po zastosowaniu produktu IVEMEND w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią (patrz punkt 4.4). Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas leczenia fosaprepitantem i w okresie 28 dni po jego zakończeniu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. W trakcie leczenia fosaprepitantem i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji. Antagoniści receptora 5-HT 3 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i antagonistów receptora 5-HT 3 ; jednak w badaniach dotyczących interakcji klinicznych aprepitant w postaci doustnej nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu czy hydrodolasetronu (aktywnego metabolitu dolasetronu).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Brak zatem dowodów świadczących o występowaniu interakcji podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg i antagonistów receptora 5-HT 3 . Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu w przypadku podania fosaprepitantu w dawce 150 mg Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, pozakonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz inhibitorami proteazy), ponieważ oczekuje się, że takie skojarzenie może spowodować kilkukrotne podwyższenie stężenia osoczowego aprepitantu (patrz punkt 4.4). Ketokonazol powodował około 3-krotne wydłużenie końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej. Należy unikać jednoczesnego stosowania fosaprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem) ze względu na to, że takie skojarzenie może spowodować obniżenie stężenia osoczowego aprepitantu, co może wiązać się ze zmniejszeniem skuteczności leku. Nie zaleca się stosowania fosaprepitantu jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Ryfampicyna powodowała skrócenie średniego końcowego okresu półtrwania aprepitantu w postaci doustnej o 68%. Diltiazem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosaprepitantu 150 mg i diltiazemu; jednak podczas stosowania produktu IVEMEND 150 mg z diltiazemem należy rozważyć następujące badanie z użyciem fosaprepitantu w dawce 100 mg. Podczas podawania fosaprepitantu w dawce wynoszącej 100 mg we wlewie dożylnym trwającym 15 minut jednocześnie z diltiazemem podawanym w dawce wynoszącej 120 mg 3 razy na dobę stwierdzono 1,5-krotne zwiększenie AUC aprepitantu. Wpływ ten nie został uznany za istotny klinicznie.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu fosaprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania fosaprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki fosaprepitantu należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania fosaprepitantu i aprepitantu w okresie ciąży. Nie scharakteryzowano w pełni toksyczności reprodukcyjnej fosaprepitantu i aprepitantu, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój dziecka po urodzeniu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie jest znany potencjalny wpływ zmian w układzie regulującym neurokinin na rozrodczość. Nie należy stosować produktu IVEMEND w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Aprepitant przenika do mleka karmiących samic szczurów zarówno po podaniu fosaprepitantu dożylnie, jak i po podaniu aprepitantu doustnie. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu IVEMEND. Płodność Nie scharakteryzowano w pełni potencjalnego wpływu stosowania fosaprepitantu i aprepitantu na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było osiągnąć ekspozycji ustrojowej na poziomie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Wyniki tych badań nie wskazywały na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na zdolność krycia, płodność, rozwój zarodka i płodu czy liczebność i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn IVEMEND może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu IVEMEND mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych różne produkty zawierające fosaprepitant podawano ogółem 2687 dorosłym, w tym 371 zdrowym ochotnikom i 2084 pacjentom oraz 199 dzieciom i młodzieży z nudnościami i wymiotami wywołanymi chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting ). Ponieważ fosaprepitant przekształcany jest w aprepitant, należy się spodziewać, że podczas przyjmowania fosaprepitantu mogą wystąpić działania niepożądane związane ze stosowaniem aprepitantu. Profil bezpieczeństwa aprepitantu określono u około 6500 osób dorosłych i 184 dzieci i młodzieży. Aprepitant w postaci doustnej Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dorosłych pacjentów otrzymujących HEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo należały: czkawka (4,6% w stosunku do 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w stosunku do 1,1%), niestrawność (2,6% w stosunku do 2,0%), zaparcia (2,4% w stosunku do 2,0%), bóle głowy (2,0% w stosunku do 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w stosunku do 0,5%).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym występującym z większą częstością wśród pacjentów otrzymujących MEC z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo było zmęczenie (1,4% w stosunku do 0,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z większą częstością wśród dzieci i młodzieży otrzymujących emetogenną chemioterapię z grupy leczonej aprepitantem niż z grupy leczonej standardowo były: czkawka (3,3% w porównaniu z 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu z 0,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant Wymienione niżej działania niepożądane obserwowano w łącznej analizie danych z badań prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z zastosowaniem HEC i MEC z częstością większą w grupach leczonych aprepitantem w postaci doustnej niż w grupach leczonych standardowo, lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej, chyba że w tabeli wskazano inaczej. Niektórych działań niepożądanych rzadko występujących u osób dorosłych nie zaobserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych – aprepitant

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	kandydoza, zakażenia gronkowcowe	rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, gorączka neutropeniczna	niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	reakcje nadwrażliwości, w tym reakcjeanafilaktyczne	częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszenie łaknienia	często
nadmierne pragnienie	rzadko
Zaburzenia psychiczne	lęk	niezbyt często
dezorientacja, nastrój euforyczny	rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	bóle głowy	często
zawroty głowy, senność	niezbyt często
zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku	rzadko
Zaburzenia oka	zapalenie spojówek	rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne	rzadko
Zaburzenia serca	kołatanie serca	niezbyt często
bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe	rzadko
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy	niezbyt często
Zaburzenia układu	czkawka	często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bóle jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła,podrażnienie gardła	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia, niestrawność	często
odbijanie się treścią żołądkową, nudności*, wymioty*, choroba refluksowa przełyku, bóle brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia	niezbyt często
perforacja wrzodu dwunastnicy, zapaleniejamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii	rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, trądzik	niezbyt często
nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka	rzadko
świąd, pokrzywka	częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	słabość mięśni, kurcze mięśni	rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	zaburzenia w oddawaniu moczu	niezbyt często
częstomocz	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	często
osłabienie, złe samopoczucie	niezbyt często
obrzęki, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, zaburzenia chodu	rzadko
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT	często
zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
obecność czerwonych krwinek w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, obecność glukozyw moczu, zwiększenie wydalania moczu	rzadko

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

* Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w okresie pierwszych 5 dni leczenia po chemioterapii i zgłaszane były jako zdarzenia niepożądane, jeśli występowały wkrótce potem. Opis wybranych działań niepożądanych Profil działań niepożądanych w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z zastosowaniem HEC oraz MEC w fazie przedłużenia badania z podaniem wielu cykli leczenia po nie więcej niż 6 dodatkowych cyklach chemioterapii był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w cyklu 1. W dodatkowym badaniu klinicznym, z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 1169 dorosłych pacjentów przyjmujących aprepitant i otrzymujących HEC, profil działań niepożądanych był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem aprepitantu i chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów. U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem z powodu nudności i wymiotów występujących po zabiegu chirurgicznym (ang.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

PONV, postoperative nausea and vomiting ) obserwowano występowanie dodatkowych działań niepożądanych z częstością większą niż w grupie leczonej ondansetronem: bóle w nadbrzuszu, nieprawidłowe szmery jelitowe, zaparcia*, zaburzenia mowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenic, nudności, zaburzenia czucia, dolegliwości żołądkowe, niedrożność przepuszczająca*, osłabienie ostrości wzroku, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących aprepitant w wyższej dawce. Fosaprepitant W badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący HEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 1143 pacjentów otrzymujących IVEMEND 150 mg w 1-dniowym schemacie leczenia w porównaniu z grupą 1169 pacjentów otrzymujących aprepitant w 3-dniowym schemacie leczenia.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Ponadto, w badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyli dorośli pacjenci otrzymujący MEC, bezpieczeństwo stosowania oceniano u 504 pacjentów otrzymujących pojedynczą dawkę produktu leczniczego IVEMEND 150 mg w porównaniu do 497 pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W łącznej analizie 3 badań klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących HEC lub MEC i jedną dawkę produktu leczniczego IVEMEND w zalecanym 1-dniowym schemacie dawkowania lub dłuższym oceniono bezpieczeństwo stosowania u 139 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IVEMEND w schemacie 1-dniowym. W tej samej analizie oceniono bezpieczeństwo stosowania u 199 pacjentów otrzymujących HEC lub MEC i jedną dawkę produktu leczniczego IVEMEND w zalecanym 3-dniowym schemacie dawkowania lub dłuższym.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Uwzględniono także dane dotyczące bezpieczeństwa po podaniu produktu w 3-dniowym schemacie iv./doustnie./doustnie. Dane po dożylnym podaniu fosaprepitantu w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Przewiduje się, że profil bezpieczeństwa fosaprepitantu podawanego dzieciom i młodzieży dożylnie w schemacie 3-dniowym jest podobny do fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym, ponieważ niskie dobowe stężenie minimalne produktu leczniczego nie zwiększa znacząco ekspozycji w kolejnych dniach. Profil bezpieczeństwa fosaprepitantu u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży był podobny do profilu obserwowanego w przypadku aprepitantu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u dorosłych pacjentów przyjmujących fosaprepitant w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu, których zgodnie z tym, co opisano powyżej, nie odnotowywano u osób stosujących aprepitant.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Podane w tabeli kategorie częstości występowania są oparte na badaniach z udziałem osób dorosłych; u dzieci i młodzieży działania niepożądane występowały porównywalnie często lub rzadziej. Niektórych działań niepożądanych notowanych często u osób dorosłych nie obserwowano w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Zgłaszano występowanie reakcji w miejscu wlewu w związku ze stosowaniem produktu IVEMEND (patrz punkt 4.4). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 : Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych - fosaprepitant

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienienie twarzy, zakrzepowe zapalenieżył (przeważająco, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wlewu)	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	rumień	niezbyt często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	rumień w miejscu wlewu, ból w miejscuwlewu, świąd w miejscu wlewu	niezbyt często
stwardnienie w miejscu podania wlewu	rzadko
natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym zaczerwienienie twarzy,rumień, duszność, reakcje anafilaktyczne/wstrząs anafilaktyczny	częstość nieznana
Badania diagnostyczne	zwiększone ciśnienie krwi	niezbyt często

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie fosaprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz monitorować stan pacjenta. Postępowanie polegające na farmakologicznym wywołaniu wymiotów może okazać się nieskuteczne ze względu na działanie przeciwwymiotne aprepitantu. Aprepitant nie może zostać usunięty z organizmu hemodializą.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04A D12. Fosaprepitant jest prekursorem leku aprepitant i po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w aprepitant (patrz punkt 5.2). Nie opisano w pełni mechanizmu, w jaki fosaprepitant przyczynia się do działania przeciwwymiotnego, ale nie można wykluczyć przejściowego udziału tego związku w fazie początkowej. Aprepitant jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych (NK 1 ) ludzkiej substancji P cechującym się wysokim powinowactwem do tych receptorów. Efekt działania farmakologicznego fosaprepitantu przypisuje się aprepitantowi. 1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u dorosłych Chemioterapia o wysokim ryzyku wymiotów (ang. HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy ) W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia produktem IVEMEND 150 mg (N=1147) z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem (N=1175) u dorosłych pacjentów stosujących HEC uwzględniającą cisplatynę (≥ 70 mg/m 2 ).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w dniu 1. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1., 8 mg w dniu 2. i 8 mg dwa razy na dobę w dniu 3. i 4. Na schemat leczenia aprepitantem składało się stosowanie aprepitantu w dawce 125 mg w dniu 1. i 80 mg/dobę w dniu 2. i 3. w skojarzeniu z ondansetronem podawanym dożylnie w dawce 32 mg w dniu 1. i deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1. i 8 mg na dobę w okresie od dnia 2. do 4. W celu zachowania maskowania próby zastosowano placebo odpowiadające fosaprepitantowi, placebo odpowiadające aprepitantowi i placebo odpowiadające deksametazonowi (wieczorem w dniu 3. i 4.) (patrz punkt 4.2). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 . Skuteczność oceniano w oparciu o następujące parametry złożone: odpowiedź całkowita, zarówno w całym okresie, jak i w fazie opóźnionej, oraz brak wymiotów w całym okresie. Wykazano równoważność leczenia produktem IVEMEND 150 mg z 3-dniowym schematem leczenia aprepitantem. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia – cykl 1

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PUNKTY KOŃCOWE*	Fosaprepitan t(N = 1106)**	Aprepitant (N = 1134)**%	Różnice† (95% CI)
	%
Odpowiedź całkowita‡
Ogółem§	71,9	72,3	-0,4 (-4,1, 3,3)
Faza opóźniona§§	74,3	74,2	0,1 (-3,5, 3,7)
Brak wymiotów
Ogółem§	72,9	74,6	-1,7 (-5,3, 2,0)

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. ** N: liczba pacjentów dorosłych włączonych do pierwszoplanowej analizy odpowiedzi całkowitej. † Różnicę oraz przedział ufności (CI) wyliczono metodą zaproponowaną przez Miettinena i Nurminena oraz skorygowano względem płci. ‡ Odpowiedź całkowita = brak wymiotów bez stosowania leków ratunkowych. § Ogółem = od 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. §§ Faza opóźniona = od 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii cisplatyną. Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang. MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy ) W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym na grupach równoległych produkt leczniczy IVEMEND w dawce 150 mg (n=502) w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem porównano z ondansetronem i deksametazonem w monoterapii (grupa kontrolna) (n=498) u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na schemat leczenia fosaprepitantem składało się stosowanie fosaprepitantu w dawce 150 mg w 1. dniu w skojarzeniu z ondansetronem podawanym doustnie w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonem podawanym doustnie w dawce 12 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy otrzymującej fosaprepitant otrzymywali placebo odpowiadające ondansetronowi co 12 godzin. Schemat kontrolny składał się z placebo odpowiadającego fosaprepitantowi w dawce 150 mg iv. w 1. dniu w skojarzeniu z doustnie podawanym ondansetronem w dawce 8 mg przez 2 dawki oraz deksametazonu podawanego doustnie w dawce 20 mg. W 2. i 3. dniu pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali doustnie ondansetron w dawce 8 mg co 12 godzin. Placebo odpowiadające fosaprepitantowi oraz placebo odpowiadające deksametazonowi (w 1. dniu) stosowano w celu zachowania maskowania próby. Skuteczność fosaprepitantu oceniano na podstawie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, wymienionych w Tabeli 8.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że skuteczność ta była większa w porównaniu do grupy kontrolnej pod względem całkowitej odpowiedzi w fazie opóźnionej i całym okresie. Tabela 8: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, odpowiadających na leczenie według grupy leczonej i fazy leczenia

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PUNKTY KOŃCOWE*	Fosaprepitant (N = 502)**%	Grupa kontrolna (N = 498)**%	Wartość p
Odpowiedź całkowita†
Faza opóźniona‡	78,9	68,5	< 0,001
Odpowiedź całkowita†
Ogółem§	77,1	66,9	< 0,001
Faza ostra§§	93,2	91	0,184

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy zaznaczono pogrubieniem. ** N: liczba dorosłych pacjentów włączonych do grupy zakwalifikowanej do badania. † Odpowiedź całkowita = brak wymiotów i konieczności zastosowania leków ratunkowych. ‡ Faza opóźniona = 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. § Ogółem = 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. §§ Faza ostra = 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Na Rycinie 1 przedstawiono na wykresie Kaplana-Meiera szacunkowy czas, jaki upłynął do wystąpienia wymiotów po raz pierwszy. Rycina 1: Odsetek dorosłych pacjentów stosujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których w danym czasie nie wystąpiły wymioty Fosaprepitant (N=502) Grupa kontrolna (N=498) 100 80. Procent pacjentów 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Czas od rozpoczęcia podawania MEC (w godzinach) Dzieci i młodzież W 3 badaniach klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, prowadzonych metodą otwartej próby, dzieciom i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat podawano chemioterapię umiarkowanie lub silnie emetogenną i jedną dawkę fosaprepitantu w zalecanym 1-dniowym (139 pacjentów) lub 3-dniowym (199 pacjentów) schemacie dawkowania lub dłuższym, w skojarzeniu z ondansetronem i z deksametazonem lub bez niego.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 1-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży ekstrapolowano ze skuteczności wykazanej u dorosłych pacjentów otrzymujących fosaprepitant w schemacie 1-dniowym, którą opisano w części „1-dniowy schemat leczenia fosaprepitantem u pacjentów dorosłych”. Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności fosaprepitantu podawanego w tym samym schemacie u pacjentów dorosłych. Dzieci i młodzież otrzymujące fosaprepitant w schemacie 3-dniowym Skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży oparto na skuteczności wykazanej w tej populacji pacjentów otrzymujących doustnie aprepitant w schemacie 3-dniowym.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewiduje się, że skuteczność fosaprepitantu podawanego w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży jest porównywalna do skuteczności aprepitantu podawanego doustnie w tym samym schemacie. Aby uzyskać pełne dane kliniczne dotyczące badań przeprowadzonych z zastosowaniem aprepitantu w postaci doustnej, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kapsułek EMEND lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej EMEND.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Fosaprepitant, prekursor leku aprepitant, po podaniu dożylnym szybko ulega przekształceniu w aprepitant. Stężenie osoczowe fosaprepitantu jest nieoznaczalne po 30 minutach od zakończenia wlewu. Aprepitant po podaniu fosaprepitantu Po podaniu zdrowym, dorosłym ochotnikom fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg we wlewie dożylnym trwającym 20 minut średnia wartość AUC 0-∞ aprepitantu wynosiła 35,0 μg•h/ml, a średnia wartość maksymalnego stężenia aprepitantu wynosiła 4,01 μg/ml. Dystrybucja Aprepitant w wysokim stopniu, średnio w 97%, wiąże się z białkami. Średnia geometryczna objętości dystrybucji aprepitantu w stanie stacjonarnym (Vd ss ) u ludzi oszacowana po podaniu dożylnym fosaprepitantu w dawce jednorazowej wynoszącej 150 mg wyniosła około 82 l. Metabolizm W warunkach in vitro w hodowli komórek wątroby ludzkiej fosaprepitant był szybko przekształcany w aprepitant.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto fosaprepitant był szybko i prawie całkowicie przekształcany w aprepitant w produktach S9 innych tkanek ludzkich, w tym także pobranych z nerki, płuc i jelita cienkiego. Wydaje się zatem, że fosaprepitant może być przekształcany w aprepitant w wielu tkankach. U ludzi fosaprepitant po podaniu dożylnym był szybko przekształcany w aprepitant w ciągu 30 minut od zakończenia wlewu. Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych, młodych osób dorosłych aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po podaniu dożylnie 100 mg [ 14 C] fosaprepitantu, prekursora leku dla aprepitantu, w dawce jednorazowej, co wskazuje na znaczną ilość metabolitów w osoczu. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano 12 metabolitów aprepitantu. Aprepitant metabolizowany jest w znacznej części w mechanizmie oksydacji pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują słabą aktywność.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że aprepitant metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 i przypuszczalnie w mniejszym stopniu przez CYP1A2 i CYP2C19. Po podaniu dożylnie 100 mg [ 14 C]-fosaprepitantu w moczu, kale i osoczu stwierdzono obecność wszystkich metabolitów obserwowanych także po podaniu doustnym [ 14 C]-aprepitantu. W wyniku przekształcenia 245,3 mg fosaprepitantu dimegluminy (co stanowi równoważność 150 mg fosaprepitantu) w aprepitant uwalnia się 23,9 mg kwasu fosforowego i 95,3 mg megluminy. Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity związku wydzielane są z żółcią, a następnie wydalane z kałem i z moczem. Po podaniu zdrowym osobom [ 14 C]- fosaprepitantu dożylnie w dawce jednorazowej wynoszącej 100 mg, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdza się w moczu, a 45% w kale. Farmakokinetyka aprepitantu nie jest liniowa w całym zakresie dawek klinicznych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Końcowy okres półtrwania aprepitantu po podaniu fosaprepitantu dożylnie w dawce 150 mg wynosi około 11 godzin. Średnia geometryczna klirensu osoczowego aprepitantu po podaniu dożylnie fosaprepitantu w dawce 150 mg wyniosła około 73 ml/min. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: fosaprepitant metabolizowany jest w różnych tkankach poza wątrobą; z tego względu można się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby nie spowodują zmian w procesie przekształcania fosaprepitantu w aprepitant. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Child-Pugh) nie wpływają na farmakokinetykę aprepitantu w stopniu znaczącym klinicznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków w kwestii wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę aprepitantu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: aprepitant w dawce jednorazowej wynoszącej 240 mg podawano doustnie pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl< 30 ml/min.) i pacjentom z krańcową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end stage renal disease ) wymagającym zastosowania hemodializy. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC 0-  dla całej puli aprepitantu (w postaci niezwiązanej i związanej z białkami) uległa zmniejszeniu o 21%, a wartość C max. zmniejszyła się o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi. U hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek wartość AUC 0-  dla całej puli aprepitantu zmniejszyła się o 42%, a C max. o 32%.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na umiarkowane osłabienie zdolności aprepitantu do wiązania się z białkami u pacjentów z chorobami nerek, wartość AUC dla aktywnej pod względem farmakologicznym postaci niezwiązanej aprepitantu nie uległa istotnej zmianie w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona w okresie 4 lub 48 godzin po podaniu leku nie wpływała w sposób istotny na farmakokinetykę aprepitantu; w dializacie stwierdzano mniej niż 0,2% podanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u hemodializowanych pacjentów z krańcową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: w tabeli 9 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. oraz medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących aprepitant w schemacie 3-dniowym iv./iv./iv.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 3-dniowym u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja	dawka podawana dożylnie przez3 dni	AUC 0-24 h(ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24(ng/ml)	C48(ng/ml)	C72(ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	115 mg, 80 mg,80 mg	21172	2475	454	424	417
wiek od 6 do<12 lat	3 mg/kg mc.,2 mg/kg mc.,2 mg/kg mc.	25901	2719	518	438	418
wiek od 2 do <6 lat	20568	2335	336	248	232
wiek od 6 miesięcy do <2 lat	16979	1916	256	179	167

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tabeli 10 przedstawiono symulowaną medianę AUC 0-24 h aprepitantu wraz z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do < 12 lat) oraz obserwowane średnie AUC 0-24 h z medianą maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) w dniu 1. i medianami stężeń pod koniec dnia 1., 2. i 3. u dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), którym dożylnie podawano fosaprepitant w schemacie 1-dniowym. Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne aprepitantu po dożylnym podaniu w schemacie 1-dniowym u dzieci i młodzieży

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja	dawka podawana dożylnie przez1 dzień	AUC 0-24 h(ng*h/ml)	Cmax (ng/ml)	C24(ng/ml)	C48(ng/ml)	C72(ng/ml)
wiek od 12 do 17 lat	150 mg	30400	3500	735	NP	NP
wiek od 6 do < 12 lat	4 mg/kg mc.	35766	3637	746	227	69,2
wiek od 2 do < 6 lat	28655	3150	494	108	23,5
wiek od 6 miesięcy do < 2 lat	5 mg/kg mc.	30484	3191	522	112	24,4

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

NP = Nie podano Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) stwierdzono, że płeć i rasa pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne aprepitantu. Związek między stężeniem produktu leczniczego a jego działaniem W badaniu obrazowym metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem znacznika wysoce swoistego dla receptora NK 1 wykazano, że po podaniu zdrowym młodym mężczyznom dożylnie fosaprepitantu (N=8) w dawce pojedynczej wynoszącej 150 mg w czasie T max oraz po 24 godzinach wysycenie receptorów NK 1 w mózgu wynosiło ≥ 100%. Po 48 godzinach wysyconych było ≥ 97%, a po 120 godzinach od 41% do 75% receptorów NK 1 w mózgu. W tym badaniu, wysycenie receptorów NK 1 w mózgu korelowało dobrze w stosunku do stężeń aprepitantu w osoczu.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności (w tym badań in vitro ) oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka po podaniu fosaprepitantu dożylnie i aprepitantu doustnie. Oceniano jedynie potencjał rakotwórczy aprepitantu podawanego doustnie u gryzoni. Należy jednak zauważyć, że wartość badań nad toksycznością, przeprowadzonych u gryzoni, królików i małp, w tym badań nad toksycznością reprodukcyjną, jest ograniczona ze względu na to, że poziom ekspozycji ustrojowej na fosaprepitant i aprepitant był tylko zbliżony lub nawet niższy niż poziom ekspozycji terapeutycznej u osób dorosłych.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych badaniach nad bezpieczeństwem farmakologicznym i toksycznością po wielokrotnym podaniu dawki u psów, wartość C max fosaprepitantu i wartość AUC aprepitantu były wyższe niż wartości kliniczne, odpowiednio do 3 razy i 40 razy. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych psach, którym podawano fosaprepitant od 14. do 42. dnia po urodzeniu, u samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg/dobę obserwowano zmniejszenie masy jąder i komórek Leydiga, natomiast u samic otrzymujących dawkę 4 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy. W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach, którym podawano aprepitant od 10. do 63. dnia po urodzeniu, u samic otrzymujących dawki od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano przedwczesne otwarcie pochwy, a u samców otrzymujących dawki od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę obserwowano opóźnienie w separacji napletka.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na krycie, płodność i przeżywalność zarodków/płodów, ani patologicznych zmian w narządach rozrodczych. Nie stwierdzono marginesów narażenia na aprepitant o znaczeniu klinicznym. W krótkotrwałym leczeniu istnieje nikłe prawdopodobieństwo, że te obserwacje mają znaczenie kliniczne. U zwierząt laboratoryjnych fosaprepitant w postaciach nieprzeznaczonych do obrotu powodował toksyczność naczyniową oraz hemolizę przy stężeniach poniżej 1 mg/ml i wyższych, w zależności od postaci. Również w przypadku wyodrębnionych ludzkich krwinek zaobserwowano dowody hemolizy po zastosowaniu nieprzeznaczonych do obrotu postaci, przy stężeniach fosaprepitantu 2,3 mg/ml i wyższych, chociaż wyniki badań przeprowadzonych na ludzkiej krwi były negatywne. Nie zaobserwowano hemolizy w przypadku postaci przeznaczonej do obrotu przy stężeniu fosaprepitantu do 1 mg/ml w ludzkiej krwi oraz wyodrębnionych ludzkich erytrocytach.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu fosaprepitantu poza żyłę, podskórnie lub domięśniowo u królików dochodziło do rozwoju przemijającego, zlokalizowanego ostrego stanu zapalnego. Pod koniec okresu obserwacji kontrolnej (w ósmym dniu po podaniu dawki) po podaniu leku poza żyłę lub domięśniowo obserwowano co najwyżej nieznaczny podostry stan zapalny, a dodatkowo po podaniu domięśniowym co najwyżej umiarkowane ogniskowe zmiany zwyrodnieniowe/martwicze mięśni z następczą regeneracją tkanki.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu edetynian (E386) Polisorbat 80 (E433) Laktoza bezwodna Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH) i (lub) Kwas solny rozcieńczony (E507) (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu IVEMEND nie wolno mieszać z jakimikolwiek roztworami zawierającymi kationy dwuwartościowe (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym także z roztworem Hartmana i płynem Ringera z mleczanami. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano, że po rekonstytucji i rozcieńczeniu produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym i fizycznym przez okres 24 godzin w temperaturze 25°C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik; zwykle lek nie powinien być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym kapslem, z szarą plastikową osłonką. Dostępne wielkości opakowań: 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania IVEMEND przed podaniem należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć. Przygotowanie produktu IVEMEND 150 mg do podania drogą dożylną: 1. Do fiolki należy wstrzyknąć 5 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań. Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać po ściance naczynia, aby uniknąć powstania piany. Następnie należy delikatnie obracać w palcach fiolkę.

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), roztworu do wstrzykiwań i wstrząsania fiolką. 2. Należy przygotować worek do wlewów zawierający 145 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) (na przykład usuwając 105 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) z worka zawierającego 250 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)). 3. Następnie należy pobrać całą zawartość fiolki i wstrzyknąć do worka zawierającego 145 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) tak, aby całkowita objętość płynu wynosiła 150 ml, a końcowe stężenie – 1 mg/ml . Worek należy 2-3 razy delikatnie odwrócić. 4. Na podstawie zalecanej dawki (patrz punkt 4.2) należy określić objętość płynu, która zostanie podana z tego worka. Dorośli Należy podać cały płyn z przygotowanego worka (150 ml). Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów w wieku 12 lat i starszych objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:  Objętość, którą należy podać (ml), jest równa zalecanej dawce (mg) W przypadku pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat objętość płynu, który ma zostać podany, należy obliczyć w następujący sposób:  Objętość, którą należy podać (ml) = zalecana dawka (mg/kg mc.) x masa ciała (kg) o Uwaga: Nie należy przekraczać maksymalnych dawek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ivemend, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 150 mg

Dane farmaceutyczne

5. W razie konieczności, w przypadku płynu o objętości mniejszej niż 150 ml, obliczona objętość płynu może być przeniesiona do worka lub strzykawki o odpowiedniej wielkości przed jego podaniem we wlewie. Przygotowany roztwór ma wygląd taki sam jak rozpuszczalnik. Przed podaniem odtworzonego i rozcieńczonego produktu leczniczego należy wzrokowo sprawdzić, czy roztwór nie zmienił barwy i czy nie znajdują się w nim cząstki stałe (nierozpuszczone). Wszelką pozostałą zawiesinę i odpady należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie wolno rozpuszczać ani mieszać produktu leczniczego z żadnymi roztworami, jeśli nie ustalono ich zgodności pod względem fizycznym i chemicznym (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aprepitant Viatris, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIO WY Kapsułki 125 mg: każda kapsułka zawiera 125 mg aprepitantu. Kapsułki 80 mg: każda kapsułka zawiera 80 mg aprepitantu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Kapsułki 125 mg: każda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy. Kapsułki 80 mg: każda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułki 125 mg: kapsułki o rozmiarze 1, z nieprzezroczystym różowym wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem "125 mg". Kapsułki 80 mg: kapsułki o rozmiarze 2, z nieprzezroczystym białym wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem "80 mg".

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat. Aprepitant Viatris, 125 mg/80 mg, stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Aprepitant Viatris należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka wynosi 125 mg raz na dobę, podawane doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę, podawane doustnie rano w 2. i 3. dniu. Zalecane są następujące schematy leczenia u osób dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową z ryzykiem wymiotów: Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów Dzień 1: Aprepitant 125 mg doustnie Dzień 2: 80 mg doustnie Dzień 3: 80 mg doustnie Dzień 4: brak Deksametazon 12 mg doustnie w Dzień 1, 8 mg doustnie w Dzień 2, 8 mg doustnie w Dzień 3, 8 mg doustnie w Dzień 4. Antagonista receptora 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dawkowanie

Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano od 2. do 4. dnia należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów Dzień 1: Aprepitant 125 mg doustnie Dzień 2: 80 mg doustnie Dzień 3: 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie w Dzień 1, brak w Dzień 2 i Dzień 3. Antagonista receptora 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Aprepitant Viatris należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Viatris kapsułki wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. Aprepitant Viatris przyjmuje się doustnie na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, Aprepitant Viatris podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1). Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci kapsułek 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak dostępnych danych. Dane ogólne Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Viatris podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie antagonistów receptora 5-HT3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Kapsułkę twardą należy połykać w całości. Aprepitant Viatris można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Viatris u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Interakcje związane z CYP3A4. Aprepitant Viatris należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Viatris w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego. Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9). U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartość znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Viatris i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym Aprepitant Viatris (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Viatris może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Viatris oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Viatris należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze. Aprepitant Viatris w postaci kapsułek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia, aprepitant powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Inhibicja CYP3A4. Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Viatris; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego Aprepitant Viatris nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Aprepitant Viatris i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Kortykosteroidy Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego aprepitant w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu. Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego aprepitant w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu na indukcję CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie. Leki chemioterapeutyczne W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu, ani winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu oraz ifosfamidu obserwowano przypadki neurotoksyczności, które mogły być działaniami niepożądanymi ifosfamidu. Leki immunosupresyjne Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki leków immunosupresyjnych podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z aprepitantem. Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 3. dnia. 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia produktem leczniczym aprepitant oraz w 4., 8. i 15 dniu. Aprepitant zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny. Indukcja Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. Warfaryna U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji aprepitantem podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu 125 mg aprepitantu w dniu 1. oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zdrowym ochotnikom przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Tolbutamid Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15. Hormonalne leki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji. W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego leku antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%. Antagoniści 5-HT3 W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu ani hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że ich jednoczesne stosowanie spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności aprepitantu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ketokonazol Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego aprepitant należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Aprepitantu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Karmienie piersi? Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Viatris. Płodność Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W tych badaniach dotyczących płodności nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność krycia, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aprepitant Viatris może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Viatris mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych. Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u osób dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%) niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%) zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%) ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%) Najczęstszym działaniem niepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Działania niepożądane

moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem, w porównaniu z grupą kontrolną, podczas przeciwnowotworowej chemioterapii z ryzykiem wymiotów należały czkawka (3,3% w porównaniu do 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu do 0,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC oraz MEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazano następujące działania niepożądane występujące z większą częstością u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych aprepitantem niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem osób dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że wykazano inaczej w tabeli. Niektóre działania niepożądane występujące u osób dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie drożdżakowe, infekcje gronkowcowe rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia często nadmierne pragnienie rzadko Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często dezorientacja, euforia rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku rzadko Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szum w uszach rzadko Zaburzenia serca kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia czkawka często ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła, podrażnienie gardła rzadko Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności*, wymioty*, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wzdęcie niezbyt często perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, trądzik niezbyt często nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka rzadko świąd, pokrzywka nieznana Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej słabość mięśni, skurcze mięśni rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych trudności w oddawaniu moczu niezbyt często częstomocz rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia często osłabienie, złe samopoczucie niezbyt często obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu rzadko Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności AlAT często zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej niezbyt często obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, wzmożone wydalanie moczu rzadko *Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u osób dorosłych podczas wielokrotnego stosowania produktu w badaniach z zastosowaniem HEC oraz MEC, przedłużonego nawet do 6 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu. U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Działania niepożądane

*Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Viatris i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04AD12 Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u osób dorosłych W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie. Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy. Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. Schemat z aprepitantem: % Standardowe leczenie: % Różnice: % (95% CI) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin): 67,7 - 47,8 - 19,9 (14,0; 25,8) 0–24 godziny: 86,0 - 73,2 - 12,7 (7,9; 17,6) 25–120 godzin: 71,5 - 51,2 - 20,3 (14,5; 26,1) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin): 71,9 - 49,7 - 22,2 (16,4; 28,0) 0–24 godziny: 86,8 - 74,0 - 12,7 (8,0; 17,5) 25–120 godzin: 76,2 - 53,5 - 22,6 (17,0; 28,2) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0–120 godzin): 72,1 - 64,9 - 7,2 (1,6; 12,8) 25–120 godzin: 74,0 - 66,9 - 7,1 (1,5; 12,6) * Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowania chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta, tylko w standardowym schemacie, dane dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej. Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera. Rycina 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1. Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóch pojedynczych badań. W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2 pc. i doksorubicynę (≤ 60 mg/m2 pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m2 pc.), aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu). Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak epizodów wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. Cyklu leczenia. Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. Schemat z aprepitantem: % Leczenie standardowe: % Różnice: % WSKAŹNIKI ZBIORCZE (N=433) (N=424) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin): 50,8 - 42,5 - 8,3 (1,6; 15,0) 0-24 godzin: 75,7 - 69,0 - 6,7 (0,7; 12,7) 25-120 godzin: 55,4 - 49,1 - 6,3 (-0,4; 13,0) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin): 75,7 - 58,7 - 17,0 (10,8; 23,2) 0-24 godzin: 87,5 - 77,3 - 10,2 (5,1; 15,3) 25-120 godzin: 80,8 - 69,1 - 11,7 (5,9; 17,5) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0-120 godzin): 60,9 - 55,7 - 5,3 (-1,3; 11,9) 0-24 godzin: 79,5 - 78,3 - 1,3 (-4,2; 6,8) 25-120 godzin: 65,3 - 61,5 - 3,9 (-2,6; 10,3) * Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupy badanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej. W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cykle chemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała. W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksaliplatyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna; cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m2 pc.); lub cytarabina podawana dożylnie (> 1 g/m2 pc.).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównano z leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu). Do oceny skuteczności zastosowano następujące pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punkty końcowe: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocena bezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadków braku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) oraz w analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej. Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania. Tabela 3 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2. – Cykl 1. Schemat z aprepitantem: % Leczenie standardowe: % Różnice: % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE (N=425) (N=406) Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin): 68,7 - 56,3 - 12,4 (5,9; 18,9) 0–24 godziny: 89,2 - 80,3 - 8,9 (4,0; 13,8) 25–120 godzin: 70,8 - 60,9 - 9,9 (3,5; 16,3) Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0–120 godzin): 76,2 - 62,1 - 14,1 (7,9; 20,3) 0–24 godziny: 92,0 - 83,7 - 8,3 (3,9; 12,7) 25–120 godzin: 77,9 - 66,8 - 11,1 (5,1; 17,1) Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali 0–100 mm] Ogółem (0–120 godzin): 73,6 - 66,4 - 7,2 (1,0; 13,4) 0–24 godziny: 90,9 - 86,3 - 4,6 (0,2; 9,0) 25–120 godzin: 74,9 - 69,5 - 5,4 (-0,7; 11,5) *Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do płci i regionu, które uwzględniono w podstawowej analizie przy użyciu modeli logistycznych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść z leczenia skojarzonego zawierającego aprepitant obserwowana w całej badanej populacji związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet, pomimo, że liczbowo wyniki te były lepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe, uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczenia aprepitantem porównywano do grupy kontrolnej w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantu oceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1.).

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantu w kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklach nie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) zawierał kapsułki aprepitantu 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) zawierał aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) doustnie w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia w grupie kontrolnej u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=102) zawierał placebo zamiast aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiednio aprepitant lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako część leczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. Zmniejszenie dawki (50%) deksametazonu było wymagane u dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant. Zmniejszenie dawki nie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży, 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej podawano deksametazon jako część schematu leczenia w Cyklu 1. Działanie przeciwwymiotne produktu leczniczego aprepitant oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1. Tabela 4 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. (Grupa zakwalifikowana do badania) Schemat z aprepitantem: n/m (%) Grupa kontrolna: n/m (%) PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY Całkowita odpowiedź* –Faza opóźniona: 77/152 (50,7) - 39/150 (26,0) INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE Całkowita odpowiedź * – Faza ostra: 101/152 (66,4) - 78/150 (52,0) Całkowita odpowiedź * – Faza całkowita: 61/152 (40,1) - 30/150 (20,0) Brak wymiotów§ – Faza całkowita: 71/152 (46,7) - 32/150 (21,3) *Całkowita odpowiedź = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”. †p < 0,01 w porównaniu z grupą kontroln? ‡p < 0,05 w porównaniu z grupą kontroln? §Brak wymiotów = brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności n/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danym przedziale czasowym.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza całkowita: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższy w przypadku schematu z aprepitantem (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin) co zostało przedstawione w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 2. Rycina 2 Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii - u dzieci i młodzieży w całkowitej fazie Cyklu 1. (Grupa zakwalifikowana do badania) Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepszą kontrolę w porównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych całkowitej odpowiedzi.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax) występowało po około 4 godzinach (tmax). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych wzrost AUC0-∞ był o 26% większy niż proporcjonalny do dawki, w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg przyjmowanych po jedzeniu. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24godz. (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg•godz./ml oraz 21,2 ± 6,3 μg•godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6 ± 0,36 μg/ml oraz 1,4 ± 0,22 μg/ml w 1. i 3. dniu. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, proleku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19. Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu. Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/minutę. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., AUC0-24godz. było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant u pacjentów w podeszłym wieku. Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/minutę) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD, AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg•godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg•godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowało po 5 do 7 godzinach.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu. Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania aprepitantu u osób dorosłych według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących produkt leczniczy w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu produktu leczniczego w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na produkt leczniczy nie można właściwie określić ryzyka stosowania produktu leczniczego u ludzi. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na krycie, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki wieczko (125 mg) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelatyna Osłonka kapsułki korpus (125 mg) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Osłonka kapsułki korpus i wieczko (80 mg) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Tusz do nadruku Szelak Amonowy wodorotlenek stężony Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 48 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Aprepitant Viatris, kapsułki twarde, 80 mg/125 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium, perforowany, podzielny na dawki pojedyncze zawierający 1x1 kapsułkę (125 mg) i 2x1 (80 mg) kapsułki, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aprepitant Sandoz, 125 mg, kapsułki, twarde + Aprepitant Sandoz, 80 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aprepitant Sandoz, 80 mg Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg aprepitantu (Aprepitantum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy. Aprepitant Sandoz, 125 mg Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg aprepitantu (Aprepitantum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Aprepitant Sandoz, 80 mg Nieprzezroczyste żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 2, z białym korpusem i białym wieczkiem, zawierające białe lub prawie białe peletki. Aprepitant Sandoz, 125 mg Nieprzezroczyste żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1, z białym korpusem i różowym wieczkiem, zawierające białe lub prawie białe peletki.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o dużym i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. Produkt leczniczy Aprepitant Sandoz o mocy 125 mg i mocy 80 mg stosuje się jako element leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Produkt Aprepitant Sandoz podaje się przez 3 dni w ramach schematu leczenia obejmującego kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT3. Zalecana dawka wynosi 125 mg raz na dobę, doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę, doustnie rano w dniach 2. i 3. Zalecane schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym ze stosowaniem emetogennej chemioterapii przeciwnowotworowej: Schemat leczenia w przypadku chemioterapii o wysokim ryzyku nudności i wymiotów Dzień 1: Aprepitant doustnie 125 mg Dzień 2: Aprepitant doustnie 80 mg Dzień 3: Aprepitant doustnie 80 mg Dzień 4: brak Deksametazon doustnie 12 mg Dzień 2: Deksametazon doustnie 8 mg Dzień 3: Deksametazon doustnie 8 mg Dzień 4: Deksametazon doustnie 8 mg Antagonista 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dawkowanie

Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Deksametazon należy podać na 30 minut przed chemioterapią w pierwszym dniu i rano w dniach od 2. do 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między substancjami czynnymi. Schemat leczenia w przypadku chemioterapii o umiarkowanym ryzyku nudności i wymiotów Dzień 1: Aprepitant doustnie 125 mg Dzień 2: Aprepitant doustnie 80 mg Dzień 3: Aprepitant doustnie 80 mg Deksametazon doustnie 12 mg Dzień 2: brak Dzień 3: brak Antagonista 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Deksametazon należy podać na 30 minut przed chemioterapią w pierwszym dniu. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między substancjami czynnymi.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Aprepitant Sandoz podaje się przez 3 dni w ramach schematu leczenia obejmującego antagonistę receptora 5-HT3. Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Sandoz w postaci kapsułek to 125 mg doustnie w dniu 1. oraz 80 mg doustnie w dniach 2. i 3. Aprepitant Sandoz podaje się doustnie w dniach 1., 2. i 3. na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii. Jeśli chemioterapia nie jest podawana w 2. i 3. dniu, produkt leczniczy Aprepitant Sandoz należy podawać rano. W celu uzyskania informacji na temat właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3 należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Jeśli razem z produktem Aprepitant Sandoz podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, jego dawka powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dawkowanie

Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kapsułek Aprepitant Sandoz o mocy 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak dostępnych danych. Należy zapoznać się z ChPL dla proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w celu uzyskania informacji dotyczących właściwego dawkowania u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Dane ogólne Liczba danych dotyczących skuteczności skojarzonego leczenia z zastosowaniem innych kortykosteroidów i antagonistów receptora 5-HT3 jest ograniczona. Dodatkowe informacje dotyczące skojarzonego leczenia z kortykosteroidami, patrz punkt 4.5. Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych antagonistów receptora 5-HT3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy stosować produkt Aprepitant Sandoz z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Kapsułkę twardą należy połykać w całości. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy stosować aprepitant z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2). Interakcje związane z CYP3A4 Aprepitant należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz substancje o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania z irynotekanem, gdyż takie skojarzenie może spowodować zwiększenie działania toksycznego.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9) U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle kontrolować wartość znormalizowanego współczynnika protrombinowego (ang. International Normalised Ratio, INR) podczas stosowania aprepitantu i przez 14 dni po każdym 3-dniowym kursie leczenia aprepitantem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie leczenia aprepitantem i przez 28 dni po jego zastosowaniu. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu Aprepitant Sandoz zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas stosowania aprepitantu następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia aprepitant powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcję z białkiem transportującym glikoproteiną P, na co wskazuje brak interakcji aprepitantu z digoksyną. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych Hamowanie aktywności CYP3A4. Aprepitant (125 mg/80 mg), jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Podczas 3-dniowego leczenia aprepitantem całkowita ekspozycja na doustnie podawane substraty CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

Spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Aprepitantu nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych substancji czynnych w osoczu, co może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i doustnie podawanych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy Deksametazon. Zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem w schemacie 125 mg/80 mg.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

Dawkę deksametazonu podawaną w trakcie badań klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany według schematu 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał 2,2-krotnie wartość AUC deksametazonu (substratu CYP3A4) w 1. i 5. dniu. Metyloprednizolon. Podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną dożylną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną doustną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Podczas stosowania schematu obejmującego aprepitant w dawce 125 mg w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu i aprepitant w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dniach 2.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

i 3., wartość AUC metyloprednizolonu (substrat CYP3A4) zwiększała się 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Podczas ciągłego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszych punktach czasowych w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu stosowania aprepitantu ze względu na pobudzenie aktywności CYP3A4 przez aprepitant. Można spodziewać się, że działanie to będzie silniejsze podczas doustnego podawania metyloprednizolonu. Chemioterapeutyki W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w dniu 1. i 80 mg na dobę w dniach 2. i 3., nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w dniu 1. lub dniu 8. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę podawanych doustnie substratów CYP3A4 jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie objawów neurotoksyczności (potencjalne działanie niepożądane ifosfamidu) po jednoczesnym zastosowaniu aprepitantu z ifosfamidem. Immunosupresanty Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) w schemacie 3-dniowym spodziewane jest przejściowe umiarkowane zwiększenie, a następnie łagodne zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantu podczas 3 dni jednoczesnego stosowania z aprepitantem.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

Midazolam Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia midazolamu i benzodiazepiny w osoczu. Aprepitant zwiększał wartość AUC midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu, gdy midazolam podawany był w pojedynczej dawce doustnej 2 mg w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantu podawanego w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w dniach od 2. do 5. W innym badaniu z zastosowaniem midazolamu podawanego dożylnie aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, a midazolam w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego cyklu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4., 8. i 15. Aprepitant zwiększył wartość AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. Tego działania nie uznano za istotne klinicznie.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant (125 mg w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu) stosowano razem z ondansetronem (32 mg w 1. Dniu), deksametazonem (12 mg w 1. dniu i 8 mg w dniach od 2. do 4). Takie połączenie (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszało AUC podanego doustnie midazolamu o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu. Tego działania nie uznano za istotne klinicznie. Zakończono dodatkowe badanie z zastosowaniem podawanego dożylnie midazolamu oraz aprepitantu. Midazolam w dawce 2 mg podawano dożylnie 1 godzinę po doustnym podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg. Wartość AUC midazolamu w osoczu zwiększyła się 1,5-krotnie. Tego działania nie uznano za istotne klinicznie. Pobudzenie aktywności Aprepitant, jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, może zmniejszać stężenia w osoczu substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego kursu leczenia aprepitantem. W przypadku substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a najsilniejsze działanie obserwuje się po 3 - 5 dniach od zakończenia 3-dniowego leczenia aprepitantem. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli się zmniejsza i staje już nieznaczący klinicznie przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem. Doustne przyjmowanie aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni powoduje również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na aktywność izoenzymów CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP2C9.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

Warfaryna U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle kontrolować znormalizowany współczynnik protrombinowy (INR) podczas podawania aprepitantu i przez 2 tygodnie po każdym 3-dniowym kursie stosowania aprepitantu w celu złagodzenia nudności i wymiotów spowodowanych przez chemioterapię (patrz punkt 4.4). U zdrowych ochotników otrzymujących długotrwale warfarynę, podanie 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3., nie wpływało na wartość AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. Dniu, ale stwierdzono zmniejszenie o 34% stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substrat CYP2C9) wraz ze zmniejszeniem INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Tolbutamid Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał wartość AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu i o 15% w 15.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15. Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu możliwe jest zmniejszenie skuteczności hormonalnej antykoncepcji. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży. W badaniu klinicznym pojedyncze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawano w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem (125 mg w 8. dniu oraz 80 mg/dobę a w dniach 9. i 10.), ondansetronem (dożylnie 32 mg w 8. dniu) i deksametazonem (doustnie 12 mg w 8. dniu oraz 8 mg/dobę w dniach 9., 10. i 11.). W badaniu tym w okresie od 9. do 21.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

dnia stwierdzono zmniejszenie najmniejszych stężeń etynyloestradiolu o 64% i zmniejszenie najmniejszych stężeń noretyndronu o 60%. Antagoniści 5-HT3 W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie wpływał w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteazy), gdyż takie połączenie może spowodować kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (tj.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), gdyż takie połączenie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ketokonazol W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zwiększyła się około 5-krotnie, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zmniejszyła się o 91%, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zmniejszył się o 68%. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie leczenia aprepitantem i przez 28 dni po jego zastosowaniu. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Nie określono w pełni możliwego toksycznego wpływu aprepitantu na rozrodczość, gdyż w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej od ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Nieznany jest potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Aprepitantu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania aprepitantu. Płodność Nie określono w pełni potencjalnego wpływu aprepitantu na płodność, gdyż w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. Badania dotyczące płodności nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aprepitant może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu aprepitantu mogą wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa aprepitantu oceniano u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży uczestniczących w 2 głównych badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u dorosłych leczonych według schematu obejmującego aprepitant niż u otrzymujących standardowe leczenie pacjentów poddawanych chemioterapii o wysokim ryzyku wymiotów (ang. highly emetogenic chemotherapy, HEC), były: czkawka (4,6% vs. 2,9%) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, AlAT (2,8% vs. 1,1%) niestrawność (2,6% vs. 2,0%) zaparcie (2,4% vs. 2,0%) ból głowy (2,0% vs. 1,8%) zmniejszenie łaknienia (2,0% vs. 0,5%) Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które występowało częściej u pacjentów leczonych według schematu obejmującego aprepitant niż u otrzymujących standardowe leczenie pacjentów poddawanych chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów (ang.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Działania niepożądane

moderately emetogenic chemotherapy, MEC), było zmęczenie (1,4% vs. 0,9%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u dzieci i młodzieży leczonych według schematu obejmującego aprepitant niż w grupie kontrolnej podczas stosowania przeciwnowotworowej chemioterapii o ryzyku wymiotów, były: czkawka (3,3% vs. 0,0%) zaczerwienienie twarzy (1,1% vs. 0,0%) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W analizie łącznych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC i MEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu aprepitantu do obrotu, wykazano następujące działania niepożądane, które występowały częściej u dorosłych oraz dzieci i młodzieży otrzymujących aprepitant niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Kategorie częstości podane w tabeli ustalono na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że w tabeli wykazano inaczej.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Działania niepożądane

Niektórych z działań niepożądanych występujących z mniejszą częstością u dorosłych nie obserwowano w badaniach u dzieci i młodzieży. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie drożdżakowe, zakażenie gronkowcowe - rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna, niedokrwistość - niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne - częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszone łaknienie - często nadmierne pragnienie - rzadko Zaburzenia psychiczne niepokój - niezbyt często dezorientacja, nastrój euforyczny - rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy - często zawroty głowy, senność - niezbyt często zaburzenia poznawcze, letarg, zaburzenia smaku - rzadko Zaburzenia oka zapalenie spojówek - rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szum w uszach - rzadko Zaburzenia serca kołatanie serca - niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe - rzadko Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca/zaczerwienienie skóry, głównie twarzy - niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia czkawka - często ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła, podrażnienie gardła - rzadko Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność - często odbijanie się, nudności, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, wzdęcie - niezbyt często perforacja wrzodu dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie jelita grubego w przebiegu neutropenii - rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, trądzik - niezbyt często reakcja nadwrażliwości na światło, nadmierne pocenie się, łojotok, uszkodzenie skóry, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka - rzadko świąd, pokrzywka - częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej osłabienie mięśni, skurcze mięśni - rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych trudności w oddawaniu moczu - niezbyt często wielomocz - rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie - często osłabienie, złe samopoczucie - niezbyt często obrzęk, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, zaburzenia chodu - rzadko Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności AlAT - często zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej - niezbyt często obecność krwinek czerwonych w moczu, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilów, glukozuria, wydalanie zwiększonej ilości moczu - rzadko Nudności i wymioty były parametrami skuteczności leczenia aprepitantem w ciągu pierwszych 5 dni po chemioterapii i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym czasie.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Profil działań niepożądanych u dorosłych podczas rozszerzonej fazy badań dotyczących HEC i MEC z zastosowaniem wielokrotnego (do 6 dodatkowych kursów chemioterapii) stosowania aprepitantu, były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z aktywną grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC, profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant z powodu pooperacyjnych nudności i wymiotów (ang. postoperative nausea and vomiting, PONV), występującymi częściej niż po zastosowaniu ondansetronu, były: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, zaburzenia mowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenic, nudności, zaburzenia zmysłów, odczucie dyskomfortu w żołądku, niedrożność przepuszczająca*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Działania niepożądane

*Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie aprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację pacjenta. Ze względu na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne. Aprepitantu nie można usunąć metodą hemodializy.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom. Kod ATC: A04AD12 Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych. W dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących łącznie 1094 dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z zastosowaniem cisplatyny w dawce ≥70 mg/m2, porównano schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) z leczeniem standardowym (placebo plus 32 mg ondansetronu dożylnie w 1. dniu plus 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie dwa razy na dobę w dniu 2. i 4.). Wprawdzie w badaniach klinicznych stosowano ondansetron w dożylnej dawce 32 mg, ale dawka ta nie jest już zalecana.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3, podanymi w materiałach informacyjnych. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie złożonego parametru: odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie. W tabeli 1 przedstawiono podsumowanie głównych wyników łącznej analizy badań. Tabela 1 Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących HEC, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. Schemat leczenia z aprepitantem (N=521) % Leczenie standardowe (N=524) % Różnice* % (95% CI) WSKAŹNIKI ZBIORCZE Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8) 0-24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6) 25-120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1) WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”) Ogółem (0-120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0) 0-24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5) 25-120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2) Brak istotnych nudności (maksymalny wynik wg VAS <25 mm w skali 0–100 mm) Ogółem (0-120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25-120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnej chemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Dane od jednego pacjenta z grupy otrzymującej aprepitant dotyczyły fazy ostrej i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej. Dane od jednego pacjenta z grupy otrzymującej leczenie standardowe dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy ostrej. VAS = wizualna skala analogowa Szacowany czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej przedstawiono w formie krzywej Kaplana-Meiera na rycinie 1.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa. Zarówno klirens, jak i bezwzględna biodostępność zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym kapsułek 80 mg wynosi 67%, a kapsułek 125 mg wynosi 59%. Średnie maksymalne stężenie aprepitantu w osoczu (Cmax) występowało po około 4 godzinach (tmax). Doustne przyjęcie kapsułki ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal zwiększa wartość AUC aprepitantu maksymalnie o 40%. Takiej zmiany nie uznaje się za istotną klinicznie. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych dorosłych zwiększenie wartości AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu. Po doustnym podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 1. dniu oraz podaniu 80 mg raz na dobę w 2. i 3.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu, wartość AUC0-24godz. (średnia ± odchylenie standardowe) wyniosła, odpowiednio, w 1. i 3. dniu 19,6±2,5 μgh/ml i 21,2±6,3 μgh/ml. Wartość Cmax w tych dniach miała wartość, odpowiednio, 1,6±0,36 μg/ml i 1,4±0,22 μg/ml. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu (średnio w 97%) wiąże się z białkami osocza. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. Po dożylnym podaniu zdrowym młodym dorosłym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego 14C fosaprepitantu (proleku aprepitantu), w okresie 72 godzin po podaniu około 19% radioaktywności odpowiadało aprepitantowi, co wskazuje na znaczącą obecność w osoczu metabolitów. W ludzkim osoczu zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez oksydację pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a powstałe metabolity mają tylko słabe działanie.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wskazują, że w metabolizmie aprepitantu uczestniczy głównie CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2 oraz CYP2C19. Wydalanie Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity wydalane są w moczu i poprzez żółć w kale. Po dożylnym podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 100 mg znakowanego 14C fosaprepitantu (proleku aprepitantu), 57% radioaktywności stwierdzano w moczu, a 45% w kale. Klirens aprepitantu z osocza zależy od dawki, zmniejszając się wraz ze zwiększeniem dawki (w zakresie dawek terapeutycznych wynosi około 60 do 72 ml/min). Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi około 9 do 13 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wartość AUC0-24godz aprepitantu po doustnym podaniu dawki pojedynczej 125 mg w 1. dniu oraz podawaniu 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5. była większa o 21% w 1. dniu i o 36% w 5.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu niż u młodszych dorosłych. Wartość Cmax była odpowiednio większa o 10% w 1. dniu i o 24% w 5. dniu. Uznano, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego. Modyfikacja dawki aprepitantu u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna. Płeć Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg maksymalne stężenie (Cmax) aprepitantu jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy niż u mężczyzn, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Różnic tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Modyfikacja dawki aprepitantu w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg Childa-Pugha) nie wpływa znacząco klinicznie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) i wymagającym hemodializy pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) podawano aprepitant w pojedynczej dawce 240 mg. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC0-∞ aprepitantu całkowitego (niezwiązanego i związanego z białkami) zmniejszyła się o 21%, a wartość Cmax o 32%. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD wartość AUC0-∞ aprepitantu całkowitego zmniejszyła się o 42%, a Cmax o 32%.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na niewielkie zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, wartości AUC dla czynnego farmakodynamicznie aprepitantu niezwiązanego nie różniły się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po podaniu dawki leku nie wpływała istotnie na parametry farmakokinetyczne aprepitantu: w dializacie stwierdzano mniej niż 0,2% podanej dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie modyfikacja dawki aprepitantu nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Po zastosowaniu aprepitantu w kapsułkach według 3-dniowego schematu (125 mg + 80 mg + 80 mg) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), wartości AUC0-24godz u większości pacjentów wyniosły ponad 17 μgh/ml w 1. dniu z minimalnym stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax), uzyskanego po około 4 godzinach, wynosiła w 1. dniu około 1,3 μg/ml. Po zastosowaniu aprepitantu w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej według 3-dniowego schematu (3 mg/kg mc. + 2 mg/kg mc. + 2 mg/kg mc.) u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat u większości pacjentów wartość AUC0-24godz wynosiła powyżej 17 μgh/ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax), uzyskanego po 5 - 7 godzinach, wynosiła w 1. dniu około 1,2 μg/ml. Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu. Zależność między stężeniem leku a jego działaniem Badania przeprowadzone u młodych zdrowych mężczyzn metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (ang.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

positron emission tomography, PET) ze znacznikiem swoiście wiążącym się z receptorem NK1 wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki i od stężenia w osoczu. Przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu uzyskane po 3 dniach stosowania u dorosłych według obowiązującego schematu, zajmą ponad 95% receptorów NK1 w mózgu.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych 125 mg + 80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, ale na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, którym podawano aprepitant od 10. do 63. dnia po urodzeniu, dawki od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę powodowały u samic przedwczesne otwarcie pochwy, a dawki od 10 mg/kg mc.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy na dobę powodowały u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych psów, które otrzymywały aprepitant od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu dawek 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia na aprepitant o znaczeniu klinicznym. W odniesieniu do leczeniu krótkotrwałego, prowadzonego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Aprepitant Sandoz, kapsułki twarde, 80 mg; 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna sfery 500 Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Osłonka kapsułki (125 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Osłonka kapsułki (80 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC zawierający jedną kapsułkę 125 mg oraz blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC zawierający dwie kapsułki 80 mg, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aprepitant Aurovitas, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg aprepitantu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg aprepitantu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka 125 mg zawiera 125 mg sacharozy oraz 0,00026 mmol (0,006 mg) sodu. Każda kapsułka 80 mg zawiera 80 mg sacharozy oraz 0,00022 mmol (0,005 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Kapsułka twarda 125 mg jest nieprzezroczysta, żelatynowa w rozmiarze „1”, składa się z różowego wieczka i białego korpusu z czarnym nadrukiem „125mg”. Kapsułka twarda 80 mg jest nieprzezroczysta, żelatynowa w rozmiarze „2”, biała z czarnym nadrukiem „80mg”.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas 125 mg/80 mg stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka wynosi 125 mg, raz na dobę, podana doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz dawka 80 mg, raz na dobę, podana doustnie rano w 2. i 3. dniu. Zalecane są następujące schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej: Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów Dzień 1: Aprepitant Aurovitas 125 mg doustnie Dzień 2: 80 mg doustnie Dzień 3: 80 mg doustnie Dzień 4: brak Deksametazon 12 mg doustnie Dzień 2: 8 mg doustnie Dzień 3: 8 mg doustnie Dzień 4: 8 mg doustnie Antagonista receptora 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dawkowanie

Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3 Dzień 4: brak Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano od 2. do 4. dnia należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów Dzień 1: Aprepitant Aurovitas 125 mg doustnie Dzień 2: 80 mg doustnie Dzień 3: 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie Dzień 2: brak Dzień 3: brak Antagonista receptora 5-HT3: Standardowa dawka antagonisty receptora 5-HT3. Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT3 Dzień 2: brak Dzień 3: brak Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Aprepitant Aurovitas należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w postaci kapsułek wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. Aprepitant Aurovitas przyjmuje się doustnie 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1). Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci kapsułek 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dawkowanie

Dane ogólne Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3 są ograniczone. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5. Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dawkowanie

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitentu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości. Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aprepitant lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Interakcje związane z CYP3A4. Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważ skojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego. Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9). U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartość znormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio) w okresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas i przez 14 dni po każdorazowej 3-dniowej terapii produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze. Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas w postaci kapsułek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas w postaci kapsułek zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia, Aprepitant Aurovitas powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną. Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych. Inhibicja CYP3A4. Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2). Aprepitant Aurovitas podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu. Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Aprepitant Aurovitas podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas, ze względu na indukcję CYP3A4 przez Aprepitant Aurovitas. Można się spodziewać, że efekt ten będzie wyraźniejszy podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie. Chemioterapeutyki. W badaniach farmakokinetycznych Aprepitant Aurovitas podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Ponieważ wpływ produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności, mogących być działaniem niepożądanym ifosfamidu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu. Immunosupresanty. Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas. Midazolam. Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. Aprepitant Aurovitas zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

dniu leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, Aprepitant Aurovitas stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas oraz w 4., 8. i 15 dniu. Aprepitant Aurovitas zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. 6. Interakcje Deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to (tj. Aprepitant Aurovitas, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas. Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny. Pobudzenie aktywności Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. Warfaryna U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji produktem leczniczym Aprepitant Aurovitas podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w dawce 125 mg w dniu 1.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Tolbutamid Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15. Hormonalne środki antykoncepcyjne Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji. W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg na dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę. W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Antagoniści 5-HT3 W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ketokonazol Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Ryfampicyna Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Karmienie piersi? Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas. Płodność Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aprepitant Aurovitas może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 6500 dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, w 2 głównych badaniach klinicznych. Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłych leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang. highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1%) niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%) zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%) ból głowy (2,0% w porównaniu z 1,8%) zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%) Najczęstszym działaniem niepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Działania niepożądane

moderately emetogenic chemotherapy), było zmęczenie (1,4% w porównaniu z 0,9%). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością u dzieci i młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów otrzymujących przeciwnowotworową chemioterapię o ryzyku wymiotów należały czkawka (3,3% w porównaniu do 0,0%) i zaczerwienienie twarzy (1,1% w porównaniu do 0,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC oraz MEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wykazano następujące działania niepożądane występujące z większą częstością u dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych aprepitantem niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych; częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chyba że wykazano inaczej w tabeli. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszą częstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie drożdżakowe, infekcje gronkowcowe rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie łaknienia często nadmierne pragnienie rzadko Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często dezorientacja, euforia rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku rzadko Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadko Zaburzenia ucha i błędnika szum w uszach rzadko Zaburzenia serca kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia czkawka często ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła, podrażnienie gardła rzadko Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności†, wymioty†, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcie niezbyt często perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, trądzik niezbyt często nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka rzadko świąd, pokrzywka nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej słabość mięśni, skurcze mięśni rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych trudności w oddawaniu moczu niezbyt często częstomocz rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia często osłabienie, złe samopoczucie niezbyt często obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia chodu rzadko Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności AlAT często zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej niezbyt często obecność krwinek czerwonych w moczu, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, wzmożone wydalanie moczu rzadko † Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych podczas wielokrotnego stosowania produktu w badaniach z zastosowaniem HEC oraz MEC, przedłużonego nawet do 6 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanych w 1. cyklu. W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentów otrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny do obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu. U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica, bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożność przepuszczającą*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Działania niepożądane

*Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas i zapewnić ogólne leczenie wspomagające i monitorować stan pacjenta. Z powodu działania przeciwwymiotnego aprepitantu, wymioty wywołane przez produkt leczniczy mogą nie być skuteczne. Aprepitantu nie można usunąć za pomocą hemodializy.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom. Kod ATC: A04AD12. Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych. W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 pc.) porównano działanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2) ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniach klinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnych wybranego antagonisty receptora 5-HT3. Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie. Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy. Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy - Cykl 1.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki. Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax) występowało po około 4 godzinach (tmax). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne. Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24godz. (średnia±odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6±2,5 μg • godz./ml oraz 21,2±6,3 μg • godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6±0,36 μg/ml oraz 1,4±0,22 μg/ml w 1. i 3. dniu. Dystrybucja Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów. Metabolizm Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19. Eliminacja Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu. Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., AUC0-24godz. było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u pacjentów w podeszłym wieku. Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD, AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzinach.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu. Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania produktu leczniczego Aprepitant Aurovitas u dorosłych według obowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych 125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Hypromeloza 2910 Poloksamer 407 Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki (125 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Osłonka kapsułki (80 mg) Żelatyna Sodu laurylosiarczan (E 487) Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz do nadruku czarny Szelak Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy (E 1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Aprepitant Aurovitas jest dostępny w blistrach z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Aprepitant Aurovitas, kapsułki twarde, 125 mg/80 mg

Dane farmaceutyczne

Aprepitant Aurovitas kapsułki twarde 125 mg/ 80 mg są dostępne w następujących opakowaniach: opakowanie przeznaczone na 3-dniowe leczenie, zawierające 1 kapsułkę 125 mg i 2 kapsułki 80 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 300 mg netupitantu oraz palonosetronu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 7 mg sorbitolu (E420) oraz 20 mg sacharozy. Produkt leczniczy może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Nieprzejrzysta kapsułka żelatynowa w rozmiarze „0” (długość 21,7 mm) z białym korpusem i karmelowym wieczkiem, z napisem „HE1” umieszczonym na korpusie. W kapsułce twardej znajdują się trzy tabletki oraz jedna kapsułka miękka.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna kapsułka twarda 300 mg + 0,5 mg podana około jedną godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o 50% podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ponieważ stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułkę twardą należy połknąć w całości, bez otwierania, ponieważ zawiera ona 4 osobne składniki farmaceutyczne, które należy podać jednocześnie. Kapsułka twarda może być przyjmowana z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania badanej substancji.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu zawierają antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 7 mg sorbitolu (E420) w każdej kapsułce twardej.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę [lub sorbitol (E420)] oraz pokarmu zawierającego fruktozę [lub sorbitol (E420)]. Sorbitol (E420) zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Produkt leczniczy zawiera także 20 mg sacharozy w każdej kapsułce. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu z innym inhibitorem CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zwiększone. Podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z produktami leczniczymi indukującymi aktywność CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zmniejszone, co może powodować zmniejszenie skuteczności. Ten produkt leczniczy może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem: Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4: Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg, AUC 0-24 (Dzień 1), AUC 24-36 (Dzień 2) oraz AUC 84-108 i AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyły się 2,4-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu, podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne. Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4). Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 - ketokonazolu - i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 - ryfampicyny - i produktu leczniczego Akynzeo powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu wchodziły w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny p (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein, białko oporności raka piersi) oraz glukuronidacji za pośrednictwem izoenzymu UGT2B7. Jeśli jednak hamowanie ma miejsce, nie ma to znaczenia klinicznego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną). Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Interakcje

Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu . U wszystkich kobiet przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie wykluczające ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Netupitant Brak danych dotyczących stosowania netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu są przeciwwskazane do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron i netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu nie powinny być stosowane podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Netupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu wywierają umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczka przedsionkowo - komorowego
	Częstoskurcz	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinkaST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest zasadniczo podobny do obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań tego produktu leczniczego .Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu (postać do podania dożylnego) bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano również przypadki zespołu serotoninowego. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Kapsułka zawierająca skojarzenie netupitantu i palonosetronu: Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi. Dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej. Objawy mogą obejmować pokrzywkę, wysypkę, świąd, trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk jamy ustnej, twarzy, warg, języka lub gardła, a także czasami spadek ciśnienia krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny. Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang. Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 1. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 2. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów	98,5	89,7	0,007
Faza ostra

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 3. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 3
Akynzeo	Akynzeo Netupitant 300 mg Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 4. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy - cykl 1

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był wyższy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem cisplatyny o silnym działaniu wymiotnym oraz chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone posiłku wysokotłuszczowym o odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg. U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były wyższe, niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było wyższe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml. Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo - metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika: stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2. Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin. Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były wyższe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion - wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna. Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie z palonosetronem W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg/dobę lub wyższych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg/dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki twardej Tabletki z netupitantem Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Estry sacharozy i kwasu laurylowego Powidon K-30 Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Magnezu stearynian Kapsułki miękkie palonosetronu Zawartość kapsułki miękkiej Monokaprylokapronian glicerolu (typ I) Glicerol Poliglicerylu oleinian Woda oczyszczona Butylohydroksyanizol (E320) Otoczka kapsułki miękkiej Żelatyna Glicerol Sorbitol (E420) 1,4 sorbitan Tytanu dwutlenek (E171) Osłonka kapsułki twardej Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Politura szelakowa (częściowo estryfikowana) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, kapsułki twarde, 300 mg + 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium. Wielkość opakowania - jedna kapsułka twarda lub 4 x 1 kapsułka twarda w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 235 mg fosnetupitantu (w postaci chlorowodorku chlorku), co odpowiada 197,5 mg netupitantu, oraz 0,25 mg palonosetronu (w postaci chlorowodorku). 1 ml roztworu otrzymanego po rekonstytucji i rozcieńczeniu zawiera 4,7 mg fosnetupitantu, co odpowiada 3,95 mg netupitantu, oraz 0,005 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 24,8 mg sodu. W przypadku rekonstytucji i rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały bezpostaciowy proszek.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 235 mg/0,25 mg (uzyskana po rekonstytucji proszku zawartego w jednej fiolce i rozcieńczeniu) podane w infuzji w ciągu 30 minut, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Po zakończeniu infuzji należy przemyć linię infuzyjną tym samym roztworem nośnikowym, aby zapewnić całkowite podanie produktu leczniczego. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ze względu na to, że stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać dożylnie. Preferowane jest podanie dożylne w nieprzerwanej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ze względu na to, że palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania produktu leczniczego w ramach badania.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że skojarzenie netupitantu i palonosetronu chlorowodorku zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne, metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera około 24,8 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. W przypadku rekonstytucji i rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant. Prawdopodobne jest wystąpienie interakcji podanego dożylnie fosnetupitantu z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje czynne wchodzące w interakcje z doustnym netupitantem. Poniższe informacje pozyskano z badań dotyczących doustnego netupitantu oraz badań, w których podawano fosnetupitant dożylnie. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4 Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu lub pojedynczej dożylnej dawki 235 mg fosnetupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg lub fosnetupitantem w dawce 235 mg pole pod krzywą AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyło się 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanymi doustnie ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie podawanego doustnie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji, odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz ze skojarzeniem netupitantu i palonosetronu chlorowodorku, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np. SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. Ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. Ryfampicyną). Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu – i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanych doustnie powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego Akynzeo. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 – ryfampicyny – i produktu leczniczego Akynzeo podawanego doustnie powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. Ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. Ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, zawierający skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. Dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby fosnetupitant, netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein , białko oporności raka piersi). Dane z badań in vitro wykazały, że fosnetupitant hamuje UGT2B7/UGT2B15, a netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy więc zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu i fosnetupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. Zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Interakcje farmakodynamiczne Akynzeo zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 – palonosetron – który może zwiększać wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, w tym między innymi lewofloksacyną, amitryptyliną, alfuzosyną, azytromycyną, trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.4). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu z produktami leczniczymi znanymi z wywoływania hipokaliemii, takimi jak ampicylina, albuterol, terbutalina, furosemid, tiazydy, lub produktami leczniczymi znanymi z wywoływania bradykardii, takimi jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, naparstnica i leki przeciwarytmiczne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży i zachodzić w ciążę podczas leczenia proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawierającym skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu. U wszystkich kobiet przed menopauzą, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Fosnetupitant Brak danych dotyczących stosowania fosnetupitantu lub netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Akynzeo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Akynzeo podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Fosnetupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produktu leczniczy Akynzeo wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Akynzeo były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczkaprzedsionkowo – komorowego
	Tachykardia	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny wekrwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinkaST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest najczęściej podobny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant: Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron: Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań skojarzenia netupitantu i palonosetronu chlorowodorku. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu do obrotu palonosetronu podawanego dożylnie bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji był podobny do profilu obserwowanego w przypadku produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu, do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Fosnetupitant jest prolekiem netupitantu, a po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w netupitant (patrz punkt 5.2). Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu. Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 6. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 7. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita	98,5	89,7	0,007
Faza ostra‡

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów
Faza ostra	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 8. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego – Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 – 3
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 9. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy – cykl 1

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był większy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej PIP w dopuszczonym wskazaniu.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone po posiłku wysokotłuszczowym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Fosnetupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo w 30-minutowej infuzji u zdrowych uczestników i pacjentów chorych na raka, C max fosnetupitantu osiągano na koniec infuzji przy pozornym końcowym okresie półtrwania wynoszącym poniżej 1 godziny. W ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, stężenie fosnetupitantu zmniejszyło się do wartości poniżej 1% C max. Parametry farmakokinetyczne netupitantu i palonosetronu były podobne do parametrów obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Tabela 10.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne (średnia i CV%) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, zdrowym ochotnikom (ang. Healthy volunteers , HV) i pacjentom chorym na raka

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

		Fosnetupitant	Netupitant	Palonosetron2
Cmax (ng/ml)	HV	6431 (14)	841 (21)	2,1 (61)
Chorzy	3478 (45)	590 (28)	0,8 (35)
tma 1 (h)x	HV	0,5 (0,25–0,5)	0,5 (0,5–0,4)	0,55
Chorzy	0,5 (0,5–0,6)	0,6 (0,5–4)	0,6 (0,5–6)
AUC (ng·h/ml)	HV	2938 (12)	13854 (21)	35 (33)
Chorzy	1401 (46)	15588 (32)	36 (30)
t1/2 (h)	HV	0,96 (57)	36,1 (19)	43 (32)
Chorzy	0,75 (54)	144 (50)	58 (47)

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Mediana (min.–maks.). 2 Bolus dożylny u HV. Wartości C max i AUC fosnetupitantu były mniejsze u chorych niż u zdrowych uczestników, mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa na netupitant była porównywalna. U zdrowych uczestników obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant przy zwiększeniu dawki fosnetupitantu z 17,6 mg do 353 mg. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg masy ciała (mc.). U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były większe niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było większe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%. Fosnetupitant Średnia  SD objętość dystrybucji (Vz) fosnetupitantu u zdrowych uczestników i u chorych wynosiła odpowiednio 124  76 l i 296  535 l. Stopień wiązania fosnetupitantu z białkami osocza ludzkiego wynosił 92% przy stężeniu 1 mikromola i 95% przy stężeniu 10 mikromoli. Wolna frakcja leku mieściła się w zakresie 5–8%. Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo – metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego. Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Fosnetupitant W warunkach in vivo fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant na drodze metabolicznej hydrolizy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, ekspozycja na netupitant była 17 razy większa niż ekspozycja na fosnetupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Z uwolnionego netupitantu szybko powstawały metabolity netupitantu M1, M2 i M3. U chorych ekspozycja na metabolity M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 32%, 21% i 28% ekspozycji na netupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Mediana t max w przypadku metabolitów M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 12, 2 i 12 godzin. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6. Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fosnetupitant Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, stężenie fosnetupitantu w osoczu malało zgodnie z profilem dwuwykładniczym. Po upływie 30 minut od zakończenia infuzji średnie stężenie fosnetupitantu w osoczu było mniejsze niż 1% C max. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem. Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były większe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. Absorption, distribution, metabolism, excretion – wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie netupitantu i palonosetronu W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg mc./dobę lub większych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny. Fosnetupitant Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom (przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy skutkowało opóźnionym kostnieniem kości łonowej. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu szczurom w dawce do 13 mg/kg mc. (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na ograniczone dane dotyczące ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant u ciężarnych samic szczurów, nie jest możliwe przedstawienie na podstawie AUC porównania ekspozycji na fosnetupitant u szczurów i ludzi. Zaobserwowano nasilenie resorpcji w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu królikom w dawce 6 mg/kg mc./dobę i większej (9-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnych działań u królików przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (5,4-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom w dawce 39 mg/kg mc.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(3-krotność AUC netupitantu w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w czasie organogenezy aż do laktacji, skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa od urodzenia po dojrzewanie i opóźnionym rozwojem fizycznym (oddzielenie małżowiny usznej, otwarcie oczu, separacja napletka). Działania te wiązały się z działaniami toksycznymi dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożywania pokarmu). Nie zaobserwowano żadnych działań u potomstwa i matek przy dawce 13 mg/kg mc./dobę (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu Podanie dożylne i dotętnicze u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia. Nie stwierdzono żadnych zmian w badaniu mikroskopowym.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie okołożylne ( niezamierzona droga podania/nieprawidłowe podanie) u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia i bardzo mało nasilonego obrzęku. W badaniu mikroskopijnym zaobserwowano przewlekły stan zapalny skóry (o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i rozrost naskórka (o nasileniu od minimalnego do łagodnego).

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Disodu edetynian (E 386) Sodu wodorotlenek (E 524) (do dostosowania pH) Kwas solny (E 507) (1 M do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, jest niezgodny z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym roztworem Hartmanna i roztworem Ringera z mleczanami. Produktu leczniczego Akynzeo proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji nie należy jednocześnie podawać w infuzji ani mieszać z innymi dożylnymi substancjami, dodatkami bądź produktami leczniczymi, chyba że wykazano ich zgodność. Jeśli użyto tej samej linii infuzyjnej do infuzji kilku różnych produktów leczniczych po sobie, przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Akynzeo należy przemyć linię roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności 5 lat.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Produkt leczniczy należy rozcieńczyć natychmiast po rekonstytucji. Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania po rekonstytucji i rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowe szklane fiolki 50 ml, z gumowymi korkami 20 mm i aluminiowymi kapslami 20 mm. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy Akynzeo musi zostać poddany rekonstytucji, a następnie rozcieńczeniu. Przygotowanie produktu leczniczego Akynzeo

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1	Stosując technikę aseptyczną, wstrzyknąć do fiolki 20 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Aby przeciwdziałać spienieniu, należy uważać, by nie wstrzykiwać rozpuszczalnika z dużą siłą, lecz podawać go do fiolki po ściance. Delikatnie poruszać fiolką przez 3 minuty. Przed rozcieńczeniem roztworu w worku infuzyjnym należy rozpuścić proszek.
Etap 2	Stosując technikę aseptyczną, przygotować fiolkę do infuzji lub worek infuzyjny napełnione 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Etap 3	Rozcieńczanie należy wykonać natychmiast po rekonstytucji (zgodnie z etapem 1). Stosując technikę aseptyczną, pobrać z fiolki produktu leczniczego Akynzeo całą objętość roztworu otrzymanego po rekonstytucji i przenieść do fiolki do infuzji lub do worka infuzyjnego, napełnionych 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania całkowitej objętości 50 ml.
Etap 4	Delikatnie odwracać fiolkę lub worek aż do całkowitego rozpuszczenia.
Etap 5	Przed podaniem sprawdzić końcowy rozcieńczony roztwór, czy nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. W przypadku zauważenia cząstek stałych i (lub) zmiany barwy fiolkę lub worek należy wyrzucić.

CHPL leku Akynzeo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Akynzeo nie wolno poddawać rekonstytucji ani mieszać z roztworami, których zgodność fizyczna i chemiczna nie została ustalona (patrz punkt 6.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 20 ml zawiera 235 mg fosnetupitantu (w postaci chlorowodorku chlorku), co odpowiada 197,5 mg netupitantu, oraz 0,25 mg palonosetronu (w postaci chlorowodorku). Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu zawiera 11,75 mg fosnetupitantu, co odpowiada 9,87 mg netupitantu, oraz 0,0125 mg palonosetronu. 1 ml roztworu otrzymanego po rozcieńczeniu zawiera 4,7 mg fosnetupitantu, co odpowiada 3,95 mg netupitantu, oraz 0,005 mg palonosetronu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 24,4 mg sodu. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny lub żółtawy roztwór.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Akynzeo jest wskazany do stosowania u dorosłych w: - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; - zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 235 mg/0,25 mg (uzyskana po rozcieńczeniu koncentratu zawartego w jednej fiolce) podane w infuzji w ciągu 30 minut, rozpoczynanej około 30 minut przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii (patrz punkt 6.6). Po zakończeniu infuzji należy przemyć linię infuzyjną tym samym roztworem nośnikowym, aby zapewnić całkowite podanie produktu leczniczego. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.5 oraz schematy dawkowania stosowane w badaniach klinicznych przedstawione w punkcie 5.1). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, ze względu na długi okres półtrwania substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie netupitantu przez nerki jest bez znaczenia. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie badano właściwości farmakokinetycznych palonosetronu oraz netupitantu u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku w tej grupie pacjentów nie są dostępne. Z tego względu należy unikać stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Ze względu na to, że stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Akynzeo u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy należy podawać dożylnie. Preferowane jest podanie dożylne w nieprzerwanej infuzji dożylnej, trwającej 30 minut (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaparcia Ze względu na to, że palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu produktu leczniczego należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit (patrz punkt 4.8). Zespół serotoninowy Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI). Zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT U dorosłych zdrowych ochotników, kobiet i mężczyzn, po podaniu doustnym dawki 200 mg lub 600 mg netupitantu w połączeniu z podaniem doustnym odpowiednio 0,5 mg lub 1,5 mg palonosetronu, przeprowadzono badanie elektrokardiograficzne (EKG). Badanie wykazało brak klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG: największa wartość estymacji punktowej odstępu QTc skorygowana z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej wynosiła 7,0 ms (jednostronny, 95% przedział ufności 8,8 ms) i była obserwowana 16 godzin po podaniu dawek supraterapeutycznych (600 mg netupitantu oraz 1,5 mg palonosetronu). Górny 95% przedział ufności dla wartości estymacji punktowej odstępu QTc skorygowanej z uwzględnieniem placebo i wartości początkowej niezmiennie mieścił się w zakresie 10 ms we wszystkich punktach czasowych w ciągu 2 dni od podania produktu leczniczego w ramach badania.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że skojarzenie netupitantu i palonosetronu chlorowodorku zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 , należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Przed podaniem produktu leczniczego należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po podaniu chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne, metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii będące substratami CYP3A4 Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

docetaksel (patrz punkt 4.5) Dlatego należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera około 24,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,22% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. W przypadku rozcieńczenia roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) roztwór końcowy zawiera około 202 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant. Prawdopodobne jest wystąpienie interakcji podanego dożylnie fosnetupitantu z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje czynne wchodzące w interakcje z doustnym netupitantem. Poniższe informacje pozyskano z badań dotyczących doustnego netupitantu oraz badań, w których podawano fosnetupitant dożylnie. U ludzi netupitant jest wydalany głównie w metabolizmie wątrobowym, za pośrednictwem CYP3A4. Wydalanie przez nerki jest bez znaczenia. U ludzi, w dawce 300 mg, netupitant jest substratem i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Palonosetron jest wydalany zarówno przez nerki, jak i poprzez szlaki metaboliczne, w których uczestniczy wiele enzymów CYP. Palonosetron jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP2D6, przy niewielkim udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro , palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Interakcje pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Interakcje z substratami CYP3A4 Deksametazon Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu lub pojedynczej dożylnej dawki 235 mg fosnetupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg Dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w Dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z netupitantem w dawce 300 mg lub fosnetupitantem w dawce 235 mg pole pod krzywą AUC 84-∞ (Dzień 4) deksametazonu zwiększyło się 2,4-krotnie. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania ze skojarzeniem fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku (patrz punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii (docetaksel, etopozyd, cyklofosfamid) Podczas jednoczesnego stosowania z kapsułkami zawierającymi skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanymi doustnie ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Doustne środki antykoncepcyjne Kapsułki zawierające skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawane jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 60 μg etynyloestradiolu oraz 300 μg lewonorgestrelu nie miały istotnego wpływu na AUC etynyloestradiolu i zwiększały AUC lewonorgestrelu 1,4-krotnie. Znaczenie kliniczne wpływu na skuteczność środków antykoncepcyjnych jest pomijalne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Erytromycyna i midazolam Jednoczesne stosowanie podawanego doustnie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji, odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie. Uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego. Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz ze skojarzeniem netupitantu i palonosetronu chlorowodorku, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Serotoninergiczne produkty lecznicze (np. SSRI i SNRI) Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tym SSRI, takich jak fluoksetyna, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, citalopram lub escitalopram, oraz SNRI, takich jak wenlafaksyna lub duloksetyna) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego Akynzeo Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Ponadto ten produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Wpływ ketokonazolu i ryfampicyny Jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 - ketokonazolu - i kapsułek zawierających skojarzenie netupitantu i palonosetronu podawanych doustnie powodowało zwiększenie AUC netupitantu 1,8-krotnie oraz C max 1,3-krotnie, w porównaniu do podania wyłącznie produktu leczniczego Akynzeo. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 - ryfampicyny - i produktu leczniczego Akynzeo podawanego doustnie powodowało zmniejszenie AUC netupitantu 5,2-krotnie oraz C max 2,6-krotnie. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną nie miało wpływu na farmakokinetykę palonosetronu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Pozostałe interakcje Nie wydaje się prawdopodobne, aby koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zawierający skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu chlorowodorku wchodził w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp). Netupitant nie jest substratem P-gp. Po podaniu netupitantu w 8. dniu 12-dniowego schematu dawkowania digoksyny nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny. Nie wydaje się prawdopodobne, aby fosnetupitant, netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein , białko oporności raka piersi). Dane z badań in vitro wykazały, że fosnetupitant hamuje UGT2B7/UGT2B15, a netupitant hamuje UGT2B7. Nie określono nasilenia tego działania w warunkach klinicznych. Należy więc zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu i fosnetupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP. Znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach netupitant nie miał wpływu na ekspozycję na digoksynę, znany substrat P-gp. C max netupitantu było zwiększone 1,09-krotnie [90% CI 0,9-1,31]. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Interakcje farmakodynamiczne Akynzeo zawiera antagonistę receptora 5-HT 3 – palonosetron – który może zwiększać wydłużenie odstępu QT.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT, w tym między innymi lewofloksacyną, amitryptyliną, alfuzosyną, azytromycyną, trójtlenkiem arsenu (patrz punkt 4.4). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia fosnetupitantu i palonosetronu z produktami leczniczymi znanymi z wywoływania hipokaliemii, takimi jak ampicylina, albuterol, terbutalina, furosemid, tiazydy, lub produktami leczniczymi znanymi z wywoływania bradykardii, takimi jak beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny być w ciąży i zachodzić w ciążę podczas leczenia koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji zawierającym skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu. U wszystkich kobiet przed menopauzą, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do jednego miesiąca po zakończeniu leczenia. Ciąża Fosnetupitant Brak danych dotyczących stosowania fosnetupitantu lub netupitantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne u królików bez marginesu bezpieczeństwa (patrz punkt 5.3). Palonosetron Brak danych dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane z badań na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu palonosetronu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Akynzeo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy palonosetron lub netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Akynzeo podczas karmienia piersią. Podczas leczenia tym produktem leczniczym oraz w okresie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Fosnetupitant W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron W badaniu na szczurach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produktu leczniczy Akynzeo wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na to, że produkt leczniczy może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania produktu leczniczego Akynzeo były ból głowy (3,6%), zaparcia (3,0%) oraz zmęczenie (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania MedDRA. Częstość występowania klasyfikuje się w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie pęcherza
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Neutropenia	Leukopenia
	Leukocytoza	Limfocytoza
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Zmniejszeniełaknienia	Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Ostra psychoza
		Zmiany nastroju
		Zaburzenia snu
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Niedoczulica
		Senność
Zaburzenia oka			Zapalenie spojówek
			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy	Szumy uszne
Zaburzenia serca		Blok przedsionkowo- komorowypierwszego stopnia	Zaburzenia rytmu serca
	Kardiomiopatia	Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia
	Zaburzenia przewodzenia	Blok lewej odnogi pęczkaprzedsionkowo - komorowego
	Tachykardia	Blok prawej odnogi pęczkaprzedsionkowo-komorowego
		Niedomykalność zastawki mitralnej
		Niedokrwienie mięśnia sercowego
		Dodatkowe skurcze komorowe
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Napadowe zaczerwienienie skóry
		Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia		Czkawka
Zaburzenia żołądkai jelit	Zaparcie	Rozdęcie jamybrzusznej	Suchość w jamie ustnej
	Ból brzucha	Dysfagia
	Biegunka	Odbijanie
	Dyspepsja	Żylaki odbytu
	Wzdęcia	Obłożony język
	Nudności	Wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Łysienie	Rumień
	Pokrzywka	Świąd
		Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Ból pleców
		Ból kończyn

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częste	Niezbyt częste	Rzadkie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Osłabienie	Uczucie gorąca
		Ból w klatce piersiowejniepochodzący od serca
		Nietypowy smak produktu leczniczego
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny wekrwi
	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejwe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi
	Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej MB we krwi
	Wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie	Zwiększenie stężenia mocznika wekrwi
		Obniżenie odcinka STw elektrokardiogramie
		Nieprawidłowości dotyczące odcinka ST-T w elektrokardiogramie
		Zwiększenie stężenia mioglobiny wekrwi
		Zwiększenie liczby neutrofilów
		Zwiększone stężenie troponiny

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wskazują, że profil działań niepożądanych jest najczęściej podobny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Netupitant: Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu, nowego składnika produktu złożonego. Palonosetron: Opisywano przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 0,75 mg. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań skojarzenia netupitantu i palonosetronu chlorowodorku. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często. Po wprowadzeniu do obrotu palonosetronu podawanego dożylnie bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować pokrzywkę, świąd, obrzęk naczynioruchowy, niskie ciśnienie tętnicze, uczucie ucisku w gardle, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, utratę przytomności. Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Objawy mogą obejmować drżenie, pobudzenie, pocenie się, ruchy miokloniczne, hipertonię i gorączkę. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji był podobny do profilu obserwowanego w przypadku produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na podstawie doświadczenia u zdrowych osób poddanych ekspozycji na doustną dawkę 600 mg netupitantu w skojarzeniu z dawką 1,50 mg palonosetronu, do potencjalnych ostrych objawów przedawkowania należą: ból głowy, zawroty głowy, zaparcie, lęk, kołatanie serca, euforyczny nastrój i ból nóg. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Ze względu na działanie przeciwwymiotne netupitantu i palonosetronu, wywołanie wymiotów za pomocą produktów leczniczych może być nieskuteczne. Nie przeprowadzono badań dotyczących dializy. Biorąc pod uwagę dużą objętość dystrybucji palonosetronu i netupitantu, wydaje się mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptora serotoninowego 5-HT 3 , kod ATC: A04AA55. Mechanizm działania Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK 1 ) substancji P. Fosnetupitant jest prolekiem netupitantu, a po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w netupitant (patrz punkt 5.2). Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT 3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Produkty lecznicze stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT 3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów neurokininy 1 (NK 1 ) z grupy tachykinin (występujących powszechnie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P. Wykazano, że netupitant przenika barierę krew-mózg. Po podaniu dawki 300 mg netupitantu zajętość receptora NK 1 w prążkowiu wynosiła 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% oraz 76,0% odpowiednio po 6, 24, 48, 72 oraz 96 godzinach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W dwóch osobnych głównych badaniach klinicznych wykazano, że doustne podanie produktu leczniczego Akynzeo w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Badanie chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym (ang.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 694 pacjentów chorych na raka, otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę (mediana dawki = 75 mg/m 2 ), porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki netupitantu w połączeniu z doustną dawką palonosetronu wobec pojedynczej, doustnej dawki palonosetronu. Skuteczność produktu leczniczego Akynzeo oceniono u 135 pacjentów, który otrzymali pojedynczą, doustną dawkę (300 mg netupitantu oraz 0,5 mg palonosetronu) oraz u 136 pacjentów, którzy otrzymali wyłącznie doustną dawkę 0,5 mg palonosetronu. Schematy leczenia dla grup produktu leczniczego Akynzeo oraz palonosetronu w dawce 0,5 mg przedstawiono w poniższej tabeli 2. Tabela 2. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie HEC

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 4
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Deksametazon 8 mg raz na dobę
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Deksametazon 8 mg dwa razyna dobę

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej (określony jako brak wymiotów, brak konieczności doraźnego podania leków przeciwwymiotnych) w ciągu 120 godzin (faza całkowita) od rozpoczęcia podawania chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym. Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 3. Tabela 3. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	89,6	76,5	0,004
Cały okres§
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita	98,5	89,7	0,007
Faza ostra‡

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p
N=135	N=136
%	%
Faza opóźniona†	90,4	80,1	0,018
Brak wymiotów
Faza ostra	98,5	89,7	0,007
Faza opóźniona	91,9	80,1	0,006
Faza całkowita	91,1	76,5	0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	98,5	93,4	0,050
Faza opóźniona	90,4	80,9	0,004
Faza całkowita	89,6	79,4	0,021

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od podania cisplatyny. † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od podania cisplatyny. § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od podania cisplatyny. Badanie chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym (ang. Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) W wieloośrodkowym, randomizowanym, równoległym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu oceniającym przewagę, porównano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, doustnej dawki produktu leczniczego Akynzeo wobec pojedynczej, doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu u pacjentów chorych na raka skierowanych do pierwszego cyklu leczenia złośliwego, litego guza antracykliną oraz cyklofosfamidem. W czasie, w którym prowadzono badanie schemat leczenia antracykliną w połączeniu z cyklofosfamidem uznawano za posiadający umiarkowane działanie wymiotne. Aktualne wytyczne określają tego typu schematy jako posiadające silne działanie wymiotne.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali pojedynczą, doustną dawkę deksametazonu. Tabela 4. Schematy doustnego leczenia przeciwwymiotnego - Badanie MEC

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia	Dzień 1	Dni 2 - 3
Akynzeo	Akynzeo (Netupitant 300 mg + Palonosetron 0,5 mg)Deksametazon 12 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego
Palonosetron	Palonosetron 0,5 mgDeksametazon 20 mg	Brak leczenia przeciwwymiotnego

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu cyklu 1, pacjenci mieli możliwość wzięcia udziału w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli leczenia tym samym schematem, co w cyklu 1. Wyjściowo nie określono limitu następujących po sobie cykli dla żadnego z pacjentów. Całkowita liczba 1450 pacjentów (Akynzeo n=725, palonosetron n=725) otrzymała leczenie. Spośród tych pacjentów, 1438 (98,8%) ukończyło cykl 1 oraz 1286 (88,4%) kontynuowało leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Całkowita liczba 907 pacjentów (62,3%) zakończyła udział w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba cykli leczenia wynosiła 8. Całkowita liczba 724 pacjentów (99,9%) była leczona cyklofosfamidem. Wszyscy pacjenci byli dodatkowo leczeni albo doksorubicyną (68,0%), albo epirubicyną (32,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był współczynnik odpowiedzi całkowitej w fazie opóźnionej, 25-120 godzin od momentu rozpoczęcia podawania chemioterapii.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie kluczowych wyników tego badania przedstawiono w poniższej tabeli 5. Tabela 5. Odsetek pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracyklinę i cyklofosfamid wykazujących odpowiedź na leczenie według grupy i fazy - cykl 1

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Akynzeo	Palonosetron 0,5 mg	wartość p*
N=724	N=725
%	%
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź całkowita	76,9	69,5	0,001
Faza opóźniona†
Główne, drugorzędowe punkty końcowe
Odpowiedź całkowita
Faza ostra‡	88,4	85,0	0,047
Faza całkowita§	74,3	66,6	0,001
Brak wymiotów
Faza ostra	90,9	87,3	0,025
Faza opóźniona	81,8	75,6	0,004
Faza całkowita	79,8	72,1	<0,001
Brak istotnych nudności
Faza ostra	87,3	87,9	nieznaczące
Faza opóźniona	76,9	71,3	0,014
Faza całkowita	74,6	69,1	0,020

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p z testu Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowana według przedziału wiekowego i regionu. ‡ Faza ostra: 0 do 24 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid † Faza opóźniona: 25 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid § Faza całkowita: 0 do 120 godzin od rozpoczęcia podawania schematu leczenia zawierającego antracyklinę i cyklofosfamid Pacjenci kontynuowali leczenie w przedłużeniu badania obejmującym wiele cykli. Maksymalna liczba dodatkowych cykli leczenia wynosiła 7. Aktywność przeciwwymiotna produktu leczniczego Akynzeo utrzymywała się w kolejnych cyklach u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Wpływ nudności i wymiotów na życie codzienne pacjentów oceniono za pomocą skali Functional Living Index–Emesis (FLIE).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono żadnego wpływu na życie codzienne był większy o 6,3% (p = 0,005) w grupie produktu leczniczego Akynzeo (78,5%), w porównaniu do grupy palonosetronu (72,1%). Badanie bezpieczeństwa w wielu cyklach leczenia chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym lub chemioterapią o umiarkowanym działaniu wymiotnym Do osobnego badania zrandomizowano 413 pacjentów, otrzymujących pierwszy oraz kolejne cykle chemioterapii (schematy leczenia zawierające karboplatynę, cisplatynę, oksaliplatynę oraz doksorubicynę), z czego 309 zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Akynzeo a 104 do grupy otrzymującej aprepitant oraz palonosetron. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie uległy zmianie w żadnym z cykli chemioterapii. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Akynzeo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią, zgodnie z warunkami zawartymi w decyzji dotyczącej PIP w dopuszczonym wskazaniu.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Netupitant Dane dotyczące całkowitej biodostępności netupitantu u ludzi nie są dostępne. W oparciu o dane z dwóch badań, w których podawano netupitant dożylnie, szacuje się, że biodostępność u ludzi jest większa niż 60%. W badaniach, w których podawano pojedynczą dawkę doustną, stężenie netupitantu w osoczu było oznaczalne od 15 minut do 3 godzin po podaniu. Po wchłanianiu pierwszego rzędu stężenie w osoczu osiąga C max po około 5 godzinach. Obserwowano ponadproporcjonalne zwiększenie parametrów C max oraz AUC w zakresie dawek od 10 mg do 300 mg. U 82 zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu, maksymalne stężenie netupitantu w osoczu (C max ) wynosiło 486 ± 268 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), mediana czasu, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosiła 5,25 godziny, natomiast AUC 15032 ± 6858 h.ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczej analizie wykazano, że u kobiet występuje większa w porównaniu do mężczyzn ekspozycja na netupitant. C max było zwiększone 1,31-krotnie, AUC 1,02-krotnie, natomiast okres półtrwania 1,36-krotnie. AUC 0-∞ oraz C max netupitantu były zwiększone po posiłku wysokotłuszczowym odpowiednio 1,1-krotnie i 1,2-krotnie. Fosnetupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo w 30-minutowej infuzji u zdrowych uczestników i pacjentów chorych na raka, C max fosnetupitantu osiągano na koniec infuzji przy pozornym końcowym okresie półtrwania wynoszącym poniżej 1 godziny. W ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, stężenie fosnetupitantu zmniejszyło się do wartości poniżej 1% C max. Parametry farmakokinetyczne netupitantu i palonosetronu były podobne do parametrów obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Akynzeo 300 mg + 0,5 mg kapsułki twarde. Tabela 6.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne (średnia i CV%) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, zdrowym ochotnikom (ang. healthy volunteers , HV) i pacjentom chorym na raka

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

		Fosnetupitant	Netupitant	Palonosetron2
Cmax (ng/ml)	HV	6431 (14)	841 (21)	2,1 (61)
Chorzy	3478 (45)	590 (28)	0,8 (35)
tma 1 (h)x	HV	0,5 (0,25–0,5)	0,5 (0,5–0,4)	0,55
Chorzy	0,5 (0,5–0,6)	0,6 (0,5–4)	0,6 (0,5–6)
AUC (ng·h/ml)	HV	2938 (12)	13854 (21)	35 (33)
Chorzy	1401 (46)	15588 (32)	36 (30)
t1/2 (h)	HV	0,96 (57)	36,1 (19)	43 (32)
Chorzy	0,75 (54)	144 (50)	58 (47)

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

1 Mediana (min.–maks.). 2 Bolus dożylny u HV. Wartości C max i AUC fosnetupitantu były mniejsze u chorych niż u zdrowych uczestników, mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa na netupitant była porównywalna. U zdrowych uczestników obserwowano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant przy zwiększeniu dawki fosnetupitantu z 17,6 mg do 353 mg. Palonosetron Po podaniu doustnym palonosetron jest dobrze wchłaniany. Całkowita biodostępność osiąga 97%. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych zdrowym ochotnikom, z wykorzystaniem roztworu buforującego, średnie maksymalne stężenie palonosetronu (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-∞ ) były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 3,0 do 80 μg/kg masy ciała (mc.). U 36 zdrowych mężczyzn i kobiet, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu, maksymalne stężenie palonosetronu w osoczu (C max ) wynosiło 0,81 ± 1,66 ng/ml (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast czas, po którym obserwowano stężenie maksymalne (T max ) wynosił 5,1 ± 1,7 godziny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet (n=18), średnie AUC oraz średnie C max były większe niż u mężczyzn (n=18), o odpowiednio 35% i 26%. U 12 pacjentów chorych na raka, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 0,5 mg palonosetronu godzinę przed chemioterapią, C max wynosiło 0,93 ± 0,34 ng/ml, natomiast T max wynosiło 5,1 ± 5,9 godzin. AUC było większe o 30% u pacjentów chorych na raka, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na C max i AUC palonosetronu po podaniu doustnym. Dystrybucja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pacjentom chorym na raka rozmieszczenie netupitantu było charakterystyczne dla modelu dwukompartmentowego, z szacowaną wartością klirensu ogólnoustrojowego wynoszącą 20,5 l/h oraz dużą objętością dystrybucji w kompartmencie centralnym (486 l). Wiązanie z białkami osocza netupitantu oraz jego dwóch głównych metabolitów M1 oraz M3 jest większe niż 99% w zakresie stężeń od 10 do 1500 ng/ml.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzeci główny metabolit, M2, wiąże się z białkami osocza w ponad 97%. Fosnetupitant Średnia  SD objętość dystrybucji (Vz) fosnetupitantu u zdrowych uczestników i u chorych wynosiła odpowiednio 124  76 l i 296  535 l. Stopień wiązania fosnetupitantu z białkami osocza ludzkiego wynosił 92% przy stężeniu 1 mikromola i 95% przy stężeniu 10 mikromoli. Wolna frakcja leku mieściła się w zakresie 5–8%. Palonosetron Objętość dystrybucji palonosetronu wynosi około 8,3 ± 2,5 l/kg. Około 62% palonosetronu wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Netupitant Po doustnym podaniu netupitantu w dawkach 30 mg i większych, w ludzkim osoczu zidentyfikowano trzy metabolity (pochodna demetylowa M1, N-tlenek M2 oraz pochodna hydroksylowo - metylowa M3). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie netupitantu uczestniczą CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP2D6 oraz CYP2C9.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg netupitantu średnia wartość współczynnika stężenie netupitantu w osoczu/radioaktywność w osoczu mieściła się w zakresie od 0,13 do 0,49 w ciągu 96 godzin od podania. Wartości współczynnika były zależne od czasu. Wartości zmniejszały się stopniowo po upływie 24 godzin od podania dawki, co wskazuje na szybki metabolizm netupitantu. Średnie C max metabolitów M1, M2 oraz M3 wynosiło odpowiednio około 11%, 47% oraz 16% stężenia związku macierzystego. Metabolit M2 posiadał najniższe AUC w stosunku do związku macierzystego (14%), podczas gdy AUC metabolitów M1 oraz M3 wynosiło odpowiednio 29% i 33% związku macierzystego. Wszystkie metabolity, M1, M2 oraz M3, wykazały aktywność farmakodynamiczną w zwierzęcym modelu farmakodynamicznym. Metabolit M3 wykazywał największą, a metabolit M2 najmniejszą aktywność. Fosnetupitant W warunkach in vivo fosnetupitant jest szybko przekształcany w netupitant na drodze metabolicznej hydrolizy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, ekspozycja na netupitant była 17 razy większa niż ekspozycja na fosnetupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Z uwolnionego netupitantu szybko powstawały metabolity netupitantu M1, M2 i M3. U chorych ekspozycja na metabolity M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 32%, 21% i 28% ekspozycji na netupitant, co określono na podstawie stosunku AUC. Mediana t max w przypadku metabolitów M1, M2 i M3 wynosiła odpowiednio 12, 2 i 12 godzin. Palonosetron Palonosetron jest eliminowany wieloma drogami. Około 50% jest metabolizowane do dwóch głównych metabolitów: N-tlenku palonosetronu oraz 6-S-hydroksypalonosetronu. Każdy z tych metabolitów wykazuje mniej niż 1% aktywności palonosetronu w blokowaniu receptora 5-HT 3 . Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w metabolizmie palonosetronu uczestniczy CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP3A4 oraz CYP1A2.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne parametry farmakokinetyczne nie różnią się jednak istotnie pomiędzy pacjentami wolno i szybko metabolizującymi substraty CYP2D6. Eliminacja Netupitant Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Akynzeo, netupitant jest eliminowany w sposób wielowykładniczy. Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 88 godzin u pacjentów chorych na raka. Klirens nerkowy nie ma znaczenia jako droga eliminacji dla związków podobnych do netupitantu. Średni odsetek dawki doustnej netupitantu wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi mniej niż 1%. W moczu i w stolcu stwierdzono odpowiednio 3,95% oraz 70,7% radioaktywności. Około połowa radioaktywności po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C netupitantu została odzyskana z moczem i w kale w ciągu 120 godzin od podania dawki. Oszacowano, że całkowita eliminacja tymi drogami następuje po 29-30 dniach od podania dawki.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fosnetupitant Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Akynzeo 235 mg + 0,25 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, stężenie fosnetupitantu w osoczu malało zgodnie z profilem dwuwykładniczym. Po upływie 30 minut od zakończenia infuzji średnie stężenie fosnetupitantu w osoczu było mniejsze niż 1% C max. Palonosetron Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,75 mg palonosetronu znakowanego węglem 14 C sześciu zdrowym ochotnikom, 85% do 93% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, natomiast 5% do 8% z kałem. Ilość palonosetronu w postaci niezmienionej wydalona z moczem stanowiła około 40% podanej dawki. U zdrowych ochotników, po podaniu kapsułki zawierającej 0,5 mg palonosetronu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) palonosetronu wynosił 37 ± 12 godzin (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast u pacjentów chorych na raka t½ wynosił 48 ± 19 godzin.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej, dożylnej dawki około 0,75 mg palonosetronu klirens ogólnoustrojowy palonosetronu u zdrowych ochotników wynosił 160 ± 35 ml/h/kg mc. (średnia ± odchylenie standardowe), natomiast klirens nerkowy 66,5 ± 18,2 ml/h/kg mc. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Netupitant Stężenia maksymalne oraz całkowita ekspozycja na netupitant były większe u pacjentów z łagodnymi (n=8), umiarkowanymi (n=8) oraz ciężkimi (n=2) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z dopasowanymi zdrowymi ochotnikami, jednak obserwowano wyraźne różnice osobnicze zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Ekspozycja na netupitant (C max , AUC 0-t , oraz AUC 0-∞ ), w porównaniu do zdrowych ochotników, była większa o odpowiednio 11%, 28% oraz 19% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70%, 88% oraz 143% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowanie dawki nie jest więc konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha ≥ 9) są ograniczone. Palonosetron W porównaniu do zdrowych ochotników, zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens ogólnoustrojowy palonosetronu. Okres półtrwania w fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jednak zmniejszenie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Netupitant Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających stosowanie netupitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu ADME (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion - wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) mniej niż 5% związków pochodzących z netupitantu było wydalanych z moczem oraz mniej niż 1% dawki netupitantu było wydalane z moczem w postaci niezmienionej, dlatego kumulacja netupitantu lub jego metabolitów po podaniu pojedynczej dawki jest nieistotna.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało brak związku pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi netupitantu a markerami zaburzeń czynności nerek. Palonosetron Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne palonosetronu. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do zdrowych ochotników. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny obserwowano również zmniejszony klirens palonosetronu, jednak to zmniejszenie nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na palonosetron. Produkt leczniczy Akynzeo może być podawany bez dostosowania dawki pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano stosowania netupitantu, ani palonosetronu, u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Palonosetron W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania niekliniczne wykazały, że palonosetron, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. W miesięcznym badaniu doustnych dawek wielokrotnych u szczurów obserwowano występowanie zależnego od palonosetronu zwyrodnienia nabłonka kanalików nasiennych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i zarodkowy, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Dostępne są tylko ograniczone dane z badań na zwierzętach dotyczące przenikania przez łożysko (patrz punkt 4.6). Palonosetron nie jest mutagenny.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Duże dawki palonosetronu (każda prowadząca do co najmniej 15 razy większej ekspozycji, niż po dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi), podawane codziennie przez okres dwóch lat powodowały zwiększenie częstości występowania guzów wątroby, nowotworów endokrynnych (tarczycy, przysadki, rdzenia nadnerczy) oraz skóry u szczurów, ale nie u myszy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany, jednak biorąc pod uwagę wielkość użytych dawek oraz fakt, że produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania u ludzi, obserwacje te nie zostały uznane za klinicznie istotne. Netupitant oraz skojarzenie netupitantu i palonosetronu W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badaniach toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu netupitantu, u szczurów i psów obserwowano fosfolipidozę (piankowate makrofagi). Zmiany te ustępowały całkowicie lub częściowo w okresie zdrowienia. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Badania niekliniczne wykazały, że netupitant i jego metabolity oraz skojarzenie palonosetronem, wyłącznie w bardzo dużych stężeniach, może blokować kanały jonowe biorące udział w de- i repolaryzacji komór oraz wydłużać czas trwania potencjału czynnościowego. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu netupitantu na rozrodczość nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Obserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń położenia kończyn i łap u płodu, łączenia segmentów mostka płodowego oraz agenezję dodatkowego płata płuca u królików, którym podawano netupitant w dawkach 10 mg/kg mc./dobę lub większych w czasie organogenezy.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W pilotażowym badaniu ustalającym dawkę u królików, w grupie otrzymującej dawkę 30 mg/kg mc./dobę, u czterech płodów z jednego miotu zaobserwowano rozszczep podniebienia, małoocze oraz afakię. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. Dane z badań na zwierzętach dotyczących przenikania netupitantu przez łożysko i do mleka nie są dostępne. Netupitant nie jest mutagenny. Fosnetupitant Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom (przy ekspozycji 3-krotnie przekraczającej AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy skutkowało opóźnionym kostnieniem kości łonowej. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu szczurom w dawce do 13 mg/kg mc. (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na ograniczone dane dotyczące ekspozycji ogólnoustrojowej na fosnetupitant u ciężarnych samic szczurów, nie jest możliwe przedstawienie na podstawie AUC porównania ekspozycji na fosnetupitant u szczurów i ludzi. Zaobserwowano nasilenie resorpcji w przypadku codziennego podawania fosnetupitantu królikom w dawce 6 mg/kg mc./dobę i większej (9-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w okresie organogenezy. Nie zaobserwowano żadnych działań u królików przy dawce 3 mg/kg mc./dobę (5,4-krotność AUC fosnetupitantu stosowanego u ludzi i 0,4-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej, podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Codzienne podawanie dożylne fosnetupitantu szczurom w dawce 39 mg/kg mc.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(3-krotność AUC netupitantu w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii) w czasie organogenezy aż do laktacji, skutkowało mniejszą masą ciała potomstwa od urodzenia po dojrzewanie i opóźnionym rozwojem fizycznym (oddzielenie małżowiny usznej, otwarcie oczu, separacja napletka). Działania te wiązały się z działaniami toksycznymi dla matki (zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożywania pokarmu). Nie zaobserwowano żadnych działań u potomstwa i matek przy dawce 13 mg/kg mc./dobę (2-krotność AUC netupitantu stosowanego u ludzi w zalecanej dawce pojedynczej podawanej w każdym cyklu chemioterapii). Skojarzenie fosnetupitantu i palonosetronu Podanie dożylne i dotętnicze u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia. Nie stwierdzono żadnych zmian w badaniu mikroskopowym.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie okołożylne ( niezamierzona droga podania/nieprawidłowe podanie) u królików: zaobserwowano kliniczne objawy przedmiotowe w postaci bardzo mało nasilonego lub łagodnego rumienia i bardzo mało nasilonego obrzęku. W badaniu mikroskopijnym zaobserwowano przewlekły stan zapalny skóry (o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i rozrost naskórka (o nasileniu od minimalnego do łagodnego).

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Disodu edetynian (E 386) Sodu wodorotlenek (E 524) (do dostosowania pH) Kwas solny (E 507) (1 M do dostosowania pH) Woda 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt leczniczy Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, jest niezgodny z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca 2+ , Mg 2+ ), w tym roztworem Hartmanna i roztworem Ringera z mleczanami. Produktu leczniczego Akynzeo koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy jednocześnie podawać w infuzji ani mieszać z innymi substancjami podawanymi dożylnie, dodatkami bądź produktami leczniczymi, chyba że wykazano ich zgodność. Jeśli użyto tej samej linii infuzyjnej do infuzji kilku różnych produktów leczniczych po sobie, przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Akynzeo należy przemyć linię roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). 6.3 Okres ważności 3 lata.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór po rozcieńczeniu przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano stabilność chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną podczas stosowania po rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowe szklane fiolki 20 ml, z gumowymi korkami 20 mm i aluminiowymi kapslami 20 mm. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy Akynzeo musi zostać rozcieńczony. Przygotowanie produktu leczniczego Akynzeo

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Etap 1	Stosując technikę aseptyczną, przygotować fiolkę do infuzji lub worek infuzyjny napełnione 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).
Etap 2	Stosując technikę aseptyczną, pobrać z fiolki produktu leczniczego Akynzeo całą objętość koncentratu i przenieść do fiolki do infuzji lub do worka infuzyjnego, napełnionych 30 ml roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 5% lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania całkowitej objętości 50 ml.
Etap 3	Przed podaniem sprawdzić końcowy rozcieńczony roztwór, czy nie zawiera cząstek stałych i nie zmienił barwy. W przypadku zauważenia cząstek stałych i (lub) zmiany barwy fiolkę lub worek należy wyrzucić.

CHPL leku Akynzeo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 235 mg + 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego Akynzeo nie wolno rozcieńczać ani mieszać z roztworami, których zgodność fizyczna i chemiczna nie została ustalona (patrz punkt 6.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.