Flutemetamol

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VIZAMYL 400 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 400 MBq flutemetamolu ( 18 F) na dzień i godzinę odniesienia. Aktywność na fiolkę może wynosić od 400 MBq do 4000 MBq lub od 400 MBq do 6000 MBq na dzień i godzinę odniesienia. Izotop fluoru-18 ( 18 F) rozpada się do stabilnego tlenu ( 18 O) o czasie półtrwania wynoszącym około 110 minut emitując promieniowanie pozytonowe o energii 634 keV, a następnie promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 55,2 mg etanolu i 4,1 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny lub lekko żółty roztwór.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. VIZAMYL jest preparatem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. PET) do obrazowania gęstości płytek neurytycznych β-amyloidu w mózgach dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych w kierunku choroby Alzheimera (ang. AD) oraz innych przyczyn zaburzeń poznawczych. VIZAMYL należy stosować w połączeniu z oceną kliniczną. Obecność nielicznych złogów lub ich brak świadczy o ujemnym wyniku badania. Ograniczenia dotyczące interpretacji skanu dodatniego, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Skan PET z użyciem flutemetamolu ( 18 F) powinien być zlecany przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Obrazy wykonane po podaniu produktu VIZAMYL powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w interpretacji obrazów PET z flutemetamolem ( 18 F). W przypadku niepewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istota szara/istota biała na obrazach PET, zaleca się sprawdzenie obrazu ostatnio zarejestrowanego w tym samym czasie badania metodą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta w celu uzyskania połączonego obrazu PET-TK lub PET-RM (patrz punkt 4.4. Interpretacja obrazów wykonanych po podaniu produktu VIZAMYL). Dawkowanie Dorośli Zalecana aktywność dla osoby dorosłej wynosi 185 MBq flutemetamolu ( 18 F) przy podaniu dożylnym (jako bolus podany w ciągu około 40 sekund). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie może być większa niż 10 ml.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dawkowanie

Specjalne populacje Nie zostały przeprowadzone szczegółowe badania zakresu dawek oraz dostosowywania dawek produktu leczniczego w normalnych oraz specjalnych populacjach. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produkt VIZAMYL nie został przebadany u pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Należy zwrócić szczególną uwagę na podawaną dawkę aktywności, gdyż w tej grupie pacjentów możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.4). Nie opisano farmakokinetyki flutemetamolu ( 18 F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego VIZAMYL u dzieci i młodzieży. Sposób podawania VIZAMYL jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Radioaktywność flutemetamolu ( 18 F) musi być zmierzona za pomocą kalibratora dawki bezpośrednio przed samym wstrzyknięciem.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie produktu VIZAMYL przez krótki cewnik dożylny (około 12,5 cm lub mniej) minimalizuje możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku. VIZAMYL przeznaczony jest do wielokrotnego dozowania. Nie wolno go rozcieńczać. Dawka jest podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w ciągu około 40 sekund. W przypadku korzystania z linii dożylnej, po wstrzyknięciu zestaw należy przepłukać od 5 ml do 15 ml jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), żeby upewnić się, że cała dawka została podana. Flutemetamol ( 18 F) musi być wstrzyknięty dożylnie, aby uniknąć napromieniowania w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów. Uzyskiwanie obrazu Obrazy należy pozyskiwać, po 90 minutach od wstrzyknięcia produktu VIZAMYL, używając skanera PET w trybie trójwymiarowym (3D mode) z odpowiednimi korekcjami danych. Ułożyć pacjenta na plecach tak, aby mózg pacjenta (w tym móżdżek) znajdował się w jednym polu widzenia.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dawkowanie

Głowa pacjenta powinna być odchylona w taki sposób, aby płaszczyzna (AC-PC, spoidło przednie-spoidło tylne) znajdowała się pod kątem prostym do osi otworu skanera PET oraz aby głowa była odpowiednio zabezpieczona. Można zastosować ograniczenie ruchu głowy za pomocą taśmy lub innych elastycznych ograniczników ruchów głowy. Zalecana jest rekonstrukcja iteracyjna lub filtrowana projekcja wsteczna o grubości warstwy od 2 do 4 mm, wymiarze matrycy 128 x 128 oraz wymiarze piksela około 2 mm. W przypadku stosowania filtra wygładzającego zalecane jest użycie szerokości połówkowej (FWHM) nieprzekraczającej 5 mm. Należy wybrać zalecaną wartość FWHM filtra w celu optymalizacji stosunku sygnał/szum przy zachowaniu ostrości zrekonstruowanego obrazu. Czas skanowania powinien normalnie wynosić 20 minut.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancje pomocnicza wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wystąpienia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych W przypadku wystąpienia nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych należy natychmiast zaprzestać podawania produktu leczniczego i jeśli to konieczne należy przeprowadzić leczenie dożylne. Aby umożliwić natychmiastową interwencję w nagłych przypadkach, wymagane jest przygotowanie niezbędnych produktów oraz sprzętu medycznego, np. rurki dotchawicznej oraz respiratora. Indywidualna ocena korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. Podawana aktywność w każdym przypadku powinna być tak mała jak to możliwe, do uzyskania wymaganej informacji diagnostycznej. Niewydolność nerek/zaburzenia czynności wątroby U tych pacjentów szczególnie uważnie należy rozpatrywać stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Flutemetamol ( 18 F) jest głównie wydalany przez układ wątrobowo-żółciowy a pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby są potencjalnie bardziej narażeni na promieniowanie. Patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1. Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu VIZAMYL Obrazy wykonane z użyciem produktu VIZAMYL powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w interpretacji obrazów PET z flutemetamolem ( 18 F). Ujemy skan wskazuje na brak lub niewielką gęstość płytek neurytycznych β-amyloidu kory mózgu. Dodatni skan wskazuje na umiarkowaną lub wysoką gęstość. Obserwowano błędy interpretacji obrazu w ocenie gęstości mózgowych neurytycznych płytek β-amyloidowych, w tym skany fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie. Obrazy PET powinny być odczytywane przy użyciu skali kolorów Sokoloff, Rainbow lub Spectrum.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Osoba przeprowadzająca odczyt powinna porównać intensywność sygnału istoty szarej kory mózgowej z maksymalną intensywnością sygnału istoty białej. Obrazy powinny być przeglądane w systematyczny sposób (Rysunek 1) rozpoczynając od poziomu mostu (p) i przewijając w górę przez - płaty czołowe i przedni zakręt obręczy ( f, ac przekrój osiowy) - tylny zakręt obręczy oraz przedklinek ( pc , przekrój strzałkowy) - płaty skroniowo-ciemieniowe w tym wysepka mózgu ( in , przekrój osiowy i tp-in przekrój czołowy) - płat skroniowy boczny ( lt , przekrój osiowy) - obszar prążkowia ( s , przekrój osiowy) Interpretacja obrazów dokonywana jest wizualnie przez porównanie aktywności w korowej istocie szarej z aktywnością w sąsiedniej korowej istocie białej. - Obszar jest uważany jako taki, który ma ujemny (prawidłowy) wzór, jeśli sygnał znacznika w obszarach korowych jest mały (tj.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

wyraźnie mniejsza intensywność sygnału w porównaniu z sąsiadującą istotą białą i podobna intensywność w stosunku do obszarów móżdżka bogatych w istotę szarą). Na uzyskanym obrazie sygnał nie będzie całkowicie nieobecny w obszarach istoty szarej obrazu, ponieważ wiązanie istoty białej w sąsiadujących obszarach będzie naciekać na obszary istoty szarej na skutek efektów częściowej rozdzielczości objętości (ang. partial volume resolution effects). - Obszar jest uważany za dodatni (nieprawidłowy), jeśli sygnał znacznika w obszarach korowych jest duży (tj. przy około takiej samej lub większej intensywności sygnału jak sąsiadująca istota biała oraz większej niż obszary móżdżka bogate w istotę szarą). - Jeśli którykolwiek z tych obszarów jest wyraźnie dodatni (nieprawidłowy), wtedy obraz powinien być sklasyfikowany jako dodatni (nieprawidłowy). W przeciwnym razie powinien być sklasyfikowany jako ujemny (prawidłowy).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W wielu obszarach mózgu może występować atrofia i może to utrudniać interpretację obrazu, ponieważ utrata istoty szarej spowoduje zmniejszony wychwyt znacznika, w związku z czym dodatni skan będzie trudniejszy do rozpoznania. Jeśli podejrzewana jest atrofia, zdecydowanie zalecane jest zapoznanie się z obrazami RM lub TK, jeśli są dostępne, w celu ułatwienia interpretacji obrazu uzyskanego po podaniu produktu VIZAMYL. Rysunek 1 Obrazy PET po podaniu produktu VIZAMYL pokazujące przykłady ujemnego skanu PET z flutemetamolem ( 18 F) (po lewej) oraz dodatniego skanu (po prawej). Pokazany jest widok osiowy (pierwszy rząd), widok strzałkowy (drugi rząd) oraz widok czołowy (trzeci rząd).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Rysunek 1 . Widok osiowy (a), strzałkowy (b) i czołowy (c) ujemnego i dodatniego skanu z flutemetamolem ( 18 F) (odpowiednio po lewej i po prawej). Ujemne wyniki badania pokazują kształt istoty białej w bruzdach/zakręcie kory mózgowej. Kształt bruzdy i zakrętu nie jest dostrzegalny na obrazach dodatnich (po prawej stronie). Należy zauważyć, że intensywność jest większa (>60% intensywności maksymalnej) w obszarach istoty szarej dodatniego skanu w porównaniu z negatywnymi obrazami i tym, że intensywność nachodzi na wyraźnie zaznaczone krawędzie bocznych płatów. Skan ujemny pokazuje intensywność w kształcie leja zwężającego się w kierunku obwodu tkanki. Należy zauważyć, że środkowe obszary, gdzie widoczne są większe poziomy intensywności w istocie szarej także występują w obrazach dodatnich po prawej stronie. Legenda: Istota szara – f czołowy i ac przedni zakręt obręczy, pc tylny zakręt obręczy i przedklinek, lt skroniowy boczny, tp niższy ciemieniowy i in wyspa i s prążkowie.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Istota biała – p most i cc ciało modzelowate. Ilościowa ocena natężenia sygnału radioaktywnego w korze mózgu przy użyciu zwalidowanego oprogramowania komputerowego i oznakowanego znakiem CE, może być stosowana pomocniczo w wizualnej ocenie dystrybucji sygnału radioaktywnego. Takie oprogramowanie umożliwia oznaczenie nagromadzonego amyloidu w mózgu poprzez wyznaczenie stosunku średniej intensywności obrazu w regionach korowych związanych z obecnością złogów β-amyloidowych (u osób z AD) przez średnią intensywność obrazu w obszarze odniesienia, takim jak most. Wartość jest określana jako Standard Uptake Value ratio lub SUVR. Dychotomiczne odczyty wizualne dla skanów flutemetamolu ( 18 F) potwierdzono w odniesieniu do granicy między niewielkimi i umiarkowanymi gęstościami płytki neurotycznej. Aby zapewnić bardzo wysoką zgodność z odczytami wizualnymi (patrz punkt 5.1), przy użyciu oprogramowania oznakowanego znakiem CE i wykorzystując most jako obszar odniesienia, ustalono wartość graniczną SUVR od 0,59 do 0,61; wartość ta może być stosowana jako uzupełnienie odczytu wizualnego.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Użytkownicy powinni zostać przeszkoleni przez producenta w zakresie używania oprogramowania oznakowanego znakiem CE i ukończyć szkolenie dotyczące wizualnej interpretacji obrazów powstałych po zastosowaniu Vizamyl. W przypadku niezgodności interpretacji dokonywanej wizualnie i oznaczenia ilościowego należy uważnie rozważyć podjęcie następujących kroków, aby dokonać ostatecznej oceny. Osoby dokonujące odczytu powinny dokonać wizualnej interpretacji skanu, a następnie przeprowadzić analizę ilościową zgodnie z instrukcjami producenta, w tym kontrolę jakości procesu oceny ilościowej. Wyniki oceny ilościowej należy porównać z interpretacją wizualną, zwracając uwagę na przewidywane zakresy dla skanu negatywnego lub pozytywnego. Jeśli wartości ilościowe są niezgodne z interpretacją wizualną, należy: 1. Sprawdzić położenie obszarów zainteresowania (regions of interest, ROIs) na obrazie mózgu.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obszary powinny być położone w rejonie istoty szarej mózgu, tak aby ROIs nie obejmowały płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) ani znaczących obszarów istoty białej. 2. Sprawdzić położenie obszaru odniesienia ROI(s), aby upewnić się, że są one dobrze dopasowane do obszaru. Po drugie, poddać analizie obszar odniesienia pod kątem jakichkolwiek nieprawidłowości strukturalnych lub występowania obszarów o zmniejszonej perfuzji. 3. Specyfika przeciwstawnych wyników wizualnych i ilościowych i) W przypadku pozytywnego odczytu wizualnego i negatywnego lub granicznego wyniku ilościowego, należy dokonać porównania między obszarami wykazującymi pozytywny odczyt w ocenie wizualnej a równoważnym obszarem próbkowanym przez ROI. W przypadku, gdy wychwyt znacznika jest silnie ogniskowy, może być tak, że ROI próbkuje z większego obszaru, a średnia z ROI zwraca wynik negatywny. Ponadto analiza dokonywana wizualnie może nie obejmować atroficznych regionów, podczas gdy ocena ilościowa może obejmować te obszary.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

ii) W przypadku negatywnego odczytu wizualnego i pozytywnego wyniku ilościowego obszar odniesienia powinien zostać zweryfikowany, a jeżeli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do dokładności położenia ROI lub wychwyt znacznika jest wyraźnie zmniejszony, należy zastosować region alternatywny (oprogramowanie może dopuszczać wiele różnych obszarów odniesienia). Ponadto należy zweryfikować położenie korowych ROIs w celu ustalenia, czy sygnał istoty białej jest próbkowany, gdyż może to podwyższyć wynik oceny ilościowej. 4. Ostatecznej interpretacji obrazu PET należy dokonać na podstawie wizualnej oceny po przeprowadzeniu kroków opisanych w punktach 1–3. Ograniczenia stosowania Pozytywny skan nie stanowi niezależnej diagnozy AD lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, ponieważ odkładanie się płytek neurytycznych w istocie szarej może występować bezobjawowo u pacjentów w podeszłym wieku, i przy niektórych otępieniach neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, ale także otępienie z ciałami Lewy’ego i otępienie w przebiegu choroby Parkinsona).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ograniczenia stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI), patrz punkt 5.1. Skuteczność flutemetamolu ( 18 F) w przewidywaniu rozwoju AD lub monitorowaniu odpowiedzi na leczenie nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, atrofię ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang. cortical ribbon) lub rozmycia obrazu, które mogą prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których istnieje niepewność co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istota szara/istota biała na skanie PET, a ostatnio zarejestrowany jednocześnie skan TK lub RM jest dostępny, osoba interpretująca uzyskane skany powinna zbadać połączony obraz PET- TK lub PET-RM celem wyjaśnienia związku radioaktywności PET z anatomią istoty szarej. Po zabiegu Bliski kontakt z małymi dziećmi oraz kobietami w ciąży powinien być ograniczony podczas pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Specjalne ostrzeżenia Ten produkt leczniczy zawiera (7% obj.) etanolu (alkoholu), tj. do 552 mg (około 0,7 ml) na dawkę. Ta ilość może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową. Należy to uwzględnić w przypadku kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub epilepsją. Ten produkt leczniczy zawiera do 41 mg (lub 1,8 mmol) sodu na dawkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki 2 g sodu dla osoby dorosłej. Należy uwzględnić to w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Środki ostrożności dotyczące zagrożenia dla środowiska patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów nie przeprowadzono badań farmakodynamicznych dotyczących interakcji typu lek-lek, w celu określenia stopnia, jeśli istnieje, w jakim inne przyjmowane produkty lecznicze mogą zmienić wyniki obrazu uzyskanego po podaniu produktu VIZAMYL. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących interakcji in vivo . Badania dotyczące tworzenia wiązań in vitro nie wykazały zakłócenia wiązania flutemetamolu ( 18 F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z AD.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Gdy konieczne jest podanie preparatów radiofarmaceutycznych kobietom w wieku rozrodczym, ważne jest ustalenie, czy dana kobieta nie jest w ciąży. Każda kobieta, u której nie wystąpiła miesiączka, powinna być traktowana jak kobieta w ciąży, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. W razie niepewności co do możliwości jej bycia w ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączka jest nieregularna itp.), należy pacjentce zaproponować alternatywne techniki niewykorzystujące promieniowania jonizującego (jeśli istnieją). Ciąża Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu zbadania wpływu flutemetamolu ( 18 F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Procedury z użyciem radionuklidów przeprowadzane u kobiet w ciąży również obejmują dawkę promieniowania dla płodu.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W czasie ciąży należy przeprowadzać wyłącznie niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko dla matki i płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flutemetamol ( 18 F) jest wydzielany z mlekiem ludzkim podczas karmienia piersią. Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce, która karmi piersią należy rozważyć możliwość opóźnienia podania radionuklidu aż do zaprzestania karmienia piersią oraz należy wybrać najbardziej odpowiednie preparaty radiofarmaceutyczne, uwzględniając wydzielanie aktywności wraz z mlekiem matki. Jeśli podanie leku jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią na 24 godziny i usunąć ściągnięty pokarm. Bliski kontakt z małymi dziećmi powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt VIZAMYL nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak produkt VIZAMYL może wywoływać przemijające zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. W związku z tym po podaniu produktu VIZAMYL należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów, obsługiwali skomplikowanych maszyn lub podejmowali innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, do momentu zaniku tych objawów.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu VIZAMYL oparty jest na danych z podań produktu 831 osobom. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione według malejącego nasilenia. Następujące działania niepożądane są wyszczególnione w poniższej tabeli 1: Tabela 1 Lista działań niepożądanych

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia psychiczne		Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Ból głowy Niedoczulica Hipotonia Zaburzenie smakuDrżenie
Zaburzenia oka		Obrzęk oczu

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca		Palpitacje
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie	Bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		DusznościHiperwentylacja Podrażnienie gardła
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności Wymioty NiestrawnościDyskomfort w jamie brzusznej Dyskomfort w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Niedoczulica twarzy ŚwiądWysypka Napięta skóraObrzęk twarzy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców Sztywność mięśniBól mięśniowo-szkieletowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Dyskomfort w klatce piersiowejOdczucie gorąca Astenia ZmęczenieZłe samopoczucie Uczucie zimnaBól w miejscu wstrzyknięcia OdmaGorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększenie ciśnienia tętniczego	Zmniejszenie stężenia glukozy we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego we krwi Zwiększenie liczby neutrofilówZwiększona częstość oddechów

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Działania niepożądane

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z wywołaniem nowotworów i potencjalnym rozwojem wad wrodzonych. Dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej zalecanej aktywności 185 MBq flutemetamolu ( 18 F) wynosi około 5,9 mSv. Stąd prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest niewielkie. Opis wybranych działań niepożądanych Następujące działania niepożądane mogą wystąpić jako objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości na produkt VIZAMYL lub którykolwiek z jego składników (patrz punkt 6.1): obrzęk oczu/twarzy, bladość, duszności, podrażnienie gardła, wymioty, wysypka, pokrzywka, napięcie skóry, ucisk w klatce piersiowej (patrz również punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W związku z niewielką ilością flutemetamolu ( 18 F) w każdej dawce, przedawkowanie nie powinno spowodować skutków farmakologicznych. W przypadku przedawkowania promieniowania dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być obniżona, tam gdzie jest to możliwe, poprzez zwiększenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez częste oddawanie moczu i defekację. Przydatne może być ustalenie dawki skutecznej, która została zastosowana.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce ośrodkowego układu nerwowego, kod ATC: V09AX04 Mechanizm działania Flutemetamol ( 18 F) wiąże się z obecnymi w mózgu płytkami β-amyloidowymi. W warunkach in vitro, flutemetamol ( 18 F) wiąże się z obecnymi w mózgu płytkami β-amyloidowymi (neurytycznymi), a także tworzy nieistotną liczbę wiązań ze splątkami neurofibrylarnymi. Dostępne dane sugerują, że flutemetamol ( 18 F) może być stosowany do oznaczenia rdzeniowych i rozproszonych złogów β-amyloidowych i płytek neurytycznych. Nie ma dowodów na tworzenie wiązań między flutemetamolem ( 18 F) a rozpuszczalnymi formami β-amyloidu. U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ilościową ocenę in vivo korelacji między wychwytem flutemetamolu ( 18 F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu w próbce pośmiertnej, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo flutemetamol ( 18 F) wykrywa β-amyloidowe złogi rozproszone jeżeli występują z dużą częstością. Mechanizm wiązania in vivo flutemetamolu ( 18 F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany. Działanie farmakodynamiczne Flutemetamol ( 18 F) w niskich stężeniach, w jakich występuje w produkcie VIZAMYL, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakodynamicznej. Wychwyt oraz dystrybucja flutemetamolu ( 18 F) w mózgu nie zostały poddane ocenie w konkretnych badaniach mających na celu weryfikację właściwości farmakodynamicznych. W dwóch podobnych badaniach, badaniu poświęconym dystrybucji biologicznej oraz badaniu klinicznym fazy II, w większości poddanych ocenie obszarów mózgu zaobserwowano różnice między średnimi wartościami ilościowej absorpcji u pacjentów z podejrzeniem choroby Alzheimera (AD) a tymi samymi wartościami u zdrowych ochotników uzyskanymi z obrazów badania PET.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 68 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej flutemetamolu ( 18 F) w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu. Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w 8 zdefiniowanych obszarach mózgu. Uwzględniono obszary histopatologiczne, nie ograniczając ich do tych określonych w kryteriach CERAD. Funkcje poznawcze u pacjentów nie zostały określone. Pięciu specjalistów wobec których zastosowano zaślepienie, odczytywało maskowane wyniki wizualnych badań obrazowych PET uzyskane od wszystkich 68 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 86% (95% CI: 72-95%), a swoistość 92% (95% CI: 74-99%). Czułość i swoistość flutemetamolu ( 18 F) w wykrywaniu obecności złogów β-amyloidowych oceniano dodatkowo w jednym badaniu, w którym pięciu specjalistów wobec których zastosowano zaślepienie i przeszkolonych elektronicznie, interpretowało wyniki tych samych 68 pacjentów poddanych autopsji w badaniu podstawowym.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykorzystano histopatologię z badania podstawowego. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 93% (95% CI: 81-99%), a swoistość 84% (95% CI: 64-96%). W badaniu „re-reading” liczba pacjentów biorących udział w badaniu podstawowym została zwiększona poprzez dodanie próbek pośmiertnych od 38 pacjentów (łącznie 106). W oparciu o większość odczytów (interpretacja obrazu zgodna u 3 spośród 5 odczytujących, po szkoleniu elektronicznym) czułość i swoistość wykrywania pojawiających się z umiarkowaną częstością β-amyloidowych złogów neurytycznych w analizie pierwszorzędowej wyniosła odpowiednio 91% (95% CI: 82% - 96%) i 90% (95% CI: 74% - 98%). Podczas analizy drugorzędowej wykorzystującej standard w oparciu o obszary o maksymalnym nagromadzeniu złogów neurytycznych w obrębie 3 obszarów kory nowej rekomendowanych przez CERAD, czułość wynosiła 92% (95% CI: 83% - 97%), a swoistość 88% (95% CI: 71% - 97%).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu długookresowym 232 pacjentów, u których zdiagnozowano klinicznie amnestyczne łagodne zaburzenia poznawcze (aMCI), poddano wstępnym badaniom obrazowym PET z flutemetamolem ( 18 F) i obserwowano przez 36 miesięcy w celu oceny zależności między obrazowaniem flutemetamolem ( 18 F) a zmianami w statusie diagnostycznym. Dziewięćdziesięciu ośmiu (42% ) spośród 232 pacjentów miało dodatnie wyniki badań z flutemetamolem ( 18 F). Spośród 232 pacjentów włączonych do badania, w przypadku 224 dokonano przynajmniej jednej weryfikacji stanu zdrowia po wykonaniu badań obrazowych przez niezależną komisję, a wyniki weryfikacji zostały włączone do analizy. Po 36 miesiącach u 81 (35%) pacjentów nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (AD). Spośród 97 pacjentów z aMCI, którzy mieli pozytywny wynik badania PET i przynajmniej jedną ocenę komisji, u 52 (54%) stwierdzono kliniczną postać AD po 36 miesiącach w porównaniu z 29 (23%) spośród 127 pacjentów, którzy mieli wyniki ujemne i przynajmniej jedną ocenę komisji.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 miesiącach czułość badań obrazowych wykonanych z flutemetamolem ( 18 F) do zobrazowania wskaźnika konwersji aMCI do AD u 81 pacjentów, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 64% (95% CI: 54% - 75%), swoistość u 143 pacjentów, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 69% (95% CI: 60 - 76%). W oparciu o większość odczytów, dodatni i ujemny współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł odpowiednio 2,04 i 0,52. Projekt tego badania nie pozwala na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej AD. Badania kliniczne pokazujące, że analiza ilościowa może być pomocna w ocenie skanów Wiarygodność oznaczenia ilościowego jako uzupełnienia oceny wizualnej przeanalizowano w dwóch badaniach klinicznych, w których porównano zgodność między dwiema metodami interpretacji obrazu. W obu badaniach (ogółem n = 379) do ilościowego oznaczania amyloidu zastosowano oprogramowanie oznakowane znakiem CE, a % zgodności między odczytami wizualnymi a oznaczeniem ilościowym wynosił od 98,8% do 99%.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu wartości graniczne dla ilościowego oznaczania amyloidu ustalono na podstawie analizy nagromadzenia amyloidu w pośmiertnych próbkach jako ‘standard of truth’ (kohorta w badaniu głównym wynosiła 68 pacjentów poddanych autopsji) oraz na podstawie wyników kohorty liczącej 105 zdrowych ochotników (wyniki posłużyły do określenia zakresu referencyjnego dla prawidłowych pomiarów ilościowych). Wyznaczone wartości graniczne zastosowano do sklasyfikowania badanej grupy 172 skanów (33 prawdopodobnie AD, 80 amnestyczne MCI i 59 zdrowych ochotników) jako negatywnych lub pozytywnych i porównano z klasyfikacją na podstawie odczytu wizualnego. Zgodność wyniosła 98,8% (170/172 skany). W drugim badaniu, w celu zbadania wpływu badania PET z flutemetamolem ( 18 F), obrazującego nagromadzenie amyloidu, na diagnozowanie i leczenie pacjentów leczonych w klinice pamięci trzeciorzędowej (kohorta licząca 207 pacjentów), skany poddano ocenie wizualnej lub ocenie za pomocą oprogramowania oznakowanego znakiem CE.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodność pomiędzy dwiema metodami wyniosła 99% (205/207 skanów). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przekazania wyników badań dotyczących flutemetamolu ( 18 F) dla wszystkich kategorii wiekowych tworzących populację dzieci i młodzieży, ponieważ choroby i schorzenia, w diagnostyce których stosowany jest opisywany produkt leczniczy, występują wyłącznie u osób dorosłych (więcej informacji o zastosowaniu wśród dzieci i młodzieży można znaleźć w punkcie 4.2).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Flutemetamol ( 18 F) jest rozprowadzany po całym organizmie w ciągu kilku minut od wstrzyknięcia. Po 20 minutach około 20% aktywnego składnika flutemetamolu ( 18 F) pozostaje w układzie krążenia. Wartość ta spada do 10% po 180 minutach. Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt flutemetamolu ( 18 F) w mózgu wynoszący około 7% wstrzykniętej dawki obserwuje się w ciągu dwóch minut od podania produktu. Następnie dochodzi do szybkiego wydalania substancji z mózgu w ciągu pierwszych 90 minut (zalecany czas rozpoczęcia skanowania), po tym czasie proces ten przebiega bardziej stopniowo. Pięć narządów/tkanek o najwyższej kumulacji aktywności to: ściana jelita cienkiego, wątroba, ściana pęcherza moczowego, ściana górnego odcinka jelita grubego oraz ściana pęcherzyka żółciowego. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się niskie poziomy retencji flutemetamolu ( 18 F) w korze mózgowej.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Najwyższy poziom wychwytu występuje w moście oraz innych obszarach istoty białej. U pacjentów z AD obszary korowe i prążkowia wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu z obszarami kory mózgu osób w grupie kontrolnej. U pacjentów z AD, tak jak w grupie kontrolnej, retencja w moście i innych obszarach istoty białej jest wysoka. Biofizyczne podstawy retencji flutemetamolu ( 18 F) w istocie białej w mózgu osoby żyjącej nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Przypuszcza się, że rozpuszczalność preparatu radiofarmaceutycznego w lipidach zawartych w tkance mózgu może przyczynić się do retencji w istocie białej. Wydalanie i okres półtrwania Flutemetamol ( 18 F) jest szybko usuwany z układu krążenia (przez drogi jelitowe i moczowe). Po 20 minutach od wstrzyknięcia 75% radioaktywności w osoczu występowało w formie polarnych metabolitów. Po 180 minutach 90% radioaktywności w osoczu występowało w formie polarnych metabolitów.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie flutemetamolu ( 18 F) odbywa się przez nerki (około 37%) oraz przez wątrobę i drogi żółciowe (około 52%). Pozorny okres półtrwania wynosi 4,5 godziny, natomiast okres półtrwania radioizotopu flutemetamolu ( 18 F) wynosi 110 minut. Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie opisano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Flutemetamol ( 18 F) dał wynik dodatni w testach genotoksyczności in vitro w komórkach ssaków i bakterii, ale ujemny w trzech różnych badaniach in vivo z zastosowaniem odpowiednio dużych dawek. W związku z tym klinicznie istotne działanie mutagenne jest bardzo mało prawdopodobne. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozród po podaniu flutemetamolu ( 18 F).

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Etanol, bezwodny Polisorbat 80 Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu wodorofosforan dwunastowodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Osiem godzin od dnia i godziny odniesienia . 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno być zgodne z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt VIZAMYL jest dostarczany w fiolkach ze szkła typu I o pojemności 10 ml i 15 ml z halobutylowymi gumowymi korkami i aluminiowymi uszczelnieniami. W wyniku procesu wytwarzania niektóre fiolki są dostarczane z przebitymi gumowymi korkami.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce od 400 do 4000 MBq na dzień i godzinę odniesienia. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce od 400 do 6000 MBq na dzień i godzinę odniesienia. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pobieranie produktu należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Nie wolno otwierać fiolek przed dezynfekcją korka. Roztwór powinien być pobrany przez korek za pomocą albo strzykawki jednorazowej wyposażonej w odpowiedną osłonę ochronną oraz jednorazową sterylną igłę, albo przy użyciu automatycznego autoryzowanego systemu podawania. Jeśli integralność fiolki jest naruszona, produkt leczniczy nie powinien być stosowany.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Zasady ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja są regulowane przepisami i (lub) odpowiednimi pozwoleniami właściwego oficjalnego urzędu. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób spełniający wymogi bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie aseptyczne środki ostrożności. VIZAMYL jest leczniczym preparatem radiofarmaceutycznym emitującym pozytrony, które anihilują z elektronami, wytwarzając promienie gamma i musi być przygotowywany z zachowaniem środków bezpieczeństwa mających w celu ograniczenie narażenia personelu medycznego oraz pacjentów na promieniowanie. Produkt VIZAMYL powinien być stosowany przez lekarzy lub pod ich nadzorem.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Lekarze muszą posiadać odpowiednie przeszkolenie oraz doświadczenie w zakresie bezpiecznego stosowania i obchodzenia się z radionuklidami. Ich przeszkolenie oraz doświadczenie muszą być zatwierdzone przez odpowiednie organy posiadające autoryzację do licencjonowania stosowania preparatów radiofarmaceutycznych. Aby zminimalizować dawkę promieniowania pochłoniętą przez pęcherz moczowy, zalecane jest nawodnienie organizmu przed oraz po podaniu produktu VIZAMYL w celu wymuszenia częstego oddawania moczu. Należy zachęcać pacjenta, aby często oddawał mocz przed oraz przez kolejne 24 godziny po obrazowaniu z użyciem produktu VIZAMYL. Jeżeli w jakimkolwiek momencie przygotowywania produktu integralność fiolki zostanie naruszona, produkt leczniczy nie powinien być stosowany. Procedury związane z podawaniem produktu powinny być realizowane w sposób ograniczający do minimum ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego oraz napromieniowania personelu medycznego.

CHPL leku Vizamyl, roztwór do wstrzykiwań, 400 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Konieczne jest stosowanie odpowiednich osłon. Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla innych z powodu promieniowania zewnętrznego lub skażenia związanego z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Usuwanie produktu Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq of florbetapiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq of florbetapiru ( 18 F) w ToC. Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozkładowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dawka zawiera do 790 mg etanolu i 37 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Amyvid jest produktem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography , PET) do obrazowania złogów β-amyloidu w mózgu dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych z powodu podejrzewania choroby Alzheimera i innych schorzeń powodujących pogorszenie zdolności poznawczych. Badania z zastosowaniem produktu Amyvid należy interpretować w połączeniu z oceną kliniczną. Ujemny wynik badania oznacza obecność nielicznych płytek starczych lub ich brak, co nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem choroby Alzheimera. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie metodą PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z użyciem florbetapiru ( 18 F) powinno być zlecane tylko przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F). W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, zaleca się jednoczesne uzyskanie najświeższych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET-CT lub PET-MR (patrz punkt 4.4 Interpretacja obrazów). Dawkowanie Zalecana dawka radioaktywności dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg wynosi 370 MBq florbetapiru ( 18 F). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie powinna przekraczać 10 ml.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie u tych pacjentów konieczne jest staranne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono szeroko zakrojonych badań dotyczących poszukiwania zakresu oraz dostosowania dawek produktu w populacji ogólnej i w szczególnych grupach pacjentów. Nie określono farmakokinetyki florbetapiru ( 18 F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego Amyvid u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt Amyvid przeznaczony jest do podania dożylnego i wielodawkowego wykorzystania. Radioaktywność florbetapiru ( 18 F) należy zmierzyć przy użyciu kalibratora bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę należy podać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie przepłukać zestaw roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) żeby upewnić się, że cała dawka została wstrzyknięta. Wstrzyknięcie florbetapiru ( 18 F) przy użyciu krótkiego cewnika dożylnego (o długości około 4 cm lub mniejszej) zmniejsza do minimum możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku. Florbetapir ( 18 F) musi zostać podany dożylnie, aby uniknąć napromieniowania organizmu w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów. Uzyskiwanie obrazu Badanie obrazowe techniką PET należy wykonać w ciągu 10 minut, po około 30 do 50 minutach od dożylnego wstrzyknięcia produktu Amyvid. Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną w taki sposób, by mózgowie wraz z móżdżkiem znajdowało się w centrum pola widzenia skanera PET. Żeby ograniczyć możliwość przemieszczenia głowy, można zastosować taśmę lub inne metody jej unieruchomienia.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja obrazu powinna uwzględniać korekcję atenuacji w taki sposób, by wielkość piksela w rozdzielczości poprzecznej wyniosła od 2,0 do 3,0 mm.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ograniczenia w stosowaniu Dodatni wynik badania obrazowego nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem choroby Alzheimera lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, gdyż obecność płytek neurytycznych w istocie szarej można obserwować u osób w podeszłym wieku, u których nie występują objawy choroby i w przypadku otępienia w wyniku niektórych chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Levy’ego, otępienie w przebiegu choroby Parkinsona). Ograniczenia dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (ang. mild cognitive impairment , MCI), patrz punkt 5.1. Nie określono skuteczności produktu Amyvid w odniesieniu do prognozowania rozwoju choroby Alzheimera czy monitorowania odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.1). Niektóre obrazy mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, strefy atrofii ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

cortical ribbon ) lub rozmazanie obrazu, co może prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których nie ma pewności w odniesieniu do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, a dostępne są jednocześnie uzyskane najświeższe wyniki badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR), osoba oceniająca powinna przeanalizować fuzyjne obrazy PET-CT lub PET-MR żeby wyjaśnić związek między radioaktywnością na obrazach PET a strukturą anatomiczną istoty szarej. W niektórych przypadkach stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak ślinianki, skóra, mięśnie i kości (patrz punkt 5.2). Porównanie zdjęć w płaszczyźnie strzałkowej i rejestrowanych jednocześnie obrazów CT lub MR może pomóc w odróżnieniu kości potylicznej od istoty szarej płata potylicznego.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Florbetapir ( 18 F) wydzielany jest głównie przez układ wątrobowo-żółciowy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na promieniowanie może być zwiększona (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzici i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1. Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu Amyvid Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wyniki ujemne wskazują na obecność niewielkiej ilość płytek z β-amyloidu lub ich brak w korze mózgu. Wyniki dodatnie wskazują na umiarkowaną lub dużą ilość płytek z β-amyloidu. Obserwowano błędy związane z interpretacją obrazów dotyczące gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgu, w tym również fałszywie ujemne wyniki. Obraz należy analizować przede wszystkim w płaszczyźnie poprzecznej, mając w razie potrzeby dostęp również do obrazu w płaszczyźnie strzałkowej i czołowej. Zaleca się analizę obrazów mózgu warstwa po warstwie w przekroju poprzecznym w skali monochromatycznej (czarno-białej), przy czym maksymalna intensywność barw skali powinna odpowiadać maksymalnej intensywności wszystkich pikseli należących do obszaru mózgowia. Wyniki interpretuje się jako ujemne lub dodatnie porównując aktywność promieniowania w istocie szarej kory mózgowej i w przyległej istocie białej (patrz Rycina 1).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wyników ujemnych na obrazach stwierdza się większą aktywność w istocie białej niż szarej, w związku z czym kontrast między istotą szarą a białą jest wyraźny. Wynik pozytywny charakteryzuje się w szczególności: a) obecnością co najmniej dwóch obszarów w mózgu (każdy z nich większy niż szerokość jednego zakrętu kory mózgowej) o zmniejszonym lub zniesionym kontraście między istotą szarą i białą. To jest najczęstszy obraz widoczny na skanach dodatnich; lub b) obecnością co najmniej jednego obszaru, w którym aktywność w istocie szarej jest intensywna i wyraźnie większa niż aktywność przyległej istoty białej. Rycina 1: Przykładowe ujemne (dwa górne rzędy) i dodatnie (dwa dolne rzędy) obrazy uzyskane techniką PET z zastosowaniem produktu Amyvid. Od lewej do prawej pokazano warstwy obrazu PET w płaszczyźnie strzałkowej, czołowej i poprzecznej. Ostatni obraz w ramce po prawej przedstawia powiększony obraz strefy mózgu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dwie górne strzałki wskazują miejsca o zachowanym prawidłowym kontraście między istotą szarą i białą, w których aktywność kory jest mniejsza niż aktywność przyległej istoty białej. Dwie dolne strzałki wskazują miejsca o obniżonym kontraście między istotą szarą i białą, w których zwiększona aktywność kory jest porównywalna z aktywnością przyległej istoty białej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych: Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych dotyczących amyloidu w badaniu PET powinno być stosowane wyłącznie przez osoby oceniające badania, które zostały przeszkolone w użyciu danych ilościowych jako wspomagania interpretacji badań obrazowych z uwzględnieniem zaleceń dotyczących wyboru odpowiedniego oprogramowania wspomagającego zastosowanie tych metod. Włączenie danych ilościowych uzyskanych z zastosowaniem posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia metody interpretacji wizualnej badań obrazowych może przyczynić się do poprawienia precyzji osiąganej przez osoby oceniające. Osoby oceniające badania powinny wizualnie ocenić badanie obrazowe, a następnie przeprowadzić ocenę ilościową zgodnie z zaleceniami producenta, wykonując kontrolę jakościową procesu oceny ilościowej i porównując ocenę ilościową badania obrazowego z typowymi zakresami dla negatywnej i pozytywnej interpretacji badań obrazowych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki oceny ilościowej nie są spójne z początkową interpretacją wizualną badań obrazowych, należy: 1. Skontrolować ponownie parametry normalizacji przestrzennej i dopasowanie obrazu do szablonu w celu potwierdzenia dokładności lokalizacji obszarów zainteresowania, odnaleźć płyn mózgowo-rdzeniowy lub kości w obrębie obszaru zainteresowania i ocenić ewentualny wpływ zaniku lub poszerzenia komór na ocenę ilościową. 2. Sprawdzić podstawę dla dokonania pozytywnej lub negatywnej wizualnej interpretacji badań obrazowych a. W przypadku pozytywnego wyniku początkowej wizualnej oceny obecności amyloidu i negatywnego wyniku oceny ilościowej należy rozważyć, czy pozytywny wynik oceny wizualnej może wynikać z utrzymywania się znacznika poza obszarami zainteresowania przyczyniającego się do uzyskanych średnich wartości standaryzowanego współczynnika wychwytu (ang. standardised uptake value ratio, SUVR). b.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku negatywnego wyniku początkowej oceny wizualnej i pozytywnego wyniku oceny ilościowej obecności amyloidu należy ocenić lokalizacje odpowiadające obszarom zainteresowania o podwyższonych wartościach SUVR w celu ustalenia, czy w obszarach tych nie doszło do utraty zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą. 3. Ocenić obszar móżdżku, aby potwierdzić dopasowanie obszaru zainteresowania i poziomu zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą stanowiące punkt odniesienia dla wizualnego porównania z korą. Należy uwzględnić możliwość występowania nieprawidłowości morfologicznych mogących wpływać na ocenę ilościową obszaru móżdżku. 4. Dokonać końcowej oceny badania obrazowego na podstawie ostatecznej oceny wizualnej po przeprowadzeniu opisanych powyżej kroków 1-3. Po procedurze Pacjenci powinni unikać bliskiego kontaktu z małymi dziećmi i kobietami w ciąży w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera do 37 mg sodu w dawce, co odpowiada 1,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji in vivo . W badaniach dotyczących tworzenia wiązań in vitro nie stwierdzono zakłócenia procesu wiązania się florbetapiru ( 18 F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie produktu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Ciąża Procedury wykonywane z wykorzystaniem radionuklidów u ciężarnych kobiet powodują jednoczesne narażenie płodu na dawkę promieniowania. Dlatego w czasie ciąży należy wykonywać jedynie niezbędne badania, kiedy przypuszczalne korzyści znacznie przekraczają ryzyko dla matki i płodu. Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu stosowania florbetapiru ( 18 F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetapir ( 18 F) jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących piersią. Przed podaniem produktu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem. W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlęciem w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amyvid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Amyvid określono na podstawie wyników badań klinicznych, w których zastosowano produkt u 2105 pacjentów. Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Ocena częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Pomimo, że działania niepożądane przedstawione poniżej mogą w rzeczywistości występować rzadziej niż wskazano poniżej, jednak wielkość bazy danych źródłowych nie pozwala na przypisanie niższej kategorii częstości występowania niż „niezbyt często” (≥1/1 000 do <1/100).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świądpokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcja w miejscu podaniaa wysypka w miejscu podania

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Działania niepożądane

a Reakcja w miejscu podania obejmuje krwotok w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania i ból w miejscu podania Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq florbetapiru ( 18 F) wynosi 7 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość florbetapiru ( 18 F) w każdej dawce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie wielkości podanej dawki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: diagnostyczne produkty radiofarmaceutyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX05 Mechanizm działania Florbetapir ( 18 F) wiąże się z płytkami neurytycznymi z β-amyloidu. W badaniach dotyczących tworzenia wiązań, polegających na zastosowaniu tradycyjnych metod pośmiertnego barwienia tkanek mózgu osób z chorobą Alzheimera, wykazano statystycznie istotną (p < 0,0001) korelację między wiązaniem florbetapiru ( 18 F) in vitro a odkładaniem się złogów β-amyloidu. U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ocenę in vivo korelacji między wychwytem florbetapiru ( 18 F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm wiązania in vivo florbetapiru ( 18 F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany. Działanie farmakodynamiczne Florbetapir ( 18 F) w małych stężeniach, w jakich występuje w produkcie Amyvid, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakologicznej. W ukończonych badaniach klinicznych mierzono w sposób ilościowy poziom wychwytu florbetapiru ( 18 F) w 6 wcześniej określonych obszarach kory mózgowej (w okolicy przedklinka, czołowej, przedniego i tylnego zakrętu obręczy, kory ciemieniowej i skroniowej), posługując się wskaźnikiem SUV wyrażającym standaryzowaną wartość wychwytu (ang. standardised uptake value ). Średnie wartości korowego wskaźnika SUV (SUVR, w stosunku do móżdżku) są większe u pacjentów z chorobą Alzheimera niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że średnie wartości SUVR dla kory mózgowej w stosunku do móżdżku u pacjentów z chorobą Alzheimera znacznie zwiększają się w sposób ciągły przez 30 minut od momentu podania znacznika, a po tym czasie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany w okresie do 90 minut po podaniu. U pacjentów przyjmujących leki często stosowane w chorobie Alzheimera nie stwierdzono żadnych różnic wartości SUVR w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały takich leków. Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 59 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej produktu Amyvid w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu (brak lub niewielka ilość vs. umiarkowana lub duża ilość). Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w wycinkach kory czołowej, skroniowej lub ciemieniowej w ciągu 24 miesięcy po wykonaniu badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. Pięciu specjalistów medycyny nuklearnej odczytywało maskowane wyniki badań obrazowych uzyskane od wszystkich 59 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 92% (95% CI: 78-98%), a swoistość 100% (95% CI: 80-100%). W badaniu prowadzonym z udziałem 47 młodych (w wieku <40 lat) zdrowych ochotników, u których założono brak złogów β-amyloidu, wszystkie wyniki badań PET wykonanych z zastosowaniem produktu Amyvid były ujemne. Czułość i swoistość produktu Amyvid w wykrywaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu oceniano dodatkowo w dwóch badaniach, w których różne zespoły specjalistów interpretowały wyniki badań obrazowych niektórych pacjentów poddanych później autopsji w badaniu podstawowym. Ich wyniki były bardzo zbliżone do wyników uzyskanych w badaniu podstawowym.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono również dużą zgodność ocen poszczególnych interpretatorów, przy czym wartości kappa Fleissa mieściły się w zakresie od 0,75 do 0,85. W ramach badania długoterminowego u 142 osób (ze stwierdzonymi łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, z chorobą Alzheimera lub z prawidłowymi funkcjami poznawczymi) wykonano wstępne badania obrazowe PET z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F). Następnie pacjentów monitorowano w okresie 3 lat, żeby ocenić związek między wynikami badań obrazowych z zastosowaniem produktu Amyvid a zmianami w rozpoznaniu. W tabeli poniżej przedstawiono wartość diagnostyczną badań PET wykonywanych z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F) z uwzględnieniem wyjściowego rozpoznania klinicznego jako standardu odniesienia: Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznym MCI Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznej postaci choroby Alzheimera Czułość Swoistość Dodatni współczynnik prawdopodobieństwa N=51 N=31

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

19/51 = 37,3%(95% CI: 24,1-51,9%)	21/31 = 67,7%(95% CI: 51,3-84,2%)
Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze ikliniczna postać choroby Alzheimera)69/100 = 69,0%(95% CI: 59,9-78,1%)	Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze i kliniczna postać choroby Alzheimera)91/120 = 75,8%(95% CI: 68,2-83,5%)
1,20 (95% CI: 0,76-1,91)	2,80 (95% CI: 1,88-4,18)

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 9 (19%) spośród pacjentów, u których w momencie przystąpienia do badania stwierdzono kliniczne rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (ang. Mild Cognitive Impairment, MCI), po upływie 36 miesięcy nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease , AD). U 6 (35%) spośród 17 pacjentów z MCI, u których wyniki badań PET były dodatnie, po 36 miesiącach stwierdzono podejrzenie klinicznej postaci choroby Alzheimera w porównaniu z 3 (10%) osobami spośród 30, u których wyniki badań obrazowych okazały się ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z użyciem produktu Amyvid w odniesieniu do możliwości wykazania wskaźnika konwersji MCI do AD u 9 osób, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 66,7% (95% CI: 35-88%); swoistość u 38 osób, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 71,0% (95% CI: 55-83%); a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,31 (95% CI: 1,2-4,5).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt tego badania nie pozwalał na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych Możliwość i wiarygodność wykorzystania posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia klinicznej metody wizualnej interpretacji jakościowej badań obrazowych oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem trzech różnych dostępnych na rynku pakietów oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych. Zestaw 96 obrazów PET, z których 46 posiadało standardy odniesienia pochodzące z badań autopsyjnych, był oceniany przez uczestniczące osoby oceniające badania z zastosowaniem wizualnej metody jakościowej w celu określenia danych wyjściowych. Następnie osoby oceniające badania były proszone o ponowną ocenę tego samego zestawu badań obrazowych z lub bez udostępnienia oprogramowania do oceny ilościowej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie wszystkich uczestniczących osób oceniających badania mających dostęp do danych ilościowych średnia zgodność dla badań obrazowych z dostępnym standardem odniesienia pochodzącym z badań autopsyjnych uległa poprawie z 90,1% w punkcie początkowym do 93,1% (p <0,0001), bez obserwowanego obniżenia czułości i swoistości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Amyvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ponieważ produkt nie jest przeznaczony do stoswania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Florbetapir ( 18 F) rozprowadzany jest w całym organizmie w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu, a następnie szybko metabolizowany. Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt florbetapiru ( 18 F) w mózgu obserwuje się w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu; po tym czasie związek jest szybko eliminowany z tkanek mózgu w okresie pierwszych 30 minut po wstrzyknięciu. Najbardziej narażone na działanie produktu są narządy, które uczestniczą w jego eliminacji z organizmu - głównie pęcherzyk żółciowy, wątroba i jelita. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję florbetapiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. W analizach regionalnych wykazano nieco większą retencję w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i hipokampu. Najwyższy poziom wychwytu stwierdza się w obszarach zbudowanych głównie z istoty białej (most i środek półowalny).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się znacznie większy poziom wychwytu znacznika. Podobnie jak w grupie kontrolnej, u pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się niewielką retencję znacznika w obrębie móżdżku i hipokampu, natomiast dużą retencję – w obszarze mostu i środka półowalnego. Nie jest możliwe jednoznaczne wyjaśnienie biofizycznych podstaw zjawiska retencji florbetapiru ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Istnieje hipoteza, według której wolniejszy klirens tego produktu radiofarmaceutycznego może przyczyniać się do jego retencji w istocie białej, ponieważ przepływ krwi w tym obszarze jest o ponad połowę mniejszy niż w korze mózgu. W niektórych przypadkach stwierdzono również wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak owłosiona skóra głowy, ślinianki, mięśnie i kości czaszki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego zjawiska, ale może ono być następstwem nagromadzenia florbetapiru ( 18 F) albo obecności jego radioaktywnych metabolitów lub radioaktywności we krwi. Eliminacja Produkt usuwany jest przede wszystkim w wyniku mechanizmu klirensu wątrobowego i wydalany do pęcherzyka żółciowego oraz jelit. W pewnym stopniu gromadzony lub wydalany jest także przez pęcherz moczowy. W moczu obecne są radioaktywne polarne metabolity florbetapiru ( 18 F). Okres półtrwania Florbetapir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z układu krążenia po podaniu dożylnym. Mniej niż 5% wstrzykniętej dawki radioizotopu 18 F utrzymuje się we krwi 20 minut po podaniu, a mniej niż 2% obecne jest 45 minut po podaniu. Pozostałości 18 F w układzie krążenia w okresie obrazowania trwającym 30-90 minut mają głównie postać polarnych form reaktywnych 18 F. Okres połowicznego rozpadu radioizotopu 18 F wynosi 110 minut.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne na zwierzętach i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym, w których używano florbetapir [forma florbetapiru ( 18 F) pozbawiona aktywności promieniotwórczej], nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badanie dawki ostrej u szczurów i ustalono, że największa dawka, która nie powoduje wystąpienia objawów niepożądanych (ang. no observable adverse effect level , NOAEL), jest co najmniej 100 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi. Zbadano potencjalną toksyczność florbetapiru podawanego wielokrotnie przez 28 dni we wstrzyknięciach dożylnych u szczurów oraz psów i stwierdzono, że wartość NOAEL jest co najmniej 25-krotnie większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W teście bakteryjnym rewersji mutacji in vitro (test Amesa) obserwowano zwiększenie liczby kolonii, w których wystąpiły mutacje powrotne, w 2 spośród 5 szczepów bakterii narażonych na działanie florbetapiru. W badaniu aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich limfocytów krwi obwodowej, florbetapir nie powodował zwiększenia odsetka komórek, w których pojawiły się aberracje strukturalne po 3 godzinach ekspozycji z aktywacją lub bez; jednak po 22 godzinach ekspozycji stwierdzono zwiększenie częstości występowania aberracji strukturalnych w przypadku wszystkich badanych stężeń. Potencjalną genotoksyczność florbetapiru oceniano in vivo w teście mikrojądrowym u szczurów. W tym teście florbetapir podawany dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni nie powodował zwiększenia liczby polichromatycznych erytrocytów zawierających mikrojądra nawet w przypadku zastosowania najwyższej dostępnej dawki wynoszącej 372 µg/kg na dobę.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to dawka około 500 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi i nie wykazano żadnych oznak mutagenności. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnych odległych działań rakotwórczych florbetapiru ( 18 F) oraz jego wpływu na płodność czy rozrodczość. Nie przeprowadzono badań toksykologicznych na zwierzętach ani badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol, bezwodny Sodu askorbinian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 7,5 godziny od ToC Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Amyvid jest dostępny w fiolkach o pojemności 10 ml lub 15 ml wykonanych ze szkła borokrzemianowego typu I., zamkniętych korkiem z elastomeru chlorobutylowego pokrytego warstwą materiału FluroTec z aluminiowym uszczelnieniem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 8000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 12000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 19000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 28500 MBq w ToC. W wyniku różnicy w procesie wytwarzania możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia ogólne Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby, w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Produkty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Jeżeli fiolka jest uszkodzona, nie należy jej używać. Procedurę podawania produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób ją wykonujących.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 800 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Stosowanie produktów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracownic opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 800 MBq of florbetapiru ( 18 F) w dniu i w czasie wykonania kalibracji (ToC). Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 800 MBq do 12 000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1900 MBq of florbetapiru ( 18 F) w ToC. Fiolka zawiera dawkę aktywności w zakresie od 1900 MBq do 28 500 MBq w ToC. Izotop fluoru ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozkładowi do trwałego izotopu tlenu ( 18 O) z emisją promieniowania pozytronowego o energii 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie anihilacji o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dawka zawiera do 790 mg etanolu i 37 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Amyvid jest produktem radiofarmaceutycznym wskazanym do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography , PET) do obrazowania złogów β-amyloidu w mózgu dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, diagnozowanych z powodu podejrzewania choroby Alzheimera i innych schorzeń powodujących pogorszenie zdolności poznawczych. Badania z zastosowaniem produktu Amyvid należy interpretować w połączeniu z oceną kliniczną. Ujemny wynik badania oznacza obecność nielicznych płytek starczych lub ich brak, co nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem choroby Alzheimera. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie metodą PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z użyciem florbetapiru ( 18 F) powinno być zlecane tylko przez lekarzy z doświadczeniem klinicznym w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F). W przypadkach, w których nie ma pewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, zaleca się jednoczesne uzyskanie najświeższych wyników badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) w celu otrzymania fuzyjnych obrazów PET-CT lub PET-MR (patrz punkt 4.4 Interpretacja obrazów). Dawkowanie Zalecana dawka radioaktywności dla osoby dorosłej o masie ciała 70 kg wynosi 370 MBq florbetapiru ( 18 F). Objętość wstrzyknięcia nie powinna być mniejsza niż 1 ml i nie powinna przekraczać 10 ml.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki ze względu na wiek pacjenta. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie u tych pacjentów konieczne jest staranne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono szeroko zakrojonych badań dotyczących poszukiwania zakresu oraz dostosowania dawek produktu w populacji ogólnej i w szczególnych grupach pacjentów. Nie określono farmakokinetyki florbetapiru ( 18 F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma właściwego zastosowania produktu leczniczego Amyvid u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt Amyvid przeznaczony jest do podania dożylnego i wielodawkowego wykorzystania. Radioaktywność florbetapiru ( 18 F) należy zmierzyć przy użyciu kalibratora bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę należy podać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie przepłukać zestaw roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) żeby upewnić się, że cała dawka została wstrzyknięta. Wstrzyknięcie florbetapiru ( 18 F) przy użyciu krótkiego cewnika dożylnego (o długości około 4 cm lub mniejszej) zmniejsza do minimum możliwość adsorpcji substancji czynnej w cewniku. Florbetapir ( 18 F) musi zostać podany dożylnie, aby uniknąć napromieniowania organizmu w wyniku miejscowego wynaczynienia, jak również obrazowania artefaktów. Uzyskiwanie obrazu Badanie obrazowe techniką PET należy wykonać w ciągu 10 minut, po około 30 do 50 minutach od dożylnego wstrzyknięcia produktu Amyvid. Pacjent powinien leżeć na plecach z głową ułożoną w taki sposób, by mózgowie wraz z móżdżkiem znajdowało się w centrum pola widzenia skanera PET. Żeby ograniczyć możliwość przemieszczenia głowy, można zastosować taśmę lub inne metody jej unieruchomienia.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja obrazu powinna uwzględniać korekcję atenuacji w taki sposób, by wielkość piksela w rozdzielczości poprzecznej wyniosła od 2,0 do 3,0 mm.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ograniczenia w stosowaniu Dodatni wynik badania obrazowego nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem choroby Alzheimera lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, gdyż obecność płytek neurytycznych w istocie szarej można obserwować u osób w podeszłym wieku, u których nie występują objawy choroby i w przypadku otępienia w wyniku niektórych chorób neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera, otępienie z ciałami Levy’ego, otępienie w przebiegu choroby Parkinsona). Ograniczenia dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (ang. mild cognitive impairment , MCI), patrz punkt 5.1. Nie określono skuteczności produktu Amyvid w odniesieniu do prognozowania rozwoju choroby Alzheimera czy monitorowania odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.1). Niektóre obrazy mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy obrazu, strefy atrofii ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej (ang.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

cortical ribbon ) lub rozmazanie obrazu, co może prowadzić do błędów w interpretacji. W przypadkach, w których nie ma pewności w odniesieniu do lokalizacji istoty szarej oraz granicy pomiędzy istotą szarą i białą na obrazach wykonanych techniką PET, a dostępne są jednocześnie uzyskane najświeższe wyniki badań metodą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR), osoba oceniająca powinna przeanalizować fuzyjne obrazy PET-CT lub PET-MR żeby wyjaśnić związek między radioaktywnością na obrazach PET a strukturą anatomiczną istoty szarej. W niektórych przypadkach stwierdzono zwiększony wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak ślinianki, skóra, mięśnie i kości (patrz punkt 5.2). Porównanie zdjęć w płaszczyźnie strzałkowej i rejestrowanych jednocześnie obrazów CT lub MR może pomóc w odróżnieniu kości potylicznej od istoty szarej płata potylicznego.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane dane diagnostyczne. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka u tych pacjentów. Florbetapir ( 18 F) wydzielany jest głównie przez układ wątrobowo-żółciowy, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na promieniowanie może być zwiększona (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzici i młodzieży, patrz punkty 4.2 lub 5.1. Interpretacja obrazów wykonanych z użyciem produktu Amyvid Obrazy wykonane z użyciem produktu Amyvid powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby mające doświadczenie w analizie obrazów PET z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wyniki ujemne wskazują na obecność niewielkiej ilość płytek z β-amyloidu lub ich brak w korze mózgu. Wyniki dodatnie wskazują na umiarkowaną lub dużą ilość płytek z β-amyloidu. Obserwowano błędy związane z interpretacją obrazów dotyczące gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgu, w tym również fałszywie ujemne wyniki. Obraz należy analizować przede wszystkim w płaszczyźnie poprzecznej, mając w razie potrzeby dostęp również do obrazu w płaszczyźnie strzałkowej i czołowej. Zaleca się analizę obrazów mózgu warstwa po warstwie w przekroju poprzecznym w skali monochromatycznej (czarno-białej), przy czym maksymalna intensywność barw skali powinna odpowiadać maksymalnej intensywności wszystkich pikseli należących do obszaru mózgowia. Wyniki interpretuje się jako ujemne lub dodatnie porównując aktywność promieniowania w istocie szarej kory mózgowej i w przyległej istocie białej (patrz Rycina 1).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wyników ujemnych na obrazach stwierdza się większą aktywność w istocie białej niż szarej, w związku z czym kontrast między istotą szarą a białą jest wyraźny. Wynik pozytywny charakteryzuje się w szczególności: a) obecnością co najmniej dwóch obszarów w mózgu (każdy z nich większy niż szerokość jednego zakrętu kory mózgowej) o zmniejszonym lub zniesionym kontraście między istotą szarą i białą. To jest najczęstszy obraz widoczny na skanach dodatnich; lub b) obecnością co najmniej jednego obszaru, w którym aktywność w istocie szarej jest intensywna i wyraźnie większa niż aktywność przyległej istoty białej. Rycina 1: Przykładowe ujemne (dwa górne rzędy) i dodatnie (dwa dolne rzędy) obrazy uzyskane techniką PET z zastosowaniem produktu Amyvid. Od lewej do prawej pokazano warstwy obrazu PET w płaszczyźnie strzałkowej, czołowej i poprzecznej. Ostatni obraz w ramce po prawej przedstawia powiększony obraz strefy mózgu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dwie górne strzałki wskazują miejsca o zachowanym prawidłowym kontraście między istotą szarą i białą, w których aktywność kory jest mniejsza niż aktywność przyległej istoty białej. Dwie dolne strzałki wskazują miejsca o obniżonym kontraście między istotą szarą i białą, w których zwiększona aktywność kory jest porównywalna z aktywnością przyległej istoty białej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych: Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych dotyczących amyloidu w badaniu PET powinno być stosowane wyłącznie przez osoby oceniające badania, które zostały przeszkolone w użyciu danych ilościowych jako wspomagania interpretacji badań obrazowych z uwzględnieniem zaleceń dotyczących wyboru odpowiedniego oprogramowania wspomagającego zastosowanie tych metod. Włączenie danych ilościowych uzyskanych z zastosowaniem posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia metody interpretacji wizualnej badań obrazowych może przyczynić się do poprawienia precyzji osiąganej przez osoby oceniające. Osoby oceniające badania powinny wizualnie ocenić badanie obrazowe, a następnie przeprowadzić ocenę ilościową zgodnie z zaleceniami producenta, wykonując kontrolę jakościową procesu oceny ilościowej i porównując ocenę ilościową badania obrazowego z typowymi zakresami dla negatywnej i pozytywnej interpretacji badań obrazowych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki oceny ilościowej nie są spójne z początkową interpretacją wizualną badań obrazowych, należy: 1. Skontrolować ponownie parametry normalizacji przestrzennej i dopasowanie obrazu do szablonu w celu potwierdzenia dokładności lokalizacji obszarów zainteresowania, odnaleźć płyn mózgowo-rdzeniowy lub kości w obrębie obszaru zainteresowania i ocenić ewentualny wpływ zaniku lub poszerzenia komór na ocenę ilościową. 2. Sprawdzić podstawę dla dokonania pozytywnej lub negatywnej wizualnej interpretacji badań obrazowych a. W przypadku pozytywnego wyniku początkowej wizualnej oceny obecności amyloidu i negatywnego wyniku oceny ilościowej należy rozważyć, czy pozytywny wynik oceny wizualnej może wynikać z utrzymywania się znacznika poza obszarami zainteresowania przyczyniającego się do uzyskanych średnich wartości standaryzowanego współczynnika wychwytu (ang. standardised uptake value ratio, SUVR). b.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku negatywnego wyniku początkowej oceny wizualnej i pozytywnego wyniku oceny ilościowej obecności amyloidu należy ocenić lokalizacje odpowiadające obszarom zainteresowania o podwyższonych wartościach SUVR w celu ustalenia, czy w obszarach tych nie doszło do utraty zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą. 3. Ocenić obszar móżdżku, aby potwierdzić dopasowanie obszaru zainteresowania i poziomu zróżnicowania pomiędzy istotą szarą i białą stanowiące punkt odniesienia dla wizualnego porównania z korą. Należy uwzględnić możliwość występowania nieprawidłowości morfologicznych mogących wpływać na ocenę ilościową obszaru móżdżku. 4. Dokonać końcowej oceny badania obrazowego na podstawie ostatecznej oceny wizualnej po przeprowadzeniu opisanych powyżej kroków 1-3. Po procedurze Pacjenci powinni unikać bliskiego kontaktu z małymi dziećmi i kobietami w ciąży w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu produktu.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera do 37 mg sodu w dawce, co odpowiada 1,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Etanol Ten produkt zawiera 790 mg alkoholu (etanolu) w każdej 10 ml dawce, co jest równoważne 11,3 mg/kg (podanej osobie dorosłej o masie ciała 70 kg). Ilość alkoholu w 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji in vivo . W badaniach dotyczących tworzenia wiązań in vitro nie stwierdzono zakłócenia procesu wiązania się florbetapiru ( 18 F) z płytkami β-amyloidu w obecności innych produktów leczniczych często przyjmowanych przez pacjentów z chorobą Alzheimera.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie produktu radiofarmaceutycznego u pacjentki w wieku rozrodczym należy ustalić, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Ciąża Procedury wykonywane z wykorzystaniem radionuklidów u ciężarnych kobiet powodują jednoczesne narażenie płodu na dawkę promieniowania. Dlatego w czasie ciąży należy wykonywać jedynie niezbędne badania, kiedy przypuszczalne korzyści znacznie przekraczają ryzyko dla matki i płodu. Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu stosowania florbetapiru ( 18 F) na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetapir ( 18 F) jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących piersią. Przed podaniem produktu radiofarmaceutycznego kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć możliwość odroczenia badania z radionuklidem do zakończenia okresu laktacji a także zastanowić się nad wyborem najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego z uwzględnieniem wydzielania związków aktywnych promieniotwórczo z mlekiem. W razie konieczności należy na 24 godziny przerwać karmienie piersią i nie podawać dziecku pokarmu odciąganego z piersi. Należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlęciem w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Amyvid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu Amyvid określono na podstawie wyników badań klinicznych, w których zastosowano produkt u 2105 pacjentów. Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych Ocena częstości: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Pomimo, że działania niepożądane przedstawione poniżej mogą w rzeczywistości występować rzadziej niż wskazano poniżej, jednak wielkość bazy danych źródłowych nie pozwala na przypisanie niższej kategorii częstości występowania niż „niezbyt często” (≥1/1 000 do <1/100).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świądpokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcja w miejscu podaniaa wysypka w miejscu podania

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Działania niepożądane

a Reakcja w miejscu podania obejmuje krwotok w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania i ból w miejscu podania Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania zalecanej aktywności 370 MBq florbetapiru ( 18 F) wynosi 7 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na małą ilość florbetapiru ( 18 F) w każdej dawce, nie należy spodziewać się, że przedawkowanie spowoduje efekt farmakologiczny. W przypadku podania nadmiernej dawki promieniowania, w miarę możliwości należy ograniczyć dawkę pochłoniętą przez pacjenta wymuszając przyspieszenie wydalania radionuklidu z organizmu poprzez zwiększenie częstości oddawania moczu i stolca. Pomocne może być oszacowanie wielkości podanej dawki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: diagnostyczne produkty radiofarmaceutyczne, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX05 Mechanizm działania Florbetapir ( 18 F) wiąże się z płytkami neurytycznymi z β-amyloidu. W badaniach dotyczących tworzenia wiązań, polegających na zastosowaniu tradycyjnych metod pośmiertnego barwienia tkanek mózgu osób z chorobą Alzheimera, wykazano statystycznie istotną (p < 0,0001) korelację między wiązaniem florbetapiru ( 18 F) in vitro a odkładaniem się złogów β-amyloidu. U pacjentów w schyłkowej fazie życia przeprowadzono ocenę in vivo korelacji między wychwytem florbetapiru ( 18 F) przez istotę szarą kory mózgowej a całkowitą ilością złogów β-amyloidu, wykorzystując do tego przeciwciało 4G8 skierowane przeciwko amyloidowi, które znaczy β-amyloid znajdujący się zarówno w płytkach neurytycznych, jak i w złogach rozproszonych.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm wiązania in vivo florbetapiru ( 18 F) z innymi formacjami β-amyloidu czy innymi strukturami mózgowia lub receptorami jest wciąż nieznany. Działanie farmakodynamiczne Florbetapir ( 18 F) w małych stężeniach, w jakich występuje w produkcie Amyvid, nie posiada wykrywalnej aktywności farmakologicznej. W ukończonych badaniach klinicznych mierzono w sposób ilościowy poziom wychwytu florbetapiru ( 18 F) w 6 wcześniej określonych obszarach kory mózgowej (w okolicy przedklinka, czołowej, przedniego i tylnego zakrętu obręczy, kory ciemieniowej i skroniowej), posługując się wskaźnikiem SUV wyrażającym standaryzowaną wartość wychwytu (ang. standardised uptake value ). Średnie wartości korowego wskaźnika SUV (SUVR, w stosunku do móżdżku) są większe u pacjentów z chorobą Alzheimera niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że średnie wartości SUVR dla kory mózgowej w stosunku do móżdżku u pacjentów z chorobą Alzheimera znacznie zwiększają się w sposób ciągły przez 30 minut od momentu podania znacznika, a po tym czasie obserwuje się jedynie niewielkie zmiany w okresie do 90 minut po podaniu. U pacjentów przyjmujących leki często stosowane w chorobie Alzheimera nie stwierdzono żadnych różnic wartości SUVR w porównaniu z osobami, które nie przyjmowały takich leków. Skuteczność kliniczna Przeprowadzono podstawowe badanie z udziałem 59 pacjentów w schyłkowej fazie życia w celu oceny wartości diagnostycznej produktu Amyvid w określaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu (brak lub niewielka ilość vs. umiarkowana lub duża ilość). Porównano wyniki badań uzyskanych techniką PET z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną pośmiertnie w wycinkach kory czołowej, skroniowej lub ciemieniowej w ciągu 24 miesięcy po wykonaniu badania metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. Pięciu specjalistów medycyny nuklearnej odczytywało maskowane wyniki badań obrazowych uzyskane od wszystkich 59 uczestników badania. W większości przypadków stwierdzono, że czułość badań wyniosła 92% (95% CI: 78-98%), a swoistość 100% (95% CI: 80-100%). W badaniu prowadzonym z udziałem 47 młodych (w wieku <40 lat) zdrowych ochotników, u których założono brak złogów β-amyloidu, wszystkie wyniki badań PET wykonanych z zastosowaniem produktu Amyvid były ujemne. Czułość i swoistość produktu Amyvid w wykrywaniu obecności płytek neurytycznych w korze mózgu oceniano dodatkowo w dwóch badaniach, w których różne zespoły specjalistów interpretowały wyniki badań obrazowych niektórych pacjentów poddanych później autopsji w badaniu podstawowym. Ich wyniki były bardzo zbliżone do wyników uzyskanych w badaniu podstawowym.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono również dużą zgodność ocen poszczególnych interpretatorów, przy czym wartości kappa Fleissa mieściły się w zakresie od 0,75 do 0,85. W ramach badania długoterminowego u 142 osób (ze stwierdzonymi łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych, z chorobą Alzheimera lub z prawidłowymi funkcjami poznawczymi) wykonano wstępne badania obrazowe PET z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F). Następnie pacjentów monitorowano w okresie 3 lat, żeby ocenić związek między wynikami badań obrazowych z zastosowaniem produktu Amyvid a zmianami w rozpoznaniu. W tabeli poniżej przedstawiono wartość diagnostyczną badań PET wykonywanych z zastosowaniem florbetapiru ( 18 F) z uwzględnieniem wyjściowego rozpoznania klinicznego jako standardu odniesienia: Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznym MCI Zgodność z wyjściowym rozpoznaniem klinicznej postaci choroby Alzheimera Czułość Swoistość Dodatni współczynnik prawdopodobieństwa N=51 N=31

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

19/51 = 37,3%(95% CI: 24,1-51,9%)	21/31 = 67,7%(95% CI: 51,3-84,2%)
Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze ikliniczna postać choroby Alzheimera)69/100 = 69,0%(95% CI: 59,9-78,1%)	Z wykorzystaniem przypadków niezwiązanych z MCI (prawidłowe funkcje poznawcze i kliniczna postać choroby Alzheimera)91/120 = 75,8%(95% CI: 68,2-83,5%)
1,20 (95% CI: 0,76-1,91)	2,80 (95% CI: 1,88-4,18)

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 9 (19%) spośród pacjentów, u których w momencie przystąpienia do badania stwierdzono kliniczne rozpoznanie łagodnych zaburzeń poznawczych (ang. Mild Cognitive Impairment, MCI), po upływie 36 miesięcy nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease , AD). U 6 (35%) spośród 17 pacjentów z MCI, u których wyniki badań PET były dodatnie, po 36 miesiącach stwierdzono podejrzenie klinicznej postaci choroby Alzheimera w porównaniu z 3 (10%) osobami spośród 30, u których wyniki badań obrazowych okazały się ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z użyciem produktu Amyvid w odniesieniu do możliwości wykazania wskaźnika konwersji MCI do AD u 9 osób, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 66,7% (95% CI: 35-88%); swoistość u 38 osób, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 71,0% (95% CI: 55-83%); a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,31 (95% CI: 1,2-4,5).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt tego badania nie pozwalał na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Uzupełniające zastosowanie danych ilościowych do interpretacji badań obrazowych Możliwość i wiarygodność wykorzystania posiadającego certyfikat CE oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych jako uzupełnienia klinicznej metody wizualnej interpretacji jakościowej badań obrazowych oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem trzech różnych dostępnych na rynku pakietów oprogramowania do ilościowej oceny badań obrazowych. Zestaw 96 obrazów PET, z których 46 posiadało standardy odniesienia pochodzące z badań autopsyjnych, był oceniany przez uczestniczące osoby oceniające badania z zastosowaniem wizualnej metody jakościowej w celu określenia danych wyjściowych. Następnie osoby oceniające badania były proszone o ponowną ocenę tego samego zestawu badań obrazowych z lub bez udostępnienia oprogramowania do oceny ilościowej.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie wszystkich uczestniczących osób oceniających badania mających dostęp do danych ilościowych średnia zgodność dla badań obrazowych z dostępnym standardem odniesienia pochodzącym z badań autopsyjnych uległa poprawie z 90,1% w punkcie początkowym do 93,1% (p <0,0001), bez obserwowanego obniżenia czułości i swoistości. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Amyvid we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ponieważ produkt nie jest przeznaczony do stoswania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Florbetapir ( 18 F) rozprowadzany jest w całym organizmie w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu, a następnie szybko metabolizowany. Wychwyt w narządach Maksymalny wychwyt florbetapiru ( 18 F) w mózgu obserwuje się w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu; po tym czasie związek jest szybko eliminowany z tkanek mózgu w okresie pierwszych 30 minut po wstrzyknięciu. Najbardziej narażone na działanie produktu są narządy, które uczestniczą w jego eliminacji z organizmu - głównie pęcherzyk żółciowy, wątroba i jelita. W grupie kontrolnej osób zdrowych obserwuje się stosunkowo niewielką retencję florbetapiru ( 18 F) w korze mózgu i w obrębie móżdżku. W analizach regionalnych wykazano nieco większą retencję w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i hipokampu. Najwyższy poziom wychwytu stwierdza się w obszarach zbudowanych głównie z istoty białej (most i środek półowalny).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów z chorobą Alzheimera stwierdza się znacznie większy poziom wychwytu znacznika. Podobnie jak w grupie kontrolnej, u pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się niewielką retencję znacznika w obrębie móżdżku i hipokampu, natomiast dużą retencję – w obszarze mostu i środka półowalnego. Nie jest możliwe jednoznaczne wyjaśnienie biofizycznych podstaw zjawiska retencji florbetapiru ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Istnieje hipoteza, według której wolniejszy klirens tego produktu radiofarmaceutycznego może przyczyniać się do jego retencji w istocie białej, ponieważ przepływ krwi w tym obszarze jest o ponad połowę mniejszy niż w korze mózgu. W niektórych przypadkach stwierdzono również wychwyt znacznika w strukturach pozamózgowych, takich jak owłosiona skóra głowy, ślinianki, mięśnie i kości czaszki.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wiadomo, jaka jest przyczyna tego zjawiska, ale może ono być następstwem nagromadzenia florbetapiru ( 18 F) albo obecności jego radioaktywnych metabolitów lub radioaktywności we krwi. Eliminacja Produkt usuwany jest przede wszystkim w wyniku mechanizmu klirensu wątrobowego i wydalany do pęcherzyka żółciowego oraz jelit. W pewnym stopniu gromadzony lub wydalany jest także przez pęcherz moczowy. W moczu obecne są radioaktywne polarne metabolity florbetapiru ( 18 F). Okres półtrwania Florbetapir ( 18 F) jest bardzo szybko usuwany z układu krążenia po podaniu dożylnym. Mniej niż 5% wstrzykniętej dawki radioizotopu 18 F utrzymuje się we krwi 20 minut po podaniu, a mniej niż 2% obecne jest 45 minut po podaniu. Pozostałości 18 F w układzie krążenia w okresie obrazowania trwającym 30-90 minut mają głównie postać polarnych form reaktywnych 18 F. Okres połowicznego rozpadu radioizotopu 18 F wynosi 110 minut.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne na zwierzętach i badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym, w których używano florbetapir [forma florbetapiru ( 18 F) pozbawiona aktywności promieniotwórczej], nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przeprowadzono badanie dawki ostrej u szczurów i ustalono, że największa dawka, która nie powoduje wystąpienia objawów niepożądanych (ang. no observable adverse effect level , NOAEL), jest co najmniej 100 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi. Zbadano potencjalną toksyczność florbetapiru podawanego wielokrotnie przez 28 dni we wstrzyknięciach dożylnych u szczurów oraz psów i stwierdzono, że wartość NOAEL jest co najmniej 25-krotnie większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W teście bakteryjnym rewersji mutacji in vitro (test Amesa) obserwowano zwiększenie liczby kolonii, w których wystąpiły mutacje powrotne, w 2 spośród 5 szczepów bakterii narażonych na działanie florbetapiru. W badaniu aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem hodowli ludzkich limfocytów krwi obwodowej, florbetapir nie powodował zwiększenia odsetka komórek, w których pojawiły się aberracje strukturalne po 3 godzinach ekspozycji z aktywacją lub bez; jednak po 22 godzinach ekspozycji stwierdzono zwiększenie częstości występowania aberracji strukturalnych w przypadku wszystkich badanych stężeń. Potencjalną genotoksyczność florbetapiru oceniano in vivo w teście mikrojądrowym u szczurów. W tym teście florbetapir podawany dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni nie powodował zwiększenia liczby polichromatycznych erytrocytów zawierających mikrojądra nawet w przypadku zastosowania najwyższej dostępnej dawki wynoszącej 372 µg/kg na dobę.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jest to dawka około 500 razy większa od maksymalnej dawki przewidzianej dla ludzi i nie wykazano żadnych oznak mutagenności. Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach dotyczących potencjalnych odległych działań rakotwórczych florbetapiru ( 18 F) oraz jego wpływu na płodność czy rozrodczość. Nie przeprowadzono badań toksykologicznych na zwierzętach ani badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa z użyciem florbetapiru ( 18 F).

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol, bezwodny Sodu askorbinian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 7,5 godziny od ToC Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków w odniesieniu do temperatury przechowywania. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Amyvid jest dostępny w fiolkach o pojemności 10 ml lub 15 ml wykonanych ze szkła borokrzemianowego typu I., zamkniętych korkiem z elastomeru chlorobutylowego pokrytego warstwą materiału FluroTec z aluminiowym uszczelnieniem.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Amyvid 800 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 8000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 800 do 12000 MBq w ToC. Amyvid 1900 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 10 ml zawiera od 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 19000 MBq w ToC. Jedna wielodawkowa fiolka o pojemności 15 ml zawiera od 1 do 15 ml roztworu, co odpowiada dawce 1900 do 28500 MBq w ToC. W wyniku różnicy w procesie wytwarzania możliwe jest, że fiolki z niektórych serii wprowadzanych do obrotu mają przekłute gumowe korki. Każda fiolka umieszczona jest w pojemniku z osłoną ekranującą o odpowiedniej grubości, żeby zminimalizować emisję promieniowania na zewnątrz.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia ogólne Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby, w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Produkty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach. Jeżeli fiolka jest uszkodzona, nie należy jej używać. Procedurę podawania produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób ją wykonujących.

CHPL leku Amyvid, roztwór do wstrzykiwań, 1900 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Stosowanie produktów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz (w tym także będących w ciąży pracownic opieki zdrowotnej) w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. Dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neuraceq 300 MBq/mL roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 300 MBq florbetabenu ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji. Aktywność na fiolkę wynosi od 300 MBq do 3000 MBq w dniu i godzinie kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego tlenu ( 18 O) o okresie półtrwania około 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o energii 634 keV, a następnie promieniowanie anihilacji fotonu o energii 511 keV. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera do 1,2 g etanolu i do 33 mg sodu w jednej dawce (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Neuraceq jest preparatem radiofarmaceutycznym wskazanym do badań z zastosowaniem Pozytonowej Tomografii Emisyjnej (PET) z przetwarzaniem obrazu gęstości płytek neurytycznych z β-amyloidu w mózgach dorosłych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi, w celu zdiagnozowania choroby Alzheimera (AD) i innych przyczyn zaburzeń poznawczych. Neuraceq powinien być stosowany łącznie z oceną kliniczną. Ujemny skan wskazuje na niską lub zerową gęstość korowych płytek ß-amyloidowych i nie wskazuje na rozpoznanie AD. Ograniczenia dotyczące interpretacji skanu dodatniego patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Skan PET z florbetabenem ( 18 F) powinien być zlecany przez lekarzy doświadczonych w klinicznym leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. Obrazy po podaniu produktu Neuraceq powinny być interpretowane przez diagnostów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET z florbetabenem ( 18 F). W przypadku niepewności co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istoty szarej i istoty białej na skanie PET, zaleca się zastosowanie ostatnio zarejestrowanego w tym samym czasie badania metodą tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta w celu uzyskania połączonego obrazu PET-TK lub PET-RM (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana aktywność u osoby dorosłej wynosi 300 MBq florbetabenu ( 18 F). Maksymalna dawka nie powinna być wyższa niż 360 MBq i nie może być niższa niż 240 MBq w chwili podawania. Objętość produktu Neuraceq do wstrzyknięcia może wynosić od 0,5 do 10 mL, aby zapewnić docelową aktywność 300 MBq w czasie podawania dożylnego.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Należy zwracać szczególną uwagę na podawaną dawkę, gdyż w tej grupie pacjentów możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie (patrz punkt 4.4). Szczegółowe badania zakresu i regulacji dawki dla produktu leczniczego w normalnych i szczególnych grupach pacjentów nie zostały przeprowadzone. Właściwości farmakokinetyczne florbetabenu ( 18 F) u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie zostały opisane. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Neuraceq u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Neuraceq jest przeznaczony do podawania dożylnego i do wielokrotnego dawkowania. Aktywność florbetabenu ( 18 F) musi być zmierzona miernikiem aktywności (kalibratorem dawki) bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produktu Neuraceq nie należy rozcieńczać.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Dawkę podaje się przez powolne dożylne wstrzyknięcie bolusa (6 s/mL), a następnie przepłukanie dojścia dożylnego z zastosowaniem w przybliżeniu 10 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań w celu zapewnienia pełnego dostarczenia dawki. Jeżeli wstrzykiwana wartość mieści się w zakresie od 0,5 do 1 mL, należy stosować tylko strzykawki o odpowiedniej wielkości (1 mL) i należy przepłukać strzykawkę roztworem chlorku sodu (patrz punkt 2). Wstrzyknięcie florbetabenu ( 18 F) musi być dożylne, w celu uniknięcia napromieniowania w wyniku wynaczynienia miejscowego oraz artefaktów obrazu. Uzyskiwanie obrazu 20-minutowy obraz PET powinien zostać uzyskany w przybliżeniu 90 minut po dożylnym podaniu produktu Neuraceq. Pacjenci powinni być ułożeni w pozycji leżącej z głową umieszczoną tak, by mózg, w tym móżdżek, znajdował się w centrum pola widzenia skanera PET. Ograniczenie ruchu głowy taśmą lub innymi elastycznymi ogranicznikami może być stosowane.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dawkowanie

Rekonstrukcja powinna zawierać korektę osłabienia skutkującą wzdłużosiowymi rozmiarami piksela między 2,0 a 3,0 mm.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualne uzasadnienie korzyści/ryzyka Dla każdego pacjenta, ekspozycja na promieniowanie musi być uzasadniona prawdopodobną korzyścią. Podawana dawka, w każdym przypadku, powinna być tak mała, jak tylko to możliwe do uzyskania wymaganej informacji diagnostycznej. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U tych pacjentów szczególnie uważnie należy rozpatrywać stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Florbetaben ( 18 F) jest wydalany przede wszystkim przez układ wątrobowo-żółciowy, a pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby są potencjalnie bardziej narażeni na promieniowanie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Więcej informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2 lub 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja obrazów po podaniu produktu Neuraceq Obrazy po podaniu produktu Neuraceq powinny być interpretowane przez diagnostów przeszkolonych w interpretacji obrazów PET z florbetabenem ( 18 F). Ujemny skan wykazuje niską lub zerową gęstość korowych płytek ß-amyloidowych. Dodatni skan wykazuje umiarkowaną lub dużą gęstość. Obserwowano błędy interpretacji obrazów w ocenie gęstości mózgowych neurytycznych płytek β-amyloidowych, w tym skany fałszywie ujemne i fałszywie dodatnie. Obrazy PET są odczytywane w orientacji wzdłużosiowej przy użyciu skali szarości. Diagnosta powinien porównać intensywność sygnału istoty szarej z maksymalną intensywnością sygnału istoty białej. Obraz powinien być analizowany w sposób systematyczny (Rysunek 1), zaczynając na poziomie móżdżku i przewijając w górę przez boczne płaty skroniowe i czołowe, a następnie na obszar tylnej kory zakrętu obręczy i przedklinka, ostatecznie zaś do płata ciemieniowego.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja obrazów dokonywana jest wizualnie przez porównanie aktywności w korowej istocie szarej z aktywnością w sąsiedniej korowej istocie białej. Każdy z tych obszarów mózgu, boczne płaty skroniowe, czołowe i ciemieniowe oraz tylna kora zakrętu obręczy i przedklinek, powinien być systematycznie badany wizualnie i oceniany według punktacji miejscowego wychwytu znacznika korowego (RCTU) (Tabela 1) . Tabela 1: Definicje miejscowego wychwytu znacznika korowego (RCTU)

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wynik miejscowego wychwytu znacznikakorowego	Stan do oceny
1 (Brak wychwytu znacznika)	Wychwyt znacznika (tj. intensywność sygnału) w istocie szarej w tym obszarze jest niższa niż w istocie białej.
2 (Umiarkowany wychwyt znacznika)	Mniejszy obszar wychwytu znacznika jest równy lub większy niż w istocie białej: wykracza poza obręcz istoty białej do zewnętrznego obrzeża korowegoi obejmuje większość przekrojów w danym obszarze.
3 (Wyraźny wychwyt znacznika)	Duży zlewający się obszar wychwytu znacznika jest równy lub większy niż w istocie białej: wykracza poza obręcz istoty białej do zewnętrznego obrzeża korowego i obejmuje cały obszar, w tym większość przekrojóww danym obszarze.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uwaga: Dla uzyskania wyniku wychwytu znacznika w korze, stwierdzona zmiana musi być obecna w większości przekrojów w tym obszarze. Rysunek 1: Obrazy Neuraceq PET pokazujące przykłady ujemnego skanu PET z florbetabenem ( 18 F) (górny rząd) i dodatniego skanu (dolny skan).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ogólna decyzja dotycząca wizualnej oceny skanu PET jest podejmowana indywidualnie w oparciu o wynik dwuelementowy: „dodatni” lub „ujemny”. Pacjent jest klasyfikowany jako „dodatni” lub „ujemny” w oparciu o obciążenie mózgu płytkami amyloidowymi - ocena BAPL, która jest pochodną oceny RCTU w czterech obszarach mózgu (Tabela 1). Tabela 2: Definicje obciążenia mózgu płytkami amyloidowymi (BAPL)

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Ocenianie	Ocena BAPL	Zasada oceniania
Skan ujemny	1	Skan bez złogu beta-amyloidowego	Ocena RCTU 1 w każdym z 4 obszarów mózgu (boczne płaty skroniowe, zakręt obręczy + przedklinek, płaty ciemieniowe)
Skan dodatni	2	Skan z umiarkowanymzłogiem beta-amyloidowym	Ocena RCTU 2 w którymkolwiek lub wszystkich 4 obszarach mózgu oraz brak oceny 3 w tych 4 obszarach
3	Skan z wyraźnym złogiem beta-amyloidowym	Ocena RCTU 3 w co najmniej jednym z 4 obszarów mózgu

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wykorzystanie informacji ilościowych jako uzupełnienie oceny wzrokowej Informacje ilościowe generowane przez oprogramowanie do oceny ilościowej obrazów z oznakowaniem CE do ilościowego oznaczania amyloidu-beta PET można wykorzystać jako uzupełnienie interpretacji wzrokowej (patrz punkt 5.1). Użytkownicy oprogramowania z oznakowaniem CE powinni zostać przeszkoleni przez producenta i wykonywać analizę ilościową zgodnie z instrukcjami producenta, z uwzględnieniem kontroli jakości procesu ilościowego. Osoby dokonujące odczytu powinny przeprowadzić wzrokową interpretację obrazu, a następnie porównać wynik ilościowy z typowymi zakresami dla skanów z wynikiem ujemnym i dodatnim. Jeśli wartości ilościowe są niezgodne z oceną wzrokową, osoba dokonująca odczytu powinna wziąć pod uwagę następujące aspekty: 1. W stosownych przypadkach należy zbadać umiejscowienie obszaru zainteresowania (ang.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

region of interest, ROI) na obszarach istoty szarej mózgu bez uwzględnienia istotnych obszarów istoty białej lub płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). W ocenie ilościowej należy rozważyć potencjalny wpływ atrofii i powiększenia komór. 2. W stosownych przypadkach należy przeanalizować obszar(y) zainteresowania (ROI) obszaru odniesienia, aby potwierdzić dopasowanie danego obszaru. Należy rozważyć potencjalny wpływ możliwych zaburzeń strukturalnych na wynik oceny ilościowej. 3. Należy zweryfikować podstawę dodatniego lub ujemnego wyniku oceny wzrokowej: a. W przypadku dodatniego wyniku odczytu wzrokowego amyloidu i ujemnego oznaczenia ilościowego osoba dokonująca odczytu powinna rozważyć, czy odczyt wzrokowy może być oparty na retencji znacznika w regionach nieocenianych przez oprogramowanie wykorzystane do oceny ilościowej. Wychwyt ogniskowy może również spowodować uzyskanie ujemnej oceny ilościowej, gdy oprogramowanie ocenia duży obszar.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Silna atrofia może również prowadzić do zmniejszenia sygnału i ujemnych wyników ilościowych. b. W przypadku ujemnego odczytu amyloidu i dodatniego wyniku oceny ilościowej amyloidu należy sprawdzić dokładne pozycjonowanie obszarów zainteresowania w regionach referencyjnych i korę, aby określić, czy istota biała jest objęta próbą, co może zwiększyć wartości w ramach oceny ilościowej. 4. Ostateczna interpretacja obrazu PET powinna opierać się na odczytach wzrokowych, przedstawionych w krokach od 1 do 3. Ograniczenia stosowania Skan pozytywny nie stanowi niezależnej diagnozy AD lub innych zaburzeń funkcji poznawczych, ponieważ odkładanie się płytek neurytycznych w istocie szarej może występować bezobjawowo w podeszłym wieku i przy niektórych otępieniach neurodegeneracyjnych (AD, otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie związane z chorobą Parkinsona). Ograniczenia stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI), patrz punkt 5.1.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność florbetabenu ( 18 F) w przewidywaniu rozwoju AD lub monitorowaniu reakcji na leczenie nie została ustalona (patrz punkt 5.1). Niektóre skany mogą być trudne do interpretacji ze względu na szumy towarzyszące obrazom, atrofię ze ścieńczeniem przekroju warstwy korowej lub rozmycie obrazu, które mogą prowadzić do błędów interpretacyjnych. W przypadkach, w których istnieje niepewność co do lokalizacji istoty szarej oraz granicy istoty szarej i istoty białej na skanie PET, a ostatnio zarejestrowany jednocześnie skan tomografii komputerowej (TK) lub rezonansu magnetycznego (RM) pacjenta jest dostępny, diagnosta powinien zbadać połączony obraz PET-TK lub PET-RM celem wyjaśnienia związku radioaktywności PET z anatomią istoty szarej. W niektórych przypadkach wykryto nasilony wychwyt w strukturach pozamózgowych, np. twarzy, skórze głowy i kościach. Czasem obserwuje się aktywność resztkową w zatoce strzałkowej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zabiegu Bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Ostrzeżenia szczegółowe Produkt leczniczy zawiera 33 mg sodu na dawkę co odpowiada 1,6 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera 15 % v/v etanolu (alkoholu), tzn. do 1,2 g na dawkę, co jest równoważne 30 mL piwa, 12,5 mL wina na dawkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Środki ostrożności dotyczące zagrożenia dla środowiska patrz punkt 6.6.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji in vivo . W testach wiązania radioligandów z wykorzystaniem szerokiego panelu zwierzęcych i ludzkich receptorów, kanałów jonowych i przekaźników żadne istotne wiązania nie zostały znalezione. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby nie wykazały żadnego potencjału do hamowania układu enzymatycznego cytochromu P450.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Gdy konieczne jest podawanie preparatów radiofarmaceutycznych kobietom w okresie rozrodczym, ważne jest określenie, czy kobieta jest w ciąży. W przypadku każdej kobiety, u której nie wystąpiła miesiączka, należy zakładać, że jest w ciąży, dopóki nie zostanie udowodnione, że jest inaczej. W razie wątpliwości co do jej potencjalnej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączka była bardzo nieregularna, itp.), pacjentce należy zaproponować alternatywne techniki bez zastosowania promieniowania jonizującego (jeśli istnieją). Ciąża Zabiegi z zastosowaniem radionuklidów przeprowadzone u kobiet w ciąży wiążą się również z narażeniem płodu na dawki promieniowania. W okresie ciąży powinno przeprowadzać się wyłącznie niezbędne badania, gdy prawdopodobne korzyści znacznie przewyższają ryzyko ponoszone przez matkę i płód. Nie prowadzono badań u kobiet w ciąży.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu zbadania wpływu florbetabenu ( 18 F) na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy florbetaben ( 18 F) przenika do mleka ludzkiego. Przed podaniem preparatu radiofarmaceutycznego matce, która karmi piersią, należy rozważyć możliwość wstrzymania podawania radionuklidu do momentu, kiedy matka przestanie karmić piersią, co jest najwłaściwszym wyborem przy podawaniu preparatów radiofarmaceutycznych, mając na uwadze wydzielanie substancji wykazującej aktywność w mleku. Jeśli podanie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny, a odciągnięty pokarm wyrzucić . Bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży powinien być ograniczony w czasie pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Neuraceq nie wywiera wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Neuraceq oparty jest na danych z 1295 podań produktu Neuraceq 1077 osobom oraz 12 osobom, które otrzymały nośnik. Powtórzenia dawki w odstępie rocznym wykazało, że nie występowała żadna różnica w profilu bezpieczeństwa po pierwszym, drugim lub trzecim podaniu. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych. Działania niepożądane uszeregowano ze względu na częstość występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często
Zaburzenia nerwowe		Nerwoból Ból głowyUczucie palenia Mimowolne drżenia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie Zaczerwienienie Krwiak
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zaburzenia czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Toksyczne wykwity skórne WysypkaNadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Bóle kończyn Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia	Gorączka Zmęczenie Uczucie gorącaBól w miejscu przekłucia naczyniaBól w miejscu wprowadzenia cewnikaKrwiak w miejscu wstrzyknięcia Podrażnienie w miejscu wstrzyknięciaReakcja w miejscu nakłucia Dyskomfort w miejscu wstrzyknięciaUczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Działania niepożądane

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z wywoływaniem nowotworów i potencjalnym rozwojem wad wrodzonych. Jako że dawka skuteczna wynosi około 5,8 mSv, podczas podania maksymalnej zalecanej aktywności 300 MBq florbetabenu ( 18 F) istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ze względu na niewielką ilość florbetabenu ( 18 F) w każdej dawce, przedawkowanie nie powinno powodować efektów farmakologicznych. W przypadku przedawkowania promieniowania, dawka zaabsorbowana przez pacjenta powinna być obniżona, gdy to możliwe, przez zwiększenie eliminacji izotopu promieniotwórczego z organizmu poprzez częste oddawanie moczu i defekację. Przydatne może być oszacowanie dawki skutecznej, która została zastosowana.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: radiofarmaceutyczny preparaty diagnostyczny, ośrodkowy układ nerwowy, kod ATC: V09AX06 Mechanizm działania Florbetaben ( 18 F) wiąże się z blaszkami amyloidowymi w mózgu. In vitro , florbetaben ( 18 F) wykazuje nanomolarne powinowactwo do syntetycznych włókien β-amyloidowych i homogenatu mózgu ze zmianami charakterystycznymi dla AD. Ponadto, wiązanie się florbetabenu ( 18 F) z płytkami β- amyloidowymi w pośmiertnych sekcjach mózgów pacjentów z AD wykazano autoradiograficznie i przy wsparciu immunohistochemii lub barwnika Bielschowsky'ego. Nie oceniano korelacji ilościowej in vivo u pacjentów w schyłkowej fazie życia pomiędzy wychwytem florbetabenu ( 18 F) w istocie szarej kory, a złogami beta-amyloidu w próbkach pobranych podczas sekcji zwłok. Wiązanie się in vivo florbetabenu ( 18 F) z innymi strukturami amyloidowymi lub innymi strukturami mózgu bądź receptorami pozostaje nieznane.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Florbetaben ( 18 F) w produkcie Neuraceq występujący w niskich stężeniach chemicznych, nie wykazuje żadnej wykrywalnej aktywności farmakodynamicznej. W przeprowadzonych badaniach klinicznych, wychwyt florbetabenu ( 18 F) w 7 uprzednio określonych obszarach kory mózgu (czołowy, ciemieniowy, skroniowy boczny i przyśrodkowy, potyliczny, ogonowy, tylnej kory zakrętu obręczy + przedklinka i przedniego zakrętu obręczy) i kory móżdżku mierzono ilościowo za pomocą standardowych wartości wychwytu (SUV).Wskaźniki korowe SUV (SURV, w stosunku do kory móżdżku) są wyższe u pacjentów z AD niż u zdrowych ochotników. Skuteczność kliniczna Kluczowe badanie u 31 pacjentów w schyłkowej fazie życia miało na celu ustalenie skuteczności diagnostycznej florbetabenu ( 18 F) w wykrywaniu gęstości blaszek amyloidowych (brak lub nieliczne vs umiarkowane lub częste) według kryteriów CERAD.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki PET porównano z maksymalną gęstością płytek neurytycznych mierzoną w wycinkach zakrętu czołowego środkowego, zakrętów skroniowych górnego i środkowego, dolnej części płata ciemieniowego, hipokampu i innych obszarów mózgu podczas sekcji zwłok. Nie można było w sposób wiarygodny ocenić funkcji poznawczych u pacjentów. U wszystkich 31 pacjentów, maskowane wyniki badań obrazowych odczytane przez 3 diagnostów, wobec których zastosowano zaślepienie, dały w większości czułość odczytu na poziomie 100% (95% CI: 80,5-100%) i swoistość odczytu na poziomie 85,7% (95% CI: 67,4-100%). W analizie post-hoc czułość i swoistość większości wyników badań obrazowych PET wobec histopatologii w większej populacji (74 pacjentów) wyniosła 97,9% (95% CI: 93,8-100%) i 88,9% (95% CI: 77-100%). Czułość i swoistość florbetabenu ( 18 F) w wykrywaniu obecności złogów beta-amyloidu została dodatkowo zbadana w jednym dodatkowym, zaślepionym badaniu, w którym inna grupa 5 elektronicznie przeszkolonych diagnostów interpretowała obrazy uzyskane od 54 pacjentów, a następnie przeprowadziła sekcję w badaniu kluczowym.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria histopatologiczne nie pokrywały się z kryteriami CERAD. Wyniki były niższe od wyników uzyskanych w badaniu kluczowym: zakres czułości od 77,5% do 90%, a zakres swoistości między 62,5% a 85,7%. Zgodność między oceniającymi z wykorzystaniem wartości kappa Fleissa wahała się od 0,68 do 0,87. Porównując wyniki odczytu badania PET z oceną histopatologiczną u wszystkich pacjentów (tą samą co w oryginalnym badaniu kluczowym i analizie post hoc ), w większości przypadków czułość wynosiła 100% (95% CI: 89,4–100%), a swoistość 71,4% (95% CI: 52,1–90,8%). W badaniu długoterminowym 45 pacjentów, u których zdiagnozowano klinicznie MCI (łagodne zaburzenia poznawcze), poddano wstępnym badaniom obrazowym PET ( 18 F) z florbetabenem i obserwowano przez 24 miesiące w celu oceny zależności pomiędzy obrazowaniem florbetabenem ( 18 F), a zmianami w statusie diagnostycznym. 29 (64,4%) pacjentów z MCI miało dodatnie wyniki badań PET z florbetabenem ( 18 F).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas 24-miesięcznej obserwacji u 19 pacjentów (42,2%) nastąpiła progresja zmian do klinicznej postaci choroby Alzheimera. Spośród 29 pacjentów z MCI, którzy mieli pozytywny wynik badania PET, u 19 (65,5%) stwierdzono kliniczną postać choroby Alzheimera po 24 miesiącach w porównaniu z 0 (0%) spośród 16 pacjentów, którzy mieli wyniki ujemne. Czułość badań obrazowych wykonanych z florbetabenem ( 18 F) do zobrazowania wskaźnika konwersji MCI do AD u 19 pacjentów, u których stwierdzono konwersję, wyniosła 100%, swoistość u 26 pacjentów, u których nie nastąpiła konwersja, wyniosła 61,5% (95% CI: 42,8-802%), a dodatni współczynnik prawdopodobieństwa wyniósł 2,60 (1,60-4,23). Projekt tego badania nie pozwala na oszacowanie ryzyka progresji MCI do klinicznej AD. Dodatkowe wykorzystanie informacji ilościowych do interpretacji obrazu Wiarygodność wykorzystywania informacji ilościowych jako uzupełnienia kontroli wzrokowej przeanalizowano w retrospektywnym badaniu klinicznym, oceniającym (i) efektywność diagnostyczną (tj.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

czułość i swoistość) oceny ilościowej skanów PET florbetabenu w porównaniu z potwierdzeniem histopatologicznym w wykrywaniu blaszek beta-amyloidu w mózgu u pacjentów u kresu życia (n=81) i młodych zdrowych uczestników bez zaburzeń poznawczych, stanowiących grupę kontrolną (n=10), oraz (ii) zgodność pomiędzy wzrokowym, większościowym odczytem pięciu niezależnych zaślepionych osób dokonujących odczytu i ilościową oceną skanów PET florbetabenu (n=386). Trzy pakiety oprogramowania z oznakowaniem CE, wykorzystujące cały móżdżek jako obszar odniesienia, były używane do oszacowania obciążenia amyloidu-beta za pomocą ustandaryzowanego współczynnika wartości wychwytu (Hermes Brass wer. 5.1.1, Neurocloud wer. 1.4) lub centiloidów (MIMneuro wer. 7.1.2). Wszystkie skany były poddawane kontroli jakości w celu zapewnienia prawidłowego pozycjonowania obszarów zainteresowania; przypadki, które nie przeszły kontroli jakości, zostały wykluczone z analizy (średnio 2,6% przypadków analizowanych za pomocą oprogramowania z oznakowaniem CE).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia czułość i swoistość w trzech pakietach z oznakowaniem CE amyloidu wynosiła odpowiednio 95,8±1,8% i 98,1±1,4%. Progi oznaczania ilościowego amyloidu zostały uzyskane z próbek z pośmiertnym potwierdzeniem statusu amyloidu w mózgu jako standard prawdziwości (z głównej klinicznej kohorty poddanej sekcji zwłok) przy użyciu analizy krzywej ROC (ang. receiver operating characteristics). W drugim zestawie danych zastosowano progi pochodne do klasyfikacji badanej kohorty i porównania binarnej oceny ilościowej i odczytu wzrokowego. W zestawieniu danych dotyczących jakości średnia zgodność pomiędzy odczytem wzrokowym a pakietami oprogramowania z oznakowaniem CE wynosiła 91,2±1,7% i 96,2±1,8% w podgrupie, w której grupa osób dokonujących odczytu oceniała skany w ten sam sposób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z florbetabenem ( 18 F) we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, jako że choroba lub stan, w którym dany produkt leczniczy ma zastosowanie, występuje tylko w populacji dorosłych, a dany produkt leczniczy nie przedstawia wyraźnej przewagi terapeutycznej nad istniejącymi terapiami dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 stosowanie u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po wstrzyknięciu dożylnym bolusa, aktywność promieniowania rzędu 2-3% wstrzykniętej dawki osiąga się w osoczu krwi tętniczej 10 minut po wstrzyknięciu. Florbetaben ( 18 F) w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98,5%). Wychwyt przez narządy Wychwyt promieniowania w mózgu jest szybki, osiąga około 6% wstrzykniętej dawki promieniowania w 10 min po wstrzyknięciu. Zdrowe grupy kontrolne wykazują stosunkowo niski poziom akumulacji florbetabenu ( 18 F) w korze mózgowej. Najwyższy poziom wychwytu zarejestrowano w moście i innych obszarach istoty białej. U pacjentów z AD, obszary korowe i prążkowia wykazują znacznie większy wychwyt w porównaniu do grupy kontrolnej. U pacjentów z AD, jak w grupie kontrolnej, w moście i innych obszarach istoty białej akumulacja jest wysoka. W niektórych przypadkach nasilony wychwyt wykryto także w strukturach pozamózgowych, np. twarzy, skórze głowy i kościach.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Powód tej kumulacji jest nieznany, ale może być związany z gromadzeniem florbetabenu ( 18 F) lub dowolnego z jego radioaktywnych metabolitów, bądź z radioaktywnością we krwi. Tak niskie poziomy sygnałów w skórze głowy lub czaszce można łatwo odróżnić od wychwytu istoty szarej substancji na podstawie ich kształtu i położenia. Aktywność resztkowa w zatoce środkowo-strzałkowej może być czasami obserwowana wskutek obecności znacznika w nagromadzonej krwi. Nie można ostatecznie wyjaśnić biofizycznych podstaw akumulacji florbetabenu ( 18 F) w istocie białej mózgu człowieka. Przypuszcza się, że niespecyficzne wiązanie preparatu radiofarmaceutycznego z zawierającą lipidy osłonką mielinową może przyczyniać się do akumulacji w istocie białej. Eliminacja Florbetaben ( 18 F) jest usuwany z osocza pacjentów z AD ze średnim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym około 1 godz. Nie można zmierzyć radioaktywności we krwi w około 4 godziny po wstrzyknięciu.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie badań in vitro , florbetaben ( 18 F) jest metabolizowany głównie przez CYP2J2 oraz CYP4F2. W 12 godzin po wstrzyknięciu, około 30% dawki radioizotopu 18 F jest wydalane z moczem. Punkty czasowe poza ramą czasową nie pozwalają na dalszą ocenę ilościową aktywności w moczu. Okres półtrwania Fluor ( 18 F) ma fizyczny okres półtrwania wynoszący 110 minut. W 12 godzin po wstrzyknięciu zanika 98,93% aktywności, zaś w 24 godziny po wstrzyknięciu 99,99% . Zaburzenia czynności nerek i wątroby Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie została opisana.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Potencjalną toksyczność badano przez 28 dni na szczurach i psach za pomocą wielokrotnych wstrzyknięć dożylnych florbetabenu ( 18 F), a NOAEL był co najmniej 20 razy większy od maksymalnej dawki dla człowieka. Badania dotyczące długotrwałego podawania i rakotwórczości nie zostały przeprowadzone, ponieważ produkt leczniczy nie jest przeznaczony do podawania regularnego lub ciągłego. Badania toksyczności reprodukcyjnej nie zostały przeprowadzone.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas askorbinowy Etanol bezwodny Makrogol 400 Askorbinian sodu (dla regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Do 10 godzin od zakończenia syntezy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przechowywanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno być zgodne z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 15 mL, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym uszczelnieniem. Każda fiolka wielodawkowa zawiera od 1 do 10 mL roztworu, w ilości odpowiadającej aktywności od 300 do 3000 MBq z dnia i godziny kalibracji (ToC).

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

W wyniku różnic w procesie wytwarzania możliwe jest, że niektóre fiolki są dostarczane z przebitymi korkami gumowymi. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenie ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane tylko przez upoważnione osoby w określonych warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie są regulowane przepisami i (lub) odpowiednimi licencjami właściwej organizacji oficjalnej. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowane w sposób spełniający wymogi bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie aseptyczne środki ostrożności. Jeśli integralność fiolki jest naruszona, produkt nie powinien być stosowany.

CHPL leku Neuraceq, roztwór do wstrzykiwań, 300 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Procedury podawania powinny być wykonywane w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania personelu medycznego. Odpowiednie osłony są obowiązkowe. Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie dla innych osób (w tym pracownic opieki zdrowotnej będących w ciąży) z powodu promieniowania zewnętrznego lub skażenia pochodzącego z moczu, wymiocin, itp. Należy zachować środki ostrożności w zakresie ochrony radiologicznej zgodnie z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 1600 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji (ToC, ang. time of calibration) . Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 1600 MBq do 16 000 MBq w dniu i ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 3200 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i ToC. Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 3200 MBq do 32 000 MBq w dniu i ToC. Fluor ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O), czemu towarzyszy emisja promieniowania pozytonowego o maksymalnej energii wynoszącej 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie o energii 511 keV spowodowane procesem anihilacji.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 7,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Axumin jest wskazany do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET ), badaniu obrazowym wykrywającym miejsca wznowy raka gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn z podejrzeniem wznowy nowotworu w oparciu o podwyższone stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA ) we krwi po zakończonym leczeniu podstawowym. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinno być wykonywane przez odpowiednio przeszkolone osoby należące do fachowego personelu medycznego. Obrazy powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w analizie obrazów PET uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F). Dawkowanie Zalecana dawka aktywności dla osoby dorosłej wynosi 370 MBq flucyklowiny ( 18 F). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu Axumin nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u tych pacjentów, konieczne jest staranne rozważenie dawki aktywności, jaka ma być podana. Dzieci i młodzież Stosowanie flucyklowiny ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt Axumin jest przeznaczony do podania dożylnego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

Aktywność flucyklowiny ( 18 F) należy zmierzyć miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produkt Axumin należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Zalecana, maksymalna objętość wstrzyknięcia nierozcieńczonego produktu Axumin wynosi 5 ml. Produkt Axumin można rozcieńczyć stosując współczynnik rozcieńczenia równy 8 roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po wykonaniu wstrzyknięcia należy podać dożylnie jałowy roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), aby upewnić się, że podano całą dawkę. Produkt Axumin jest przeznaczony do podawania wielodawkowego. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Instrukcja dotycząca przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazów Pacjenta należy ułożyć na plecach z ramionami uniesionymi nad głową. Należy wykonać badanie tomografii komputerowej (TK) w celu korekcji osłabienia i korelacji anatomicznej.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dawkowanie

Badanie PET należy rozpocząć w ciągu 3-5 minut (docelowo 4 minuty) od zakończenia wstrzyknięcia. Zaleca się, aby czas akwizycji wynosił 3 minuty dla każdej pozycji ustawienia stołu. Zwiększenie czasu akwizycji w obszarze miednicy może zwiększyć czułość wykrycia zmian chorobowych. Zaleca się rozpoczęcie rejestracji obrazów od połowy ud i przesuwanie się do podstawy czaszki. Całkowity czas wykonania badania wynosi zazwyczaj od 20 do 30 minut.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę aktywności zapewniającą uzyskanie wymaganych informacji diagnostycznych. Stężenie PSA może wpływać na wartość diagnostyczną badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) (patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie, konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Należy zalecić pacjentowi, aby nie wykonywał znacznego wysiłku fizycznego, przez co najmniej jeden dzień przed badaniem z użyciem flucyklowiny ( 18 F).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent nie powinien nic jeść ani pić, przez co najmniej 4 godziny przed podaniem flucyklowiny ( 18 F) (z wyjątkiem niewielkiej ilości wody podczas przyjmowania produktów leczniczych). W celu ograniczenia ilości i nasilenia wczesnego wydalania do pęcherza moczowego, co może maskować lub imitować miejscową wznowę raka gruczołu krokowego, pacjentów należy pouczyć, że mogą oddać mocz najpóźniej 60 minut przed wstrzyknięciem flucyklowiny ( 18 F) i że powinni powstrzymać się od oddawania moczu aż do czasu zakończenia badania. Interpretacja obrazów uzyskanych przy użyciu flucyklowiny ( 18 F) i ograniczenia w stosowaniu Obrazy uzyskane z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinny być interpretowane przez odpowiednio przeszkolony personel. Interpretacji obrazów uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET należy dokonywać wizualnie.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Podejrzenie nowotworu w miejscach typowych dla wznowy raka gruczołu krokowego oparte jest na wartości wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w porównaniu z otaczającą tkanką. W przypadku małych zmian (o średnicy <1 cm) miejscowy wychwyt znacznika większy od wychwytu w puli krwi należy traktować, jako podejrzenie raka. W przypadku większych zmian, wartość wychwytu znacznika równa wartości wychwytu w szpiku kostnym lub większa, traktowana jest, jako podejrzenie raka. Nie oceniono wpływu pomiarów ilościowych/półilościowych wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w kontekście pomocy w interpretowaniu obrazów. W przypadku badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F), możliwe jest wystąpienie błędów w interpretacji obrazów (patrz punkt 5.1). Wychwyt flucyklowiny ( 18 F) nie jest swoisty dla nowotworu gruczołu krokowego i może występować w przypadku innych rodzajów nowotworów, zapalenia gruczołu krokowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano fałszywie dodatnie przypadki związane z reakcją zapalną po przebytej krioterapii i artefaktami wynikającymi z promieniowania u pacjentów, którzy poprzednio przebyli radioterapię. Zaleca się interpretowanie wyników łącznie z obrazem klinicznym, który może obejmować ocenę histopatologiczną podejrzewanego miejsca wznowy, jeśli uważa się to za stosowne. Do interpretacji obrazów PET uzyskanych z wykorzystaniem flucyklowiny ( 18 F) nie jest wymagane użycie jodowego dożylnego środka kontrastowego stosowanego w tomografii komputerowej, ani doustnych środków kontrastowych. Zgłaszano wykrywalność wznowy nowotworu gruczołu krokowego w gruczole krokowym lub loży gruczołu krokowego, węzłach chłonnych regionalnych, kościach, tkance miękkiej i węzłach chłonnych odległych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano wartości diagnostycznej flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi po wstępnym radykalnym leczeniu i niedawnej dodatniej scyntygrafii kości całego ciała. Po badaniu Należy pouczyć pacjenta, aby w ciągu pierwszych kilku godzin po badaniu wypił wystarczającą ilość płynów i jak najczęściej oddawał mocz w celu zmniejszenia narażenia pęcherza moczowego na promieniowanie. W ciągu pierwszych 12 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Specjalne ostrzeżenia Lek zawiera do 39 mg sodu w każdej wstrzykniętej dawce, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wpływu środków antymitotycznych i czynników stymulujących tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF ) na wychwyt flucyklowiny u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Flucyklowina ( 18 F) nie jest wskazana do stosowania u kobiet. Płodność Nie prowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Axumin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ekspozycja na promieniowanie jonizujące wiąże się z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej, zalecanej aktywności 370 MBq wynosi 8,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W trakcie badań klinicznych działania niepożądane zgłaszano często (u ≥ 1/100 do < 1/10 pacjentów). Działania niepożądane podano w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów MedDRA	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zaburzenia węchu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania zbyt dużej dawki flucyklowiny ( 18 F) należy zmniejszyć, jeśli to możliwe, dawkę promieniowania pochłoniętą przez pacjenta poprzez zwiększenie eliminacji radionuklidu z organizmu przez wymuszenie diurezy, częste oddawanie moczu i wypróżnianie. Pomocne może być oszacowanie dawki skutecznej otrzymanej przez pacjenta.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne produkty radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX12 Mechanizm działania Flucyklowina ( 18 F) jest syntetycznym aminokwasem, transportowanym przez błony komórkowe ssaków za pomocą nośników aminokwasów, takich jak LAT-1 i ASCT2, których aktywność zwiększa się w przypadku nowotworu gruczołu krokowego i tym samym tworzą mechanizm, który zwiększa nagromadzenie flucyklowiny ( 18 F) w nowotworze gruczołu krokowego. Nie badano korelacji ilościowej in vivo między wychwytem flucyklowiny i zwiększonym napływem flucyklowiny do komórek u zdrowych ochotników ani pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach, które stosowane są do badań diagnostycznych, flucyklowina ( 18 F) nie wydaje się wywierać jakiegokolwiek działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania BED-001, do którego włączono 115 pacjentów ze szpitala Uniwersytetu w Emory. Pacjentami byli dorośli i starsi mężczyźni, u których podejrzewano wznowę nowotworu gruczołu krokowego w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi, po wstępnym leczeniu zlokalizowanego nowotworu gruczołu krokowego i ujemnym badaniu scyntygraficznym kości. Pacjentów, których nie poddano operacji leczono przez co najmniej dwa lata. Badanie PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) ograniczono do obszaru jamy brzusznej i miednicy. Udostępniono dane standardu odniesienia pochodzące z badań histopatologicznych dla 99 z 115 osób. Ocenę histologiczną miejsc wznowy innych niż w zakresie gruczołu krokowego (węzłów chłonnych regionalnych lub odległych wznów) przeprowadzono tylko dla tych miejsc, które wykazały dodatni wynik w badaniu.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość diagnostyczną obrazowania z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT w celu wykrycia wznowy nowotworu gruczołu krokowego ogółem (w jakimkolwiek miejscu) i w trzech różnych miejscach (gruczoł krokowy/loża gruczołu krokowego, węzły chłonne miednicze, przerzuty odległe) przedstawiono w tabeli 1. Odległe przerzuty obejmowały węzły chłonne odległe, tkankę miękką i kości. Tabela 1: Porównanie wartości diagnostycznej badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów z wynikami badań histopatologicznych według pacjenta i miejsca wznowy.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Miejsce wznowy
Gruczoł krokowy/ loża gruczołu krokowego	Węzły chłonne miedniczne	Wznowa poza gruczołem krokowym (węzły chłonne miednicznei wznowy odległe)
N	105	97	24	29
Wynik prawdziwie dodatni (n %)	73 (69,5)	57 (58,8)	23 (95,8)	27 (93,1)
Wynik fałszywie dodatni (n %)	19 (18,1)	27 (27,8)	1 (4,2)	2 (6,9)
Wynik prawdziwie ujemny (n %)	12 (11,4)	12 (12,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Wynik fałszywie ujemny(n %)	1 (1,0)	1 (1,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Czułość (95% CI)	98,6% (73/74)[92,7-100%]	98,3% (57/58)[90,8-100%]	100% (23/23)[85,2-100%]	100% (27/27)[87,2-100%]
Swoistość(95% CI)	38,7% (12/31)[21,8-57,8%]	30,8% (12/39)[17,0-47,6%]
Iloraz dodatniegoprawdopodobieństwa (95% CI)	1,61[1,22-2,13]	1,42[1,15-1,75]
Iloraz ujemnegoprawdopodobieństwa (95% CI)	0,03[0-0,26]	0,06[0,01-0,41]

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za pomocą wyników badań pochodzących z innych istotnych badań obrazowych oraz obserwacji klinicznej służących jako standard odniesienia u pacjentów włączonych do badania określono poziom czułości i swoistości w badaniu PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów w gruczole krokowym i loży gruczołu krokowego, który wynosił odpowiednio 94,7% (89/94) (95% CI: 88,0-98,3%) oraz 54,8% (17/31) (95% CI: 36-72,7%). Dla wykrywalności wznów poza gruczołem krokowym (węzły chłonne regionalne i/lub przerzuty odległe) czułość wynosiła 84,2% (32/38) (95% CI: 68,7-94%) a swoistość 89,7% (78/87) (95% CI: 81,3-95,2%). Wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT u pacjentów opartą o stężenie PSA we krwi pokazano w tabeli 2. Tabela 2: Wpływ stężenia PSA we krwi na wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) u pacjentów w badaniu PET-CT podczas badania BED-001 na Uniwersytecie w Emory.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)
	≤ 1,05	>1,05 - ≤3,98	> 3,98 - ≤ 8,90	> 8,90
Liczba pacjentów poddanych analizie	16	31	25	27
Wynik prawdziwiedodatni (%)	3 (18,8)	23 (74,2)	20 (80)	23 (85,2)
Wynik fałszywie dodatni (%)	4 (25)	5 (16,1)	4 (16)	4 (14,8)
Wynik prawdziwieujemny (%)	8 (50)	3 (9,7)	1 (4)
Wynik fałszywie ujemny (%)	1 (6,3)	0 (0)	0 (0)
Czułość (95% CI)	75% (3/4)(19,4-99,4%)	100% (23/23)(85,2-100%)	100% (20/20)(83,2-100%)	100% (23/23)(85,2-100%)
Swoistość (95%CI)	66,7% (8/12)(34,9-90,1%)	37,5% (3/8)(8,5-75,5%)	20% (1/5)(0,5-71,6%)

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu, badanie BED-002, przeprowadzono interpretację zaślepionych wyników badania PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) pochodzących z danych uniwersytetu w Emory z badania BED-001. Interpretacji wyników dokonały trzy osoby przeszkolone w analizie obrazów PET. Interpretacje te porównano ze standardem odniesienia pochodzącym z badań histopatologicznych. Czułość flucyklowiny ( 18 F) w oparciu o dane pacjentów była wyższa niż 88,6% u wszystkich trzech ekspertów interpretujących wyniki, a swoistość mieściła się w zakresie od 17,2% do 53,6%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Axumin w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży stosowanego w rozpoznawaniu metabolizmu aminokwasów w guzach litych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Natychmiast po podaniu flucyklowina ( 18 F) jest rozprowadzana do wątroby (14% podanej aktywności), trzustki (3%), płuc (7%), szpiku kostnego czerwonego (12%) i ścian serca (4%). Flucyklowina nie jest wbudowywana w skład białek. Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo. Wychwyt w narządach Flucyklowina ( 18 F) gromadzi się w nowotworze gruczołu krokowego oraz innych typach nowotworów, ale także w zdrowych tkankach i innych zmianach gruczołu krokowego o charakterystyce patologicznej (łagodny rozrost gruczołu krokowego, przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego, neoplazja śródbłonkowa gruczołu krokowego dużego stopnia). Dodatkowo, wychwyt flucyklowiny może zwiększyć się w wyniku reakcji zapalnej wywołanej niedawno przebytą radioterapią lub krioterapią. Flucyklowina ( 18 F) jest głównie wychwytywana przez komórki nowotworu gruczołu krokowego w porównaniu z otaczającą, zdrową tkanką.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt przez nowotwory następuje szybko, przy czym największy kontrast pomiędzy nowotworem a zdrową tkanką występuje w okresie od 4 do 10 minut od wstrzyknięcia i trwa przez około 30 minut. Po 90 minutach od wstrzyknięcia następuje 61% zmniejszenie średniego wychwytu przez nowotwór. Wypłukiwanie aktywności z większości narządów i tkanek (z wyjątkiem trzustki) przebiega powoli. Aktywność w mózgu jest niewielka. Wydłużenie czasu od wstrzyknięcia do rozpoczęcia badania, prowadzi do uwidocznienia dystrybucji wychwytu, który dotyczy głównie mięśni szkieletowych. Eliminacja aktywności 18 F z krwi przebiega w taki sposób, że około połowa maksymalnego stężenia 18. F we krwi jest osiągana po około 1 godzinie od podania. Eliminacja Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo . Eliminacja odbywa się głównie drogą nerkową. Wydalanie z moczem odbywa się powoli i wynosi około 3% podanej dawki aktywności w ciągu 4 godzin i 5% w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Efektywny okres półtrwania flucyklowiny ( 18 F) jest równy radioaktywnemu okresowi półtrwania fluoru ( 18 F) i wynosi około 110 minut. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W badaniach in vitro , flucyklowina ( 18 F) nie była wychwytywana przez powszechnie występujące nośniki leków, co wskazuje na nieistotny potencjał interakcji z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na szczurach i psach wykazano, że dożylne podanie pojedynczej dawki nie prowadzi do zgonu. Nie obserwowano objawów toksyczności u szczurów ani psów po wielokrotnym podaniu dawek do 1000 µg/kg/dobę przez 14 dni. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do regularnego lub ciągłego stosowania. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny stężony Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 i 12. 6.3 Okres ważności Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 8 godzin od ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC. Stabilność podczas użycia Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin dla produktu Axumin 1600 MBq/ml i przez 10 godzin dla produktu Axumin 3200 MBq/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania/pobierania dawki/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Radiofarmaceutyki należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Axumin dostępny jest w fiolkach ze szkła typu I, o objętości 10 ml lub 15 ml zamkniętych korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej powłoką fluorową lub chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 1600 do 16 000 MBq w godzinie kalibracji. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 3200 do 32 000 MBq w godzinie kalibracji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ze względu na proces wytwarzania niektóre fiolki mogą być dostarczone z przebitymi gumowymi korkami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Radiofarmaceutyki powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w przeznaczonych do tego celu warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie podlegają regulacjom prawnym i (lub) wymagają odpowiednich pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Radiofarmaceutyki należy przygotowywać w sposób zgodny zarówno z wymogami w zakresie ochrony radiologicznej, jak i wymogami dotyczącymi jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w warunkach aseptycznych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w którymkolwiek momencie procesu przygotowywania tego produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia fiolki, produktu nie należy używać.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 1600 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób wykonujących badanie. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Z podawaniem radiofarmaceutyków wiąże się ryzyko narażenia innych osób na promieniowanie zewnętrzne lub skażenie przez rozlany mocz, wymiociny itp. Z tego powodu należy zastosować środki ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FCH, 1 GBq/ml w dniu i godzinie odniesienia, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 GBq fluorocholiny (¹⁸F) w dniu i godzinie odniesienia. Całkowita aktywność produktu w fiolce w tym czasie wynosi od 0,5 GBq do 10 GBq. Radionuklid fluoru (¹⁸F) ma okres półtrwania wynoszący 109,8 minut i emituje promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 0,633 MeV. Następnie, w wyniku anihilacji, powstaje promieniowanie gamma o energii 0,511 MeV. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Fluorocholina (¹⁸F) jest używana w badaniach z zastosowaniem techniki pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET) do obrazowania czynności narządów lub chorób, w których diagnostycznym punktem uchwytu jest zwiększony pobór choliny. Szczególnie udokumentowane są następujące wskazania do badań PET z fluorocholiną (¹⁸F): Rak gruczołu krokowego Diagnostyka wznowy lub przerzutów raka gruczołu krokowego. Rak wątrobowokomórkowy Lokalizacja zmian potwierdzonego dobrze zróżnicowanego raka wątrobowokomórkowego Charakterystyka guzów w wątrobie i (lub) ocena stopnia zaawansowania potwierdzonego lub bardzo prawdopodobnego raka wątrobowokomórkowego w przypadkach, gdy badanie FDG PET nie jest rozstrzygające lub gdy zaplanowana jest operacja albo przeszczepienie.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wskazania do stosowania

Nowotwory o innym pochodzeniu Wykrywanie nowotworów o innym pochodzeniu, wykazujących zwiększone gromadzenie choliny.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana aktywność dla osoby dorosłej to 200 do 500 MBq (do 4 MBq/kg), podawane w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym. Aktywność należy dostosować do masy ciała pacjenta i rodzaju urządzenia PET lub PET/TK. Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności diagnostycznej produktu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym z chorobą nowotworową. Jeśli indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka stanowi wskazanie do badania, aktywność podawanego radiofarmaceutyku należy ocenić na podstawie masy ciała pacjenta w stosunku do aktywności podawanych dorosłym pacjentom o typowej budowie ciała, według przepisów wydanych na podstawie art. 33c ust. 9 ustawy z dnia 29 listopada 2000 r. – Prawo atomowe, lub posłużyć́ się̨ wzorem DuBois-Webstera.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono obszernych badań produktu określających optymalny zakres i dostosowanie dawek z udziałem normalnych i specjalnych grup pacjentów. Nie opisano właściwości farmakokinetycznych fluorocholiny (¹⁸F) u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4. Aktywność fluorocholiny (¹⁸F) musi być zmierzona miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Wstrzyknięcie fluorocholiny (¹⁸F) należy wykonać do naczynia żylnego, aby uniknąć napromienienia wskutek możliwego miejscowego wynaczynienia oraz artefaktów obrazowania. Należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego. Rejestracja obrazu W raku gruczołu krokowego: dynamiczna rejestracja PET nad miednicą, w tym lożą gruczołu krokowego i kośćmi miednicznymi, w czasie 8 minut, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu lub jeśli niemożliwe do wykonania, jedna statyczna rejestracja przez 2 minuty, rozpoczynając 1 minutę po wstrzyknięciu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dawkowanie

We wszystkich wskazaniach: „statyczna” rejestracja PET całego ciała, rozpoczynając 10 do 20 minut po wstrzyknięciu. W przypadku wątpliwości odnośnie zmian z wolnym wychwytem (np. negatywne obrazy statyczne przy podwyższonym poziomie PSA w surowicy) po jednej godzinie można wykonać drugą rejestrację statyczną.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na którykolwiek składnik znakowanego produktu radiofarmaceutycznego. Ciąża.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciąża, patrz punkt 4.3 i 4.6 Indywidualne uzasadnienie stosunku korzyści do ryzyka W przypadku każdego pacjenta ekspozycja na promieniowanie musi być uzasadniona prawdopodobnymi korzyściami. Podana dawka aktywności powinna w każdym przypadku być jak najmniejsza, na ile to możliwe do uzyskania zamierzonej informacji diagnostycznej. U chorych z zaburzeniami czynności nerek wymagane jest staranne rozważenie wskazania do przeprowadzenia badania, ponieważ u pacjentów tych możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież, patrz odpowiednio punkt 4.2 lub 5.1. Przygotowanie pacjenta Produkt FCH należy podawać pacjentom po przynajmniej 4 godzinach od ostatniego posiłku. W celu uzyskania obrazów najlepszej jakości i zmniejszenia ekspozycji pęcherza moczowego na promieniowanie należy zachęcać pacjentów do przyjmowania wystarczającej ilości płynów i oddawania moczu po badaniu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia ogólne Zaleca się, aby pacjenci unikali bliskich kontaktów z małymi dziećmi w ciągu pierwszych 12 godzin od wstrzyknięcia produktu. Produkty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez autoryzowany personel w wyznaczonych placówkach medycznych zgodnie z przepisami krajowymi.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wskazanie do wykonania badania PET/TK lub PET/MR z użyciem produktu FCH musi być szczególnie udokumentowane u pacjentów poddawanych terapii antyandrogenowej. Jakakolwiek niedawna zmiana leczenia musi prowadzić do weryfikacji wskazania do wykonania badania z użyciem produktu FCH.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku zamiaru podania produktów radiofarmaceutycznych kobiecie w wieku rozrodczym ważne jest ustalenie, czy jest ona w ciąży, czy też nie. Każdą kobietę, u której we właściwym czasie nie wystąpiła miesiączka, należy uznawać za kobietę w ciąży, aż do momentu wykluczenia ciąży. W razie niepewności odnośnie możliwej ciąży (jeśli kobieta nie miała miesiączki, miesiączka jest bardzo nieregularna itp.) należy zaoferować pacjentce zastosowanie alternatywnych metod diagnostycznych, niewykorzystujących promieniowania jonizującego (jeśli takie są dostępne). Ciąża Produkt FCH jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na reprodukcję u zwierząt. Stosowanie nuklidów promieniotwórczych u kobiet ciężarnych wiąże się z pochłonięciem dawki promieniowania także przez płód. Karmienie piersi?

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed podaniem produktów radiofarmaceutycznych kobiecie karmiącej piersią należy rozważyć, czy nie można przełożyć podania radionuklidu do czasu zakończenia karmienia piersią i czy dokonano wyboru najbardziej odpowiedniego produktu radiofarmaceutycznego przy uwzględnieniu wydzielania aktywności do mleka. Jeśli zachodzi konieczność podania produktu, należy przerwać karmienie piersią na początkowe 8 godzin po wstrzyknięciu i zniszczyć odciągnięty pokarm. Należy ograniczyć w tym okresie bliski kontakt z niemowlętami.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dotychczas nie obserwowano działań niepożądanych. Ponieważ ilość podawanej substancji jest bardzo mała, główne ryzyko występowania takich działań związane jest z promieniowaniem. Ekspozycja na promieniowanie jonizujące jest powiązana z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad dziedzicznych. Ponieważ dawka skuteczna wynosi 5,6 mSv, gdy podawana jest maksymalna zalecana dawka aktywności 280 MBq (4 MBq/kg dla pacjenta o masie ciała 70 kg), prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w rozumieniu farmakologicznym jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę dawki używane do celów diagnostycznych. W przypadku podania za dużej dawki promieniowania fluorocholiny (¹⁸F), dawkę pochłoniętą przez pacjenta należy jak najbardziej obniżyć poprzez eliminację radioizotopu z organizmu poprzez zastosowanie wymuszonej diurezy i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie zastosowanej dawki skutecznej.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne diagnostyczne środki radiofarmaceutyczne do wykrywania nowotworów, kod ATC: V09IX07. Przy stężeniach substancji chemicznej i aktywności zalecanej do badań diagnostycznych fluorocholina (¹⁸F) nie wykazuje aktywności farmakodynamicznej.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Fluorocholina (¹⁸F) jest analogiem choliny (prekursora biosyntezy fosfolipidów), w którym atom wodoru jest zastąpiony przez fluor (¹⁸F). Po przejściu przez błonę komórkową za pomocą nośników cholina jest fosforylowana przez kinazę cholinową (ang. choline kinase – CK). Na następnym etapie fosforylocholina jest przekształcana na cytydynodifosforanocholinę [(CDP)-cholinę) i następnie włączana do fosfatydylocholiny, będącej częścią składową błony komórkowej. Wychwyt przez narządy Stwierdzono, że aktywność CK jest regulowana na wyższym poziomie w komórkach nowotworów złośliwych, co stanowi mechanizm zwiększonego gromadzenia choliny znakowanej radioizotopem przez nowotwory. Wykazano, że metabolizm fluorocholiny (¹⁸F) jest zbliżony do metabolizmu choliny na tych etapach, chociaż w krótkich ramach czasowych badania PET (<1 godz.) i okresu półtrwania radionuklidu fluoru-18 (110 minut) głównym metabolitem znakowanym radioizotopem jest fosforylowana fluorocholina (¹⁸F).

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie radioaktywności ¹⁸F w wątrobie zwiększa się szybko w ciągu pierwszych 10 minut, następnie zwiększa się powoli. Stężenie radioaktywności ¹⁸F w płucach jest względnie małe przez cały czas. Największy wychwyt występuje w nerkach, potem w wątrobie i śledzionie. Eliminacja Charakterystyka farmakokinetyczna odpowiada modelowi, który ma 2 szybkie składniki wykładnicze i stałą. Dwie szybkie fazy, które są niemal ukończone 3 minuty po podaniu, stanowią >93% maksymalnego stężenia radioaktywności. Tym samym lek ulega znacznemu klirensowi w ciągu pierwszych 5 minut po podaniu.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jednorazowe podanie dożylne fluorocholiny (¹⁸F), przy objętości dawki 5 ml/kg, nie wywołuje żadnych objawów toksyczności u szczurów. Wyniki badań nad mutagennością fluorocholiny (¹⁸F) nie są dostępne. Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących właściwości rakotwórczych.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 12 godzin od daty i godziny wytworzenia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. Produkty radiofarmaceutyczne należy przechowywać zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 15 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem w wolframowym lub ołowianym pojemniku osłonowym. Jedna fiolka zawiera 0,5 do 10,0 ml roztworu, co odpowiada 0,5 do 10 GBq w dniu i godzinie odniesienia.

CHPL leku FCH, roztwór do wstrzykiwań, 1 gbq/1ml na dzień i godzinę odniesienia

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Podawanie produktów radiofarmaceutycznych stwarza zagrożenie dla osób postronnych, związane z promieniowaniem zewnętrznym lub skażeniem pochodzącym z rozprysków moczu, wymiocin itp. Dlatego należy stosować zasady ochrony radiologicznej zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 1600 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i godzinie kalibracji (ToC, ang. time of calibration) . Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 1600 MBq do 16 000 MBq w dniu i ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Każdy mililitr roztworu zawiera 3200 MBq flucyklowiny ( 18 F) w dniu i ToC. Aktywność roztworu w fiolce mieści się w zakresie od 3200 MBq do 32 000 MBq w dniu i ToC. Fluor ( 18 F), którego czas połowicznego rozpadu wynosi około 110 minut, ulega rozpadowi do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O), czemu towarzyszy emisja promieniowania pozytonowego o maksymalnej energii wynoszącej 634 keV, po czym uwalnia się fotonowe promieniowanie o energii 511 keV spowodowane procesem anihilacji.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 7,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Axumin jest wskazany do stosowania w pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. positron emission tomography, PET ), badaniu obrazowym wykrywającym miejsca wznowy raka gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn z podejrzeniem wznowy nowotworu w oparciu o podwyższone stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA ) we krwi po zakończonym leczeniu podstawowym. Ograniczenia dotyczące interpretacji dodatnich wyników badań obrazowych, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Badanie obrazowe PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinno być wykonywane przez odpowiednio przeszkolone osoby należące do fachowego personelu medycznego. Obrazy powinny być interpretowane wyłącznie przez osoby przeszkolone w analizie obrazów PET uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F). Dawkowanie Zalecana dawka aktywności dla osoby dorosłej wynosi 370 MBq flucyklowiny ( 18 F). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu Axumin nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u tych pacjentów, konieczne jest staranne rozważenie dawki aktywności, jaka ma być podana. Dzieci i młodzież Stosowanie flucyklowiny ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt Axumin jest przeznaczony do podania dożylnego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

Aktywność flucyklowiny ( 18 F) należy zmierzyć miernikiem aktywności bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Produkt Axumin należy podawać w postaci bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego (bolus). Zalecana, maksymalna objętość wstrzyknięcia nierozcieńczonego produktu Axumin wynosi 5 ml. Produkt Axumin można rozcieńczyć stosując współczynnik rozcieńczenia równy 8 roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Po wykonaniu wstrzyknięcia należy podać dożylnie jałowy roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), aby upewnić się, że podano całą dawkę. Produkt Axumin jest przeznaczony do podawania wielodawkowego. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Instrukcja dotycząca przygotowania pacjenta, patrz punkt 4.4. Pozyskiwanie obrazów Pacjenta należy ułożyć na plecach z ramionami uniesionymi nad głową. Należy wykonać badanie tomografii komputerowej (TK) w celu korekcji osłabienia i korelacji anatomicznej.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dawkowanie

Badanie PET należy rozpocząć w ciągu 3-5 minut (docelowo 4 minuty) od zakończenia wstrzyknięcia. Zaleca się, aby czas akwizycji wynosił 3 minuty dla każdej pozycji ustawienia stołu. Zwiększenie czasu akwizycji w obszarze miednicy może zwiększyć czułość wykrycia zmian chorobowych. Zaleca się rozpoczęcie rejestracji obrazów od połowy ud i przesuwanie się do podstawy czaszki. Całkowity czas wykonania badania wynosi zazwyczaj od 20 do 30 minut.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka U każdego pacjenta narażenie na promieniowanie jonizujące powinno być uzasadnione spodziewanymi korzyściami. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę aktywności zapewniającą uzyskanie wymaganych informacji diagnostycznych. Stężenie PSA może wpływać na wartość diagnostyczną badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) (patrz punkt 5.1, Właściwości farmakodynamiczne). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na promieniowanie, konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Należy zalecić pacjentowi, aby nie wykonywał znacznego wysiłku fizycznego, przez co najmniej jeden dzień przed badaniem z użyciem flucyklowiny ( 18 F).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjent nie powinien nic jeść ani pić, przez co najmniej 4 godziny przed podaniem flucyklowiny ( 18 F) (z wyjątkiem niewielkiej ilości wody podczas przyjmowania produktów leczniczych). W celu ograniczenia ilości i nasilenia wczesnego wydalania do pęcherza moczowego, co może maskować lub imitować miejscową wznowę raka gruczołu krokowego, pacjentów należy pouczyć, że mogą oddać mocz najpóźniej 60 minut przed wstrzyknięciem flucyklowiny ( 18 F) i że powinni powstrzymać się od oddawania moczu aż do czasu zakończenia badania. Interpretacja obrazów uzyskanych przy użyciu flucyklowiny ( 18 F) i ograniczenia w stosowaniu Obrazy uzyskane z użyciem flucyklowiny ( 18 F) powinny być interpretowane przez odpowiednio przeszkolony personel. Interpretacji obrazów uzyskanych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET należy dokonywać wizualnie.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Podejrzenie nowotworu w miejscach typowych dla wznowy raka gruczołu krokowego oparte jest na wartości wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w porównaniu z otaczającą tkanką. W przypadku małych zmian (o średnicy <1 cm) miejscowy wychwyt znacznika większy od wychwytu w puli krwi należy traktować, jako podejrzenie raka. W przypadku większych zmian, wartość wychwytu znacznika równa wartości wychwytu w szpiku kostnym lub większa, traktowana jest, jako podejrzenie raka. Nie oceniono wpływu pomiarów ilościowych/półilościowych wychwytu flucyklowiny ( 18 F) w kontekście pomocy w interpretowaniu obrazów. W przypadku badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F), możliwe jest wystąpienie błędów w interpretacji obrazów (patrz punkt 5.1). Wychwyt flucyklowiny ( 18 F) nie jest swoisty dla nowotworu gruczołu krokowego i może występować w przypadku innych rodzajów nowotworów, zapalenia gruczołu krokowego i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Opisywano fałszywie dodatnie przypadki związane z reakcją zapalną po przebytej krioterapii i artefaktami wynikającymi z promieniowania u pacjentów, którzy poprzednio przebyli radioterapię. Zaleca się interpretowanie wyników łącznie z obrazem klinicznym, który może obejmować ocenę histopatologiczną podejrzewanego miejsca wznowy, jeśli uważa się to za stosowne. Do interpretacji obrazów PET uzyskanych z wykorzystaniem flucyklowiny ( 18 F) nie jest wymagane użycie jodowego dożylnego środka kontrastowego stosowanego w tomografii komputerowej, ani doustnych środków kontrastowych. Zgłaszano wykrywalność wznowy nowotworu gruczołu krokowego w gruczole krokowym lub loży gruczołu krokowego, węzłach chłonnych regionalnych, kościach, tkance miękkiej i węzłach chłonnych odległych z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie badano wartości diagnostycznej flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi po wstępnym radykalnym leczeniu i niedawnej dodatniej scyntygrafii kości całego ciała. Po badaniu Należy pouczyć pacjenta, aby w ciągu pierwszych kilku godzin po badaniu wypił wystarczającą ilość płynów i jak najczęściej oddawał mocz w celu zmniejszenia narażenia pęcherza moczowego na promieniowanie. W ciągu pierwszych 12 godzin po wstrzyknięciu należy ograniczyć bliski kontakt z niemowlętami i kobietami w ciąży. Specjalne ostrzeżenia Lek zawiera do 39 mg sodu w każdej wstrzykniętej dawce, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wpływu środków antymitotycznych i czynników stymulujących tworzenie kolonii (ang. colony stimulating factors, CSF ) na wychwyt flucyklowiny u pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Flucyklowina ( 18 F) nie jest wskazana do stosowania u kobiet. Płodność Nie prowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Axumin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ekspozycja na promieniowanie jonizujące wiąże się z indukcją nowotworów i możliwością rozwoju wad wrodzonych. Ponieważ dawka skuteczna wynikająca z podania maksymalnej, zalecanej aktywności 370 MBq wynosi 8,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych jest niewielkie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W trakcie badań klinicznych działania niepożądane zgłaszano często (u ≥ 1/100 do < 1/10 pacjentów). Działania niepożądane podano w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów MedDRA	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smaku
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zaburzenia węchu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania zbyt dużej dawki flucyklowiny ( 18 F) należy zmniejszyć, jeśli to możliwe, dawkę promieniowania pochłoniętą przez pacjenta poprzez zwiększenie eliminacji radionuklidu z organizmu przez wymuszenie diurezy, częste oddawanie moczu i wypróżnianie. Pomocne może być oszacowanie dawki skutecznej otrzymanej przez pacjenta.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne produkty radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX12 Mechanizm działania Flucyklowina ( 18 F) jest syntetycznym aminokwasem, transportowanym przez błony komórkowe ssaków za pomocą nośników aminokwasów, takich jak LAT-1 i ASCT2, których aktywność zwiększa się w przypadku nowotworu gruczołu krokowego i tym samym tworzą mechanizm, który zwiększa nagromadzenie flucyklowiny ( 18 F) w nowotworze gruczołu krokowego. Nie badano korelacji ilościowej in vivo między wychwytem flucyklowiny i zwiększonym napływem flucyklowiny do komórek u zdrowych ochotników ani pacjentów z nowotworem gruczołu krokowego. Działanie farmakodynamiczne W stężeniach, które stosowane są do badań diagnostycznych, flucyklowina ( 18 F) nie wydaje się wywierać jakiegokolwiek działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dane dotyczące skuteczności pochodzą z badania BED-001, do którego włączono 115 pacjentów ze szpitala Uniwersytetu w Emory. Pacjentami byli dorośli i starsi mężczyźni, u których podejrzewano wznowę nowotworu gruczołu krokowego w oparciu o zwiększone stężenie PSA we krwi, po wstępnym leczeniu zlokalizowanego nowotworu gruczołu krokowego i ujemnym badaniu scyntygraficznym kości. Pacjentów, których nie poddano operacji leczono przez co najmniej dwa lata. Badanie PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) ograniczono do obszaru jamy brzusznej i miednicy. Udostępniono dane standardu odniesienia pochodzące z badań histopatologicznych dla 99 z 115 osób. Ocenę histologiczną miejsc wznowy innych niż w zakresie gruczołu krokowego (węzłów chłonnych regionalnych lub odległych wznów) przeprowadzono tylko dla tych miejsc, które wykazały dodatni wynik w badaniu.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość diagnostyczną obrazowania z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT w celu wykrycia wznowy nowotworu gruczołu krokowego ogółem (w jakimkolwiek miejscu) i w trzech różnych miejscach (gruczoł krokowy/loża gruczołu krokowego, węzły chłonne miednicze, przerzuty odległe) przedstawiono w tabeli 1. Odległe przerzuty obejmowały węzły chłonne odległe, tkankę miękką i kości. Tabela 1: Porównanie wartości diagnostycznej badania PET z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów z wynikami badań histopatologicznych według pacjenta i miejsca wznowy.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Miejsce wznowy
Gruczoł krokowy/ loża gruczołu krokowego	Węzły chłonne miedniczne	Wznowa poza gruczołem krokowym (węzły chłonne miednicznei wznowy odległe)
N	105	97	24	29
Wynik prawdziwie dodatni (n %)	73 (69,5)	57 (58,8)	23 (95,8)	27 (93,1)
Wynik fałszywie dodatni (n %)	19 (18,1)	27 (27,8)	1 (4,2)	2 (6,9)
Wynik prawdziwie ujemny (n %)	12 (11,4)	12 (12,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
Wynik fałszywie ujemny(n %)	1 (1,0)	1 (1,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Czułość (95% CI)	98,6% (73/74)[92,7-100%]	98,3% (57/58)[90,8-100%]	100% (23/23)[85,2-100%]	100% (27/27)[87,2-100%]
Swoistość(95% CI)	38,7% (12/31)[21,8-57,8%]	30,8% (12/39)[17,0-47,6%]
Iloraz dodatniegoprawdopodobieństwa (95% CI)	1,61[1,22-2,13]	1,42[1,15-1,75]
Iloraz ujemnegoprawdopodobieństwa (95% CI)	0,03[0-0,26]	0,06[0,01-0,41]

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Za pomocą wyników badań pochodzących z innych istotnych badań obrazowych oraz obserwacji klinicznej służących jako standard odniesienia u pacjentów włączonych do badania określono poziom czułości i swoistości w badaniu PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) w wykrywaniu wznów w gruczole krokowym i loży gruczołu krokowego, który wynosił odpowiednio 94,7% (89/94) (95% CI: 88,0-98,3%) oraz 54,8% (17/31) (95% CI: 36-72,7%). Dla wykrywalności wznów poza gruczołem krokowym (węzły chłonne regionalne i/lub przerzuty odległe) czułość wynosiła 84,2% (32/38) (95% CI: 68,7-94%) a swoistość 89,7% (78/87) (95% CI: 81,3-95,2%). Wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) w badaniu PET-CT u pacjentów opartą o stężenie PSA we krwi pokazano w tabeli 2. Tabela 2: Wpływ stężenia PSA we krwi na wartość diagnostyczną flucyklowiny ( 18 F) u pacjentów w badaniu PET-CT podczas badania BED-001 na Uniwersytecie w Emory.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)
	≤ 1,05	>1,05 - ≤3,98	> 3,98 - ≤ 8,90	> 8,90
Liczba pacjentów poddanych analizie	16	31	25	27
Wynik prawdziwiedodatni (%)	3 (18,8)	23 (74,2)	20 (80)	23 (85,2)
Wynik fałszywie dodatni (%)	4 (25)	5 (16,1)	4 (16)	4 (14,8)
Wynik prawdziwieujemny (%)	8 (50)	3 (9,7)	1 (4)
Wynik fałszywie ujemny (%)	1 (6,3)	0 (0)	0 (0)
Czułość (95% CI)	75% (3/4)(19,4-99,4%)	100% (23/23)(85,2-100%)	100% (20/20)(83,2-100%)	100% (23/23)(85,2-100%)
Swoistość (95%CI)	66,7% (8/12)(34,9-90,1%)	37,5% (3/8)(8,5-75,5%)	20% (1/5)(0,5-71,6%)

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dodatkowym badaniu, badanie BED-002, przeprowadzono interpretację zaślepionych wyników badania PET-CT z użyciem flucyklowiny ( 18 F) pochodzących z danych uniwersytetu w Emory z badania BED-001. Interpretacji wyników dokonały trzy osoby przeszkolone w analizie obrazów PET. Interpretacje te porównano ze standardem odniesienia pochodzącym z badań histopatologicznych. Czułość flucyklowiny ( 18 F) w oparciu o dane pacjentów była wyższa niż 88,6% u wszystkich trzech ekspertów interpretujących wyniki, a swoistość mieściła się w zakresie od 17,2% do 53,6%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Axumin w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży stosowanego w rozpoznawaniu metabolizmu aminokwasów w guzach litych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Natychmiast po podaniu flucyklowina ( 18 F) jest rozprowadzana do wątroby (14% podanej aktywności), trzustki (3%), płuc (7%), szpiku kostnego czerwonego (12%) i ścian serca (4%). Flucyklowina nie jest wbudowywana w skład białek. Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo. Wychwyt w narządach Flucyklowina ( 18 F) gromadzi się w nowotworze gruczołu krokowego oraz innych typach nowotworów, ale także w zdrowych tkankach i innych zmianach gruczołu krokowego o charakterystyce patologicznej (łagodny rozrost gruczołu krokowego, przewlekłe zapalenie gruczołu krokowego, neoplazja śródbłonkowa gruczołu krokowego dużego stopnia). Dodatkowo, wychwyt flucyklowiny może zwiększyć się w wyniku reakcji zapalnej wywołanej niedawno przebytą radioterapią lub krioterapią. Flucyklowina ( 18 F) jest głównie wychwytywana przez komórki nowotworu gruczołu krokowego w porównaniu z otaczającą, zdrową tkanką.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wychwyt przez nowotwory następuje szybko, przy czym największy kontrast pomiędzy nowotworem a zdrową tkanką występuje w okresie od 4 do 10 minut od wstrzyknięcia i trwa przez około 30 minut. Po 90 minutach od wstrzyknięcia następuje 61% zmniejszenie średniego wychwytu przez nowotwór. Wypłukiwanie aktywności z większości narządów i tkanek (z wyjątkiem trzustki) przebiega powoli. Aktywność w mózgu jest niewielka. Wydłużenie czasu od wstrzyknięcia do rozpoczęcia badania, prowadzi do uwidocznienia dystrybucji wychwytu, który dotyczy głównie mięśni szkieletowych. Eliminacja aktywności 18 F z krwi przebiega w taki sposób, że około połowa maksymalnego stężenia 18. F we krwi jest osiągana po około 1 godzinie od podania. Eliminacja Flucyklowina nie jest metabolizowana in vivo . Eliminacja odbywa się głównie drogą nerkową. Wydalanie z moczem odbywa się powoli i wynosi około 3% podanej dawki aktywności w ciągu 4 godzin i 5% w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Efektywny okres półtrwania flucyklowiny ( 18 F) jest równy radioaktywnemu okresowi półtrwania fluoru ( 18 F) i wynosi około 110 minut. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W badaniach in vitro , flucyklowina ( 18 F) nie była wychwytywana przez powszechnie występujące nośniki leków, co wskazuje na nieistotny potencjał interakcji z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na szczurach i psach wykazano, że dożylne podanie pojedynczej dawki nie prowadzi do zgonu. Nie obserwowano objawów toksyczności u szczurów ani psów po wielokrotnym podaniu dawek do 1000 µg/kg/dobę przez 14 dni. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do regularnego lub ciągłego stosowania. Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas solny stężony Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6 i 12. 6.3 Okres ważności Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 8 godzin od ToC. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań 10 godzin od ToC. Stabilność podczas użycia Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin dla produktu Axumin 1600 MBq/ml i przez 10 godzin dla produktu Axumin 3200 MBq/ml. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast, chyba że sposób otwierania/pobierania dawki/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Radiofarmaceutyki należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Axumin dostępny jest w fiolkach ze szkła typu I, o objętości 10 ml lub 15 ml zamkniętych korkiem z gumy chlorobutylowej pokrytej powłoką fluorową lub chlorobutylowej lub bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem. Axumin 1600 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 1600 do 16 000 MBq w godzinie kalibracji. Axumin 3200 MBq/ml, roztwór do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 1 do 10 ml roztworu, co odpowiada aktywności 3200 do 32 000 MBq w godzinie kalibracji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Ze względu na proces wytwarzania niektóre fiolki mogą być dostarczone z przebitymi gumowymi korkami.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Radiofarmaceutyki powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w przeznaczonych do tego celu warunkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie podlegają regulacjom prawnym i (lub) wymagają odpowiednich pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Radiofarmaceutyki należy przygotowywać w sposób zgodny zarówno z wymogami w zakresie ochrony radiologicznej, jak i wymogami dotyczącymi jakości farmaceutycznej. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w warunkach aseptycznych. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w którymkolwiek momencie procesu przygotowywania tego produktu leczniczego dojdzie do uszkodzenia fiolki, produktu nie należy używać.

CHPL leku Axumin, roztwór do wstrzykiwań, 3200 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie produktu należy przeprowadzać w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zanieczyszczenia produktu leczniczego i napromieniowania osób wykonujących badanie. Obowiązkowe jest stosowanie odpowiednich osłon. Z podawaniem radiofarmaceutyków wiąże się ryzyko narażenia innych osób na promieniowanie zewnętrzne lub skażenie przez rozlany mocz, wymiociny itp. Z tego powodu należy zastosować środki ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami krajowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 500 MBq do 10 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 500 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 750 MBq do 15 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O) o okresie połowicznego rozpadu 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 634 keV, a następnie fotonowe promieniowanie anihilacyjne o energii 511 keV. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera maksymalnie 3,5 mg sodu i 90 mg etanolu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór o wartości pH w zakresie od 4,5 do 7,5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Pylclari wskazany jest do stosowania w celu wykrywania zmian z obecnością swoistego dla stercza antygenu błonowego (ang. prostate specific membrane antigen , PSMA) w badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u dorosłych pacjentów z rakiem stercza (ang. prostate carcinoma , PCa) w następujących okolicznościach klinicznych:  Wstępna ocena stopnia zaawansowania zmian u pacjentów z PCa o dużym ryzyku przed podjęciem pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia,  W celu lokalizacji wznowy PCa u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększające się stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen, PSA) w surowicy po pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w wyznaczonych placówkach medycyny nuklearnej i obchodzenie się z nim powinno być ograniczone do upoważnionego personelu. Dawkowanie Średnia zalecana aktywność ( 18 F) piflufolastatu to 4 MBq/kg masy ciała i może wynosić od 3 do 5. MBq/kg mc. w zależności od aparatu PET i trybu akwizycji obrazów. Minimalna aktywność nie powinna być mniejsza, niż 190 MBq, a maksymalna aktywność nie powinna przekraczać 360 MBq. Upośledzenie czynności nerek / upośledzenie czynności wątroby Piflufolastat ( 18 F) był badany tylko u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek. Należy dokładnie rozważyć dawkę aktywności, jaka ma być podana z uwagi na ryzyko zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań piflufolastatu ( 18 F) u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie piflufolastatu ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt podaje się w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym. Produkt Pylclari jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Minimalna objętość wynosi 0,5 ml na fiolkę. Objętość roztworu do podania może wynosić od 0,2 ml do 10 ml. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca postępowania przed podaniem, patrz punkt 6.6 Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Akwizycja obrazu Zaleca się, by pacjent leżał na plecach z rękami ułożonymi powyżej głowy. Początkowo wykonuje się obrazowanie TK bez wzmocnienia kontrastowego od szczytu czaszki do połowy ud w celu skorygowania osłabiania i skorelowania ze strukturami anatomicznymi. Następnie wykonuje się obrazowanie PET od połowy ud do szczytu czaszki, zaczynając 90 do 120 minut po wstrzyknięciu znacznika.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dawkowanie

Obrazowanie musi objąć kończyny dolne w razie rozpoznania lub podejrzenia choroby w tym obszarze. Czas akwizycji obrazów wynosi 12 do 40 minut, w zależności od typu stosowanych kamer PET, liczby położeń stołu (zwykle 6 do 8) oraz czasu akwizycji na jedno położenie stołu (zwykle 2 do 5 minut). Jeśli akwizycja obrazu da niejednoznaczne wyniki, a w organizmie pacjenta pozostała aktywność wystarczająca do statystyki zliczeń, może także przeprowadzić akwizycję w późniejszym czasie, przy zmniejszonej w ten sposób aktywności tła. Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawania produktu i, w razie potrzeby, rozpocząć odpowiednie leczenie dożylne. Niezbędne produkty lecznicze i wyposażenie, takie jak rurka dotchawicza i respirator muszą być dostępne do natychmiastowego zastosowania, aby umożliwić bezzwłoczne działanie w nagłej sytuacji. Indywidualne uzasadnienie korzyści do zagrożeń W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione prawdopodobną korzyścią. Podawana aktywność musi być w każdym przypadku na możliwie najmniejszym poziomie umożliwiającym uzyskanie pożądanych danych diagnostycznych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów takich należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń z uwagi na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Przed rozpoczęciem badania pacjent powinien być dobrze nawodniony; należy skłonić pacjenta do oddania moczu przed badaniem, aby zmniejszyć aktywność pęcherza i do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu, by zmniejszyć narażenie na promieniowanie. Można podać lek moczopędny o oczekiwanym czasie działania w okresie wychwytu, aby poprawić interpretację badania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F), bowiem spowoduje to mniejsze odkładanie się radioaktywności w moczowodach i pęcherzu. Po zakończeniu badania Przez pierwsze 12 godzin po wstrzyknięciu produktu należy ograniczyć bliski kontakt pacjenta z niemowlętami i kobietami w ciąży. Interpretacja obrazów wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) Obrazy PET uzyskane w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) powinny być interpretowane na podstawie oceny wzrokowej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany należy uważać za podejrzane, jeśli wychwyt jest większy niż wychwyt fizjologiczny dla danej tkanki lub większy od okolicznego tła, jeśli nie oczekuje się żadnego wychwytu biologicznego. Piflufolastat ( 18 F) ulega akumulacji w prawidłowych tkankach o dużej zawartości PSMA, takich jak gruczoły łzowe, ślinianki, wątroba, śledziona i nerki. W prawidłowych narządach obserwuje się znaczącą zmienność wychwytu piflufolastatu ( 18 F), jednakże wpływ choroby nowotworowej na prawidłowy wychwyt jest minimalny i najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego. Ekspresję PSMA obserwuje się głównie w raku stercza, ale można ją także zaobserwować w innych nowotworach (np, rak nerkowokomórkowy, rak wątroby, rak sutka, rak płuca i inne nowotwory złośliwe) i stanach niezłośliwych, takich jak naczyniak, zwoje nerwowe (mogą imitować węzły chłonne), łagodne choroby kości, takie jak choroba Pageta czy sarkoidoza/ziarniniakowatość płuc.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obrazy powinny być interpretowane tylko przez osoby z odpowiednim przeszkoleniem w interpretacji obrazów PET wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Zaleca się przeprowadzenie korelacji klinicznej, która może obejmować badanie histopatologicznego lokalizacji podejrzewanego raka stercza. Ujemny wynik obrazowania nie wyklucza obecności raka stercza, a dodatni wynik nie potwierdza obecności raka stercza. Nie badano stosowania piflufolastatu ( 18 F) w celu wykrywania przerzutów odległych w ramach pierwotnej oceny stopnia zaawansowania. Wydaje się, że stężenie PSA w surowicy ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania pacjentów z biochemicznymi oznakami wznowy raka stercza (patrz punkt 5.1). Wydaje się, że czynniki ryzyka, takie jak ocena w skali Gleasona, ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych przed wstępnym leczeniem radykalnym.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Małe przerzuty do węzłów chłonnych, lub jakakolwiek zmiana o wielkości poniżej rozdzielczości przestrzennej badania PET (5 mm) mogą pozostać niewykryte w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F). Do tej pory nie ma dostępnych danych nt. efektów, które sugerowały dalsze postępowanie u pacjentów w oparciu o badanie PET ukierunkowane na PSMA w ramach wstępnej oceny stopnia zaawansowania. W związku z tym nie należy zmieniać leczenia tylko w oparciu o obserwacje z badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Szczególne ostrzeżenia Produkt leczniczy zawiera do 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,2 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera do 900 mg etanolu w każdym podaniu, co odpowiada 90 mg na ml. Objętość 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 23 ml piwa lub 11 ml wina. Tak mała ilość alkoholu zawarta w produkcie nie wywiera zauważalnego działania.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Terapia deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy , ADT) i inne metody leczenia ukierunkowane na szlak androgenowy mogą spowodować zmianę wychwytu piflufolastatu ( 18 F) w raku stercza. Nie określono wpływu takich metod leczenia na działanie piflufolastatu ( 18 F) w badaniu PET. Wydaje się, że długotrwale leczenie lekami moczopędnymi nie zakłóca interpretacji obrazów otrzymanych przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Karmienie piersią Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pylclari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oparty jest na danych dotyczących podania produktu 797 pacjentom w ramach trzech badan klinicznych oraz danych z raportów spontanicznych. W tych badanach klinicznych każdy pacjent otrzymał jedno podanie, z medianą podanej aktywności wynoszącą 330. MBq. Działania niepożądane zostały zgłoszone w okresie opracowywania produktu i są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  /1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się poważnością.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane po podaniu piflufolastatu ( 18 F)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo-narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Odwodnienie	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Dezorientacja,	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie	Nieznana*
Zaburzenia smaku	Często
Ból głowy
Zawroty głowy	Niezbyt często
Hiperestezja
Migrena
Zaburzenia oka	Ubytek pola widzenia	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy z uczuciem wirowania	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Nieznana*
Wymioty
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Suchość skóry	Niezbyt często
Wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Niezbyt często
Osłabienie mięśni
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Niezbyt często
Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	Niezbyt często
Wysypka w miejscu zastosowania
Nietypowe samopoczucie
Ból w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z raportów spontanicznych o nieznanej częstości występowania. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłoszono łącznie 108 zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia (ang. treatment emergent adverse events , TEAE) u 69 (8,6 %) pacjentów, z których najczęstsze obejmowały ból głowy (1,4 %), zaburzenia smaku (1,0 %) i zmęczenie (0,5 %). Zgłoszono trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem (nadwrażliwość, ból głowy i parestezja); wszystkie te zdarzenia wystąpiły u jednego pacjenta i tylko nadwrażliwość została uznana za związaną z lekiem u tego pacjenta, który miał poważne reakcje alergiczne w wywiadzie. Wszystkie te trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem ustąpiły. Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z rozwojem nowotworów złośliwych i z ryzykiem wad wrodzonych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Działania niepożądane

Ponieważ dawka skuteczna przy podaniu maksymalnej zalecanej aktywności 360 MBq pacjentowi o masie ciała 70 kg wynosi 4,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej ilości piflufolastatu ( 18 F) we wstrzyknięciu, jaka może być bezpiecznie stosowana u ludzi. W razie przedawkowania promieniowania nadmierna dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być w miarę możliwości zmniejszona przez zwiększenie eliminacji radioizotopu poprzez wymuszoną diurezę i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie podanej dawki skutecznej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX16. Mechanizm działania Swoisty dla stercza antygen błonowy (PSMA), jest glikoproteiną przezbłonową, ulegającą ekspresji głównie w prawidłowym nabłonku stercza u ludzi w małej ilości, ale może ulec nadekspresji w tkankach złośliwych, szczególnie w komórkach raka stercza, włącznie z przerzutami. Fluor ( 18 F) jest radionuklidem emitującym promieniowane β+, który umożliwia badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Piflufolastat ( 18 F) jest selektywnym inhibitorem PSMA drugiej generacji znakowanym fluorem-18. Obrazy PET uzyskane przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F) wskazują na obecność tkanek z ekspresją PSMA, w oparciu o natężenie sygnałów. Działanie farmakodynamiczne Ten produkt nie wykazuje żadnego działania farmakodynamicznego przy stężeniach stosowanych w badaniach diagnostycznych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność piflufolastatu ( 18 F) oceniano w trzech prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby obejmujących mężczyzn z rakiem stercza: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) i PYTHON (numer EudraCT 2020-000121-37). Do kohorty A w badaniu OSPREY włączono 268 mężczyzn z rakiem stercza wysokiego ryzyka, potwierdzonym w badaniu bioptatu, którzy, jak uznano, kwalifikowali się do radykalnej prostatektomii i resekcji miednicznych węzłów chłonnych. U każdego pacjenta przeprowadzono jedno badanie PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych interpretowało wyniki każdego badania PET pod kątem nieprawidłowego wychwytu w różnych skupiskach miednicznych węzłów chłonnych, w tym w węzłach chłonnych biodrowych wspólnych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Równorzędnymi, głównymi punkami końcowymi były swoistość i czułość badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmującego miedniczne węzły chłonne w odniesieniu do wyników badania histopatologicznego. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: dodatnia wartość predykcyjna (PPV) oraz ujemna wartość predykcyjna (NPV) badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w odniesieniu do wskazania, odpowiednio, obecności lub braku raka stercza w obrębie stercza i węzłów chłonnych w Kohorcie A. Łącznie w przypadku 252 pacjentów (94 %) przeprowadzono prostatektomię i resekcję miednicznych węzłów chłonnych, i zebrano wystarczające dane histopatologicznego do oceny miednicznych węzłów chłonnych. Próbki chirurgiczne zostały podzielone na trzy regiony: lewa połowa miednicy, prawa połowa miednicy i inny.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku każdego pacjenta wyniki obrazowania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) i wyniki badania histopatologicznego usuniętych węzłów chłonnych było porównywane w odniesieniu do regionu chirurgicznego. Wyniki badania PET/TK lokalizacji, których nie usunięto, zostały wykluczone z analizy. Średni wiek 252 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosił 64 lata (zakres od 46 do 84 lat). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 9,3 ng/ml. Łączna ocena w skali Gleasona wynosiła 7 u 19 % pacjentów, 8 u 46 % pacjentów oraz 9 u 34 % pacjentów; u pozostałych pacjentów ocena w skali Gleasona wynosiła 6 lub 10. Wstępnie zdefiniowane wartości progowe dla równorzędnych głównych punktów końcowej wynosiły 40 % dla czułości i 80 % dla swoistości. Czułość nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej w przypadku co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, w związku z czym badanie uznano za nieudane.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących, w oparciu o wyniki badania histopatologicznego jako rzeczywistego odniesienia, na poziomie pacjentów z dopasowaniem na poziomie regionów (wynik prawdziwie dodatni w jednym regionie oznacza wynik prawdziwie dodatni u danego pacjenta). U około 24 % pacjentów kwalifikujących się do oceny występowały przerzuty do węzłów chłonnych w oparciu o wyniki badania histopatologicznego (95 % przedział ufności: 19 %; 29 %). Tabela 2: Ocena skuteczności badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych w kohorcie A badania OSPREY (n=252), w analizie na poziomie pacjentów z dopasowaniem regionu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osoba interpretująca1	Osoba interpretująca2	Osoba interpretująca3
Wynik prawdziwiedodatni	23	17	23
Wynik fałszywie dodatni	7	4	9
Wynik fałszywie ujemny	36	43	37
Wynik prawdziwie ujemny	186	188	183
Czułość, % (95 % CI)	39 (27;51)	28 (17;40)	38 (26;51)
Swoistość, % (95 % CI)	96 (94;99)	98 (95;99)	95 (92;98)
PPV, % (95 % CI)	77 (62;92)	81 (59;93)	72 (56;87)
NPV, % (95 % CI)	84 (79;89)	81 (76;86)	83 (78;88)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie skrótów: CI = przedział ufności, PPV = dodatnia wartość predykcyjna, NPV = ujemna wartość predykcyjna W odniesieniu do wstępnej oceny stopnia zaawansowania (Kohorta A w badaniu OSPREY), osiągnięto duży poziom zgodności wśród osób interpretujących względem przerzutów w miednicznych węzłach chłonnych (92,5 %) osiągnięto przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,78 (95 %CI: 0,71; 0,85). W analizach eksploracyjnych stwierdzono tendencje numeryczne w kierunku większej liczby wyników prawdziwie dodatnich wśród pacjentów z łączną oceną w skali Gleasona wynoszącą 8 lub więcej, oraz wśród pacjentów ze stadium raka T2c lub wyższym, w porównaniu do pacjentów z mniejszą oceną w skali Gleasona lub niższym stadium. Przeprowadzono porównanie skuteczności diagnostycznej badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z wyjściowym konwencjonalnym badaniem obrazowym obejmujące pacjentów z rakiem stercza wysokiego ryzyka z kohorty A badania OSPREY jako badanie post-hoc .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wykazano 3-krotnie większą wartość PPV w porównaniu z konwencjonalnym badaniem obrazowym (mediana, odpowiednio, 86,7 % wobec 28,3 %) pomimo podobnej czułości (median 40,3 % dla badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i 42,6 % dla konwencjonalnego badania obrazowego). Średnia swoistość badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wyniosła 97,9 %, i 65,1 % dla konwencjonalnego badania obrazowego, a średnia wartość NPV wyniosła, odpowiednio, 83,2 % i 78,8 %. Do badania CONDOR włączono 208 pacjentów z biochemicznymi oznakami podejrzenia wznowy raka stercza po wstępnym leczeniu (radykalna prostatektomia u 85% pacjentów). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 0,82 ng/ml. Wszyscy włączeni pacjenci mieli ujemny lub niejednoznaczny wynik konwencjonalnego obrazowania w kierunku raka stercza (TK lub MRI u większości pacjentów) w ciągu 60 dni przed badaniem PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli jedno badanie PET/TK obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki, z opcjonalnym obrazowaniem całych kończyn dolnych. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, tkanka miękka, kośći). Głównym punktem końcowym był wskaźnik prawidłowej lokalizacji (ang. correct localisation rate , CLR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z pełną zgodnością lokalizacji co najmniej jednej zmiany wykrytej w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) ze złożonym standardem odniesienia. Jeśli dolna granica 95 % CI wynosiła ponad 0,2 (CLR = 20 %) u co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, uznano że analiza głównych punktów końcowych zakończyła się powodzeniem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędnym punktem końcowym był wpływ na postępowanie u pacjentów (ang. impact on patient management , IMP) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany planowanego leczenia raka stercza z powodu wyniku badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) oceniany na podstawie porównania kwestionariusza planowanego postępowania wypełnionych przed i po uzyskaniu wyników tego badania. W zależności od osoby interpretującej, łącznie 123 do 137 pacjentów (59 % do 66 %) miało co najmniej jedną zmianę określoną jako dodatnia w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) (Tabela 3). Regionem, w którym najczęściej obserwowano zmiany dodatnie w badaniu PET były miedniczne węzły chłonne (40 % do 42 % wszystkich regionów PET-dodatnich), natomiast najrzadziej obserwowano takie zmiany w tkankach miękkich (6 % do 7 %).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zależności od osoby interpretującej, u 99 do 104 pacjentów z regionem dodatnim w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) stwierdzono zgodność oceny lokalizacji ze złożonym standardem odniesienia obejmującym wyniki badania histopatologicznego, wyniki badań obrazowych (TK, MRI, USG, badanie PET z zastosowaniem flucyklowiny ( 18 F) lub choliny) uzyskane w ciągu 60 dni przed ocenianym badaniem PET/TK lub odpowiedź stężenia PSA w surowicy na celowaną radioterapię. W tabeli 3 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących na poziomie pacjenta, obejmujące też dodatnią wartością predykcyjną zgodną z lokalizacją, określaną też jako wskaźnik prawidłowej lokalizacji (CLR). Uznawano, że pacjent ma wynik prawdziwie dodatni, jeśli miał co najmniej jedną lokalizację z dodatnim wynikiem w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) zgodnym ze złożonym standardem odniesienia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osobaoceniająca1	Osobainterpretująca2	Osobainterpretująca3
Wynik ujemny w PET	71	84	85
Wynik dodatni w PET	137	124	123
Wynik prawdziwiedodatni	89	87	84
Wynik fałszywie dodatni	15	13	15
Wynik niemożliwy do oceny (PET-dodatni bez danych nt. standarduodniesienia)	33	24	24
CLR, % (95 % CI)	86 (79,92)	87 (80,94)	85 (78,92)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Skuteczność badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta w badaniu CONDOR (n=208) Znaczenie skrótów: CLR = dodatnia wartość predykcyjna zgodna z lokalizacją, CI = przedział ufności W tabeli 4 przedstawione są wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z większością zgodnych ocen, stratyfikowane względem stężenia PSA w surowicy. Odsetek wyników PET-dodatnich obliczono jako stosunek liczby pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET/TK do liczby wszystkich pacjentów poddanych obrazowaniu. Prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta co najmniej jednej zmiany dodatniej w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) generalnie zwiększało się wraz ze wzrostem stężenia PSA w surowicy. Tabela 4: Wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta oraz odsetek wyników PET-dodatnich* stratyfikowanych względem stężenia PSA w surowicy w badaniu CONDOR, w oparciu o większość zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących (n=199)**

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)	Pacjenci PET-dodatni	Pacjenci PET-ujemni	Odsetek wyników PET-dodatnich (95 % CI) *
	Razem	TP	FP	Wynik niemożliwy do oceny (bez danych nt. standarduodniesienia)
<0,5	24	11	4	9	45	35 (24;46)
≥0,5 i <1	18	12	3	3	18	50 (34;66)
≥1 i <2	21	15	3	3	10	68 (51;84)
≥2	57	50	3	4	6	90 (83;98)
Razem	120	88	13	19	79	60 (54;67)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek wyników PET-dodatnich = liczba pacjentów PET-dodatnich/liczba pacjentów poddanych obrazowaniu. Pacjenci PET-dodatni obejmują pacjentów z wynikiem prawdziwie dodatnim i fałszywie ujemnym, jak również pacjentów bez informacji ze standardu odniesienia. ** Sześciu pacjentów zostało wykluczonych z tej tabeli z powodu braku wyjściowego stężenia PSA, a trzech pacjentów zostało wykluczonych z powodu braku większości zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących. Znaczenie skrótów: TP = wynik prawdziwie dodatni, FP = wynik fałszywie dodatni, CI = przedział ufności Wśród 207 pacjentów, dla których lekarze prowadzący wypełnili kwestionariusze dotyczące postępowania przed i po obrazowaniu PSMA, u 64 % (131/207) pacjentów doszło do zmiany planowanego postępowania po badanu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów ze zmianą planów klinicznych, u 79 % (103/131) zmiana była spowodowana przez dodatni wynik badania PET/TK w kierunku PSMA, a u 21 % (28/131) - przez ujemny wynik. Najczęściej obserwowano zmianę z miejscowej terapii ratującej na terapię ogólnoustrojową (58 pacjentów), z obserwacji na wdrożenie leczenia (49 pacjentów), z terapii ogólnoustrojowej bez zamiaru wyleczenia na miejscową terapię ratującą (43 pacjentów) oraz z planowanego leczenia na obserwację (bez leczenia) (9 pacjentów). Badanie PYTHON było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją i dwoma grupami interwencji w układzie naprzemiennym. Do badania włączono 217 pacjentów z pierwszą biochemiczną wznową raka stercza, którzy przeszli radykalne leczenie (radykalna prostatektomia [RP] ± rozszerzona resekcja węzłów chłonnych [eLND]) u 73,2 % pacjentów, radioterapia zewnętrzna (EBRT) lub brachyterapia u 26,8 % pacjentów). Głównym punktem końcowym był wskaźnik wykrywalności (ang.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

detection rate , DR), zdefiniowany jako liczba pacjentów zdefiniowanych jako dodatni na poziomie pacjenta przez niezależne osoby interpretujące wobec łącznej liczby ocenianych pacjentów (którzy przeszli badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Znamienna różnica pomiędzy wskaźnikami wykrywalności dla piflufolastatu ( 18 F) i fluorocholiny ( 18 F) została wstępnie zdefiniowana na poziomie 12 %. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały czułość (stosunek pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu ciała przez niezależne osoby interpretujące do łącznej liczby pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu na podstawie standardu odniesienia), zgodność (stosunek liczby regionów ocenionych jako dodatnie zarówno w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F), jak i w PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) + liczby regionów ocenionych jako ujemne w obu tych badaniach do łącznej liczby ocenianych regionów) oraz wpływ na postępowanie u pacjentów.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 201 pacjentów wykonano jedno badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i jedno badanie PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) obszaru od połowy ud do szczytu czaszki w randomizowanej kolejności. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i każdego badania PET-TK z fluorocholiną ( 18 F) pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, kości, tkanka miękka). Wznowa została wykryta przez ekspertów nieznających danych klinicznych u 119 (60,4 %) i 82 (41,0 %) przechodzących badanie PET/TK z, odpowiednio, piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Szczegóły dotyczące ogólnej interpretacji przez niezależnych ekspertów w zależności od stężenia PSA podane są w Tabeli 5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wskaźnik wykrywalności w badaniu PET/TK na pacjenta w zależności od stężenia PSA w badaniu PYTHON (n=201)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie PSA (ng/ml) przy pierwszym wstrzyknięciu	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
PSA <0,2 (n=6)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)
PSA [0,2 - 0,5] (n=68)	24 (35,3 %)	21 (30,9 %))
PSA [0,51–1] (n=31)	17 (54,8 %)	10 (32,3 %)
PSA [1,01–2] (n=19)	13 (68,4 %)	6 (31,6 %)
PSA >2 (n=57)	50 (87,7 %)	39 (68,4 %)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość na pacjenta oceniono u 37 pacjentów wobec standardu odniesienia; wyniki przedstawione są w tabeli 6. Czułość na pacjenta w przypadku zastosowania piflufolastatu ( 18 F) była znamiennie większa, niż w przypadku fluorocholiny ( 18 F) (p < 0,0001). Tabela 6: Czułość na pacjenta (n=37)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

BADANIEPET/TK	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
Czułość (95 % CI)	58,3% (95 % CI 51,5;64,9)	40,6% (95 % CI 34,1;47,5)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik zgodności pomiędzy badaniami PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) a badaniem z fluorocholiną ( 18 F), w ocenie centralnych osób interpretujących bez znajomości danych klinicznych, był wyjątkowo duży we wszystkich ocenianych regionach i wynosił: loża stercza: 87,3 % (81,9; 91,3), miedniczne węzły chłonne: 73,9 % (67,3; 79,5), węzły chłonne poza miednicą: 86,5 % (81,0; 90,6), kości: 86,9 % (81,5;91.0), i inne narządy: 92,0 % (87,3; 95,1). W odniesieniu do lokalizacji wznowy, centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 84,2 % przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,58 (95 % CI: 0,47; 0,70) dla wszystkich obrazów biopsyjnych z Kohorty B badania OSPREY. W badaniu CONDOR centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 76 % w zakresie interpretacji dodatnich lub ujemnych wyników badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,65 (95 % CI: 0,58; 0,73), natomiast zgodność pomiędzy każdą centralną a lokalną osobą interpretującą wynosiła od 83 % do 84 %.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PYTHON zgodność pomiędzy osobami interpretującymi wyniosła 67,8 % przy odpowiadającym współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,55 (95 % CI: 0,47; 0,63). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pylclari we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Stężenie we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 0,17 ± 0,04 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji - 3,47 ± 0,49 godziny. Wychwyt w narządach Fizjologiczną akumulację piflufolastatu ( 18 F) obserwuje się w nerkach (16,5 % podanej aktywności), wątrobie (9,3%) i płucach (2,9%), w ciągu 60 minut od podania dożylnego. Większość z pozostałych 70% aktywności po 60 minutach znajduje się w reszcie ciała. Eliminacja Jedynym radioaktywnym składnikiem wykrytym w próbkach osocza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w okresie do 173 minut po wstrzyknięciu był niezmieniony piflufolastat ( 18 F). Eliminacja zachodzi przez wydalanie z moczem. W ciągu pierwszych 8 godzin po wstrzyknięciu, około 50 % podanej radioaktywności zostaje wydalone z moczem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Biologiczny i skuteczny okres półtrwania piflufolastatu ( 18 F) wynosi, odpowiednio, 3,47 ± 0,49 godziny oraz około 70 minut. Upośledzenie czynności nerek/wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono szeroko zakrojone badania toksyczności po podaniu jednorazowym u szczurów, w zastosowaniem nieradioaktywnego preparatu radiofarmaceutycznego. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u żadnego zwierzęcia, i żadne zwierzę nie padło przy maksymalnej badanej dawce wynoszącej 0,5 mg/kg mc. Dawka jest ponad 875 razy większa niż maksymalna dawka kliniczna wynosząca 40 µg/pacjenta (lub 0,5714 µg/kg referencyjnej masy ciała 70 kg); w odniesieniu do pola powierzchni ciała dawka jest około 142 razy większa, co sugeruje wystarczający margines bezpieczeństwa. Nie przeprowadzono żadnych innych badań. Ten produkt leczniczy nie jest przewidziany do regularnego ani ciągłego podawania. Biorąc pod uwagę stężenie chemiczne i dawki radioaktywności stosowane w badaniach diagnostycznych, wydaje się że nie ma konieczności przeprowadzania dodatkowych badań.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań Sodu askorbinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 11 godzin od zakończenia wytwarzania. Data i godzina ważności są podane na etykietach. Po pierwszym pobraniu produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Po rozcieńczeniu przechowywać przez okres do 4 godzin, nie przekraczając terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej osłonie ołowianej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym pobraniu, patrz punkt 6.3. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przechowywane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 15 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: jedna wielodawkowa fiolka zawierająca od 0,5 ml do 10 ml roztworu, co odpowiada: - 500 do 10 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 000 MBq/ml - 750 do 15 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 500 MBq/ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, wykorzystywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w obrębie wyznaczonego obszaru klinicznego. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i usuwanie podlegają przepisom i (lub) odnośnym zezwoleniom udzielanym przez właściwe władze. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób zgodny z wymogami ochrony radiologicznej, jak i wymogami zachowania jakości produktu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Należy stosować właściwe zasady aseptyki. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt ten podaje się przy użyciu elastycznego cewnika dożylnego. Produkt musi być podany ściśle dożylnie, aby uniknąć napromieniowania z powodu miejscowego wynaczynienia, jak również powstania artefaktów obrazowych. Po podaniu produktu w bolusie należy przepłukać cewnik 5–10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeżeli w dowolnym momencie podczas przygotowywania produktu okaże się, że naruszona jest integralność fiolki, nie należy jej używać. Zabiegi podawania powinny być prowadzone w sposób minimalizujący ryzyko skażenia produktu leczniczego i napromieniowania obecnych osób. Odpowiednie ekranowanie jest obowiązkowe.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1000 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych wiąże się z zagrożeniami dla innych osób ze strony zewnętrznego promieniowania i skażenia ze strony rozlanego moczu, wymiotów, itp. W związku z tym należy zastosować odpowiednie środki ostrożności chroniące przed promieniowaniem zgodne z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pylclari 1 000 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 500 MBq do 10 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Pylclari 1 500 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań Każdy ml roztworu zawiera piflufolastat ( 18 F) w dawce 1 500 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Łączna aktywność na fiolkę wynosi od 750 MBq do 15 000 MBq na dzień i godzinę kalibracji. Fluor ( 18 F) rozpada się do stabilnego izotopu tlenu ( 18 O) o okresie połowicznego rozpadu 110 minut, emitując promieniowanie pozytonowe o maksymalnej energii 634 keV, a następnie fotonowe promieniowanie anihilacyjne o energii 511 keV. Substancja pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera maksymalnie 3,5 mg sodu i 90 mg etanolu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór o wartości pH w zakresie od 4,5 do 7,5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt Pylclari wskazany jest do stosowania w celu wykrywania zmian z obecnością swoistego dla stercza antygenu błonowego (ang. prostate specific membrane antigen , PSMA) w badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u dorosłych pacjentów z rakiem stercza (ang. prostate carcinoma , PCa) w następujących okolicznościach klinicznych:  Wstępna ocena stopnia zaawansowania zmian u pacjentów z PCa o dużym ryzyku przed podjęciem pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia,  W celu lokalizacji wznowy PCa u pacjentów z podejrzeniem wznowy w oparciu o zwiększające się stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate-specific antigen, PSA) w surowicy po pierwszej terapii z zamiarem wyleczenia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt jest przeznaczony do stosowania wyłącznie w wyznaczonych placówkach medycyny nuklearnej i obchodzenie się z nim powinno być ograniczone do upoważnionego personelu. Dawkowanie Średnia zalecana aktywność ( 18 F) piflufolastatu to 4 MBq/kg masy ciała i może wynosić od 3 do 5. MBq/kg mc. w zależności od aparatu PET i trybu akwizycji obrazów. Minimalna aktywność nie powinna być mniejsza, niż 190 MBq, a maksymalna aktywność nie powinna przekraczać 360 MBq. Upośledzenie czynności nerek / upośledzenie czynności wątroby Piflufolastat ( 18 F) był badany tylko u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności nerek. Należy dokładnie rozważyć dawkę aktywności, jaka ma być podana z uwagi na ryzyko zwiększonej ekspozycji na promieniowanie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań piflufolastatu ( 18 F) u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie piflufolastatu ( 18 F) u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt podaje się w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym. Produkt Pylclari jest dostępny w postaci fiolki wielodawkowej. Minimalna objętość wynosi 0,5 ml na fiolkę. Objętość roztworu do podania może wynosić od 0,2 ml do 10 ml. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca postępowania przed podaniem, patrz punkt 6.6 Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Akwizycja obrazu Zaleca się, by pacjent leżał na plecach z rękami ułożonymi powyżej głowy. Początkowo wykonuje się obrazowanie TK bez wzmocnienia kontrastowego od szczytu czaszki do połowy ud w celu skorygowania osłabiania i skorelowania ze strukturami anatomicznymi. Następnie wykonuje się obrazowanie PET od połowy ud do szczytu czaszki, zaczynając 90 do 120 minut po wstrzyknięciu znacznika.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dawkowanie

Obrazowanie musi objąć kończyny dolne w razie rozpoznania lub podejrzenia choroby w tym obszarze. Czas akwizycji obrazów wynosi 12 do 40 minut, w zależności od typu stosowanych kamer PET, liczby położeń stołu (zwykle 6 do 8) oraz czasu akwizycji na jedno położenie stołu (zwykle 2 do 5 minut). Jeśli akwizycja obrazu da niejednoznaczne wyniki, a w organizmie pacjenta pozostała aktywność wystarczająca do statystyki zliczeń, może także przeprowadzić akwizycję w późniejszym czasie, przy zmniejszonej w ten sposób aktywności tła. Przygotowanie pacjenta, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub anafilaktycznej W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawania produktu i, w razie potrzeby, rozpocząć odpowiednie leczenie dożylne. Niezbędne produkty lecznicze i wyposażenie, takie jak rurka dotchawicza i respirator muszą być dostępne do natychmiastowego zastosowania, aby umożliwić bezzwłoczne działanie w nagłej sytuacji. Indywidualne uzasadnienie korzyści do zagrożeń W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione prawdopodobną korzyścią. Podawana aktywność musi być w każdym przypadku na możliwie najmniejszym poziomie umożliwiającym uzyskanie pożądanych danych diagnostycznych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów takich należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń z uwagi na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Przygotowanie pacjenta Przed rozpoczęciem badania pacjent powinien być dobrze nawodniony; należy skłonić pacjenta do oddania moczu przed badaniem, aby zmniejszyć aktywność pęcherza i do jak najczęstszego oddawania moczu w ciągu pierwszych godzin po badaniu, by zmniejszyć narażenie na promieniowanie. Można podać lek moczopędny o oczekiwanym czasie działania w okresie wychwytu, aby poprawić interpretację badania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F), bowiem spowoduje to mniejsze odkładanie się radioaktywności w moczowodach i pęcherzu. Po zakończeniu badania Przez pierwsze 12 godzin po wstrzyknięciu produktu należy ograniczyć bliski kontakt pacjenta z niemowlętami i kobietami w ciąży. Interpretacja obrazów wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) Obrazy PET uzyskane w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) powinny być interpretowane na podstawie oceny wzrokowej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany należy uważać za podejrzane, jeśli wychwyt jest większy niż wychwyt fizjologiczny dla danej tkanki lub większy od okolicznego tła, jeśli nie oczekuje się żadnego wychwytu biologicznego. Piflufolastat ( 18 F) ulega akumulacji w prawidłowych tkankach o dużej zawartości PSMA, takich jak gruczoły łzowe, ślinianki, wątroba, śledziona i nerki. W prawidłowych narządach obserwuje się znaczącą zmienność wychwytu piflufolastatu ( 18 F), jednakże wpływ choroby nowotworowej na prawidłowy wychwyt jest minimalny i najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego. Ekspresję PSMA obserwuje się głównie w raku stercza, ale można ją także zaobserwować w innych nowotworach (np, rak nerkowokomórkowy, rak wątroby, rak sutka, rak płuca i inne nowotwory złośliwe) i stanach niezłośliwych, takich jak naczyniak, zwoje nerwowe (mogą imitować węzły chłonne), łagodne choroby kości, takie jak choroba Pageta czy sarkoidoza/ziarniniakowatość płuc.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Obrazy powinny być interpretowane tylko przez osoby z odpowiednim przeszkoleniem w interpretacji obrazów PET wykonanych z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Zaleca się przeprowadzenie korelacji klinicznej, która może obejmować badanie histopatologicznego lokalizacji podejrzewanego raka stercza. Ujemny wynik obrazowania nie wyklucza obecności raka stercza, a dodatni wynik nie potwierdza obecności raka stercza. Nie badano stosowania piflufolastatu ( 18 F) w celu wykrywania przerzutów odległych w ramach pierwotnej oceny stopnia zaawansowania. Wydaje się, że stężenie PSA w surowicy ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania pacjentów z biochemicznymi oznakami wznowy raka stercza (patrz punkt 5.1). Wydaje się, że czynniki ryzyka, takie jak ocena w skali Gleasona, ma wpływ na działanie piflufolastatu ( 18 F) w przypadku obrazowania przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych przed wstępnym leczeniem radykalnym.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Małe przerzuty do węzłów chłonnych, lub jakakolwiek zmiana o wielkości poniżej rozdzielczości przestrzennej badania PET (5 mm) mogą pozostać niewykryte w badaniu PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F). Do tej pory nie ma dostępnych danych nt. efektów, które sugerowały dalsze postępowanie u pacjentów w oparciu o badanie PET ukierunkowane na PSMA w ramach wstępnej oceny stopnia zaawansowania. W związku z tym nie należy zmieniać leczenia tylko w oparciu o obserwacje z badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F). Szczególne ostrzeżenia Produkt leczniczy zawiera do 3,5 mg sodu na ml, co odpowiada 0,2 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera do 900 mg etanolu w każdym podaniu, co odpowiada 90 mg na ml. Objętość 10 ml tego produktu jest równoważna mniej niż 23 ml piwa lub 11 ml wina. Tak mała ilość alkoholu zawarta w produkcie nie wywiera zauważalnego działania.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Terapia deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy , ADT) i inne metody leczenia ukierunkowane na szlak androgenowy mogą spowodować zmianę wychwytu piflufolastatu ( 18 F) w raku stercza. Nie określono wpływu takich metod leczenia na działanie piflufolastatu ( 18 F) w badaniu PET. Wydaje się, że długotrwale leczenie lekami moczopędnymi nie zakłóca interpretacji obrazów otrzymanych przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Karmienie piersią Piflufolastat ( 18 F) nie jest przewidziany do stosowania u kobiet. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pylclari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oparty jest na danych dotyczących podania produktu 797 pacjentom w ramach trzech badan klinicznych oraz danych z raportów spontanicznych. W tych badanach klinicznych każdy pacjent otrzymał jedno podanie, z medianą podanej aktywności wynoszącą 330. MBq. Działania niepożądane zostały zgłoszone w okresie opracowywania produktu i są wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowana jest następująco: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  /1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się poważnością.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane po podaniu piflufolastatu ( 18 F)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układowo-narządowa MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nadwrażliwość	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Odwodnienie	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Dezorientacja,	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Omdlenie	Nieznana*
Zaburzenia smaku	Często
Ból głowy
Zawroty głowy	Niezbyt często
Hiperestezja
Migrena
Zaburzenia oka	Ubytek pola widzenia	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy z uczuciem wirowania	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Nieznana*
Wymioty
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Suchość skóry	Niezbyt często
Wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Niezbyt często
Osłabienie mięśni
Ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Niezbyt często
Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej	Niezbyt często
Wysypka w miejscu zastosowania
Nietypowe samopoczucie
Ból w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z raportów spontanicznych o nieznanej częstości występowania. Opis wybranych działań niepożądanych Zgłoszono łącznie 108 zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia (ang. treatment emergent adverse events , TEAE) u 69 (8,6 %) pacjentów, z których najczęstsze obejmowały ból głowy (1,4 %), zaburzenia smaku (1,0 %) i zmęczenie (0,5 %). Zgłoszono trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem (nadwrażliwość, ból głowy i parestezja); wszystkie te zdarzenia wystąpiły u jednego pacjenta i tylko nadwrażliwość została uznana za związaną z lekiem u tego pacjenta, który miał poważne reakcje alergiczne w wywiadzie. Wszystkie te trzy poważne zdarzenia niepożądane związane z lekiem ustąpiły. Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z rozwojem nowotworów złośliwych i z ryzykiem wad wrodzonych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Działania niepożądane

Ponieważ dawka skuteczna przy podaniu maksymalnej zalecanej aktywności 360 MBq pacjentowi o masie ciała 70 kg wynosi 4,2 mSv, prawdopodobieństwo wystąpienia takich działań niepożądanych jest małe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej ilości piflufolastatu ( 18 F) we wstrzyknięciu, jaka może być bezpiecznie stosowana u ludzi. W razie przedawkowania promieniowania nadmierna dawka pochłonięta przez pacjenta powinna być w miarę możliwości zmniejszona przez zwiększenie eliminacji radioizotopu poprzez wymuszoną diurezę i częste oddawanie moczu. Pomocne może być oszacowanie podanej dawki skutecznej.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki diagnostyczne, inne środki radiofarmaceutyczne stosowane w diagnostyce nowotworów, kod ATC: V09IX16. Mechanizm działania Swoisty dla stercza antygen błonowy (PSMA), jest glikoproteiną przezbłonową, ulegającą ekspresji głównie w prawidłowym nabłonku stercza u ludzi w małej ilości, ale może ulec nadekspresji w tkankach złośliwych, szczególnie w komórkach raka stercza, włącznie z przerzutami. Fluor ( 18 F) jest radionuklidem emitującym promieniowane β+, który umożliwia badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Piflufolastat ( 18 F) jest selektywnym inhibitorem PSMA drugiej generacji znakowanym fluorem-18. Obrazy PET uzyskane przy stosowaniu piflufolastatu ( 18 F) wskazują na obecność tkanek z ekspresją PSMA, w oparciu o natężenie sygnałów. Działanie farmakodynamiczne Ten produkt nie wykazuje żadnego działania farmakodynamicznego przy stężeniach stosowanych w badaniach diagnostycznych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność piflufolastatu ( 18 F) oceniano w trzech prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą otwartej próby obejmujących mężczyzn z rakiem stercza: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) i PYTHON (numer EudraCT 2020-000121-37). Do kohorty A w badaniu OSPREY włączono 268 mężczyzn z rakiem stercza wysokiego ryzyka, potwierdzonym w badaniu bioptatu, którzy, jak uznano, kwalifikowali się do radykalnej prostatektomii i resekcji miednicznych węzłów chłonnych. U każdego pacjenta przeprowadzono jedno badanie PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych interpretowało wyniki każdego badania PET pod kątem nieprawidłowego wychwytu w różnych skupiskach miednicznych węzłów chłonnych, w tym w węzłach chłonnych biodrowych wspólnych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Równorzędnymi, głównymi punkami końcowymi były swoistość i czułość badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) obejmującego miedniczne węzły chłonne w odniesieniu do wyników badania histopatologicznego. Drugorzędnymi punktami końcowymi były: dodatnia wartość predykcyjna (PPV) oraz ujemna wartość predykcyjna (NPV) badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w odniesieniu do wskazania, odpowiednio, obecności lub braku raka stercza w obrębie stercza i węzłów chłonnych w Kohorcie A. Łącznie w przypadku 252 pacjentów (94 %) przeprowadzono prostatektomię i resekcję miednicznych węzłów chłonnych, i zebrano wystarczające dane histopatologicznego do oceny miednicznych węzłów chłonnych. Próbki chirurgiczne zostały podzielone na trzy regiony: lewa połowa miednicy, prawa połowa miednicy i inny.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku każdego pacjenta wyniki obrazowania PET/TK z użyciem piflufolastatu ( 18 F) i wyniki badania histopatologicznego usuniętych węzłów chłonnych było porównywane w odniesieniu do regionu chirurgicznego. Wyniki badania PET/TK lokalizacji, których nie usunięto, zostały wykluczone z analizy. Średni wiek 252 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosił 64 lata (zakres od 46 do 84 lat). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 9,3 ng/ml. Łączna ocena w skali Gleasona wynosiła 7 u 19 % pacjentów, 8 u 46 % pacjentów oraz 9 u 34 % pacjentów; u pozostałych pacjentów ocena w skali Gleasona wynosiła 6 lub 10. Wstępnie zdefiniowane wartości progowe dla równorzędnych głównych punktów końcowej wynosiły 40 % dla czułości i 80 % dla swoistości. Czułość nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej w przypadku co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, w związku z czym badanie uznano za nieudane.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących, w oparciu o wyniki badania histopatologicznego jako rzeczywistego odniesienia, na poziomie pacjentów z dopasowaniem na poziomie regionów (wynik prawdziwie dodatni w jednym regionie oznacza wynik prawdziwie dodatni u danego pacjenta). U około 24 % pacjentów kwalifikujących się do oceny występowały przerzuty do węzłów chłonnych w oparciu o wyniki badania histopatologicznego (95 % przedział ufności: 19 %; 29 %). Tabela 2: Ocena skuteczności badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) w wykrywaniu przerzutów do miednicznych węzłów chłonnych w kohorcie A badania OSPREY (n=252), w analizie na poziomie pacjentów z dopasowaniem regionu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osoba interpretująca1	Osoba interpretująca2	Osoba interpretująca3
Wynik prawdziwiedodatni	23	17	23
Wynik fałszywie dodatni	7	4	9
Wynik fałszywie ujemny	36	43	37
Wynik prawdziwie ujemny	186	188	183
Czułość, % (95 % CI)	39 (27;51)	28 (17;40)	38 (26;51)
Swoistość, % (95 % CI)	96 (94;99)	98 (95;99)	95 (92;98)
PPV, % (95 % CI)	77 (62;92)	81 (59;93)	72 (56;87)
NPV, % (95 % CI)	84 (79;89)	81 (76;86)	83 (78;88)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie skrótów: CI = przedział ufności, PPV = dodatnia wartość predykcyjna, NPV = ujemna wartość predykcyjna W odniesieniu do wstępnej oceny stopnia zaawansowania (Kohorta A w badaniu OSPREY), osiągnięto duży poziom zgodności wśród osób interpretujących względem przerzutów w miednicznych węzłach chłonnych (92,5 %) osiągnięto przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,78 (95 %CI: 0,71; 0,85). W analizach eksploracyjnych stwierdzono tendencje numeryczne w kierunku większej liczby wyników prawdziwie dodatnich wśród pacjentów z łączną oceną w skali Gleasona wynoszącą 8 lub więcej, oraz wśród pacjentów ze stadium raka T2c lub wyższym, w porównaniu do pacjentów z mniejszą oceną w skali Gleasona lub niższym stadium. Przeprowadzono porównanie skuteczności diagnostycznej badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z wyjściowym konwencjonalnym badaniem obrazowym obejmujące pacjentów z rakiem stercza wysokiego ryzyka z kohorty A badania OSPREY jako badanie post-hoc .

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wykazano 3-krotnie większą wartość PPV w porównaniu z konwencjonalnym badaniem obrazowym (mediana, odpowiednio, 86,7 % wobec 28,3 %) pomimo podobnej czułości (median 40,3 % dla badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i 42,6 % dla konwencjonalnego badania obrazowego). Średnia swoistość badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) wyniosła 97,9 %, i 65,1 % dla konwencjonalnego badania obrazowego, a średnia wartość NPV wyniosła, odpowiednio, 83,2 % i 78,8 %. Do badania CONDOR włączono 208 pacjentów z biochemicznymi oznakami podejrzenia wznowy raka stercza po wstępnym leczeniu (radykalna prostatektomia u 85% pacjentów). Mediana stężenia PSA w surowicy wynosiła 0,82 ng/ml. Wszyscy włączeni pacjenci mieli ujemny lub niejednoznaczny wynik konwencjonalnego obrazowania w kierunku raka stercza (TK lub MRI u większości pacjentów) w ciągu 60 dni przed badaniem PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci przeszli jedno badanie PET/TK obejmujące obszar od połowy ud do szczytu czaszki, z opcjonalnym obrazowaniem całych kończyn dolnych. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, tkanka miękka, kośći). Głównym punktem końcowym był wskaźnik prawidłowej lokalizacji (ang. correct localisation rate , CLR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z pełną zgodnością lokalizacji co najmniej jednej zmiany wykrytej w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) ze złożonym standardem odniesienia. Jeśli dolna granica 95 % CI wynosiła ponad 0,2 (CLR = 20 %) u co najmniej 2 z 3 niezależnych ekspertów oceniających obrazy, uznano że analiza głównych punktów końcowych zakończyła się powodzeniem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędnym punktem końcowym był wpływ na postępowanie u pacjentów (ang. impact on patient management , IMP) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany planowanego leczenia raka stercza z powodu wyniku badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) oceniany na podstawie porównania kwestionariusza planowanego postępowania wypełnionych przed i po uzyskaniu wyników tego badania. W zależności od osoby interpretującej, łącznie 123 do 137 pacjentów (59 % do 66 %) miało co najmniej jedną zmianę określoną jako dodatnia w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) (Tabela 3). Regionem, w którym najczęściej obserwowano zmiany dodatnie w badaniu PET były miedniczne węzły chłonne (40 % do 42 % wszystkich regionów PET-dodatnich), natomiast najrzadziej obserwowano takie zmiany w tkankach miękkich (6 % do 7 %).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zależności od osoby interpretującej, u 99 do 104 pacjentów z regionem dodatnim w badaniu PET z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) stwierdzono zgodność oceny lokalizacji ze złożonym standardem odniesienia obejmującym wyniki badania histopatologicznego, wyniki badań obrazowych (TK, MRI, USG, badanie PET z zastosowaniem flucyklowiny ( 18 F) lub choliny) uzyskane w ciągu 60 dni przed ocenianym badaniem PET/TK lub odpowiedź stężenia PSA w surowicy na celowaną radioterapię. W tabeli 3 przedstawione są efekty badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z podziałem na ekspertów interpretujących na poziomie pacjenta, obejmujące też dodatnią wartością predykcyjną zgodną z lokalizacją, określaną też jako wskaźnik prawidłowej lokalizacji (CLR). Uznawano, że pacjent ma wynik prawdziwie dodatni, jeśli miał co najmniej jedną lokalizację z dodatnim wynikiem w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) zgodnym ze złożonym standardem odniesienia.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Osobaoceniająca1	Osobainterpretująca2	Osobainterpretująca3
Wynik ujemny w PET	71	84	85
Wynik dodatni w PET	137	124	123
Wynik prawdziwiedodatni	89	87	84
Wynik fałszywie dodatni	15	13	15
Wynik niemożliwy do oceny (PET-dodatni bez danych nt. standarduodniesienia)	33	24	24
CLR, % (95 % CI)	86 (79,92)	87 (80,94)	85 (78,92)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Skuteczność badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta w badaniu CONDOR (n=208) Znaczenie skrótów: CLR = dodatnia wartość predykcyjna zgodna z lokalizacją, CI = przedział ufności W tabeli 4 przedstawione są wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) z większością zgodnych ocen, stratyfikowane względem stężenia PSA w surowicy. Odsetek wyników PET-dodatnich obliczono jako stosunek liczby pacjentów z dodatnim wynikiem badania PET/TK do liczby wszystkich pacjentów poddanych obrazowaniu. Prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta co najmniej jednej zmiany dodatniej w badaniu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) generalnie zwiększało się wraz ze wzrostem stężenia PSA w surowicy. Tabela 4: Wyniki badania PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F) na poziomie pacjenta oraz odsetek wyników PET-dodatnich* stratyfikowanych względem stężenia PSA w surowicy w badaniu CONDOR, w oparciu o większość zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących (n=199)**

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PSA (ng/ml)	Pacjenci PET-dodatni	Pacjenci PET-ujemni	Odsetek wyników PET-dodatnich (95 % CI) *
	Razem	TP	FP	Wynik niemożliwy do oceny (bez danych nt. standarduodniesienia)
<0,5	24	11	4	9	45	35 (24;46)
≥0,5 i <1	18	12	3	3	18	50 (34;66)
≥1 i <2	21	15	3	3	10	68 (51;84)
≥2	57	50	3	4	6	90 (83;98)
Razem	120	88	13	19	79	60 (54;67)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Odsetek wyników PET-dodatnich = liczba pacjentów PET-dodatnich/liczba pacjentów poddanych obrazowaniu. Pacjenci PET-dodatni obejmują pacjentów z wynikiem prawdziwie dodatnim i fałszywie ujemnym, jak również pacjentów bez informacji ze standardu odniesienia. ** Sześciu pacjentów zostało wykluczonych z tej tabeli z powodu braku wyjściowego stężenia PSA, a trzech pacjentów zostało wykluczonych z powodu braku większości zgodnych wyników wśród trzech osób interpretujących. Znaczenie skrótów: TP = wynik prawdziwie dodatni, FP = wynik fałszywie dodatni, CI = przedział ufności Wśród 207 pacjentów, dla których lekarze prowadzący wypełnili kwestionariusze dotyczące postępowania przed i po obrazowaniu PSMA, u 64 % (131/207) pacjentów doszło do zmiany planowanego postępowania po badanu PET/TK z zastosowaniem piflufolastatu ( 18 F).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów ze zmianą planów klinicznych, u 79 % (103/131) zmiana była spowodowana przez dodatni wynik badania PET/TK w kierunku PSMA, a u 21 % (28/131) - przez ujemny wynik. Najczęściej obserwowano zmianę z miejscowej terapii ratującej na terapię ogólnoustrojową (58 pacjentów), z obserwacji na wdrożenie leczenia (49 pacjentów), z terapii ogólnoustrojowej bez zamiaru wyleczenia na miejscową terapię ratującą (43 pacjentów) oraz z planowanego leczenia na obserwację (bez leczenia) (9 pacjentów). Badanie PYTHON było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją i dwoma grupami interwencji w układzie naprzemiennym. Do badania włączono 217 pacjentów z pierwszą biochemiczną wznową raka stercza, którzy przeszli radykalne leczenie (radykalna prostatektomia [RP] ± rozszerzona resekcja węzłów chłonnych [eLND]) u 73,2 % pacjentów, radioterapia zewnętrzna (EBRT) lub brachyterapia u 26,8 % pacjentów). Głównym punktem końcowym był wskaźnik wykrywalności (ang.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

detection rate , DR), zdefiniowany jako liczba pacjentów zdefiniowanych jako dodatni na poziomie pacjenta przez niezależne osoby interpretujące wobec łącznej liczby ocenianych pacjentów (którzy przeszli badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Znamienna różnica pomiędzy wskaźnikami wykrywalności dla piflufolastatu ( 18 F) i fluorocholiny ( 18 F) została wstępnie zdefiniowana na poziomie 12 %. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały czułość (stosunek pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu ciała przez niezależne osoby interpretujące do łącznej liczby pacjentów ocenionych jako dodatni dla danego regionu na podstawie standardu odniesienia), zgodność (stosunek liczby regionów ocenionych jako dodatnie zarówno w badaniu PET/TK z piflufolastatem ( 18 F), jak i w PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) + liczby regionów ocenionych jako ujemne w obu tych badaniach do łącznej liczby ocenianych regionów) oraz wpływ na postępowanie u pacjentów.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 201 pacjentów wykonano jedno badanie PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i jedno badanie PET/TK z fluorocholiną ( 18 F) obszaru od połowy ud do szczytu czaszki w randomizowanej kolejności. Trzech niezależnych centralnych ekspertów, nieznających żadnych informacji klinicznych, interpretowało wyniki każdego badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) i każdego badania PET-TK z fluorocholiną ( 18 F) pod kątem obecności i lokalizacji dodatnich zmian. Lokalizacja każdej zmiany była klasyfikowana do jednego z 5 regionów (stercz/loża stercza, miedniczne węzły chłonne, inne węzły chłonne, kości, tkanka miękka). Wznowa została wykryta przez ekspertów nieznających danych klinicznych u 119 (60,4 %) i 82 (41,0 %) przechodzących badanie PET/TK z, odpowiednio, piflufolastatem ( 18 F) i fluorocholiną ( 18 F). Szczegóły dotyczące ogólnej interpretacji przez niezależnych ekspertów w zależności od stężenia PSA podane są w Tabeli 5.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wskaźnik wykrywalności w badaniu PET/TK na pacjenta w zależności od stężenia PSA w badaniu PYTHON (n=201)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie PSA (ng/ml) przy pierwszym wstrzyknięciu	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
PSA <0,2 (n=6)	2 (33,3 %)	1 (16,7 %)
PSA [0,2 - 0,5] (n=68)	24 (35,3 %)	21 (30,9 %))
PSA [0,51–1] (n=31)	17 (54,8 %)	10 (32,3 %)
PSA [1,01–2] (n=19)	13 (68,4 %)	6 (31,6 %)
PSA >2 (n=57)	50 (87,7 %)	39 (68,4 %)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czułość na pacjenta oceniono u 37 pacjentów wobec standardu odniesienia; wyniki przedstawione są w tabeli 6. Czułość na pacjenta w przypadku zastosowania piflufolastatu ( 18 F) była znamiennie większa, niż w przypadku fluorocholiny ( 18 F) (p < 0,0001). Tabela 6: Czułość na pacjenta (n=37)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

BADANIEPET/TK	piflufolastat (18F)	fluorocholina (18F)
Czułość (95 % CI)	58,3% (95 % CI 51,5;64,9)	40,6% (95 % CI 34,1;47,5)

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik zgodności pomiędzy badaniami PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) a badaniem z fluorocholiną ( 18 F), w ocenie centralnych osób interpretujących bez znajomości danych klinicznych, był wyjątkowo duży we wszystkich ocenianych regionach i wynosił: loża stercza: 87,3 % (81,9; 91,3), miedniczne węzły chłonne: 73,9 % (67,3; 79,5), węzły chłonne poza miednicą: 86,5 % (81,0; 90,6), kości: 86,9 % (81,5;91.0), i inne narządy: 92,0 % (87,3; 95,1). W odniesieniu do lokalizacji wznowy, centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 84,2 % przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,58 (95 % CI: 0,47; 0,70) dla wszystkich obrazów biopsyjnych z Kohorty B badania OSPREY. W badaniu CONDOR centralne osoby interpretujące osiągnęły zgodność 76 % w zakresie interpretacji dodatnich lub ujemnych wyników badania PET/TK z piflufolastatem ( 18 F) przy współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,65 (95 % CI: 0,58; 0,73), natomiast zgodność pomiędzy każdą centralną a lokalną osobą interpretującą wynosiła od 83 % do 84 %.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PYTHON zgodność pomiędzy osobami interpretującymi wyniosła 67,8 % przy odpowiadającym współczynniku kappa Fleissa wynoszącym 0,55 (95 % CI: 0,47; 0,63). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pylclari we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Stężenie we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi 0,17 ± 0,04 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji - 3,47 ± 0,49 godziny. Wychwyt w narządach Fizjologiczną akumulację piflufolastatu ( 18 F) obserwuje się w nerkach (16,5 % podanej aktywności), wątrobie (9,3%) i płucach (2,9%), w ciągu 60 minut od podania dożylnego. Większość z pozostałych 70% aktywności po 60 minutach znajduje się w reszcie ciała. Eliminacja Jedynym radioaktywnym składnikiem wykrytym w próbkach osocza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w okresie do 173 minut po wstrzyknięciu był niezmieniony piflufolastat ( 18 F). Eliminacja zachodzi przez wydalanie z moczem. W ciągu pierwszych 8 godzin po wstrzyknięciu, około 50 % podanej radioaktywności zostaje wydalone z moczem.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania Biologiczny i skuteczny okres półtrwania piflufolastatu ( 18 F) wynosi, odpowiednio, 3,47 ± 0,49 godziny oraz około 70 minut. Upośledzenie czynności nerek/wątroby Nie określono farmakokinetyki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono szeroko zakrojone badania toksyczności po podaniu jednorazowym u szczurów, w zastosowaniem nieradioaktywnego preparatu radiofarmaceutycznego. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u żadnego zwierzęcia, i żadne zwierzę nie padło przy maksymalnej badanej dawce wynoszącej 0,5 mg/kg mc. Dawka jest ponad 875 razy większa niż maksymalna dawka kliniczna wynosząca 40 µg/pacjenta (lub 0,5714 µg/kg referencyjnej masy ciała 70 kg); w odniesieniu do pola powierzchni ciała dawka jest około 142 razy większa, co sugeruje wystarczający margines bezpieczeństwa. Nie przeprowadzono żadnych innych badań. Ten produkt leczniczy nie jest przewidziany do regularnego ani ciągłego podawania. Biorąc pod uwagę stężenie chemiczne i dawki radioaktywności stosowane w badaniach diagnostycznych, wydaje się że nie ma konieczności przeprowadzania dodatkowych badań.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań Sodu askorbinian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 11 godzin od zakończenia wytwarzania. Data i godzina ważności są podane na etykietach. Po pierwszym pobraniu produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Po rozcieńczeniu przechowywać przez okres do 4 godzin, nie przekraczając terminu ważności. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej osłonie ołowianej. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym pobraniu, patrz punkt 6.3. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przechowywane zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów promieniotwórczych.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 15 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem. Wielkość opakowania: jedna wielodawkowa fiolka zawierająca od 0,5 ml do 10 ml roztworu, co odpowiada: - 500 do 10 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 000 MBq/ml - 750 do 15 000 MBq w czasie kalibracji dla produktu Pylclari 1 500 MBq/ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, wykorzystywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w obrębie wyznaczonego obszaru klinicznego. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i usuwanie podlegają przepisom i (lub) odnośnym zezwoleniom udzielanym przez właściwe władze. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane w sposób zgodny z wymogami ochrony radiologicznej, jak i wymogami zachowania jakości produktu.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Należy stosować właściwe zasady aseptyki. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt ten podaje się przy użyciu elastycznego cewnika dożylnego. Produkt musi być podany ściśle dożylnie, aby uniknąć napromieniowania z powodu miejscowego wynaczynienia, jak również powstania artefaktów obrazowych. Po podaniu produktu w bolusie należy przepłukać cewnik 5–10 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, aby zapewnić podanie pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeżeli w dowolnym momencie podczas przygotowywania produktu okaże się, że naruszona jest integralność fiolki, nie należy jej używać. Zabiegi podawania powinny być prowadzone w sposób minimalizujący ryzyko skażenia produktu leczniczego i napromieniowania obecnych osób. Odpowiednie ekranowanie jest obowiązkowe.

CHPL leku Pylclari, roztwór do wstrzykiwań, 1500 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie preparatów radiofarmaceutycznych wiąże się z zagrożeniami dla innych osób ze strony zewnętrznego promieniowania i skażenia ze strony rozlanego moczu, wymiotów, itp. W związku z tym należy zastosować odpowiednie środki ostrożności chroniące przed promieniowaniem zgodne z krajowymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.