Fedratynib to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu powiększenia śledziony i objawów związanych z włóknieniem szpiku. Działa poprzez hamowanie określonych enzymów, wpływając na zahamowanie rozwoju choroby. Stosowana jest w postaci kapsułek, a jej dawkowanie i bezpieczeństwo wymagają szczególnej kontroli.

Jak działa fedratynib?

Fedratynib należy do grupy leków przeciwnowotworowych, a dokładniej inhibitorów kinazy białkowej. Stosowany jest przede wszystkim u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku, gdzie pomaga zmniejszyć powiększenie śledziony i łagodzić objawy choroby1. Jego działanie polega na blokowaniu aktywności określonych enzymów (JAK2 i FLT3), co hamuje rozwój nieprawidłowych komórek w szpiku kostnym2.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Kapsułki twarde, 100 mg fedratynibu w każdej kapsułce3.

Fedratynib dostępny jest wyłącznie w postaci kapsułek, które należy połykać w całości. Nie ma innych postaci ani połączeń z innymi substancjami czynnymi opisanych w źródłach3.

Najważniejsze wskazania do stosowania

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najczęściej stosowaną dawką u dorosłych jest 400 mg fedratynibu raz na dobę, czyli cztery kapsułki po 100 mg. Lek przyjmuje się doustnie, najlepiej z posiłkiem4.

Najważniejsze przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa stosowania

  • Nie należy stosować w ciąży
  • Brak danych dotyczących bezpieczeństwa u kobiet karmiących piersią
  • Nie ma przeciwwskazań do prowadzenia pojazdów, ale mogą wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie
  • U osób starszych może być konieczne częstsze monitorowanie, zwłaszcza powyżej 75 roku życia
  • W przypadku ciężkiej niewydolności nerek zaleca się zmniejszenie dawki6

Przedawkowanie fedratynibu

Przedawkowanie może powodować nasilenie działań niepożądanych, takich jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmęczenie, zawroty głowy, niedokrwistość czy małopłytkowość. W przypadku podejrzenia przedawkowania nie należy przyjmować kolejnych dawek i konieczne jest wdrożenie leczenia wspomagającego oraz monitorowanie stanu pacjenta7.

Najistotniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Fedratynib blokuje enzym JAK2, który bierze udział w rozwoju nieprawidłowych komórek w szpiku kostnym. Dzięki temu hamuje rozwój choroby i zmniejsza objawy związane z włóknieniem szpiku2.

Stosowanie w ciąży

Fedratynib jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Nie należy stosować tego leku w czasie ciąży ze względu na ryzyko dla płodu5.

Stosowanie u dzieci

Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności fedratynibu u dzieci i młodzieży do 18 lat10.

Stosowanie u kierowców

Podczas stosowania fedratynibu mogą wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. Należy zachować ostrożność10.

Fedratynib – porównanie substancji czynnych

Fedratynib, momelotynib i ruksolitynib to doustne leki na włóknienie szpiku, różniące się m.in. profilem działań niepożądanych i bezpieczeństwem stosowania. Fedratynib, momelotynib i ruksolitynib – ja...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inrebic 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera fedratynibu dwuchlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg fedratynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Czerwonawo-brązowe nieprzezroczyste kapsułki o wymiarach 21,4–22,0 mm (rozmiar 0), z białym nadrukiem „FEDR” na wieczku i „100 mg” na korpusie.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Inrebic jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy janusowej (ang. Janus Associated Kinase , JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Inrebic powinno być rozpoczęte, a następnie monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic, u pacjentów leczonych dotychczas ruksolitynibem, należy stopniowo zmniejszyć dawkę ruksolitynibu, a następnie zakończyć podawanie ruksolitynibu, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego ruksolitynibu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy oznaczyć początkowe stężenie tiaminy (witamina B1), wykonać morfologię krwi, badania czynności wątroby, oznaczyć stężenie amylazy i lipazy, azot mocznika (ang. blood urea nitrogen , BUN) i stężenie kreatyniny we krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo podczas leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów z niedoborem tiaminy, dopóki jej stężenie nie zostanie wyrównane (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 10 9 /l oraz bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) jest mniejsza niż 1,0 x 10 9 /l. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych zgodnie z lokalną praktyką przez pierwsze 8 tygodni leczenia i kontynuowanie ich stosowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Przyjmowanie produktu leczniczego Inrebic z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów. Zalecana dawka produktu leczniczego Inrebic wynosi 400 mg raz na dobę. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo pacjenci odnoszą korzyści kliniczne.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej należy rozważyć zmianę dawkowania (Tabela 1). Leczenie produktem leczniczym Inrebic należy zakończyć, jeśli pacjent nie toleruje dawki 200 mg na dobę. W przypadku pominięcia dawki, następna zaplanowana dawka powinna zostać przyjęta następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmiany dawkowania W Tabeli 1 przedstawiono schemat zmiany dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i w przypadku leczenia encefalopatii Wernickego. Zwiększanie stężenia tiaminy Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wyrównać niedobór tiaminy, jeżeli jej stężenie jest zbyt małe. Podczas leczenia należy okresowo oznaczać stężenie tiaminy (np. co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co 3 miesiące) i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Zmiany dawkowania podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Inrebic do 200 mg. Należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów (np. co najmniej raz w tygodniu) (patrz punkty 4.4 i 4.5). W przypadku przerwania jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu leczniczego Inrebic należy zwiększyć do 300 mg raz na dobę w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przerwaniu leczenia inhibitorem CYP3A4, a następnie do 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. W razie potrzeby należy dokonać dodatkowych zmian dawkowania w oparciu o wyniki monitorowania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inrebic. Ponowne zwiększanie dawki Jeżeli działanie niepożądane spowodowane przez produkt leczniczy Inrebic, które było powodem zmniejszenia dawki, jest skutecznie kontrolowane i objawy toksyczności ustąpią na co najmniej 28 dni, dawka może zostać ponownie zwiększona o jeden poziom dawkowania na miesiąc, do osiągnięcia dawki początkowej.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Ponowne zwiększanie dawki nie jest zalecane, jeżeli zmniejszenie dawki było spowodowane objawami toksyczności niehematologicznej stopnia 4., zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≥ 3. albo nawrotem objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4 . Tabela 1: Zmniejszenie dawki w przypadku toksyczności hematologicznej, niehematologicznej i leczenia encefalopatii Wernickego
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Toksyczność hematologicznaZmniejszenie dawki
    Małopłytkowość stopnia 3. z aktywnym krwawieniem (liczba płytek krwi < 50 x 109/l) lub małopłytkowość stopnia 4. (liczba płytek krwi< 25 x 109/l)Przerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic do czasu ustąpienia objawów dostopnia ≤ 2. (liczba płytek krwi < 75 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszejo 100 mg od ostatniej stosowanej dawki.
    Neutropenia stopnia 4. (bezwzględna liczbaneutrofili [ANC] < 0,5 x 109/l)Przerywać stosowanie produktu leczniczego Inrebic do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2. (ANC < 1,5 x 109/l) lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki. Zgodnie z decyzją lekarza można zastosować czynniki wzrostu kolonii granulocytów (patrz punkty 4.4 i 4.5).
    Niedokrwistość stopnia 3. i wyższego, wskazana transfuzja (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl)Przerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic, do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2. (stężenie hemoglobiny ≤ 10,0 g/dl)lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszejo 100 mg od ostatniej stosowanej dawki.
    Nawrót objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4.Zakończyć stosowanie produktu leczniczego Inrebic zgodnie z decyzją lekarza.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Toksyczność niehematologicznaZmniejszenie dawki
    Nudności, wymioty lub biegunka stopnia ≥ 3., nieodpowiadająca na leczenie wspomagające w ciągu 48 godzinPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic, do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. lub uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki.
    Objawy toksyczności stopnia ≥ 3. związane z aktywnością AlAT/AspAT (> 5,0 do 20,0 x górna granica normy [GGN]) lub stężeniem bilirubiny (> 3,0 do 10,0 GGN).Przerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic do czasu ustąpienia objawów do≤ stopnia 1. (AspAT/AlAT [> GGN –3,0 x GGN] lub bilirubina [> GGN –1,5 x GGN]) lub do czasu uzyskania wartości początkowej. Wznowić stosowanie w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki.Monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny (całkowitą i bezpośrednią) co 2 tygodnie przez co najmniej 3 miesiące po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznościstopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie produktem leczniczym Inrebic.
    Aktywność amylazy i (lub) lipazy stopnia ≥ 3. (> 2,0 do 5,0 x GGN)Przerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. (> GGN – 1.5 x GGN) lub do czasu uzyskania wartości początkowych. Wznowić stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej mniejszej o 100 mg od ostatniej stosowanej dawki.Monitorować aktywność amylazy i (lub) lipazy co 2 tygodnie przez co najmniej 3 miesiące po zmniejszeniu dawki. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznościstopnia 3. lub wyższego, zakończyć leczenie produktem leczniczym Inrebic.
    Stopień ≥ 3. innych objawów toksyczności niehematologicznychPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. lub uzyskania wartości jak w punkcie wyjściowym. Ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej o 100 mg mniejszej od ostatniej stosowanej dawki.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Wyrównywanie niedoboru tiaminy i leczenieencefalopatii WernickegoZmniejszenie dawki
    Dla stężeń tiaminy < zakres normalny (74 do 222 nmol/l), ale ≥ 30 nmol/l bez objawówprzedmiotowych lub podmiotowych encefalopatii WernickegoPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic. Przyjmować doustnie 100 mg tiaminy na dobę do momentu wyrównania niedoboru*. Rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Inrebic, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy*.
    Dla poziomów tiaminy < 30 nmol/l bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych encefalopatii WernickegoPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic. Rozpocząć leczenie roztworem tiaminy do podania parenteralnego w dawkach terapeutycznych aż do przywrócenia stężenia tiaminy do normy*. Rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Inrebic, gdy stężenie tiaminy będzie w granicach normy*.
    W przypadku objawów podmiotowych lub przedmiotowych encefalopatii Wernickego, niezależnie od stężenia tiaminyPrzerwać stosowanie produktu leczniczego Inrebic i natychmiast podać tiaminę parenteralnie w dawkach terapeutycznych.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    * zakres normalny stężeń tiaminy może różnić się w zależności od metody oznaczenia stosowanej przez dane laboratorium Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLcr] od 15 ml/min do 29 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta [C-G]), dawka powinna zostać zmniejszona do 200 mg. Nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr od 30 ml/min do 89 ml/min według C-G). Ze względu na potencjalny wzrost ekspozycji, pacjenci z wcześniej występującym umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, mogą wymagać co najmniej cotygodniowego monitorowania bezpieczeństwa i w razie konieczności zmian dawkowania w oparciu o działania niepożądane. Zaburzenia czynności wątroby Zmiana dawki początkowej nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby według klasyfikacji Childa-Pugha.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inrebic u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Inrebic jest przeznaczony do podawania doustnego. Nie należy otwierać, łamać ani żuć kapsułek. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej z wodą. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez. Przyjmowanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie z posiłkiem.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego Zgłaszano przypadki ciężkich i śmiertelnych encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. Encefalopatia Wernickego jest nagłym stanem neurologicznym spowodowanym niedoborem tiaminy (witamina B1). Objawy przedmiotowe i podmiotowe encefalopatii Wernickego mogą obejmować ataksję, zmiany stanu psychicznego i oftalmoplegię (np. oczopląs, podwójne widzenie). Wszelkie zmiany stanu psychicznego, dezorientacja lub upośledzenie pamięci powinny budzić obawy dotyczące potencjalnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego i wskazywać konieczność szybkiego przeprowadzenia pełnej oceny, w tym przeprowadzenia badania neurologicznego, oceny stężenia tiaminy i obrazowania (patrz punkty 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stężenia tiaminy i stan odżywienia pacjentów należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Inrebic, okresowo podczas leczenia (np. co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co 3 miesiące) i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Inrebic u pacjentów z niedoborem tiaminy. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia należy uzupełniać niedobór tiaminy. W przypadku podejrzenia encefalopatii, należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Inrebic i rozpocząć podanie parenteralne tiaminy podczas oceny pod kątem wszystkich możliwych przyczyn. Należy monitorować pacjenta do momentu ustąpienia lub poprawy objawów i uzupełnienia niedoboru tiaminy (patrz punkty 4.2 i 4.8). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia Leczenie produktem leczniczym Inrebic może powodować niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Morfologię krwi należy wykonywać w punkcie początkowym, okresowo podczas leczenia i zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Nie badano działania produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z początkową liczbą płytek krwi < 50 x 10 9 /l oraz ANC < 1,0 x 10 9 /l. Niedokrwistość Niedokrwistość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. U pacjentów ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia prawdopodobieństwo wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub wyższego podczas leczenia jest większe i powinno być uważnie monitorowane (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia stężenia hemoglobiny). U pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, może być konieczna transfuzja krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi niedokrwistość, szczególnie w przypadku osób, które będą wymagać transfuzji krwinek czerwonych (patrz punkty 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Małopłytkowość Małopłytkowość zazwyczaj występuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. U pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 100 x 10 9 /l) na początku leczenia bardziej prawdopodobne jest wystąpienie małopłytkowości stopnia 3. lub wyższego w trakcie leczenia i należy ich uważnie monitorować (np. raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc, do czasu zwiększenia liczby płytek krwi) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Małopłytkowość jest zazwyczaj odwracalna i można ją wyrównać poprzez leczenie wspomagające, takie jak przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki i (lub) transfuzje płytek krwi w razie potrzeby. Należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia krwawienia związanego z małopłytkowością. Neutropenia Neutropenia była zazwyczaj odwracalna i była wyrównywana przez tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Inrebic (patrz punkty 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia ze strony układu pokarmowego Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. Większość działań niepożądanych była zdarzeniami stopnia 1. lub 2. i zazwyczaj występowały w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia. Podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic należy rozważyć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwwymiotne (np. za pomocą antagonistów receptora 5-HT3). Należy niezwłocznie włączyć leczenie biegunki lekami przeciwbiegunkowymi w momencie wystąpienia pierwszych objawów. W przypadku nudności, wymiotów i biegunki stopnia 3. lub wyższego, które nie reagują na leczenie wspomagające w ciągu 48 godzin, stosowanie produktu leczniczego Inrebic należy przerwać do ustąpienia do stopnia 1. lub poziomu niższego lub wyjściowego. Ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego w dawce dobowej o 100 mg niższej od ostatniej stosowanej dawki.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Stężenie tiaminy należy monitorować i uzupełniać zgodnie z potrzebami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność Podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz zgłoszono jeden przypadek niewydolności wątroby. Czynność wątroby powinna być monitorowana u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tygodnie aż do ustąpienia objawów. Wzrost aktywności AlAT i AspAT był zasadniczo odwracalny po wprowadzeniu zmian dawkowania lub zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy Odnotowano zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i zgłoszono jeden przypadek zapalenia trzustki.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Aktywność amylazy i lipazy powinna być monitorowa u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zaobserwowaniu objawów toksyczności pacjenci powinni być monitorowani co najmniej co 2 tygodnie aż do ustąpienia objawów. W przypadku zwiększenia aktywności amylazy i (lub) lipazy stopnia 3. lub wyższego zaleca się wprowadzenie zmiany dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8). Podwyższone stężenie kreatyniny Odnotowano zwiększenie stężenia kreatyniny podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic (patrz punkt 4.8). Stężenie kreatyniny powinno być monitorowane u pacjentów w punkcie początkowym, co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące, okresowo podczas leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CLcr od 15 ml/min do 29 ml/min według C-G) zaleca się zmianę dawki (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Interakcje Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Inrebic z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic. Zwiększona ekspozycja na produkt leczniczy Inrebic może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie wywołują silnego działania hamującego aktywności CYP3A4. Jeżeli nie można zastosować zamienników silnych inhibitorów CYP3A4, dawkę produktu leczniczego Inrebic należy zmniejszyć podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir). Należy uważnie monitorować pacjentów (np. co najmniej raz w tygodniu) pod kątem bezpieczeństwa stosowania. Długotrwałe stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może wymagać ścisłego monitorowania bezpieczeństwa pacjentów, oraz, w razie konieczności, zmiany dawkowania w oparciu o występujące działania niepożądane (patrz punkty 4.2 i 4.5). Leki hamujące jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 (np.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    flukonazol, fluwoksamina) lub połączenia leków hamujących CYP3A4 i CYP2C19 mogą zwiększyć ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic. Dlatego pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki produktu leczniczego Inrebic (patrz punkty 4.2 i 4.5). Leki umiarkowanie lub silnie indukujące CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, efawirenz) mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt leczniczy Inrebic i należy unikać ich stosowania u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic (patrz punkt 4.5). Jeśli produkt leczniczy Inrebic ma być stosowany razem z substratem CYP3A4 (np. midazolam, symwastatyna), CYP2C19 (np. omeprazol, S-mefenytoina) lub CYP2D6 (np. metoprolol, dekstrometorfan), należy w razie potrzeby modyfikować dawki leków stosowanych w skojarzeniu oraz ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli produkt leczniczy Inrebic ma być stosowany razem z lekami, które są wydalane przy udziale transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT) OCT2 oraz transportera wielolekowego i wypływu toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion , MATE) (MATE)1/2 K (np. metformina), należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę (patrz punkt 4.5). Nie badano jednoczesnego stosowania krwiotwórczych czynników wzrostu oraz produktu leczniczego Inrebic. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność takiego połączenia nie są znane (patrz punkt 4.5 i 4.2). Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular event , MACE) W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Zakrzepica W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek (zależny od dawki) żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz zatorowości płucnej (PE) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 „Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular event , MACE)”). U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego, produkt leczniczy Inrebic należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka VTE inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworowego obejmują przebyte VTE, poważną operację, unieruchomienie, stosowanie dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W trakcie leczenia produktem leczniczym Inrebic pacjentów należy poddawać regularnej ocenie pod kątem zmian w ryzyku wystąpienia VTE. Pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE należy bezzwłocznie poddać ocenie i zaprzestać podawania produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od stosowanej dawki. Nowotwory wtórne W dużym randomizowanym badaniu z czynnym komparatorem, dotyczącym stosowania tofacytynibu (innego inhibitora kinazy JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów wtórnych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. Zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych u pacjentów przyjmujących inhibitory kinazy (JAK) w tym produkt leczniczy Inrebic.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Inrebic należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u pacjentów, będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. W badaniach klinicznych, 13,8% (28/203) pacjentów leczonych produktem leczniczym Inrebic było w wieku 75 lat i powyżej, w tej grupie ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały częściej. Substancje pomocnicze Kapsułki produktu leczniczego Inrebic zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na fedratynib Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę (ang. flavin containing monooxygenase , FMO). Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4: 200 mg dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (300 mg) zwiększało pole pod krzywą stężenia fedratynibu w osoczu w czasie od zera do nieskończoności (AUC inf ) o około 3-krotnie (patrz punkt 4.2). W oparciu o fizjologiczne modelowanie farmakokinetyczne (ang. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling , PBPK), przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę) lub diltiazemu (120 mg dwa razy na dobę) z fedratynibem 400 mg na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,1-krotnie.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych po przedłużonym, jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Jednoczesne hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 Jednoczesne podawanie flukonazolu (podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C19, 200 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (100 mg) zwiększało AUC inf fedratynibu 1,7-krotnie. Na podstawie PBPK przewiduje się, że jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg raz na dobę) z fedratynibem w dawce 400 mg raz na dobę zwiększy AUC fedratynibu w stanie stacjonarnym 1,5-krotnie. Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji na fedratynib pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby, biorąc pod uwagę działania niepożądane, modyfikacji dawki produktu leczniczego Inrebic (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) lub efawirenzu (umiarkowany induktor CYP3A4 w dawce 600 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) powodowało zmniejszenie AUC inf fedratynibu o odpowiednio około 80% i 50%. Inhibitory pompy protonowej Jednoczesne stosowanie pantoprazolu (inhibitora pompy protonowej: 40 mg dziennie) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zwiększało AUC inf fedratynibu w zakresie istotnym klinicznie (1,15-krotnie). W związku z tym, nie przewiduje się, aby wzrost pH w żołądku miał istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na fedratynib i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania fedratynibu z lekami zwiększającymi pH w żołądku. Wpływ fedratynibu na inne produkty lecznicze Wpływ na enzymy: CYP3A4, CYP2C19 lub substraty CYP2D6 Jednoczesne stosowanie fedratynibu z substratem CYP3A4, midazolamem (2 mg), substratem CYP2C19, omeprazolem (20 mg) i substratem CYP2D6, metoprololem (100 mg), zwiększa AUC inf midazolamu, omeprazolu i metoprololu odpowiednio 3,8-, 2,8-, 1,8-krotnie i stężenie maksymalne (C max.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    ) odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. W związku z tym, zmiany dawkowania produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6, powinny być dokonywane w razie potrzeby ze ścisłym monitorowaniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Wpływ na transportery leków W badaniach in vitro , fedratynib hamuje aktywność glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), MATE1, MATE2-K, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transport polypeptide , OATP) OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki fedratynibu (600 mg) z pojedynczą dawką digoksyny (substrat P-gp: 0,25 mg), rozuwastatyny (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP: 10 mg) i metforminy (substrat OCT2 i MATE1/2-K: 1000 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC inf digoksyny, rozuwastatyny i metforminy. W obecności fedratynibu, klirens nerkowy metforminy zmniejszył się o 36%.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Interakcje
    Działanie farmakodynamiczne metforminy obniżające stężenie glukozy wydaje się być zmniejszone w obecności fedratynibu, przy czym AUC 0–3h dla glukozy jest wyższe o 17%. Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmodyfikować dawkowanie leków, które są wydalane przez nerki przy udziale OCT2 i MATE1/2-K. Hematopoetyczne czynniki wzrostu Nie badano jednoczesnego stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu i fedratynibu. Nie wiadomo, czy hamowanie JAK przez fedratynib zmniejsza skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu lub czy hematopoetyczne czynniki wzrostu wpływają na skuteczność fedratynibu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Inrebic i stosowały skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Inrebic u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3); narażenie w tych badaniach było niższe, niż narażenie u ludzi, gdy stosuje się zalecaną dawkę. Ze względu na swój mechanizm działania produkt leczniczy Inrebic może uszkadzać płód. Produkt leczniczy Inrebic należy do klasy leków, inhibitorów kinazy JAK, w przypadku których u ciężarnych samic szczurów i królików wykazano śmiertelność zarodkową i działanie teratogennego przy ekspozycji istotnej klinicznie.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Stosowanie produktu leczniczego Inrebic jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przynajmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. W przypadku stosowania produktu leczniczego Inrebic w ciąży albo w przypadku zajścia w ciążę przez pacjentkę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, należy powiadomić pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fedratynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią niemowląt. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Inrebic i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Inrebic. Płodność Brak danych dotyczących wpływu fedratynibu na płodność u ludzi. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u zwierząt przy ekspozycji istotnej klinicznie (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Inrebic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Inrebic występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Inrebic zebrano od 608 pacjentów, którzy otrzymywali stałe dawki Inrebic w badaniach klinicznych fazy 1, 2 i 3. Pierwotne lub wtórne włóknienie szpiku (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (ang. myelofibrosis , MF), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą (ang. post polycythaemia vera myelofibrosis , post-PV MF) lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną (ang. post essential thrombocythemia myelofibrosis , post-ET MF), przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg (N = 203), w tym pacjentów po wcześniejszej ekspozycji na ruksolitynib (N = 97; JAKARTA2) mediana ekspozycji wynosiła 35,6 tygodnia (przedział od 0,7 do 114,6 tygodni) a mediana liczby rozpoczętych cykli (1 cykl = 28 dni) wynosiła 9.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Sześćdziesiąt trzy procent z 203 pacjentów było leczonych przez 6 miesięcy lub dłużej, a 38% przez 12 miesięcy lub dłużej. Wśród 203 pacjentów z MF leczonych dawką 400 mg produktu leczniczego Inrebic w badaniach klinicznych, najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanym były: biegunka (67,5%), nudności (61,6%) i wymioty (44,8%). Najczęstszymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (99,0%) i małopłytkowość (68,5%), na podstawie badań laboratoryjnych (Tabela 2). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi u pacjentów z MF leczonych dawką 400 mg były: niedokrwistość (2,5% na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych, a nie badań laboratoryjnych) i biegunka (1,5%). Zakończenie udziału w badaniu ze względu na działania niepożądane, niezależnie od przyczyny, dotyczyło 24% pacjentów przyjmujących dawkę 400 mg produktu leczniczego Inrebic.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych przez cały czas trwania leczenia (Tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej klasy układów i narządów, działania niepożądane są wymienione według częstości występowania, zaczynając od działań obserwowanych najczęściej. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Wszystkie działania niepożądane produktu leczniczego według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanej terminologii
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneWszystkie stopnieCzęstość
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie dróg moczowychBardzo często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistośćaBardzo często
    MałopłytkowośćaBardzo często
    NeutropeniaaBardzo często
    KrwawieniebBardzo często
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaPodwyższona aktywność lipazyaBardzo często
    Podwyższona aktywność amylazyaBardzo często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyBardzo często
    Encefalopatia WernickegoCzęsto
    Zawroty głowyCzęsto
    Zaburzenia naczynioweNadciśnienieCzęsto
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneWszystkie stopnieCzęstość
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunkaBardzo często
    WymiotyBardzo często
    NudnościBardzo często
    ZaparciaBardzo często
    NiestrawnośćCzęsto
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejaBardzo często
    Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejaBardzo często
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe itkanki łącznejBól kościCzęsto
    Kurcze mięśniBardzo często
    Ból kończynCzęsto
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychWzrost stężenia kreatyniny we krwiaBardzo często
    DyzuriaCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podaniaZmęczenie/ asteniaBardzo często
    Badania diagnostyczneZwiększenie masy ciałaCzęsto
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    MedDRA ( Medical dictionary of regulatory activities ) = Słownik terminów medycznych dla czynności regulacyjnych SMQ ( Standardized MedDRA Query ) = standaryzowany wpis MedDRA (grupowanie kilku preferowanych terminów MedDRA w celu ujęcia pojęcia medycznego). a Częstość opiera się na badaniach laboratoryjnych. b Krwawienie obejmuje wszelkie rodzaje związane z małopłytkowością wymagającą interwencji klinicznej. Krwawienie ocenia się przy użyciu terminów związanych z krwotokami MedDRA SMQ (szeroki zakres). Opis wybranych działań niepożądanych Encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego Ciężkie przypadki encefalopatii, w tym 1 potwierdzony przypadek encefalopatii Wernickego zgłoszono u 1,3% (8/608) pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w badaniach klinicznych; 7 pacjentów przyjmowało produkt leczniczy Inrebic w dawce 500 mg na dobę przed wystąpieniem objawów neurologicznych i występowały u nich czynniki predysponujące, takie jak niedożywienie, działania niepożądane ze strony żołądka i jelit oraz inne czynniki ryzyka, które mogą doprowadzić do niedoboru tiaminy.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta leczonego produktem leczniczym Inrebic w dawce 400 mg stwierdzono encefalopatię wątrobową. Większość zdarzeń ustąpiła z pewnymi pozostającymi objawami neurologicznymi, w tym utratą pamięci, zaburzeniami poznawczymi i zawrotami głowy, z wyjątkiem jednego przypadku śmiertelnego (1/608; 0,16%). Był to pacjent z rakiem głowy i szyi, przerzutami do mózgu, trudnościami z jedzeniem i utratą masy ciała, który otrzymywał fedratynib w dawce 500 mg w ramach badania w innym wskazaniu (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania oraz punkt 4.9). Toksyczny wpływ na układ pokarmowy Nudności, wymioty i biegunka są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic. U pacjentów z MF przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg, biegunka wystąpiła u 68% pacjentów, nudności u 62% pacjentów a wymioty u 45% pacjentów. Biegunka, nudności i wymioty stopnia 3.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    wystąpiły odpowiednio u 5%, 0,5% i 2% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia nudności, wymiotów i biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiły one w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Przerwy w przyjmowaniu i zmniejszenie dawki z powodu objawów toksyczności ze strony układu pokarmowego zgłoszono odpowiednio u 11% i 9% pacjentów. Stosowanie produktu leczniczego Inrebic w dawce 400 mg zakończono z powodu wystąpienia objawów toksyczności ze strony układu pokarmowego u 4% pacjentów (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania). Niedokrwistość U 52% pacjentów z pierwotnym lub wtórnym włóknieniem szpiku leczonych produktem leczniczym Inrebic w dawce 400 mg, wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. wynosiła około 60 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    58% pacjentów leczonych produktem leczniczym Inrebic w dawce 400 mg otrzymywało transfuzje krwinek czerwonych, a stosowanie produktu leczniczego Inrebic w dawce 400 mg z powodu niedokrwistości zakończono u 1,5% pacjentów (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania). Małopłytkowość U pacjentów z pierwotnym lub wtórnym zwłóknieniem szpiku leczonych produktem leczniczym Inrebic w dawce 400 mg, odpowiednio u 14% i 9% pacjentów wystąpiła trombocytopenia stopnia 3. i 4. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 3. lub niedokrwistości stopnia 4. wynosiła około 70 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 7 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. 9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Inrebic w dawce 400 mg otrzymywało transfuzje płytek krwi. Krwawienie (związane z małopłytkowością), które wymagało interwencji klinicznej wystąpiło u 11% pacjentów.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    U 3% pacjentów zakończono leczenie z powodu małopłytkowości (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania). Neutropenia Neutropenia stopnia 4. wystąpiła u 3,5% pacjentów, a u 0,5% pacjentów przerwano stosowania leku z powodu neutropenii (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i stosowania). Hepatotoksyczność Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT (wszystkie stopnie) wystąpiły odpowiednio u 52% i 59% pacjentów, w tym stopnia 3. i 4. u odpowiednio 3% i 2% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności transaminazy dowolnego stopnia wynosiła około 1 miesiąca, przy czym w 75% przypadków wystąpiło ono w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy Zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy (wszystkie stopnie) wystąpiło odpowiednio u 24% i 40% pacjentów z MF. Większość tych zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a odpowiednio u 2,5% i 12% pacjentów była stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.2). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy dowolnego stopnia 16 dni, przy czym w 75% przypadków, wystąpiła ono w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zakończenie leczenia z powodu zwiększenia aktywności amylazy i (lub) lipazy wystąpiło u 1,0% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg (patrz punkt 4.2 i 4.4, aby zapoznać się ze szczegółowymi informacjami dotyczącymi monitorowania i postępowania). Zwiększone stężenie kreatyniny Zwiększone stężenie kreatyniny (wszystkie stopnie) wystąpiło u 74% pacjentów z MF przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg. Zwiększenie stężenia było zazwyczaj bezobjawowymi zdarzeniami stopnia 1.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Działania niepożądane
    lub 2., przy czym zwiększenie stopnia 3. zaobserwowano u 3% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zwiększenia stężenia kreatyniny dowolnego stopnia wynosiła 27 dni, przy czym w 75% przypadków wystąpiła ona w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przerwanie i zmniejszenie dawkowania z powodu zwiększonego stężenia kreatyniny zgłoszono odpowiednio u 1% i 0,5% pacjentów. U 1,5% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg zakończono leczenie z powodu zwiększenia stężenia kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Inrebic jest ograniczone. W trakcie badań klinicznych produktu leczniczego Inrebic u pacjentów z włóknieniem szpiku dawki były zwiększane do 600 mg na dobę, w tym obejmowały 1 przypadkowe przedawkowanie w dawce 800 mg. W dawkach powyżej 400 mg, objawy toksyczność ze strony układu pokarmowego, zmęczenie i zawroty głowy, a także niedokrwistość i małopłytkowość, występowały częściej. W zbiorczych danych klinicznych, encefalopatia, w tym encefalopatia Wernickego, była związana z przyjmowaniem dawek 500 mg. W przypadku przedawkowania nie należy podawać dalszych dawek produktu leczniczego Inrebic; należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie wspomagające, jeśli jest wskazane klinicznie.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EJ02 Mechanizm działania Fedratynib jest inhibitorem kinazy z aktywnością przeciwko odmianie dzikiej oraz odmianie z mutacją aktywującą kinazy janusowej 2 (JAK2) oraz kinazie tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Fedratynib jest inhibitorem selektywnym wobec JAK2 z większą aktywnością hamującą wobec JAK2 niż wobec pochodzących z tej samej rodziny JAK1, JAK3 i TYK2. Fedratynib zmniejszał zależną od JAK-2 fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5) białek, hamował proliferację złośliwych komórek in vitro oraz in vivo . Działanie farmakodynamiczne Fedratynib hamuje fosforylację przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (ang. signal transducer and activator of transcription , STAT) STAT3 indukowaną przez cytokiny w krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podanie pojedynczej dawki 300, 400 lub 500 mg fedratynibu spowodowało maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 w przybliżeniu 2 godziny po podaniu, przy czym wartości wracają do poziomu bliskiego punktowi początkowemu po 24 godzinach. Podobny stopień zahamowania osiągnięto w stanie stacjonarnym PK w dniu 15 cyklu 1, po podaniu 300, 400 lub 500 mg fedratynibu na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania U pacjentów z włóknieniem szpiku przeprowadzono dwa kluczowe badania kliniczne (JAKARTA i JAKARTA2). Badanie JAKARTA było randomizowanym badaniem fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy JAK. Badanie JAKARTA2 było badaniem prowadzonym w jednej grupie z udziałem pacjentów leczonych ruksolitynibem. JAKARTA: Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorem kinazy JAK Badanie JAKARTA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo badaniem fazy III z udziałem pacjentów z włóknieniem szpiku o średnim-2 lub wysokim ryzyku wystąpienia włóknienia szpiku, włóknienia szpiku wtórnego do czerwienicy prawdziwej lub włóknienia szpiku wtórnego do nadpłytkowości samoistnej i liczbą płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /l.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zrandomizowano łącznie 289 pacjentów, do grupy przyjmującej produkt leczniczy Inrebic 500 mg (N = 97), 400 mg (n = 96) lub placebo (n = 96) raz na dobę przez co najmniej 24 tygodnie (6 cykli po 28 dni). Pacjenci z grupy przyjmującej placebo mogli przejść po 24 tygodniach do grupy leczenia substancją czynną. Dawka 400 mg wydawała się lepiej tolerowana niż dawka 500 mg, u mniejszej liczby pacjentów w grupie przyjmującej 400 mg zgłaszano działania niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. treatment emergent adverse events , TEAE) stopnia 3. lub 4., TEAE prowadzące do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia, i TEAE prowadzące do zakończenia leczenia. 59% pacjentów stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres od 27 do 86 lat), z tego 40% pacjentów było w wieku pomiędzy 65 i 74 lat, 11% pacjentów miało co najmniej 75 lat.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Sześćdziesiąt cztery procent (64%) pacjentów miało pierwotną postać MF, 26% miało MF wtórne do czerwienicy prawdziwej, a 10% MF wtórne do nadpłytkowości samoistnej. Pięćdziesiąt dwa procent (52%) pacjentów miało ryzyko pośrednie-2, a 48% miało chorobę wysokiego ryzyka. Mediana stężenia hemoglobiny w punkcie początkowym wynosiła 10,2 g/dl (zakres od 4,5 do 17,4 g/dl). Mediana liczby płytek krwi wynosiła 213,5 x 10 9 /l (zakres od 23,0 do 1155,0 x 10 9 /l); 16,3% pacjentów miało liczbę płytek krwi < 100 x 10 9 /l, a 83,7% pacjentów miało liczbę płytek krwi ≥ 100 x 10 9 /l. Mediana wyczuwalnej długości śledziony wynosiła 15 cm (zakres od 4 do 40 cm) w punkcie początkowym, a mediana objętości śledziony mierzona za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (TK) wynosiła 2568,0 ml (zakres od 316 do 8244 ml) w punkcie wyjściowym. (Mediana normalnej objętości śledziony wynosi około 215 ml).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24 (koniec cyklu 6.) wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥ 35%, mierzonej za pomocą MRI lub TK, które zostało potwierdzone 4 tygodnie później. Głównym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z ≥ 50% zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) od punktu początkowego do końca cyklu 6., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF) w wersji 2.0. Analizy zmniejszania objętości śledziony przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony od punktu wyjściowego do końca cyklu 6. w badaniu fazy III, JAKARTA (populacja intent to treat , ITT)
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objętość i wielkość śledziony na końcucyklu 6.Inrebic 400 mgN = 96n (%)Placebo N=96 n (%)
    Objętość śledziony
    Odsetek (%) pacjentów ze zmniejszoną objętością śledziony o co najmniej 35% pod koniec cyklu 6.45 (46,9)1 (1,0)
    95 % przedział ufności36,9; 56,90,0; 3,1
    Wartość pp < 0,0001
    Odsetek (%) pacjentów ze zmniejszoną objętością śledziony o co najmniej 35% pod koniec cyklu 6 (z obrazowaniem kontrolnym wykonanym 4 tygodnie później)35 (36,5)1 (1,0)
    95 % przedział ufności26,8; 46,10,0; 3,1
    Wartość pp < 0,0001
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyższy odsetek pacjentów w grupie przyjmującej Inrebic w dawce 400 mg osiągnął spadek objętości śledziony o ≥ 35% bez względu na obecność lub brak mutacji JAK V617F . W oparciu o metodę Kaplana-Meiera, mediana czasu trwania odpowiedzi śledziony wynosiła 18,2 miesiąca dla grupy przyjmującej produkt leczniczy Inrebic w dawce 400 mg. Zmodyfikowana MF-SAF obejmowała 6 kluczowych objawów związanych z MF: nocne pocenie się, świąd, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wczesne uczucie sytości, ból pod żebrami po lewej stronie oraz ból kości lub mięśni. Objawy mierzono na skali od 0 (brak) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Odsetek pacjentów z ≥ 50% redukcją TSS (95% przedział ufności) na końcu cyklu 6. wyniósł 40,4% (36/89, 95% przedział ufności: 30,3%; 50,6%) w grupie przyjmującej Inrebic 400 mg i 8,6% (7/81, 95% przedział ufności: 2,5%; 14,8%) w grupie przyjmującej placebo.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    JAKARTA2: Włóknienie szpiku u pacjentów leczonych ruksolitynibem JAKARTA2 było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów leczonych wcześniej ruksolitynibem z rozpoznaniem włóknienia szpiku pośredniego-1 z objawami, pośredniego-2 lub wysokiego ryzyka u pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą i włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną z powiększeniem śledziony i liczbą płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /l. Do badania włączono łącznie 97 pacjentów, którzy byli wcześniej intensywnie leczeni (79% pacjentów otrzymało ≥ 2 wcześniejsze terapie i 13% otrzymało ≥ 4 wcześniejsze terapie) i leczono produktem leczniczym Inrebic 400 mg raz na dobę z dozwolonym zwiększaniem dawki do 600 mg. 55% pacjentów stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 67 lat (przedział od 38 do 83 lat), 46% pacjentów było w wieku pomiędzy 65 i 74 lat oraz 17% miało co najmniej 75 lat.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pięćdziesiąt pięć procent (55%) pacjentów miało pierwotną postać MF, 26% miało MF wtórne do czerwienicy prawdziwej, a 19% MF wtórne nadpłytkowości samoistnej. Szesnaście procent (16%) pacjentów miało chorobę pośrednią-1 z objawami, 49% miało chorobę pośrednią-2, a 35% chorobę wysokiego ryzyka. Mediana stężenia hemoglobiny w punkcie początkowym wynosiła 9,8 g/dl (zakres od 6,8 do 15,3 g/dl). Mediana liczby płytek krwi wynosiła 147 x 10 9 /l (przedział od 48,0 do 929,0 x 10 9 /l) w punkcie początkowym; 34,0% pacjentów miało liczbę płytek krwi <100 x 10 9 /l, a 66,0% pacjentów miało liczbę płytek krwi ≥ 100 x 10 9 /l. U pacjentów mediana wyczuwalnej długości śledziony wynosiła 18 cm (przedział od 5 do 36 cm) w punkcie początkowym, a mediana objętości śledziony mierzona za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (TK) wynosiła 2893,5 ml (zakres od 737 do 7815 ml) w punkcie początkowym.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ruksolitynibem wynosiła 10,7 miesiąca (przedział od 0,1 do 62,4 miesiąca). Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów otrzymywało dawkę 30 mg lub 40 mg ruksolitynibu na dobę przed włączeniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których na koniec cyklu 6. wystąpiło mierzone za pomocą MRI lub TK zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥ 35%. W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego odsetek pacjentów (95% przedział ufności), u których wystąpiło mierzone za pomocą MRI lub TK przy dawce 400 mg zmniejszenie objętości śledziony o ≥ 35% w momencie zakończenia cyklu 6., wyniósł 22,7% (22/97, 95% przedział ufności: 14,8%; 32,3%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inrebic we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku włóknienia szpiku (MF) (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Fedratynib w dawce 300 mg do 500 mg raz na dobę (0,75 do 1,25 raza zalecanej dawki 400 mg) powoduje proporcjonalny do dawki wzrost średniej geometrycznej stężenia fedratynibu C max. i pola pod krzywą czasu stężenia w osoczu w odstępie czasu dawkowania (AUC tau ). Średnie stężenie stanu stacjonarnego jest osiągane w ciągu 15 dni podawania dawki dobowej. Średnie wskaźniki akumulacji są podobne u dorosłych pacjentów z pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą i MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną i mieszczą się w zakresie od 3- do 4-krotności. W dawce 400 mg raz na dobę średnia geometryczna (współczynnik zmienności, %CV) stężenia fedratynibu C max, wynosi 1804 ng/ml (49%) i AUC tau,ss wynosi 26870 ng*godz. /ml (43%) u pacjentów z włóknieniem szpiku. Po podaniu doustnym dawki 400 mg raz na dobę, fedratynib jest szybko wchłaniany i osiąga stężenie C max w stanie stacjonarnym w ciągu 3 godzin (zakres: 2 do 4 godzin).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie badania bilansu masowego u ludzi, wchłanianie fedratynibu po podaniu doustnym wynosi około 63–77%. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne (łącznie 162 kalorie: 6% z tłuszczu, 78% z węglowodanów i 16% z białka) lub wysokotłuszczowe, wysokokaloryczne (łącznie 815 kalorii: 52% z tłuszczu i 33% z węglowodanów i 15% z białka) posiłki zwiększały AUC inf do 24% i C maks. do 14% dla pojedynczej dawki 500 mg fedratynibu. W związku z tym fedratynib może być przyjmowany z posiłkiem lub bez, ponieważ nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fedratynibu podczas przyjmowania go z posiłkiem. Podawanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu może zmniejszyć częstość występowania nudności i wymiotów, dlatego zaleca się przyjmowanie fedratynibu z posiłkiem. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji fedratynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1770 l u pacjentów z włóknieniem szpiku przy dawkowaniu 400 mg raz na dobę, co sugeruje rozległą dystrybucję w tkankach.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiązanie fedratynibu z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 95%, głównie z kwaśną alfa1-glikoproteiną. Metabolizm Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro , przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i FMO. Fedratynib był dominującym składnikiem (około 80% radioaktywności osocza) w krążeniu układowym po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie fedratynibu. Żaden z metabolitów nie stanowi więcej niż 10 % całkowitej ekspozycji związanej ze związkiem macierzystym. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki znakowanego radioaktywnie fedratynibu, fedratynib był wydalany głównie w postaci metabolitów, przy czym około 77% radioaktywności było wydalane w kale i tylko około 5% w moczu. Niezmieniony związek macierzysty był głównym składnikiem in excreta , stanowiąc średnio odpowiednio około 23% i 3% dawki w kale i moczu.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka fedratynibu charakteryzuje się dwufazowym rozkładem z efektywnym okresem półtrwania wynoszącym 41 godzin, okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym około 114 godzin i pozornym klirensem (CL/F) (%CV) wynoszącym 13 l/h (51%) u pacjentów z włóknieniem szpiku. Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała, płeć i rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej danych skumulowanych pochodzących od 452 pacjentów nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę fedratynibu w odniesieniu do wieku (analiza obejmująca 170 pacjentów w wieku od 65 do 74 lat, 54 w wieku 75–84 lat i 4 w wieku co najmniej 85 lat), masy ciała (od 40 do 135 kg), płci (analiza obejmująca 249 mężczyzn i 203 kobiety) oraz rasy (analiza obejmująca 399 pacjentów rasy białej, 7 pacjentów rasy czarnej, 44 pacjentów rasy azjatyckiej i 2 pacjentów innej rasy).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg fedratynibu, AUC inf fedratynibu zwiększyło się 1,5-krotnie u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30 ml/min do 59 ml/min według C-G) i 1,9-krotnie u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15 ml/min do 29 ml/min według C-G) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥ 90 ml/min według C-G). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych skumulowanych od 452 pacjentów nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu fedratynibu na farmakokinetykę w odniesieniu do łagodnego zaburzenia czynności nerek (zdefiniowanego jako 60 ≤ CLcr < 90 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo i farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki fedratynibu oceniano u uczestników z prawidłową czynnością wątroby i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dla dawki 300 mg; u uczestników z prawidłową czynnością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) dla dawki 200 mg.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fedratynibu u uczestników z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych skumulowanych od 452 pacjentów nie zaobserwowano żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę fedratynibu łagodnych (definiowanego jako bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita od 1 do 1,5 raza powyżej GGN i dowolne zwiększenie aktywności AspAT n = 115) lub umiarkowanych (definiowane jako bilirubina całkowita > 1,5 do 3 razy powyżej GGN i dowolne zwiększenie aktywności AspAT; n = 17) zaburzeń czynności wątroby.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fedratynib oceniano w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i badaniach toksyczności reprodukcyjnej oraz w badaniu rakotwórczości. Fedratynib nie był genotoksyczny i rakotwórczy w 6-miesięcznym modelu transgenicznych myszy Tg.rasH2. Badania przedkliniczne wykazały, że w przypadku klinicznie istotnych dawek, fedratynib nie hamuje transportu tiaminy w przewodzie pokarmowym ani mózgu (patrz punkty 4.2 i 4.8) W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych trwających do 9 miesięcy u myszy, szczurów i psów, główne zaobserwowane działania toksyczne dotyczyły hipoplazji szpiku kostnego, hipertrofii, martwicy i proliferacji dróg żółciowych, atrofii i (lub) deplecji tkanki limfoidalnej, zwyrodnienia i martwicy kanalików nerkowych, zapalenia układu pokarmowego; zwyrodnienia i martwicy szkieletu i mięśnia sercowego, nacieku histiocytarnego płuca i objawów immunosupresji, w tym zapalenia płuc i (lub) ropnia.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Najwyższa ekspozycja w osoczu obserwowana w badaniach działań toksycznych po podaniu dawek wielokrotnych wiązała się z poważną toksycznością, w tym śmiertelnością, i była poniżej tolerowanej ekspozycji w osoczu u pacjentów przyjmujących najwyższą zalecaną dawkę 400 mg, co sugeruje mniejszą wrażliwość na toksyczność w przypadku fedratynibu u ludzi niż w przypadku gatunków zwierząt poddawanych badaniom przedklinicznym. Nie uzyskano klinicznie istotnej ekspozycji u gatunków wykorzystywanych w badaniach toksykologicznych, dlatego badania te mają ograniczoną wartość w dostarczaniu istotnych klinicznie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania fedratynibu. Płodność i wczesny rozwój embrionalny Fedratynib nie miał wpływu na parametry cyklu rujowego, kopulację, płodność, częstość ciąż ani parametry rozrodcze u samców ani samic szczurów. Ekspozycja (AUC) wynosiła około 0,10 do 0,13 raza ekspozycji klinicznej przy zalecanej dawce 400 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, w przybliżeniu odpowiadającym ekspozycji u ludzi, fedratynib powodował aspermię, oligospermię i zwyrodnienie kanalików nasiennych u samców psów (patrz punkt 4.6). Rozwój zarodkowy i płodowy Podawanie fedratynibu ciężarnym samicom szczura podczas organogenezy (dzień 6. do 17. ciąży) wiązało się z działaniami niepożądanymi dotyczącymi rozwoju zarodkowo-płodowego, w tym utratą ciąży po implantacji, zmniejszeniem masy ciała płodów i zmianami szkieletowymi. Działania te występowały u szczurów po około 0,1 raza ekspozycji klinicznej w dziennej dawce 400 mg/dobę zalecanej do stosowania u ludzi. U królików fedratynib nie wykazywał toksyczności rozwojowej przy najwyższym poziomie dawki testowanej (ekspozycja około 0,08 razy ekspozycji klinicznej w dawce dobowej zalecanej do stosowania u ludzi).
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna (zawiera celulozę mikrokrystaliczną (E460) i krzemionkę koloidalną bezwodną (E551)). Sodu fumaran stearylowy Otoczka kapsułki Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Czerwony tlenek żelaza (E172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci i uszczelką zgrzewaną indukcyjnie. Każda butelka zawiera 120 kapsułek twardych i jest zapakowana w pudełko tekturowe.
  • CHPL leku Inrebic, kapsułki twarde, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do farmaceuty w celu usunięcia zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Omjjara 100 mg tabletki powlekane Omjjara 150 mg tabletki powlekane Omjjara 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Omjjara 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 100 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 50,8 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 150 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 76,1 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 200 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 101,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Omjjara 100 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe tabletki o średnicy około 8,7 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „100” po drugiej stronie. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Brązowe, trójkątne tabletki o wymiarach około 10,5 mm × 10,9 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „150” po drugiej stronie. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Brązowe tabletki w kształcie kapsułki o wymiarach około 7,3 mm × 15,4 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „200” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Omjjara jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Omjjara powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Nie należy stosować produktu leczniczego Omjjara w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach (patrz punkt 4.4). Modyfikacje dawki Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej (tabela 1). Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Toksyczność hematologiczna
    MałopłytkowośćModyfikacja dawkia
    Początkowa liczba płytek krwiLiczba płytekkrwi
    ≥100 × 109/l20 × 109/ldo <50 × 109/lZmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki
    <20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka b
    ≥50 × 109/ldo <100 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    <50 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    NeutropeniaModyfikacja dawkia
    ANC <0,5 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    Toksyczność niehematologiczna
    Hepatotoksyczność(chyba, że istnieją inne oczywisteprzyczyny)Modyfikacja dawkia
    AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartościpoczątkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 × GGN (lub >2- krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa)Przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1.5 × GGNlub do wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkabW razie powrotu AlAT lub AspATdo wartości >5 × GGN, trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Omjjara
    Inna toksyczność niehematologicznaModyfikacja dawkia
    Stopnia 3. lub wyższegoc Krwawienie stopnia 2. lub wyższegocPrzerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej)Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    ANC = Bezwzględna liczba neurofili (ang . absolute neutrophil count) ; AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. a Wznowić lub zwiększać dawkę, aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe. b Można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg. c Stopnie toksyczności według powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), opracowanych przez Narodowy Instytut Onkologii (ang. National Cancer Institute ). Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Omjjara, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min). Stosowanie produktu leczniczego Omjjara u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Omjjara to 150 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Omjjara u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Omjjara przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia U pacjentów leczonych produktem Omjjara występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym COVID-19), w tym ciężkie, i śmiertelne (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działanie produktu leczniczego Omjjara na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Omjjara powinni być leczeni i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV. Trombocytopenia i neutropenia Podczas leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów obserwowano występowanie nowych przypadków ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Kontrola wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać badania oceniające czynność wątroby.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (ang. myocardial infarction, MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara, jednak nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Zakrzepica W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. venous thromboembolic events , VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących produkt leczniczy Omjjara w badaniu klinicznym i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]). Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Drugie pierwotne nowotwory złośliwe W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej w tym produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Interakcje W oparciu o potencjał produktu leczniczego Omjjara w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych produktów leczniczych (np.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecane jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Omjjara z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Kobiety w okresie rozrodczym Z powodu braku pewności, czy produkt leczniczy Omjjara może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety stosujące doustną antykoncepcję hormonalną powinny zastosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.5 i 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Omjjara zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na momelotynib Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały C max momelotynibu o 29,4% i AUC inf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały C max momelotynibu i zmniejszały AUC inf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki. Transportery Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (C max o 40,4% i AUC inf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny. Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Transportery W badaniach in vitro momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie C max rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny. T max i t 1/2 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę. Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE 1 ( Multidrug and toxic Compound Extrusion 1). Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Interakcje
    Substraty CYP450 Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym lub produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid). Antykoncepcja hormonalna Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Omjjara. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Omjjara na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania momelotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania, produkt leczniczy Omjjara może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Wykazano, że produkt leczniczy Omjjara, jak inne inhibitory JAK, powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli produkt leczniczy Omjjara jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Momelotynib występował u młodych szczurów karmionych przez leczone matki, powodując zdarzenia niepożądane u potomstwa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Omjjara może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Omjjara wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omjjara, oceniane na podstawie trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) zostały przedstawione poniżej (tabela 2). Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę w randomizowanym okresie leczenia w badaniach klinicznych (n = 448) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból brzucha (11%) i kaszel (10%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość (11%). Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zaprzestania stosowania produktu leczniczego Omjjara była małopłytkowość (2%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki i (lub) przerwania leczenia była małopłytkowość (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u 448 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara; mediana ekspozycji wynosiła 24 tygodnie podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang . system organ classification, SOC)) oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiuje się jako: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach 3 fazy, u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówDziałań niepożądaneKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej,COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenieżołądka i jelitCzęsto
    Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopeniaaBardzo często
    NeutropeniabCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaNiedobór witaminy B1Często
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy, ból głowyBardzo często
    Omdlenie, neuropatia obwodowac,parestezjeCzęsto
    Zaburzenia okaNiewyraźne widzenieCzęsto
    Zaburzenia ucha i błędnikaZawroty głowyCzęsto
    Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie, krwiak, zaczerwienienieCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszelBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka, ból brzucha, nudnościBardzo często
    Wymioty, zaparciaCzęsto
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów, ból kończynyCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaOsłabienie, zmęczenieBardzo często
    GorączkaCzęsto
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)Często
    Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegachSkłonność do powstawania siniakówCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    a Trombocytopenia obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi. b Neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. c Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W trzech randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszymi zakażeniami były zakażenie dróg moczowych (6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,9%), zapalenie płuc (3,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (2,9%), COVID-19 (2,7%), zapalenie pęcherza moczowego (2,7%), zapalenie oskrzeli (2,5%) i opryszczka jamy ustnej (2,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami (≥ stopnia 3.) były zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Odsetek pacjentów u których zaprzestano leczenia z powodu zakażenia wyniósł 2% (9/448). Zakażenia powodujące zgon zgłoszono u 2,2% (10/448) pacjentów (najczęściej zgłaszane COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19). Małopłytkowość W trzech randomizowanych badaniach klinicznych małopłytkowość wystąpiła u 21% (94/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; u 12% (54/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła ciężka małopłytkowość (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5% (11/448). Neuropatia obwodowa W trzech randomizowanych badaniach klinicznych u 8,7% (39/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła neuropatia obwodowa. Większość przypadków miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, podczas gdy jeden z 39 przypadków był ciężki (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej wynosił 0,7% (3/448).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT W trzech randomizowanych badaniach klinicznych pojawienie się zwiększonej aktywności AlAT i AspAT (wszystkich stopni) lub jej nasilenie wystąpiło odpowiednio u 20% (88/448) i u 20% (90/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 i 4 wystąpiła odpowiednio u 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjenta należy obserwować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych lub działań niepożądanych oraz niezwłocznie zastosować odpowiednie standardowe leczenie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała eliminację momelotynibu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2 V617F , które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (ang. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i innych. Działania farmakodynamiczne Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 godziny po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 godzin. Podczas badania trwającego 24 tygodnie, po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z włóknieniem szpiku oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy byli leczeni ruksolitynibem Badanie MOMENTUM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym 2:1, aktywnie kontrolowanym badaniem 3 fazy, z udziałem 195 pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor JAK. Wszyscy pacjenci otrzymywali ruksolitynib a 3,6% pacjentów otrzymywało także fedratynib; wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK trwało ≥90 dni lub ≥28 dni jeśli leczenie zostało przerwane z powodu konieczności przetoczenia krwinek czerwonych lub wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub 4., niedokrwistości lub krwiaka.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg raz na dobę lub danazolem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności dotyczą odsetka pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub większym od wartości początkowej do 24. tygodnia (zgodnie z kryteriami formularza oceny objawów włóknienia szpiku [(ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF)] v 4.0), oraz odsetka pacjentów z niezależnością od transfuzji (ang. Transfusion Independance , TI) w tygodniu 24. (zdefiniowanym jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥35%, Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi u pacjentów występowały objawy ze wskaźnikiem MFSAF TSS ≥10 punktów podczas badania przesiewowego (średni wynik MFSAF TSS 27 na początku badania) i niedokrwistość z wartościami hemoglobiny (Hgb) <10 g/dl. Na podstawie zapisów w dzienniczku MFSAF wychwycono podstawowe objawy włóknienia szpiku: nocne poty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w lewym podżebrzu, zmęczenie, wczesne uczucie sytości, świąd i ból kości. W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji (puste pola) nie uwzględniano brakujących danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Każdy z objawów MFSAF v 4.0 mierzono w skali od 0 (brak objawu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 25 × 10 9 /l.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem JAK: mediana czasu trwania leczenia wynosiła 99 tygodni. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres od 38 do 86 lat); 79% było w wieku 65 lat lub starszych, 31% było w wieku 75 lat lub starszych, a 63% stanowili mężczyźni. W badaniu wzięli udział pacjenci z rozpoznaniem: pierwotne włóknienie szpiku - 64% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (post-PV) - 19% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) - 17% pacjentów. Pięć procent (5%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, a 57% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, natomiast 35% miało chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną w Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). Szesnaście procent (16%) pacjentów miało ciężką małopłytkowość (zdefiniowaną jako wartości płytek krwi poniżej 50 × 10 9 /l).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czterdzieści osiem procent (48%) pacjentów miało ciężką niedokrwistość (zdefiniowaną jako wyjściowe wartości Hgb <8 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 79% miało transfuzje czerwonych krwinek. Na początku badania 13% i 15% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i danazolem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wszystkie wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia). Wyjściowa mediana wartości Hgb wynosiła 8,0 g/dl (zakres od 3,8 g/dl do 10,7 g/dl), a mediana liczby płytek krwi wynosiła 96 × 10 9 /l (zakres 24 × 10 9 /l do 733 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 11,0 cm poniżej lewego brzegu żebrowego; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego [ang. magnetic resonance imaging , MRI] lub tomografii komputerowej [ang. computed tomography, CT]) wynosiła 2105 cm 3 (zakres od 609 do 9717 cm 3 ). W tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara osiągnął zmniejszenie TSS o 50% lub więcej w stosunku do wartości na początku badania (większa skuteczność, jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych) i zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej od wartości początkowej (większa skuteczność, jeden z drugorzędowych punktów końcowych) (tabela 3). Tabela 3: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję objawów i zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu (MOMENTUM)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara(n = 130)Danazol(n = 65)
    Pacjenci z redukcją TSS o 50% lubwiększą, n (%)32 (25%)6 (9%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)16% (6; 26)0,0095
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)29 (22%)2 (3%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)18% (10; 27)0,0011
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TSS = wskaźnik nasilenia objawów; CI = przedział ufności. a Większa skuteczność na podstawie testu Cochran-Mantel-Haenszel. Liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (30%; 39/130) osiągnęło niezależność od transfuzji (zdefiniowani jako pacjenci bez transfuzji i z wszystkimi wynikami Hgb ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.) w porównaniu z 20% (13/65) odsetkiem odpowiedzi na danazol w tygodniu 24. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów JAK SIMPLIFY-1 było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 432 pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora JAK. Analizy post-hoc przeprowadzono w podgrupie 181 pacjentów z niedokrwistością umiarkowaną do ciężkiej (Hgb <10 g/dl). Podstawowa charakterystyka i wyniki skuteczności są dostępne dla tej podgrupy.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub większe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej od punktu początkowego do tygodnia 24., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF) i brak zależności od transfuzji w tygodniu 24. (definiowany jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24). Zgodnie z kryteriami włączenia, odpowiedź w postaci zmniejszenia wskaźnika nasilenia objawów TSS mierzono za pomocą zmodyfikowanego dzienniczka MPN-SAF v2.0 (średnia MPN-SAF TSS 19 na początku badania).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji nie uwzględniano danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 50 × 10 9 /l. W podgrupie pacjentów z niedokrwistością, mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 25 do 86 lat), przy czym 67% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 19% było w wieku 75 lat lub starszych, i 59% mężczyzn. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem pierwotne włóknienie szpiku - sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów, włóknienie szpiku post-PV - 13%, i włóknienie szpiku post-ET - 24%. Cztery procent (4%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, 25% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, a 71% miało chorobę wysokiego ryzyka, określaną za pomocą międzynarodowego wskaźnika prognostycznego IPSS (ang . International Prognostic Scoring System ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu 42% pacjentów miało umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (zdefiniowaną jako początkowa wartość Hgb <10 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 55% pacjentów miało transfuzję czerwonych krwinek. Na początku badania 29% i 44% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i ruksolitynibem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie). Na początku badania mediana wartości Hgb wynosiła 8,8 g/dl (zakres od 6 g/dl do 10 g/dl), a mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 193 × 10 9 /l (zakres 54 × 10 9 /l do 2865 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 12 cm w punkcie początkowym badania; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą MRI lub CT) wynosiła 1843 cm 3 (zakres od 352 do 9022 cm 3 ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podstawowa charakterystyka całej populacji była podobna do podgrupy pacjentów z niedokrwistością z wyjątkiem stopnia ciężkości niedokrwistości i wymagania transfuzji. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę lub ruksolitynibem w dawce dostosowanej do podawania dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara bez zmniejszania dawki ruksolitynibu. Skuteczność produktu leczniczego Omjjara w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się analizach post-hoc zmniejszenia objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub więcej w podgrupie pacjentów z niedokrwistością wartości (Hgb <10 g/dl) (tabela 4). W tej podgrupie liczbowo mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (25%) osiągnął zmniejszenie wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej w tygodniu 24. w porównaniu do pacjentów otrzymujących ruksolitynib (36%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu w podgrupie pacjentów z niedokrwistością (SIMPLIFY-1)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara n = 86Ruksolitynib n = 95
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)(95% CI)27 (31%)(22; 42)31 (33%)(23; 43)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, odsetek pacjentów u których od początku badania nastąpiło zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub większe (nie mniejsza skuteczność leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. wyniósł 27% dla produktu leczniczego Omjjara i 29% dla ruksolitynibu (różnica w odpowiedzi na leczenie 9%; 95% CI: 2; 16; wartość p=0,014). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omjjara we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwłóknienia szpiku (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Momelotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) zostało osiągnięte w ciągu 3 godzin po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg. W badaniu klinicznym, po podaniu dawki 200 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym, średnie C max momelotynibu (% CV) wynosi 479 ng/ml (61%), a AUC tau wynosi 3288 ng×h/ml (60%) u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku. Po niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych posiłkach u zdrowych ochotników, C max momelotynibu było odpowiednio o 38% i 28% większe, a AUC było odpowiednio o 16% i 28% większe w porównaniu z pacjentami na czczo. Te zmiany ekspozycji nie miały znaczenia klinicznego. Dystrybucja Momelotynib wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 91%.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji momelotynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 984 l u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w dawce 200 mg raz na dobę, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Metabolizm W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2). Tworzenie aktywnego metabolitu M21 obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Eliminacja Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni okres półtrwania (t 1/2 ) momelotynibu w fazie eliminacji wynosił około 4 do 8 godzin; okres półtrwania M21 był podobny. Na podstawie badania klinicznego, u pacjentów z włóknieniem szpiku, pozorny klirens całkowity (CL/F) momelotynibu wynosił 103 l/h . Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki momelotynibu znakowanego [ 14 C] u zdrowych mężczyzn, 69% radioaktywności było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu). Ocena in vitro potencjalnych interakcji produktu leczniczego (patrz także punkt 4.5) Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Wpływ momelotynibu na UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) Momelotynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT1A9 w klinicznie istotnych stężeniach, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Momelotynib i jego główny krążący metabolit nie są inhibitorami innych izoform (UGT1A3/4/6 i 2B7) w stężeniach istotnych klinicznie. Wpływ momelotynibu na enzymy CYP450 W istotnych klinicznie stężeniach ani momelotynib, ani główny krążący metabolit, M21, nie stanowią ryzyka hamowania CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ momelotynibu na transportery leków Dane in vitro wskazują, że momelotynib hamuje OCT1, a aktywny metabolit, M21, hamuje MATE1 w stężeniach istotnych klinicznie. Ani momelotynib, ani M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że ani melotynib, ani jego główny metabolit, M21, nie hamują następujących transporterów w klinicznie istotnych stężeniach: transporter anionów organicznych 1 i 3 (OAT1, OAT3) oraz OCT2. Wpływ momelotynibu na antykoncepcję hormonalną Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała, płeć i rasa Na podstawie danych dotyczących ekspozycji (AUC) u osób zdrowych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu płci i rasy (białej w porównaniu do azjatyckiej) na farmakokinetykę momelotynibu. Badania farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów nie wskazują na jakikolwiek wpływ wieku, masy ciała lub płci na farmakokinetykę momelotynibu. Zaburzenia czynności wątroby AUC memelotynibu zwiększyło się odpowiednio o 8% i 97% u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karcynogeneza/mutageneza Momelotynib nie był rakotwórczy u myszy i szczurów po ekspozycji do 12 i 17 razy większej niż kliniczny poziom ekspozycji po dawce 200 mg raz na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i aktywnego głównego ludzkiego metabolitu, M21 (w minimalnym stopniu wytwarzanym u myszy, szczurów i królików). Momelotynib nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego na podstawie wyników serii testów in vitro i in vivo dotyczących mutacji genowych i aberracji chromosomowych. Toksyczny wpływ na rozrodczość Płodność W badaniach wpływu na płodność momelotynib podawano doustnie samcom i samicom szczurów. U samców momelotynib zmniejszał stężenie i ruchliwość plemników oraz zmniejszał masę jąder i pęcherzyków nasiennych przy dawkach 25 mg/kg/dobę i większych (ekspozycja 13-krotnie większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21), co powodowało zmniejszenie płodności po dawce 68 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwacje u samic obejmowały zmniejszoną czynność jajników po dawce 68 mg/kg/dobę i zmniejszoną liczbę ciąż, zwiększoną utratę przed i po implantacji z całkowitą utratą miotu u większości zwierząt po podaniu dawki 25 i 68 mg/kg/dobę. Ekspozycja na poziomie niepowodującym działań niepożądanych u samców i samic szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę była około 3 razy większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). Ciąża W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie momelotynibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało toksyczność u matek w dawce 12 mg/kg/dobę i wiązało się ze śmiercią zarodka, wadami rozwojowymi trzewnymi i zmniejszeniem masy płodu; zmiany w układzie szkieletowym obserwowano po dawkach 6 i 12 mg/kg/dobę i (około 3,5-krotnie większej od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój po podaniu dawki 2 mg/kg/dobę po ekspozycji równoważnej zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). U ciężarnych królików doustne podawanie momelotynibu w okresie organogenezy powodowało ciężką toksyczność u matek, i dowody toksycznego działania na zarodek i płód (zmniejszenie masy płodu, opóźnienie procesu kostnienia i poronienia) po dawce 60 mg/kg/dobę przy dawce mniejszej niż ekspozycja równoważna zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczury otrzymywały momelotynib doustnie od początku ciąży do końca laktacji. Dowody toksycznego wpływu na matkę, śmiertelności zarodków i zmniejszonej masy urodzeniowej obserwowano po dawce 6 i 12 mg/kg mc./dobę. Przeżycie młodych było znamiennie zmniejszone po podawaniu dawki 12 mg/kg mc./dobę od urodzenia do 4.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia laktacji przy ekspozycji podobnej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21) i dlatego uznano je za bezpośredni wpływ narażenia na momelotynib przez mleko.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Propylu galusan Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogole Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie aluminiową folią zabezpieczającą przed naruszeniem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Omjjara 100 mg tabletki powlekane Omjjara 150 mg tabletki powlekane Omjjara 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Omjjara 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 100 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 50,8 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 150 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 76,1 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 200 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 101,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Omjjara 100 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe tabletki o średnicy około 8,7 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „100” po drugiej stronie. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Brązowe, trójkątne tabletki o wymiarach około 10,5 mm × 10,9 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „150” po drugiej stronie. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Brązowe tabletki w kształcie kapsułki o wymiarach około 7,3 mm × 15,4 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „200” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Omjjara jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Omjjara powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Nie należy stosować produktu leczniczego Omjjara w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach (patrz punkt 4.4). Modyfikacje dawki Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej (tabela 1). Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Toksyczność hematologiczna
    MałopłytkowośćModyfikacja dawkia
    Początkowa liczba płytek krwiLiczba płytekkrwi
    ≥100 × 109/l20 × 109/ldo <50 × 109/lZmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki
    <20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka b
    ≥50 × 109/ldo <100 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    <50 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    NeutropeniaModyfikacja dawkia
    ANC <0,5 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    Toksyczność niehematologiczna
    Hepatotoksyczność(chyba, że istnieją inne oczywisteprzyczyny)Modyfikacja dawkia
    AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartościpoczątkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 × GGN (lub >2- krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa)Przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1.5 × GGNlub do wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkabW razie powrotu AlAT lub AspATdo wartości >5 × GGN, trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Omjjara
    Inna toksyczność niehematologicznaModyfikacja dawkia
    Stopnia 3. lub wyższegoc Krwawienie stopnia 2. lub wyższegocPrzerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej)Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    ANC = Bezwzględna liczba neurofili (ang . absolute neutrophil count) ; AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. a Wznowić lub zwiększać dawkę, aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe. b Można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg. c Stopnie toksyczności według powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), opracowanych przez Narodowy Instytut Onkologii (ang. National Cancer Institute ). Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Omjjara, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min). Stosowanie produktu leczniczego Omjjara u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Omjjara to 150 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Omjjara u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Omjjara przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia U pacjentów leczonych produktem Omjjara występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym COVID-19), w tym ciężkie, i śmiertelne (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działanie produktu leczniczego Omjjara na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Omjjara powinni być leczeni i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV. Trombocytopenia i neutropenia Podczas leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów obserwowano występowanie nowych przypadków ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Kontrola wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać badania oceniające czynność wątroby.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (ang. myocardial infarction, MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara, jednak nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Zakrzepica W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. venous thromboembolic events , VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących produkt leczniczy Omjjara w badaniu klinicznym i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]). Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Drugie pierwotne nowotwory złośliwe W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej w tym produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Interakcje W oparciu o potencjał produktu leczniczego Omjjara w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych produktów leczniczych (np.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecane jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Omjjara z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Kobiety w okresie rozrodczym Z powodu braku pewności, czy produkt leczniczy Omjjara może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety stosujące doustną antykoncepcję hormonalną powinny zastosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.5 i 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Omjjara zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na momelotynib Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały C max momelotynibu o 29,4% i AUC inf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Interakcje
    Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały C max momelotynibu i zmniejszały AUC inf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki. Transportery Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (C max o 40,4% i AUC inf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny. Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Transportery W badaniach in vitro momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie C max rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny. T max i t 1/2 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę. Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE 1 ( Multidrug and toxic Compound Extrusion 1). Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Interakcje
    Substraty CYP450 Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym lub produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid). Antykoncepcja hormonalna Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Omjjara. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Omjjara na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania momelotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania, produkt leczniczy Omjjara może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Wykazano, że produkt leczniczy Omjjara, jak inne inhibitory JAK, powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli produkt leczniczy Omjjara jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Momelotynib występował u młodych szczurów karmionych przez leczone matki, powodując zdarzenia niepożądane u potomstwa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Omjjara może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Omjjara wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omjjara, oceniane na podstawie trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) zostały przedstawione poniżej (tabela 2). Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę w randomizowanym okresie leczenia w badaniach klinicznych (n = 448) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból brzucha (11%) i kaszel (10%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość (11%). Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zaprzestania stosowania produktu leczniczego Omjjara była małopłytkowość (2%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki i (lub) przerwania leczenia była małopłytkowość (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u 448 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara; mediana ekspozycji wynosiła 24 tygodnie podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang . system organ classification, SOC)) oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiuje się jako: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach 3 fazy, u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówDziałań niepożądaneKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej,COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenieżołądka i jelitCzęsto
    Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopeniaaBardzo często
    NeutropeniabCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaNiedobór witaminy B1Często
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy, ból głowyBardzo często
    Omdlenie, neuropatia obwodowac,parestezjeCzęsto
    Zaburzenia okaNiewyraźne widzenieCzęsto
    Zaburzenia ucha i błędnikaZawroty głowyCzęsto
    Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie, krwiak, zaczerwienienieCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszelBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka, ból brzucha, nudnościBardzo często
    Wymioty, zaparciaCzęsto
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów, ból kończynyCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaOsłabienie, zmęczenieBardzo często
    GorączkaCzęsto
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)Często
    Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegachSkłonność do powstawania siniakówCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    a Trombocytopenia obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi. b Neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. c Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W trzech randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszymi zakażeniami były zakażenie dróg moczowych (6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,9%), zapalenie płuc (3,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (2,9%), COVID-19 (2,7%), zapalenie pęcherza moczowego (2,7%), zapalenie oskrzeli (2,5%) i opryszczka jamy ustnej (2,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami (≥ stopnia 3.) były zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    Odsetek pacjentów u których zaprzestano leczenia z powodu zakażenia wyniósł 2% (9/448). Zakażenia powodujące zgon zgłoszono u 2,2% (10/448) pacjentów (najczęściej zgłaszane COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19). Małopłytkowość W trzech randomizowanych badaniach klinicznych małopłytkowość wystąpiła u 21% (94/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; u 12% (54/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła ciężka małopłytkowość (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5% (11/448). Neuropatia obwodowa W trzech randomizowanych badaniach klinicznych u 8,7% (39/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła neuropatia obwodowa. Większość przypadków miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, podczas gdy jeden z 39 przypadków był ciężki (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej wynosił 0,7% (3/448).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT W trzech randomizowanych badaniach klinicznych pojawienie się zwiększonej aktywności AlAT i AspAT (wszystkich stopni) lub jej nasilenie wystąpiło odpowiednio u 20% (88/448) i u 20% (90/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 i 4 wystąpiła odpowiednio u 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjenta należy obserwować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych lub działań niepożądanych oraz niezwłocznie zastosować odpowiednie standardowe leczenie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała eliminację momelotynibu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2 V617F , które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (ang. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i innych. Działania farmakodynamiczne Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 godziny po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 godzin. Podczas badania trwającego 24 tygodnie, po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z włóknieniem szpiku oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy byli leczeni ruksolitynibem Badanie MOMENTUM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym 2:1, aktywnie kontrolowanym badaniem 3 fazy, z udziałem 195 pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor JAK. Wszyscy pacjenci otrzymywali ruksolitynib a 3,6% pacjentów otrzymywało także fedratynib; wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK trwało ≥90 dni lub ≥28 dni jeśli leczenie zostało przerwane z powodu konieczności przetoczenia krwinek czerwonych lub wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub 4., niedokrwistości lub krwiaka.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg raz na dobę lub danazolem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności dotyczą odsetka pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub większym od wartości początkowej do 24. tygodnia (zgodnie z kryteriami formularza oceny objawów włóknienia szpiku [(ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF)] v 4.0), oraz odsetka pacjentów z niezależnością od transfuzji (ang. Transfusion Independance , TI) w tygodniu 24. (zdefiniowanym jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥35%, Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi u pacjentów występowały objawy ze wskaźnikiem MFSAF TSS ≥10 punktów podczas badania przesiewowego (średni wynik MFSAF TSS 27 na początku badania) i niedokrwistość z wartościami hemoglobiny (Hgb) <10 g/dl. Na podstawie zapisów w dzienniczku MFSAF wychwycono podstawowe objawy włóknienia szpiku: nocne poty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w lewym podżebrzu, zmęczenie, wczesne uczucie sytości, świąd i ból kości. W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji (puste pola) nie uwzględniano brakujących danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Każdy z objawów MFSAF v 4.0 mierzono w skali od 0 (brak objawu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 25 × 10 9 /l.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem JAK: mediana czasu trwania leczenia wynosiła 99 tygodni. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres od 38 do 86 lat); 79% było w wieku 65 lat lub starszych, 31% było w wieku 75 lat lub starszych, a 63% stanowili mężczyźni. W badaniu wzięli udział pacjenci z rozpoznaniem: pierwotne włóknienie szpiku - 64% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (post-PV) - 19% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) - 17% pacjentów. Pięć procent (5%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, a 57% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, natomiast 35% miało chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną w Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). Szesnaście procent (16%) pacjentów miało ciężką małopłytkowość (zdefiniowaną jako wartości płytek krwi poniżej 50 × 10 9 /l).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czterdzieści osiem procent (48%) pacjentów miało ciężką niedokrwistość (zdefiniowaną jako wyjściowe wartości Hgb <8 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 79% miało transfuzje czerwonych krwinek. Na początku badania 13% i 15% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i danazolem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wszystkie wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia). Wyjściowa mediana wartości Hgb wynosiła 8,0 g/dl (zakres od 3,8 g/dl do 10,7 g/dl), a mediana liczby płytek krwi wynosiła 96 × 10 9 /l (zakres 24 × 10 9 /l do 733 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 11,0 cm poniżej lewego brzegu żebrowego; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego [ang. magnetic resonance imaging , MRI] lub tomografii komputerowej [ang. computed tomography, CT]) wynosiła 2105 cm 3 (zakres od 609 do 9717 cm 3 ). W tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara osiągnął zmniejszenie TSS o 50% lub więcej w stosunku do wartości na początku badania (większa skuteczność, jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych) i zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej od wartości początkowej (większa skuteczność, jeden z drugorzędowych punktów końcowych) (tabela 3). Tabela 3: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję objawów i zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu (MOMENTUM)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara(n = 130)Danazol(n = 65)
    Pacjenci z redukcją TSS o 50% lubwiększą, n (%)32 (25%)6 (9%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)16% (6; 26)0,0095
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)29 (22%)2 (3%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)18% (10; 27)0,0011
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TSS = wskaźnik nasilenia objawów; CI = przedział ufności. a Większa skuteczność na podstawie testu Cochran-Mantel-Haenszel. Liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (30%; 39/130) osiągnęło niezależność od transfuzji (zdefiniowani jako pacjenci bez transfuzji i z wszystkimi wynikami Hgb ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.) w porównaniu z 20% (13/65) odsetkiem odpowiedzi na danazol w tygodniu 24. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów JAK SIMPLIFY-1 było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 432 pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora JAK. Analizy post-hoc przeprowadzono w podgrupie 181 pacjentów z niedokrwistością umiarkowaną do ciężkiej (Hgb <10 g/dl). Podstawowa charakterystyka i wyniki skuteczności są dostępne dla tej podgrupy.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub większe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej od punktu początkowego do tygodnia 24., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF) i brak zależności od transfuzji w tygodniu 24. (definiowany jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24). Zgodnie z kryteriami włączenia, odpowiedź w postaci zmniejszenia wskaźnika nasilenia objawów TSS mierzono za pomocą zmodyfikowanego dzienniczka MPN-SAF v2.0 (średnia MPN-SAF TSS 19 na początku badania).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji nie uwzględniano danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 50 × 10 9 /l. W podgrupie pacjentów z niedokrwistością, mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 25 do 86 lat), przy czym 67% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 19% było w wieku 75 lat lub starszych, i 59% mężczyzn. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem pierwotne włóknienie szpiku - sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów, włóknienie szpiku post-PV - 13%, i włóknienie szpiku post-ET - 24%. Cztery procent (4%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, 25% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, a 71% miało chorobę wysokiego ryzyka, określaną za pomocą międzynarodowego wskaźnika prognostycznego IPSS (ang . International Prognostic Scoring System ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu 42% pacjentów miało umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (zdefiniowaną jako początkowa wartość Hgb <10 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 55% pacjentów miało transfuzję czerwonych krwinek. Na początku badania 29% i 44% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i ruksolitynibem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie). Na początku badania mediana wartości Hgb wynosiła 8,8 g/dl (zakres od 6 g/dl do 10 g/dl), a mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 193 × 10 9 /l (zakres 54 × 10 9 /l do 2865 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 12 cm w punkcie początkowym badania; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą MRI lub CT) wynosiła 1843 cm 3 (zakres od 352 do 9022 cm 3 ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podstawowa charakterystyka całej populacji była podobna do podgrupy pacjentów z niedokrwistością z wyjątkiem stopnia ciężkości niedokrwistości i wymagania transfuzji. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę lub ruksolitynibem w dawce dostosowanej do podawania dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara bez zmniejszania dawki ruksolitynibu. Skuteczność produktu leczniczego Omjjara w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się analizach post-hoc zmniejszenia objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub więcej w podgrupie pacjentów z niedokrwistością wartości (Hgb <10 g/dl) (tabela 4). W tej podgrupie liczbowo mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (25%) osiągnął zmniejszenie wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej w tygodniu 24. w porównaniu do pacjentów otrzymujących ruksolitynib (36%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu w podgrupie pacjentów z niedokrwistością (SIMPLIFY-1)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara n = 86Ruksolitynib n = 95
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)(95% CI)27 (31%)(22; 42)31 (33%)(23; 43)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, odsetek pacjentów u których od początku badania nastąpiło zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub większe (nie mniejsza skuteczność leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. wyniósł 27% dla produktu leczniczego Omjjara i 29% dla ruksolitynibu (różnica w odpowiedzi na leczenie 9%; 95% CI: 2; 16; wartość p=0,014). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omjjara we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwłóknienia szpiku (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Momelotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) zostało osiągnięte w ciągu 3 godzin po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg. W badaniu klinicznym, po podaniu dawki 200 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym, średnie C max momelotynibu (% CV) wynosi 479 ng/ml (61%), a AUC tau wynosi 3288 ng×h/ml (60%) u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku. Po niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych posiłkach u zdrowych ochotników, C max momelotynibu było odpowiednio o 38% i 28% większe, a AUC było odpowiednio o 16% i 28% większe w porównaniu z pacjentami na czczo. Te zmiany ekspozycji nie miały znaczenia klinicznego. Dystrybucja Momelotynib wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 91%.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji momelotynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 984 l u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w dawce 200 mg raz na dobę, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Metabolizm W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2). Tworzenie aktywnego metabolitu M21 obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Eliminacja Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni okres półtrwania (t 1/2 ) momelotynibu w fazie eliminacji wynosił około 4 do 8 godzin; okres półtrwania M21 był podobny. Na podstawie badania klinicznego, u pacjentów z włóknieniem szpiku, pozorny klirens całkowity (CL/F) momelotynibu wynosił 103 l/h . Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki momelotynibu znakowanego [ 14 C] u zdrowych mężczyzn, 69% radioaktywności było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu). Ocena in vitro potencjalnych interakcji produktu leczniczego (patrz także punkt 4.5) Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Wpływ momelotynibu na UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) Momelotynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT1A9 w klinicznie istotnych stężeniach, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Momelotynib i jego główny krążący metabolit nie są inhibitorami innych izoform (UGT1A3/4/6 i 2B7) w stężeniach istotnych klinicznie. Wpływ momelotynibu na enzymy CYP450 W istotnych klinicznie stężeniach ani momelotynib, ani główny krążący metabolit, M21, nie stanowią ryzyka hamowania CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ momelotynibu na transportery leków Dane in vitro wskazują, że momelotynib hamuje OCT1, a aktywny metabolit, M21, hamuje MATE1 w stężeniach istotnych klinicznie. Ani momelotynib, ani M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że ani melotynib, ani jego główny metabolit, M21, nie hamują następujących transporterów w klinicznie istotnych stężeniach: transporter anionów organicznych 1 i 3 (OAT1, OAT3) oraz OCT2. Wpływ momelotynibu na antykoncepcję hormonalną Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała, płeć i rasa Na podstawie danych dotyczących ekspozycji (AUC) u osób zdrowych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu płci i rasy (białej w porównaniu do azjatyckiej) na farmakokinetykę momelotynibu. Badania farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów nie wskazują na jakikolwiek wpływ wieku, masy ciała lub płci na farmakokinetykę momelotynibu. Zaburzenia czynności wątroby AUC memelotynibu zwiększyło się odpowiednio o 8% i 97% u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karcynogeneza/mutageneza Momelotynib nie był rakotwórczy u myszy i szczurów po ekspozycji do 12 i 17 razy większej niż kliniczny poziom ekspozycji po dawce 200 mg raz na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i aktywnego głównego ludzkiego metabolitu, M21 (w minimalnym stopniu wytwarzanym u myszy, szczurów i królików). Momelotynib nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego na podstawie wyników serii testów in vitro i in vivo dotyczących mutacji genowych i aberracji chromosomowych. Toksyczny wpływ na rozrodczość Płodność W badaniach wpływu na płodność momelotynib podawano doustnie samcom i samicom szczurów. U samców momelotynib zmniejszał stężenie i ruchliwość plemników oraz zmniejszał masę jąder i pęcherzyków nasiennych przy dawkach 25 mg/kg/dobę i większych (ekspozycja 13-krotnie większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21), co powodowało zmniejszenie płodności po dawce 68 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwacje u samic obejmowały zmniejszoną czynność jajników po dawce 68 mg/kg/dobę i zmniejszoną liczbę ciąż, zwiększoną utratę przed i po implantacji z całkowitą utratą miotu u większości zwierząt po podaniu dawki 25 i 68 mg/kg/dobę. Ekspozycja na poziomie niepowodującym działań niepożądanych u samców i samic szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę była około 3 razy większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). Ciąża W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie momelotynibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało toksyczność u matek w dawce 12 mg/kg/dobę i wiązało się ze śmiercią zarodka, wadami rozwojowymi trzewnymi i zmniejszeniem masy płodu; zmiany w układzie szkieletowym obserwowano po dawkach 6 i 12 mg/kg/dobę i (około 3,5-krotnie większej od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój po podaniu dawki 2 mg/kg/dobę po ekspozycji równoważnej zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). U ciężarnych królików doustne podawanie momelotynibu w okresie organogenezy powodowało ciężką toksyczność u matek, i dowody toksycznego działania na zarodek i płód (zmniejszenie masy płodu, opóźnienie procesu kostnienia i poronienia) po dawce 60 mg/kg/dobę przy dawce mniejszej niż ekspozycja równoważna zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczury otrzymywały momelotynib doustnie od początku ciąży do końca laktacji. Dowody toksycznego wpływu na matkę, śmiertelności zarodków i zmniejszonej masy urodzeniowej obserwowano po dawce 6 i 12 mg/kg mc./dobę. Przeżycie młodych było znamiennie zmniejszone po podawaniu dawki 12 mg/kg mc./dobę od urodzenia do 4.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia laktacji przy ekspozycji podobnej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21) i dlatego uznano je za bezpośredni wpływ narażenia na momelotynib przez mleko.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Propylu galusan Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogole Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie aluminiową folią zabezpieczającą przed naruszeniem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Omjjara 100 mg tabletki powlekane Omjjara 150 mg tabletki powlekane Omjjara 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Omjjara 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 100 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 50,8 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 150 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 76,1 mg laktozy jednowodnej. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny dichlorowodorek momelotynibu w ilości równoważnej 200 mg momelotynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 101,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Omjjara 100 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe tabletki o średnicy około 8,7 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „100” po drugiej stronie. Omjjara 150 mg tabletki powlekane Brązowe, trójkątne tabletki o wymiarach około 10,5 mm × 10,9 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „150” po drugiej stronie. Omjjara 200 mg tabletki powlekane Brązowe tabletki w kształcie kapsułki o wymiarach około 7,3 mm × 15,4 mm, z podkreśloną literą „M” wytłoczoną po jednej stronie i liczbą „200” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Omjjara jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością, z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Omjjara powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Nie należy stosować produktu leczniczego Omjjara w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach (patrz punkt 4.4). Modyfikacje dawki Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej (tabela 1). Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Toksyczność hematologiczna
    MałopłytkowośćModyfikacja dawkia
    Początkowa liczba płytek krwiLiczba płytekkrwi
    ≥100 × 109/l20 × 109/ldo <50 × 109/lZmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki
    <20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka b
    ≥50 × 109/ldo <100 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    <50 × 109/l<20 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    NeutropeniaModyfikacja dawkia
    ANC <0,5 × 109/lPrzerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
    Toksyczność niehematologiczna
    Hepatotoksyczność(chyba, że istnieją inne oczywisteprzyczyny)Modyfikacja dawkia
    AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartościpoczątkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 × GGN (lub >2- krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa)Przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1.5 × GGNlub do wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkabW razie powrotu AlAT lub AspATdo wartości >5 × GGN, trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Omjjara
    Inna toksyczność niehematologicznaModyfikacja dawkia
    Stopnia 3. lub wyższegoc Krwawienie stopnia 2. lub wyższegocPrzerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej)Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    ANC = Bezwzględna liczba neurofili (ang . absolute neutrophil count) ; AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. a Wznowić lub zwiększać dawkę, aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe. b Można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg. c Stopnie toksyczności według powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE), opracowanych przez Narodowy Instytut Onkologii (ang. National Cancer Institute ). Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Omjjara, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min). Stosowanie produktu leczniczego Omjjara u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Omjjara to 150 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Omjjara u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Omjjara przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia U pacjentów leczonych produktem Omjjara występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym COVID-19), w tym ciężkie, i śmiertelne (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Działanie produktu leczniczego Omjjara na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Omjjara powinni być leczeni i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV. Trombocytopenia i neutropenia Podczas leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów obserwowano występowanie nowych przypadków ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Kontrola wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać badania oceniające czynność wątroby.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (ang. myocardial infarction, MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara, jednak nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie. Zakrzepica W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. venous thromboembolic events , VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących produkt leczniczy Omjjara w badaniu klinicznym i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]). Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Drugie pierwotne nowotwory złośliwe W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF. U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej w tym produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Interakcje W oparciu o potencjał produktu leczniczego Omjjara w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych produktów leczniczych (np.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecane jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Omjjara z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Kobiety w okresie rozrodczym Z powodu braku pewności, czy produkt leczniczy Omjjara może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety stosujące doustną antykoncepcję hormonalną powinny zastosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.5 i 4.6).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Omjjara zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na momelotynib Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały C max momelotynibu o 29,4% i AUC inf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały C max momelotynibu i zmniejszały AUC inf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki. Transportery Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (C max o 40,4% i AUC inf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny. Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Transportery W badaniach in vitro momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie C max rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny. T max i t 1/2 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę. Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE 1 ( Multidrug and toxic Compound Extrusion 1). Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Interakcje
    Substraty CYP450 Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym lub produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid). Antykoncepcja hormonalna Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Omjjara. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Omjjara na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania momelotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania, produkt leczniczy Omjjara może powodować uszkodzenie płodu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Wykazano, że produkt leczniczy Omjjara, jak inne inhibitory JAK, powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli produkt leczniczy Omjjara jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Momelotynib występował u młodych szczurów karmionych przez leczone matki, powodując zdarzenia niepożądane u potomstwa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Omjjara może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Omjjara wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omjjara, oceniane na podstawie trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) zostały przedstawione poniżej (tabela 2). Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę w randomizowanym okresie leczenia w badaniach klinicznych (n = 448) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból brzucha (11%) i kaszel (10%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość (11%). Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zaprzestania stosowania produktu leczniczego Omjjara była małopłytkowość (2%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki i (lub) przerwania leczenia była małopłytkowość (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u 448 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara; mediana ekspozycji wynosiła 24 tygodnie podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang . system organ classification, SOC)) oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiuje się jako: Bardzo często: ≥ 1/10 Często: ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach 3 fazy, u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówDziałań niepożądaneKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej,COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydoza jamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenieżołądka i jelitCzęsto
    Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopeniaaBardzo często
    NeutropeniabCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaNiedobór witaminy B1Często
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy, ból głowyBardzo często
    Omdlenie, neuropatia obwodowac,parestezjeCzęsto
    Zaburzenia okaNiewyraźne widzenieCzęsto
    Zaburzenia ucha i błędnikaZawroty głowyCzęsto
    Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie, krwiak, zaczerwienienieCzęsto
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszelBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka, ból brzucha, nudnościBardzo często
    Wymioty, zaparciaCzęsto
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów, ból kończynyCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaOsłabienie, zmęczenieBardzo często
    GorączkaCzęsto
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)Często
    Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegachSkłonność do powstawania siniakówCzęsto
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    a Trombocytopenia obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi. b Neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. c Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W trzech randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszymi zakażeniami były zakażenie dróg moczowych (6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,9%), zapalenie płuc (3,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (2,9%), COVID-19 (2,7%), zapalenie pęcherza moczowego (2,7%), zapalenie oskrzeli (2,5%) i opryszczka jamy ustnej (2,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami (≥ stopnia 3.) były zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Odsetek pacjentów u których zaprzestano leczenia z powodu zakażenia wyniósł 2% (9/448). Zakażenia powodujące zgon zgłoszono u 2,2% (10/448) pacjentów (najczęściej zgłaszane COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19). Małopłytkowość W trzech randomizowanych badaniach klinicznych małopłytkowość wystąpiła u 21% (94/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; u 12% (54/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła ciężka małopłytkowość (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5% (11/448). Neuropatia obwodowa W trzech randomizowanych badaniach klinicznych u 8,7% (39/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła neuropatia obwodowa. Większość przypadków miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, podczas gdy jeden z 39 przypadków był ciężki (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej wynosił 0,7% (3/448).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT W trzech randomizowanych badaniach klinicznych pojawienie się zwiększonej aktywności AlAT i AspAT (wszystkich stopni) lub jej nasilenie wystąpiło odpowiednio u 20% (88/448) i u 20% (90/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 i 4 wystąpiła odpowiednio u 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjenta należy obserwować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych lub działań niepożądanych oraz niezwłocznie zastosować odpowiednie standardowe leczenie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała eliminację momelotynibu.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2 V617F , które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (ang. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i innych. Działania farmakodynamiczne Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 godziny po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 godzin. Podczas badania trwającego 24 tygodnie, po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z włóknieniem szpiku oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy byli leczeni ruksolitynibem Badanie MOMENTUM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym 2:1, aktywnie kontrolowanym badaniem 3 fazy, z udziałem 195 pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor JAK. Wszyscy pacjenci otrzymywali ruksolitynib a 3,6% pacjentów otrzymywało także fedratynib; wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK trwało ≥90 dni lub ≥28 dni jeśli leczenie zostało przerwane z powodu konieczności przetoczenia krwinek czerwonych lub wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub 4., niedokrwistości lub krwiaka.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg raz na dobę lub danazolem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności dotyczą odsetka pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub większym od wartości początkowej do 24. tygodnia (zgodnie z kryteriami formularza oceny objawów włóknienia szpiku [(ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF)] v 4.0), oraz odsetka pacjentów z niezależnością od transfuzji (ang. Transfusion Independance , TI) w tygodniu 24. (zdefiniowanym jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥35%, Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi u pacjentów występowały objawy ze wskaźnikiem MFSAF TSS ≥10 punktów podczas badania przesiewowego (średni wynik MFSAF TSS 27 na początku badania) i niedokrwistość z wartościami hemoglobiny (Hgb) <10 g/dl. Na podstawie zapisów w dzienniczku MFSAF wychwycono podstawowe objawy włóknienia szpiku: nocne poty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w lewym podżebrzu, zmęczenie, wczesne uczucie sytości, świąd i ból kości. W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji (puste pola) nie uwzględniano brakujących danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Każdy z objawów MFSAF v 4.0 mierzono w skali od 0 (brak objawu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 25 × 10 9 /l.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem JAK: mediana czasu trwania leczenia wynosiła 99 tygodni. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres od 38 do 86 lat); 79% było w wieku 65 lat lub starszych, 31% było w wieku 75 lat lub starszych, a 63% stanowili mężczyźni. W badaniu wzięli udział pacjenci z rozpoznaniem: pierwotne włóknienie szpiku - 64% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (post-PV) - 19% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) - 17% pacjentów. Pięć procent (5%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, a 57% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, natomiast 35% miało chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną w Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS). Szesnaście procent (16%) pacjentów miało ciężką małopłytkowość (zdefiniowaną jako wartości płytek krwi poniżej 50 × 10 9 /l).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czterdzieści osiem procent (48%) pacjentów miało ciężką niedokrwistość (zdefiniowaną jako wyjściowe wartości Hgb <8 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 79% miało transfuzje czerwonych krwinek. Na początku badania 13% i 15% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i danazolem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wszystkie wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia). Wyjściowa mediana wartości Hgb wynosiła 8,0 g/dl (zakres od 3,8 g/dl do 10,7 g/dl), a mediana liczby płytek krwi wynosiła 96 × 10 9 /l (zakres 24 × 10 9 /l do 733 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 11,0 cm poniżej lewego brzegu żebrowego; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego [ang. magnetic resonance imaging , MRI] lub tomografii komputerowej [ang. computed tomography, CT]) wynosiła 2105 cm 3 (zakres od 609 do 9717 cm 3 ). W tygodniu 24.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara osiągnął zmniejszenie TSS o 50% lub więcej w stosunku do wartości na początku badania (większa skuteczność, jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych) i zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej od wartości początkowej (większa skuteczność, jeden z drugorzędowych punktów końcowych) (tabela 3). Tabela 3: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję objawów i zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu (MOMENTUM)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara(n = 130)Danazol(n = 65)
    Pacjenci z redukcją TSS o 50% lubwiększą, n (%)32 (25%)6 (9%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)16% (6; 26)0,0095
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)29 (22%)2 (3%)
    Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność)18% (10; 27)0,0011
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TSS = wskaźnik nasilenia objawów; CI = przedział ufności. a Większa skuteczność na podstawie testu Cochran-Mantel-Haenszel. Liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (30%; 39/130) osiągnęło niezależność od transfuzji (zdefiniowani jako pacjenci bez transfuzji i z wszystkimi wynikami Hgb ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.) w porównaniu z 20% (13/65) odsetkiem odpowiedzi na danazol w tygodniu 24. Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów JAK SIMPLIFY-1 było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 432 pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora JAK. Analizy post-hoc przeprowadzono w podgrupie 181 pacjentów z niedokrwistością umiarkowaną do ciężkiej (Hgb <10 g/dl). Podstawowa charakterystyka i wyniki skuteczności są dostępne dla tej podgrupy.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub większe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej od punktu początkowego do tygodnia 24., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form , MFSAF) i brak zależności od transfuzji w tygodniu 24. (definiowany jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24). Zgodnie z kryteriami włączenia, odpowiedź w postaci zmniejszenia wskaźnika nasilenia objawów TSS mierzono za pomocą zmodyfikowanego dzienniczka MPN-SAF v2.0 (średnia MPN-SAF TSS 19 na początku badania).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji nie uwzględniano danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 50 × 10 9 /l. W podgrupie pacjentów z niedokrwistością, mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 25 do 86 lat), przy czym 67% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 19% było w wieku 75 lat lub starszych, i 59% mężczyzn. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem pierwotne włóknienie szpiku - sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów, włóknienie szpiku post-PV - 13%, i włóknienie szpiku post-ET - 24%. Cztery procent (4%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, 25% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, a 71% miało chorobę wysokiego ryzyka, określaną za pomocą międzynarodowego wskaźnika prognostycznego IPSS (ang . International Prognostic Scoring System ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu 42% pacjentów miało umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (zdefiniowaną jako początkowa wartość Hgb <10 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 55% pacjentów miało transfuzję czerwonych krwinek. Na początku badania 29% i 44% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i ruksolitynibem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie). Na początku badania mediana wartości Hgb wynosiła 8,8 g/dl (zakres od 6 g/dl do 10 g/dl), a mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 193 × 10 9 /l (zakres 54 × 10 9 /l do 2865 × 10 9 /l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 12 cm w punkcie początkowym badania; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą MRI lub CT) wynosiła 1843 cm 3 (zakres od 352 do 9022 cm 3 ).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podstawowa charakterystyka całej populacji była podobna do podgrupy pacjentów z niedokrwistością z wyjątkiem stopnia ciężkości niedokrwistości i wymagania transfuzji. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę lub ruksolitynibem w dawce dostosowanej do podawania dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara bez zmniejszania dawki ruksolitynibu. Skuteczność produktu leczniczego Omjjara w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się analizach post-hoc zmniejszenia objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub więcej w podgrupie pacjentów z niedokrwistością wartości (Hgb <10 g/dl) (tabela 4). W tej podgrupie liczbowo mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (25%) osiągnął zmniejszenie wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score , TSS) o 50% lub więcej w tygodniu 24. w porównaniu do pacjentów otrzymujących ruksolitynib (36%).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 4: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu w podgrupie pacjentów z niedokrwistością (SIMPLIFY-1)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omjjara n = 86Ruksolitynib n = 95
    Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)(95% CI)27 (31%)(22; 42)31 (33%)(23; 43)
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całej populacji, odsetek pacjentów u których od początku badania nastąpiło zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub większe (nie mniejsza skuteczność leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. wyniósł 27% dla produktu leczniczego Omjjara i 29% dla ruksolitynibu (różnica w odpowiedzi na leczenie 9%; 95% CI: 2; 16; wartość p=0,014). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omjjara we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwłóknienia szpiku (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Momelotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) zostało osiągnięte w ciągu 3 godzin po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg. W badaniu klinicznym, po podaniu dawki 200 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym, średnie C max momelotynibu (% CV) wynosi 479 ng/ml (61%), a AUC tau wynosi 3288 ng×h/ml (60%) u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku. Po niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych posiłkach u zdrowych ochotników, C max momelotynibu było odpowiednio o 38% i 28% większe, a AUC było odpowiednio o 16% i 28% większe w porównaniu z pacjentami na czczo. Te zmiany ekspozycji nie miały znaczenia klinicznego. Dystrybucja Momelotynib wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 91%.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji momelotynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 984 l u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w dawce 200 mg raz na dobę, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Metabolizm W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2). Tworzenie aktywnego metabolitu M21 obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Eliminacja Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni okres półtrwania (t 1/2 ) momelotynibu w fazie eliminacji wynosił około 4 do 8 godzin; okres półtrwania M21 był podobny. Na podstawie badania klinicznego, u pacjentów z włóknieniem szpiku, pozorny klirens całkowity (CL/F) momelotynibu wynosił 103 l/h . Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym pojedynczej dawki momelotynibu znakowanego [ 14 C] u zdrowych mężczyzn, 69% radioaktywności było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu). Ocena in vitro potencjalnych interakcji produktu leczniczego (patrz także punkt 4.5) Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze Wpływ momelotynibu na UDP-glukuronozylotransferazę (UGT) Momelotynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT1A9 w klinicznie istotnych stężeniach, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Momelotynib i jego główny krążący metabolit nie są inhibitorami innych izoform (UGT1A3/4/6 i 2B7) w stężeniach istotnych klinicznie. Wpływ momelotynibu na enzymy CYP450 W istotnych klinicznie stężeniach ani momelotynib, ani główny krążący metabolit, M21, nie stanowią ryzyka hamowania CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ momelotynibu na transportery leków Dane in vitro wskazują, że momelotynib hamuje OCT1, a aktywny metabolit, M21, hamuje MATE1 w stężeniach istotnych klinicznie. Ani momelotynib, ani M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dane in vitro wskazują, że ani melotynib, ani jego główny metabolit, M21, nie hamują następujących transporterów w klinicznie istotnych stężeniach: transporter anionów organicznych 1 i 3 (OAT1, OAT3) oraz OCT2. Wpływ momelotynibu na antykoncepcję hormonalną Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności doustnej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Wiek, masa ciała, płeć i rasa Na podstawie danych dotyczących ekspozycji (AUC) u osób zdrowych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu płci i rasy (białej w porównaniu do azjatyckiej) na farmakokinetykę momelotynibu. Badania farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów nie wskazują na jakikolwiek wpływ wieku, masy ciała lub płci na farmakokinetykę momelotynibu. Zaburzenia czynności wątroby AUC memelotynibu zwiększyło się odpowiednio o 8% i 97% u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Karcynogeneza/mutageneza Momelotynib nie był rakotwórczy u myszy i szczurów po ekspozycji do 12 i 17 razy większej niż kliniczny poziom ekspozycji po dawce 200 mg raz na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i aktywnego głównego ludzkiego metabolitu, M21 (w minimalnym stopniu wytwarzanym u myszy, szczurów i królików). Momelotynib nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego na podstawie wyników serii testów in vitro i in vivo dotyczących mutacji genowych i aberracji chromosomowych. Toksyczny wpływ na rozrodczość Płodność W badaniach wpływu na płodność momelotynib podawano doustnie samcom i samicom szczurów. U samców momelotynib zmniejszał stężenie i ruchliwość plemników oraz zmniejszał masę jąder i pęcherzyków nasiennych przy dawkach 25 mg/kg/dobę i większych (ekspozycja 13-krotnie większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21), co powodowało zmniejszenie płodności po dawce 68 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Obserwacje u samic obejmowały zmniejszoną czynność jajników po dawce 68 mg/kg/dobę i zmniejszoną liczbę ciąż, zwiększoną utratę przed i po implantacji z całkowitą utratą miotu u większości zwierząt po podaniu dawki 25 i 68 mg/kg/dobę. Ekspozycja na poziomie niepowodującym działań niepożądanych u samców i samic szczurów po dawce 5 mg/kg/dobę była około 3 razy większa od zalecanej dawki 200 mg na dobę (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). Ciąża W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji, doustne podawanie momelotynibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało toksyczność u matek w dawce 12 mg/kg/dobę i wiązało się ze śmiercią zarodka, wadami rozwojowymi trzewnymi i zmniejszeniem masy płodu; zmiany w układzie szkieletowym obserwowano po dawkach 6 i 12 mg/kg/dobę i (około 3,5-krotnie większej od zalecanej dawki 200 mg na dobę na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21).
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie obserwowano żadnego wpływu na rozwój po podaniu dawki 2 mg/kg/dobę po ekspozycji równoważnej zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). U ciężarnych królików doustne podawanie momelotynibu w okresie organogenezy powodowało ciężką toksyczność u matek, i dowody toksycznego działania na zarodek i płód (zmniejszenie masy płodu, opóźnienie procesu kostnienia i poronienia) po dawce 60 mg/kg/dobę przy dawce mniejszej niż ekspozycja równoważna zalecanej dawce 200 mg (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczury otrzymywały momelotynib doustnie od początku ciąży do końca laktacji. Dowody toksycznego wpływu na matkę, śmiertelności zarodków i zmniejszonej masy urodzeniowej obserwowano po dawce 6 i 12 mg/kg mc./dobę. Przeżycie młodych było znamiennie zmniejszone po podawaniu dawki 12 mg/kg mc./dobę od urodzenia do 4.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia laktacji przy ekspozycji podobnej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki (na podstawie połączonych AUC momelotynibu i M21) i dlatego uznano je za bezpośredni wpływ narażenia na momelotynib przez mleko.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Propylu galusan Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Makrogole Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie aluminiową folią zabezpieczającą przed naruszeniem.
  • CHPL leku Omjjara, tabletki powlekane, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jakavi 5 mg tabletki Jakavi 10 mg tabletki Jakavi 15 mg tabletki Jakavi 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jakavi 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 71,45 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 142,90 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 214,35 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 20 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 285,80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jakavi 5 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 7,5 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L5” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 10 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 9,3 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L10” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 15 mg tabletki Owalne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 15,0 x 7,0 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L15” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 20 mg tabletki Podłużne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 16,5 x 7,4 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L20” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Włóknienie szpiku (ang. Myelofibrosis -MF) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (ang. Polycythaemia vera - PV) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jakavi powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2-4 tygodnie do czasu ustabilizowania dawki produktu leczniczego Jakavi, a następnie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi we włóknieniu szpiku (MF) jest ustalana na podstawie liczby płytek krwi (patrz Tabela 1): Tabela 1 Dawki początkowe we włóknieniu szpiku
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Liczba płytek krwiDawka początkowa
    Powyżej 200 000/mm320 mg doustnie dwa razy na dobę
    100 000 do 200 000/mm315 mg doustnie dwa razy na dobę
    75 000 do mniej niż 100 000/mm310 mg doustnie dwa razy na dobę
    50 000 do mniej niż 75 000/mm35 mg doustnie dwa razy na dobę
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu czerwienicy prawdziwej (PV) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Jakavi można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI). Modyfikacje dawki Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. Włóknienie szpiku i czerwienica prawdziwa Jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie mniej niż 50 000/mm 3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie mniej niż 500/mm 3 . U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie podczas leczenia do wartości podanych w Tabeli 2, mając na celu uniknięcie przerwania leczenia z powodu małopłytkowości. Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi
    25 mg dwa razy na dobę20 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobę10 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razyna dobę
    Liczba płytek krwiNowa dawka
    100 000 do<125 000/mm320 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobęBez zmianBez zmianBez zmian
    75 000 do <100 000/mm310 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobęBez zmianBez zmian
    50 000 do <75 000/mm35 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobęBez zmian
    Mniej niż 50 000/mm3WstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymać
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg dwa razy na dobę lub z 5 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących produktu leczniczego Jakavi w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Tabela 3 Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Parametr laboratoryjnyZalecenia dotyczące dawkowania
    Liczba płytek krwi <20 000/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3 w ciągu siedmiu dni, dawkę można zwiększyć do dawkipoczątkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę.
    Liczba płytek krwi <15 000/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu,gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)≥500/mm3 do <750/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm3.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC>1 000/mm3, podawanie można wznowić od dawki początkowej.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie)>3,0 do 5,0 x górna granica normy (GGN): Kontynuować podawanie produktu leczniczego Jakavi od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości≤3,0 x GGN.
    >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    >10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczegoJakavi do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawkizredukowanej o jeden poziom.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przezGvHD (GvHD w wątrobie)>3,0 x GGN: Kontynuować podawanie produktu leczniczegoJakavi w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4 Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. dwa razy w tygodniu) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg dwa razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 . Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm 3 . Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 godzin, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na jeden do dwóch tygodni przez pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50% (patrz punkt 5.2). U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV. Nie ma dostępnych danych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Jakavi potwierdzają dowody z randomizowanych badań III fazy REACH2 i REACH3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    Dawka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży z GvHD w wieku 12 lat i starszych jest taka sama, jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Przerwanie leczenia Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 miesiącach, jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dawkowanie
    W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi o 50% co dwa miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Jakavi, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Jakavi przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Jakavi może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych leku, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z MF i liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 lub bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 500/mm 3 (patrz punkt 4.2). Zauważono, że u pacjentów z MF i małą liczbą płytek krwi (<200 000/mm 3 ) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8). Może jednak zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi. Może również zajść potrzeba rozważenia modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości poniżej 8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny (79,3% w porównaniu do 30,1%). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Jakavi. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm 3 ) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne. Należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Jakavi pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Jakavi do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano występowanie gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać pod kątem obecności aktywnej lub nieaktywnej (utajonej) formy gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania powinny uwzględnić wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z osobami chorymi na gruźlicę i(lub) odpowiednie badania przesiewowe, takie jak badanie rentgenowskie płuc, próbę tuberkulinową i(lub), jeśli dotyczy, oznaczenie uwalniania interferonu gamma. Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających obniżoną odporność. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Jakavi zgłaszano wzrost miana wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV-DNA), z towarzyszącym mu wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej lub bez takiego wzrostu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi zaleca się badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni być leczeni i monitorowani według wytycznych klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Półpasiec Lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy półpaśca, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania produktu leczniczego Jakavi zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Lekarze powinni zachować czujność szczególnie w odniesieniu do objawów, które mogą sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne). Pacjentów należy monitorować pod względem nowych lub nasilających się objawów, i jeśli takie objawy pojawią się, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa lub wprowadzić odpowiednie diagnostyczne środki zaradcze. Jeśli podejrzewa się wystąpienie PML, dalesze leczenie należy zawiesić, do czasu wykluczenia PML.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nowotwór złośliwy skóry nie będący czerniakiem U pacjentów leczonych ruksolitynibem zgłaszano występowanie nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego i raka z komórek Merkla. U większości pacjentów z MF i PV, w wywiadzie stwierdzano długotrwałe leczenie hydroksymocznikiem i wcześniejsze występowanie NMSC lub przedrakowych zmian skórnych. Związek przyczynowy z ruksolitynibem nie został ustalony. U pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry. Nieprawidłowe/podwyższone stężenie lipidów Leczenie produktem leczniczym Jakavi było związane ze wzrostem wartości parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości), cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości) i trójglicerydów. Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów oraz leczenie dyslipidemii zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi w przypadku pacjentów z MF, natomiast u pacjentów z PV zalecana dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg (patrz punkt 4.2). Kolejne dawki (pojedyncza dawka 20 mg lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z MF; pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z PV) należy podawać wyłącznie w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność (patrz punkt 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i PV oraz zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego. U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2 i 5.2). Interakcje Jeśli produkt leczniczy Jakavi ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% i podawać ją dwa razy na dobę (częstotliwość wykonywania badań kontrolnych, patrz punkt 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych i produktu leczniczego Jakavi było związane z możliwą do opanowania cytopenią (patrz punkt 4.2 dotyczący modyfikacji dawki podczas cytopenii). Działania występujące po przerwaniu leczenia Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Jakavi objawy MF mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem leczniczym Jakavi doznając ciężkich zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Jakavi przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Jakavi zawiera laktozę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Interakcje powodujące konieczność zmniejszenia dawki ruksolitynibu Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) i silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Okres półtrwania wzrósł z 3,7 do 6,0 godzin po jednoczesnym podaniu ketokonazolu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    Podając ruksolitynib z silnymi inhibitorami CYP3A4 dawkę jednostkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. dwa razy w tygodniu) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolem, spowodowało zwiększenie C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu ze stosowaniem samego ruksolitynibu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania produktów leczniczych będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    Induktory enzymów Induktory CYP3A4 (takie jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). U osób zdrowych otrzymujących ruksolitynib (pojedyncza dawka 50 mg) po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), AUC ruksolitynibu było mniejsze o 70% niż po podaniu ruksolitynibu w monoterapii. Narażenie na czynne metabolity ruksolitynibu pozostało niezmienione. Ogółem aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu była podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 miało minimalny wpływ na farmakodynamikę. Może to jednak być związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do E max .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    U poszczególnych pacjentów może zajść potrzeba zwiększenia dawki ruksolitynibu w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem enzymu. Inne interakcje, które należy wziąć pod uwagę i które mogą mieć wpływ na ruksolitynib Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4 (takie jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez cztery dni spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    Wpływ ruksolitynibu na inne produkty lecznicze Substancje transportowane przez glikoproteinę P lub inne transportery Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Badanie przeprowadzone u osób zdrowych wykazało, że ruksolitynib nie hamuje metabolizmu doustnego substratu CYP3A4, midazolamu. Z tego względu nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z ruksolitynibem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Interakcje
    Wyniki innego badania przeprowadzonego u osób zdrowych wskazywały, że ruksolitynib nie wpływa na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Dlatego nie przewiduje się, by skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających to skojarzenie była zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Jakavi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma działanie toksyczne na zarodek i płód. Nie stwierdzono działań teratogennych u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe i dlatego otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla stosowania u ludzi (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. W ramach zachowywania środków ostrożności, stosowanie produktu leczniczego Jakavi podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Jakavi nie wolno stosować podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dostępne toksykologiczne dane farmakodynamiczne zebrane od zwierząt wykazały, że ruksolitynib i jego metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Płodność Brak jest danych na temat wpływu ruksolitynibu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jakavi nie ma wpływu uspokajającego lub wywiera nieistotny wpływ uspokajający. Jednak pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Jakavi wystąpią zawroty głowy powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Włóknienie szpiku Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość i niedokrwistość. Do hematologicznych działań niepożądanych leku (wszystkich stopni wg Powszechnych Kryteriów Stopniowania Toksyczności [CTCAE]) należała niedokrwistość (83,8%), małopłytkowość (80,5%) i neutropenia (20,8%). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia to działania związane z wielkością dawki . Trzema najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi leku były wylewy podskórne (33,3%), inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa, krwotok po zabiegach i krwiomocz) (24,3%) i zawroty głowy (21,9%). Do trzech najczęstszych niehematologicznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych zidentyfikowanych jako działania niepożądane należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (40,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (31,5%) oraz hipertriglicerydemia (25,2%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych III fazy z MF nie obserwowano ani hipertriglicerydemii lub zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, ani zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 30,0% pacjentów. Czerwienica prawdziwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do hematologicznych działań niepożądanych (dowolnego stopnia wg CTCAE) należała niedokrwistość (61,8%), małopłytkowość (25,0%) i neutropenia (5,3%). Niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub 4. wg CTCAE zgłaszano odpowiednio u 2,9% i 2,6% pacjentów. Trzy najczęstsze niehematologiczne działania niepożądane obejmowały przyrost masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Trzy najczęstsze niehematologiczne odchylenia w badaniach laboratoryjnych (dowolnego stopnia wg CTCAE) zidentyfikowane jako działania niepożądane to zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (45,3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (42,6%) oraz hipercholesterolemia (34,7%). Nie odnotowano żadnego przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE i odnotowano jeden przypadek zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 19,4% pacjentów. Ostra GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane leku obejmowały małopłytkowość (85,2%), niedokrwistość (75,0%) i neutropenię (65,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 47,7% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie cytomegalowirusem (CMV) (32,3%), posocznica (25,4%) i zakażenia dróg moczowych (17,9%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane była zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (54,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,3%) i hipercholesterolemia (49,2%). Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 29,4% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Przewlekła GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość, hipercholesterolemia i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane obejmowały niedokrwistość (68,6%), małopłytkowość (34,4%) i neutropenię (36,2%). Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 14,8% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Neutropenię stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 9,5% i 6,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (15,0%), ból głowy (10,2%) i zakażenia dróg moczowych (9,3%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane były: hipercholesterolemia (52,3%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,2%) i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (43,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 18,1% pacjentów. Tabelaryczny spis działań niepożądanych leku obserwowanych w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z MF oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (COMFORT-I i COMFORT- II), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=301) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z MF przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 30,5 miesiąca (zakres: 0,3 do 68,1 miesiąca).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z PV oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (RESPONSE, RESPONSE 2), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=184) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z PV przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 41,7 miesiąca (zakres: 0,03 do 59,7 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z ostrą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH2, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=152) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (ang. best available therapy, BAT) (n=49).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 8,9 tygodnia (zakres od 0,3 do 66,1 tygodnia). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z przewlekłą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH3, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=165) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z BAT (n=61). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 41,4 tygodnia (zakres od 0,7 do 127,3 tygodnia). W programie badań klinicznych nasilenie działań niepożądanych oceniano wg kryteriów CTCAE, gdzie stopień 1 = zdarzenia o nasileniu łagodnym, stopień 2 = o nasileniu umiarkowanym, stopień 3 = o nasileniu ciężkim, stopień 4 = zdarzenia zagrażające życiu lub powodujące niesprawność, a stopień 5 = zgon.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych u pacjentów z MF i PV (Tabela 4) oraz u pacjentów z ostrą i przewlekłą GvHD (Tabela 5) zostały wymienione wg klasyfikacji układów narządowych MedDRA. W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono względem częstości występowania, poczynając od najczęstszych. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Częstość występowania działań niepożądanych leku zgłaszanych w badaniach III fazy u pacjentów z MF i PV
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Działanie niepożądane lekuKategoria częstości upacjentów z MFKategoria częstości upacjentów z PV
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia układumoczowegodBardzo częstoBardzo często
    PółpasiecdBardzo częstoBardzo często
    Zapalenie płucBardzo częstoCzęsto
    PosocznicaCzęstoNiezbyt często
    GruźlicaNiezbyt częstoCzęstość nieznanae
    Reaktywacja HBVCzęstość nieznanaeNiebyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa,d
    Niedokrwistośća--
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<6,5g/dl)Bardzo częstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<8,0 – 6,5g/dl)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Małopłytkowośća
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<25 000/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (50 000 – 25 000/mm3)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Neutropeniaa
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<1 000 – 500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoCzęsto
    Pancytopeniaa,bCzęstoCzęsto
    Krwawienia (wszelkie krwawienia, w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia)Bardzo częstoBardzo często
    Wylewy podskórneBardzo częstoBardzo często
    Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo częstoCzęsto
    KrwawienieśródczaszkoweCzęstoNiezbyt często
    Inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa,krwotoki po zabiegach i krwiomocz)Bardzo częstoBardzo często
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
    Hipercholesterolemiaa dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Hipertriglicerydemiaadowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Przyrost masy ciałaBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia układunerwowego
    Zawroty głowyBardzo częstoBardzo często
    Bóle głowyBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększenie aktywności lipazy, dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    ZaparcieBardzo częstoBardzo często
    Wzdęcia z oddawaniemgazówCzęstoCzęsto
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninoweja
    Stopnia 3. wg CTCAEc (>5x – 20 x GGN)CzęstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianoweja
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    a Częstość występowania ustalano na podstawie nowych lub większych odchyleń w wynikachbadań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
    b Pancytopenia jest określana jako poziom hemoglobiny <100 g/l, liczba płytek krwi<100x109/l oraz liczba neutrofili <1,5x109/l (lub obniżenie stężenia krwinek białych stopnia 2, jeżeli nie ma danych na temat stężenia neutrofilów), jednocześnie w tej samej ocenie laboratoryjnej.
    c Klasyfikacja zdarzeń niepożądanych CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0; stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane,stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = zagrażające życiu.
    d Te działania niepożądane zostały omówione w tekście.
    e Działania niepożądane pochodzące z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Po przerwaniu leczenia u pacjentów z MF może wystąpić nawrót objawów MF, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata masy ciała. W badaniach klinicznych z MF całkowity wynik w punktowej skali występowania objawów MF stopniowo powracał do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni od przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach III fazy nad GvHD
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Ostra GvHD (badanie REACH2)Przewlekła GvHD (badanieREACH3)
    Działanie niepożądaneKategoria częstościKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia CMVBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAE3Bardzo częstoCzęsto
    PosocznicaBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAEBardzo często-
    Zakażenia dróg moczowychBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zakażenia wirusem BK-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Małopłytkowość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Niedokrwistość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Neutropenia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Pancytopenia1,2Bardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hipercholesterolemia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Przyrost masy ciała-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
    Zaburzenia układu nerwowego
    Ból głowyCzęstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt częstoCzęsto
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększona aktywność lipazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zwiększona aktywność amylazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    NudnościBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt często-
    Zaparcia-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEN/A5Niezbyt często
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Zwiększona aktywność kinazykreatynowej1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększone stężenie kreatyninywe krwi1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-N/A5
    1 Częstość opiera się na nowych lub ulegających pogorszeniu odchyleniach w wynikach badań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.2 Pancytopenię zdefiniowano jako stężenie hemoglobiny <100 g/l, liczbę płytek krwi<100 x 109/l i liczbę granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 109/l (lub małą liczbę białych krwinek stopnia 2., jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych nie była znana), jednocześnie w tym samym badaniu laboratoryjnym.3 CTCAE wersja 4.03.4 Posocznica stopnia 3. obejmuje 20 (10%) zdarzeń stopnia 5.5 N/A, nie dotyczy: nie zgłoszono żadnych przypadków.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych leku Niedokrwistość W badaniach klinicznych III fazy z MF mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE wyniosła 1,5 miesiąca. Jeden pacjent (0,3%) przerwał leczenie z powodu niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib średnie zmniejszenie stężenia hemoglobin osiągnęło nadir wynoszący około 10 g/litr poniżej wartości wyjściowych po 8 do 12 tygodniach leczenia, a następnie stopniowo powracało, by osiągnąć nowy stan stacjonarny wynoszący około 5 g/litr poniżej wartości wyjściowych. Prawidłowość tę obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymali oni transfuzję krwi podczas leczenia, czy nie. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu COMFORT-I 60,6% pacjentów z MF leczonych produktem leczniczym Jakavi i 37,7% pacjentów z MF przyjmujących placebo otrzymało transfuzję masy erytrocytarnej podczas leczenia randomizowanego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu COMFORT-II częstość podawania transfuzji masy erytrocytarnej wynosiła 53,4% w grupie leczonej produktem leczniczym Jakavi oraz 41,1% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię. W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, niedokrwistość występowała rzadziej u pacjentów z PV niż u pacjentów z MF (40,8% w porównaniu z 82,4%). W populacji pacjentów z PV zdarzenia stopnia 3. i 4. wg CTCAE były zgłaszane u 2,7% pacjentów, natomiast u pacjentów z MF częstość ta wynosiła 42,56%. W badaniach III fazy nad ostrą i przewlekłą GvHD niedokrwistość stopnia 3. wg CTCAE zgłoszono odpowiednio u 47,7% i 14,8% pacjentów. Małopłytkowość W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości wyniosła około 8 tygodni. Małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu, w którym liczba płytek krwi wracała do wartości powyżej 50 000/mm 3 wyniosła 14 dni. W okresie randomizacji płytki krwi przetoczono 4,7% pacjentom otrzymującym ruksolitynib oraz 4,0% pacjentom otrzymującym kontrolne schematy leczenia. Przerwanie leczenia w wyniku małopłytkowości miało miejsce u 0,7% pacjentów otrzymujących ruksolitynib oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne schematy leczenia. U pacjentów z liczbą płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowała częściej w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi >200 000/mm 3 (64,2% w porównaniu z 38,5%). W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, odsetek pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość był mniejszy u pacjentów z PV (16,8%) niż u pacjentów z MF (69,8%). Częstość występowania ciężkiej małopłytkowości (tj. stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    wg CTCAE) był mniejszy u pacjentów z PV (2,7%) niż u pacjentów z MF (11,6%). W badaniu III fazy nad ostrą GvHD małopłytkowość stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza (5,9% i 10,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Neutropenia W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 12 tygodni. W okresie randomizacji wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki leku z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a 0,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu neutropenii. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, neutropenię zgłoszono u 1,6% pacjentów z ekspozycją na ruksolitynib w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. W grupie leczonej ruksolitynibem u jednego pacjenta wystąpiła neutropenia stopnia 4. wg CTCAE.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W okresie wydłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem neutropenię stopnia 4. wg CTCAE zgłoszono u 2 pacjentów. W badaniu III fazy nad ostrą GvHD, neutropenię stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 17,9% i 20,6% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza (9,5% i 6,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Krwawienie W badaniach osiowych III z MF fazy krwawienia (w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia) zgłaszano u 32,6% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 23,2% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne (placebo lub najlepszą dostępną terapię). Częstość występowania zdarzeń stopnia 3-4 była podobna u pacjentów leczonych ruksolitynibem i otrzymujących leczenie referencyjne (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem występującym podczas leczenia zgłaszało wylewy podskórne (65,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Wylewy podskórne były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z leczeniem referencyjnym (21,3% w porównaniu z 11,6%). Krwawienie śródczaszkowe zgłaszano u 1% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 0,9% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu w porównaniu z 3,1% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Inne zdarzenia krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwawienie z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz) były zgłaszane u 13,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem oraz u 10,3% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z MF skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (33,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 1,3% i 10,1% pacjentów. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie porównawczym zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne zdarzenia dotyczące krwawienia) były zgłaszane u 16,8% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 15,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE i u 12,0% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Wylewy podskórne zgłaszano u 10,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 8,1% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 2,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib nie zgłaszano przypadków krwawienia śródczaszkowego lub krwotoku z przewodu pokarmowego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta leczonego ruksolitynibem wystąpiło krwawienie stopnia 3. (krwawienie po zabiegu); nie zgłaszano przypadków krwawienia stopnia 4. Inne zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwotok z nosa, krwotoki po zabiegach, krwawienie z dziąseł) zgłaszano u 8,7% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 6,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 6,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji. Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (17,4%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 0,3% i 3,5% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 25,0% i 22,0% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (5,9% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 6,7% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (9,2% w por. z 6,7%) i inne krwotoki (13,2% w por. z 10,7%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego zgłoszono u 0,7% pacjentów z grupy otrzymującej BAT i u żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem. W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 11,5% i 14,6% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (4,2% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 2,5% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (1,2% w por.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    z 3,2%) i inne krwotoki (6,7% w por. z 10,1%). Nie zgłoszono krwawień śródczaszkowych w żadnej z grup terapeutycznych. Zakażenia W badaniach osiowych III fazy z MF, zakażenia układu moczowego stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, półpasiec u 4,3%, a gruźlicę u 1,0%. W badaniach klinicznych III fazy posocznicę zgłaszano u 3,0% pacjentów. Przedłużona obserwacja pacjentów leczonych ruksolitynibem nie wskazuje na występowanie tendencji świadczących o wzroście częstości występowania posocznicy w miarę upływu czasu. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, zgłoszono jedno (0,5%) zakażenie układu moczowego stopnia 3. i nie zgłaszano żadnych zakażeń układu moczowego stopnia 4 wg CTCAE. Częstość występowania zakażeń półpaścem była podobna u pacjentów z PV (4,3%) i u pacjentów z MF (4,0%). Wśród pacjentów z PV odnotowano jedno zgłoszenie nerwobólu stopnia 3. wg CTCAE po zakażeniu półpaścem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. U żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem nie zgłoszono posocznicy lub gruźlicy. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV często zgłaszanymi zakażeniami były zakażenia układu moczowego (11,8%), półpasiec (14,7%) i zapalenie płuc (7,1%). Posocznicę zgłoszono u 0,6% pacjentów. W długotrwałej obserwacji żaden pacjent nie zgłosił występowania gruźlicy. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 9,9% (stopień ≥3., 3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie otrzymującej BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 28,3% (stopień ≥3., 9,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 24,0% (stopień ≥3., 10,0%) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Posocznicę zgłoszono u 12,5% (stopień ≥3., 11,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 8,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie BAT. Zakażenia wirusem BK zgłoszono jedynie w grupie otrzymującej ruksolitynib u 3 pacjentów, z tylko jednym zdarzeniem stopnia 3. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 17,9% (stopień ≥3., 6,5%) pacjentów, a zakażenia CMV zgłoszono u 32,3% pacjentów (stopień ≥3., 11,4%). Zakażenie CMV z zajęciem narządów zauważono u bardzo niewielu pacjentów; zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem CMV, zapalenie jelit wywołane zakażeniem CMV oraz zakażenie żołądka i jelit wywołane zakażeniem CMV w dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono odpowiednio u czterech, dwóch i jednego pacjenta. Posocznicę, w tym wstrząs septyczny, o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 25,4% (stopień ≥3., 21,9%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 8,5% (stopień ≥3., 1,2%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 1,3%) w grupie BAT. Zakażenie wirusem BK zgłoszono u 5,5% (stopień ≥3., 0,6%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 1,3% w grupie BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 9,1% (stopień ≥3., 1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,8% (stopień ≥3., 1,9%) w grupie BAT. Posocznicę zgłoszono u 2,4% (stopień ≥3., 2,4%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 5,7%) w grupie BAT. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych i zakażenia wirusem BK zgłoszono odpowiednio u 9,3% (stopień ≥3., 1,3%) i 4,9% (stopień ≥3., 0,4%) pacjentów. Zakażenia CMV i posocznicę zgłoszono odpowiednio u 8,8% (stopień ≥3., 1,3%) i 3,5% (stopień ≥3., 3,5%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększona aktywność lipazy W badaniu RESPONSE w okresie randomizacji wzrost aktywności lipazy był większy w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu z grupą kontrolną, głównie z powodu różnic pomiędzy zwiększeniem aktywności stopnia 1. (18,2% w por. z 8,1%). Zwiększenie aktywności stopnia ≥2. było podobne w grupach terapeutycznych. W badaniu RESPONSE 2 częstości występowania były porównywalne pomiędzy grupą leczoną ruksolitynibem a grupą kontrolną (10,8% w por. z 8%). W długotrwałej obserwacji w badaniach III fazy z PV u 7,4% i 0,9% pacjentów obserwowano zwiększenie wartości lipazy stopnia 3. i stopnia 4. U tych pacjentów nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki przy zwiększonych wartościach lipazy. W badaniach III fazy z MF wysokie wartości lipazy zgłaszano u 18,7% i 19,3% pacjentów w grupach leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 16,6% i 14,0% w grupach kontrolnych odpowiednio w badaniach COMFORT-I i COMFORT-II.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów ze zwiększonymi wartościami lipazy nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 19,7% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 12,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3. (3,1% w porównaniu z 5,1%) i stopnia 4. (0% w porównaniu z 0,8%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 32,2% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,7% i 2,2% pacjentów. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 32,1% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 23,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    (10,6% w porównaniu z 6,2%) i stopnia 4. (0,6% w porównaniu z 0%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 35,9% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 9,5% i 0,4% pacjentów. Wzrost skurczowego ciśnienia krwi W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z MF wzrost skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mmHg względem wartości wyjściowych odnotowano u 31,5% pacjentów podczas przynajmniej jednej wizyty w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniu COMFORT-I (pacjenci z MF) średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi względem wartości wyjściowych wyniósł 0-2 mmHg w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 mmHg obserwowanym w grupie placebo. W badaniu COMFORT-II różnice w średnich wartościach pomiędzy grupą ruksolitynibu, a grupą kontrolną z MF były niewielkie.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    W głównym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z MF, w okresie randomizacji, średnie skurczowe ciśnienie krwi wzrosło o 0,65 mmHg w grupie otrzymującej ruksolitynib, w porównaniu ze zmniejszeniem o 2 mmHg w grupie najlepszej dostępnej terapii. Dzieci i młodzież Łącznie 20 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z GvHD zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa: 9 pacjentów (5 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 4 z grupy BAT) w badaniu REACH2 i 11 pacjentów (4 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 7 z grupy BAT) w badaniu REACH3. Na podstawie podobnej ekspozycji obserwowanej u młodzieży i dorosłych stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania ruksolitynibu w zalecanej dawce 10 mg dwa razy na dobę jest podobne w odniesieniu do częstości występowania i nasilenia. Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 29 pacjentów w badaniu REACH2 i 25 pacjentów w badaniu REACH3 w wieku >65 lat leczonych ruksolitynibem zostało objętych analizą bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Działania niepożądane
    Ogółem nie stwierdzono nowych zastrzeżeń do bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku >65 lat jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa pacjentów w wieku 18-65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Jakavi. Pacjentom podawano pojedyncze dawki do 200 mg przy dopuszczalnej ostrej tolerancji leczenia. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane wiąże się z nasiloną mielosupresją, w tym leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EJ01 Mechanizm działania Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2 (dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC 50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM). Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. MF i PV należą do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 and JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywację mutacji w JAK2 (V617F lub eksonie 12) stwierdza się u >95% pacjentów z PV. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61, przy wartościach IC 50 wahających się od 80 do 320 nM. Szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Działanie farmakodynamiczne Ruksolitynib hamuje fosforylację STAT3 wywołaną przez cytokiny we krwi pełnej osób zdrowych, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Ruksolitynib powodował maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 dwie godziny po podaniu dawki, a powrót do wartości bliskich wartościom wyjściowym następował po 8 godzinach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z MF, wskazując na brak kumulacji substancji czynnej lub jej czynnych metabolitów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po leczeniu ruksolitynibem wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego związane z objawami ogólnoustrojowymi, takie jak TNFα, IL-6 i CRP u pacjentów z MF ulegały obniżeniu. Pacjenci z MF nie rozwijali oporności na farmakodynamiczne działania ruksolitynibu w miarę upływu czasu. Podobnie, u pacjentów z PV także występowały wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego, które ulegały obniżeniu po leczeniu ruksolitynibem. W gruntownym badaniu QT prowadzonym u osób zdrowych nie odnotowano danych wskazujących na występowanie wydłużenia QT/QTc pod wpływem ruksolitynibu po podaniu pojedynczych dawek leku aż do supraterapeutycznej dawki 200 mg, co świadczy o braku wpływu ruksolitynibu na repolaryzację serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Włóknienie szpiku U pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy (COMFORT-I and COMFORT-II).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach u pacjentów stwierdzano wyczuwalne powiększenie śledziony co najmniej 5 cm poniżej łuku żebrowego oraz średnie ryzyko-2 lub duże ryzyko na podstawie Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Consensus Criteria ). Dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi ustalano w oparciu o liczbę płytek krwi. Pacjenci z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 nie byli kwalifikowani do udziału w badaniach COMFORT, jednak 69 pacjentów zostało włączonych do badania EXPAND, będącego otwartym badaniem fazy Ib prowadzonym w celu ustalenia dawki leku u pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) oraz wyjściową liczbą płytek krwi ≥50 000 i <100 000/mm 3 . Badanie COMFORT-I było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 309 pacjentów opornych na dostępne leczenie lub niekwalifikujących się do niego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym w odniesieniu do skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego, stwierdzane w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Do drugorzędowych punktów końcowych należał czas utrzymywania się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego, odsetek pacjentów z ≥50% zmniejszeniem całkowitego wyniku w punktowej skali oceny objawów, zmiany w całkowitym wyniku w punktowej skali oceny objawów od stanu wyjściowego do 24. tygodnia, mierzonego za pomocą Formularza Oceny Objawów MF (MFSAF) w. 2.0 dzienniczek pacjenta oraz całkowite przeżycie. Badanie COMFORT-II było otwartym, randomizowanym badaniem z udziałem 219 pacjentów. Uczestnicy badania zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ruksolitynib lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie najlepszej dostępnej terapii 47% pacjentów otrzymywało hydroksymocznik, a 16% pacjentów było leczonych glukokortykoidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 48. tygodniu względem stanu wyjściowego, na podstawie badania MRI lub CT. Drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego oraz utrzymywanie się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego. W badaniach COMFORT-I i COMFORT-II wyjściowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby były porównywalne pomiędzy grupami leczenia. Tabela 6 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony względem stanu wyjściowego w 24. tygodniu w badaniu COMFORT-I oraz w 48. tygodniu w badaniu COMFORT-II (ITT)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    Jakavi (n=155)Placebo (n=153)Jakavi (n=144)Najlepsza dostępna terapia(n=72)
    Punkty czasoweTydzień 24Tydzień 48
    Liczba (%) pacjentów zezmniejszeniem objętości śledziony o ≥35%65 (41,9)1 (0,7)41 (28,5)0
    95% przedziały ufności34,1; 50,10; 3,621,3; 36,60,0; 5,0
    Wartość p<0,0001<0,0001
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotnie większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskał ≥35% redukcję objętości śledziony względem stanu wyjściowego (Tabela 6), niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F (Tabela 7) lub podtypu choroby (pierwotne MF, MF poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzone nadpłytkowością samoistną). Tabela 7 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony w porównaniu ze stanem wyjściowym, z uwzględnieniem mutacji JAK (grupa oceny bezpieczeństwa)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    JakaviPlaceboJakaviNajlepszadostępna terapia
    Obecnośćmutacji JAKTak (n=113) n (%)Nie (n=40)n (%)Tak (n=121) n (%)Nie (n=27)n (%)Tak (n=110) n (%)Nie (n=35)n (%)Tak (n=49)n (%)Nie (n=20)n (%)
    Liczba (%) pacjentów ze zmniejszeniem objętości śledziony o≥35%54(47,8)11(27,5)1(0,8)036(32,7)5(14,3)00
    Punkt czasowyPo 24 tygodniachPo 48 tygodniach
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi śledziony (  35% zmniejszenie) na leczenie produktem leczniczym Jakavi przez co najmniej 24 tygodnie wyniosło 89% w badaniu COMFORT-I i 87% w badaniu COMFORT-II; u 52% odpowiedź ze strony śledziony utrzymywała się przez co najmniej 48 tygodni w badaniu COMFORT-II. W badaniu COMFORT-I 45,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskało  50% poprawę całkowitego wyniku punktowego objawów w tygodniu 24 względem wyniku wyjściowego (mierzonego za pomocą MFSAF w. 2.0 dzienniczek pacjenta), w porównaniu z 5,3% pacjentów z grupy placebo (p<0,0001 w teście chi-kwadrat). Średnia zmiana w ogólnym stanie zdrowia w tygodniu 24, mierzona za pomocą formularza EORTC QLQ C30 wyniosła +12,3 dla produktu leczniczego Jakavi i -3,4 dla placebo (p<0,0001).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 34,3 miesiące, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 27,1% w porównaniu do 35,1% wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,668. W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 61,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 44,5% (69 ze 155 pacjentów) w porównaniu do 53,2% (82 ze 154) wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo. Odnotowano 31% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą placebo (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025). W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 34,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 19,9% w porównaniu z 30,1% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach niższe wskaźniki zgonów odnotowane w grupie ruksolitynibu były spowodowane głównie wynikami uzyskanymi w podgrupach z włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 55,9 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 40,4% (59 ze 146 pacjentów) w porównaniu z 47,9% (35 z 73 pacjentów) u pacjentów zrandomizowanych do grupy stosującej najlepszą dostępną terapię (BAT). Odnotowano 33% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062). Czerwienica prawdziwa Przeprowadzono randomizowane, otwarte, badanie III fazy kontrolowane wobec substancji czynnej (RESPONSE), z udziałem 222 pacjentów z PV, u których występowała oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem, definiowane na podstawie kryteriów opublikowanych przez międzynarodową grupę roboczą European Leukemia Net (ELN).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    110 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej ruksolitynibem, a 112 pacjentów do grupy otrzymującej BAT. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. Następnie dawki były dostosowywane do indywidualnych potrzeb pacjentów, w zależności od tolerancji i skuteczności, a maksymalna dawka wynosiła 25 mg dwa razy na dobę. Terapia BAT była dobierana przez badacza indywidualnie dla każdego pacjenta i obejmowała leczenie hydroksymocznikiem (59,5%), interferonem/ interferonem pegylowanym (11,7%), anagrelidem (7,2%), pipobromanem (1,8) oraz obserwację (15,3%). Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były zbliżone w dwóch grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 33 – 90 lat). U pacjentów z grupy ruksolitynibu rozpoznanie PV zostało ustalone 8,2 lata wcześniej (mediana) i byli oni uprzednio leczeni hydroksymocznikiem od mediany około 3 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (>80%) wykonano wcześniej co najmniej dwie flebotomie w ciągu ostatnich 24 tygodni poprzedzających kwalifikację. Brak jest danych porównawczych dotyczących długotrwałego przeżycia i częstości występowania powikłań choroby. Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali zarówno brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) oraz  35% zmniejszenie objętości śledziony w tygodniu 32. względem stanu wyjściowego. Spełnianie kryteriów kwalifikacji do flebotomii określano jako potwierdzona wartość HCT >45%, tzn. wzrost o przynajmniej 3 punkty procentowe względem początkowej wartości HCT lub potwierdzona wartość HCT >48%, w zależności od tego, która z tych wartości była niższa. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i u których nie występowała progresja w tygodniu 48., a także odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 32.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie osiągnęło swój główny cel, a wyższy odsetek pacjentów z grupy Jakavi osiągnął pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i każdy z jego elementów składowych. Znamiennie więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi (23%) uzyskało pierwszorzędową odpowiedź (p<0,001) w porównaniu z BAT (0,9%). Kontrolę hematokrytu uzyskano u 60% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Jakavi w porównaniu do 18,8% pacjentów z grupy otrzymującej BAT, a  35% zmniejszenie objętości śledziony uzyskano u 40% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu do 0,9% pacjentów z grupy BAT (Rycina 1). Oba najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zostały również osiągnięte. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną wyniósł 23% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi, w porównaniu do 8,0% w grupie BAT (p=0,0013), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą odpowiedź pierwotną w tygodniu 48.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wyniósł 20% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 0,9% w grupie otrzymującej BAT (p<0,0001). Rycina 1 Pacjenci, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 32. Wartość p: < .0001 Iloraz szans (Ruksolitynib/BAT) i 95% CI: 32.67 (5.04, 1337) Poszczególne składowe pierwszorzędowej odpowiedzi w tygodniu 32. 60 .RUX .BAT 40 23 19 1 1 70 60. Odsetek pacjentów 50 40 30 20 10 0. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w tygodniu 32. ≥35% zmniejszenie objętości śledziony Kontrola hematokrytu bez flebotomii Nasilenie objawów ogólnych oceniano na podstawie wskaźnika nasilenia objawów ogólnych (TSS) ocenianych przez pacjenta w kwestionariuszu MPN-SAF w postaci elektronicznego dzienniczka pacjenta, składającego się z 14 pytań. W tygodniu 32., 49% i 64% pacjentów leczonych ruksolitynibem uzyskało  50% zmniejszenie odpowiednio w TSS-14 i TSS-5, w porównaniu do zaledwie 5% i 11% pacjentów z grupy BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Percepcję korzyści z leczenia mierzono za pomocą kwestionariusza Globalnego Wrażenia Zmiany w odczuciu Pacjenta (PGIC). 66% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu do 19% pacjentów leczonych BAT zgłaszało poprawę już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Poprawa w percepcji korzyści z leczenia była również większa u pacjentów leczonych ruksolitynibem w tygodniu 32. (78% w porównaniu z 33%). Dodatkowe analizy z badania RESPONSE w celu oceny trwałości odpowiedzi zostały przeprowadzone w tygodniu 80. i w tygodniu 256. po randomizacji. Spośród 25 pacjentów, którzy osiągnęli pierwszą odpowiedź na leczenie w tygodniu 32. progresja choroby wystąpiła u 3 pacjentów w okresie do tygodnia 80. i u 6 pacjentów w okresie do tygodnia 256. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi na leczenie od tygodnia 32. do tygodnia 80. i do tygodnia 256 wyniosła odpowiednio 92% i 74% (patrz Tabela 8). Tabela 8 Trwałość pierwszej odpowiedzi na leczenie w badaniu RESPONSE
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 32.Tydzień 80.Tydzień 256.
    Pierwsza odpowiedź na leczenie uzyskana w tygodniu 32.*n/N (%)25/110 (23%)n/an/a
    Pacjenci utrzymujący pierwszą odpowiedźna leczenien/a22/2519/25
    Prawdopodobieństwo utrzymania pierwszej odpowiedzi naleczenien/a92%74%
    * Według kryteriów złożonego punktu końcowego pierwszej odpowiedzi na leczenie: brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) i ≥35% zmniejszenie objętości śledziony względem wartości początkowej.n/a: nie dotyczy
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugie randomizowane, otwarte badanie fazy IIIb kontrolowane aktywnym lekiem (RESPONSE 2) zostało przeprowadzone z udziałem 149 pacjentów z PV i opornością lub nietolerancją hydroksymocznika, ale bez palpacyjnie wyczuwalnej splenomegalii. Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę HCT (brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii) w tygodniu 28. został osiągnięty (62,2% w grupie otrzymującej Jakavi w por. z 18,7% w grupie BAT). Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 28. został również osiągnięty (23,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w por. z 5,3% w grupie BAT). Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W dwóch randomizowanych otwartych, wieloośrodkowych badaniach III fazy zbadano stosowanie produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą GvHD (badanie REACH2) i przewlekłą GvHD (badanie REACH3) po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloSCT) i z niewystarczającą odpowiedzią na stosowanie kortykosteroidów i/lub innych rodzajów leczenia układowego. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wyniosła 10 mg dwa razy na dobę. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH2 309 pacjentów z oporną na kortykosteroidy, ostrą GvHD stopnia II do IV zostało losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT. Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia ostrej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na kortykosteroidy stwierdzano, gdy u pacjentów dochodziło do progresji choroby po przynajmniej 3 dniach, odpowiedź na leczenie nie była osiągana po 7 dniach lub zmniejszanie dawki kortykosteroidów zakończyło się niepowodzeniem. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: globulina anty-tymocytarna (ang. anti-thymocyte globulin, ATG), fotofereza pozaustrojowa (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    extracorporeal photopheresis, ECP), mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stromal cells, MSC), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), etanercept lub infliksymab. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje. Ruksolitynib został dodany do nieprzerwanego stosowania kortykosteroidów i/lub inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI), takich jak cyklosporyna lub takrolimus i/lub miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, których poddano wcześniej jednemu rodzajowi leczenia układowego, innemu niż kortykosteroidy i CNI w leczeniu ostrej GvHD spełniali kryteria włączenia do badania.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja produktu leczniczego stosowanego wcześniej w leczeniu układowym w ostrej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce ostrej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem ostrej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib po dniu 28., jeśli spełniali następujące kryteria:  Nie spełnili definicji odpowiedzi na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym (odpowiedź całkowita [CR] lub odpowiedź częściowa [PR]) w dnu 28.; LUB  Od tego czasu utracili odpowiedź na leczenie i spełnili kryteria progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi, co uzasadniało konieczność wdrożenia nowego dodatkowego immunosupresyjnego leczenia układowego ostrej GvHD, ORAZ  Nie występowały u nich przedmiotowe/podmiotowe objawy przewlekłej GvHD. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w dniu 56.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    u pacjentów z odpowiedzią na leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres od 12 do 73 lat). W badaniu wzięło udział 2,9% nastolatków, 59,2% mężczyzn i 68,9% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Ostra GvHD była nasilona w stopniu II u 34% i 34%, w stopniu III u 46% i 47%, a w stopniu IV u 20% i 19% pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących produkt leczniczy Jakavi i BAT. Do przyczyn niewystarczającej odpowiedzi pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupach otrzymujących produkt leczniczy Jakavi i BAT należały i) brak odpowiedzi po 7 dniach leczenia kortykosteroidami (odpowiednio 46,8% i 40,6%), ii) nieudane zmniejszenie dawki kortykosteroidów (odpowiednio 30,5% i 31,6%) lub iii) progresja choroby po 3 dniach leczenia (odpowiednio 22,7% i 27,7%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród wszystkich pacjentów narządami najczęściej zajmowanymi przez ostrą GvHD były: skóra (54,0%) i dolny odcinek przewodu pokarmowego (68,3%). U większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi wystąpiła ostra GvHD z zajęciem skóry (60,4%) i wątroby (23,4%) w porównaniu z grupą BAT (skóra: 47,7% i wątroba: 16,1%). Najczęstsze wcześniej stosowane rodzaje leczenia układowego z powodu ostrej GvHD to kortykosteroidy+CNI (49,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49,0% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR) w dniu 28., zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie terapeutycznej z odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR) bez konieczności stosowania dodatkowych rodzajów leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria Harrisa i in. (2016).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR w dniu 28. i utrzymali CR lub PR w dniu 56. W badaniu REACH2 cel główny został osiagnięty. ORR w 28. dniu leczenia był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (62,3%) w porównaniu z grupą BAT (39,4%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (test Cochrane’a-Mantela- Haenszela ze stratyfikacją p<0,0001, dwustronny, iloraz szans (OR): 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22). Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą był także większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (34,4%) w porównaniu z grupą BAT (19,4%). ORR w 28. dniu wyniósł 76% dla GvHD w stopniu II, 56% dla GvHD w stopniu III i 53% dla GvHD w stopniu IV w grupie przyjmującej produkt leczniczy Jakavi, oraz 51% dla GvHD w stopniu II, 38% dla GvHD w stopniu III i 23% dla GvHD w stopniu IV w grupie BAT. Wśród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 28.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu w grupie otrzymujące produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,6% i 8,4% pacjentów doszło do progresji choroby. Ogólne wyniki przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Całkowity odsetek odpowiedzi w dniu 28. w badaniu REACH2
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=154BAT N=155
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie96 (62,3)54,2; 70,061 (39,4)31,6; 47,5
    OR (95% CI)2,64 (1,6; 4,22)
    Wartość p (test dwustronny)p <0,0001
    Odpowiedźcałkowita53 (34,4)30 (19,4)
    Odpowiedź częściowa43 (27,9)31 (20,0)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu osiągnięto najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, co stwierdzono w oparciu o analizę danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 25 lipca 2019 r.). Trwały ORR w dniu 56. wyniósł 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) w grupie BAT. Różnica pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Odsetek pacjentów z CR wyniósł 26,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 16,1% w grupie BAT. Ogółem, 49 pacjentów (31,6%) początkowo przydzielonych losowo do grupy BAT przeszło do grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi. Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH3, 329 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą GvHD oporną na leczenie kortykosteroidami przydzielono losowo w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia przewlekłej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na leczenie kortykosteroidami stwierdzano, gdy odpowiedź na leczenie nie występowała lub dochodziło do progresji choroby po 7 dniach lub choroba utrzymywała się przez 4 tygodnie bądź dwukrotne nie udało się zmniejszyć dawki kortykosteroidów. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), infliksymab, rytuksymab, pentostatyna, imatynib lub ibrutynib. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nieprzerwane stosowanie kortykosteroidów i CNI, takich jak cyklosporyna lub takrolimus, oraz miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów było dozwolone zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, którzy wcześniej zostali poddani jednemu leczeniu układowemu innemu niż kortykosteroidy i/lub CNI z powodu przewlekłej GvHD, spełniali kryteria włączenia do badania. Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja stosowanego wcześniej produktu leczniczego w leczeniu układowym przewlekłej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce przewlekłej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem przewlekłej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib w 1. dniu 7. cyklu oraz później z powodu progresji choroby, odpowiedzi mieszanej lub odpowiedzi nieulegającej zmianie, z powodu toksyczności BAT lub z powodu zaostrzenia przebiegu przewlekłej GvHD.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność w leczeniu pacjentów z przejściem od aktywnej ostrej GvHD do przewlekłej GvHD bez zmniejszania dawki kortykosteroidów i leczenia układowego jest nieznana. Skuteczność w leczeniu ostrej lub przewlekłej GvHD po wlewie limfocytów dawcy (ang. donor lymphocyte infusion, DLI) i u pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia steroidami jest nieznana. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w 1. dniu 7. cyklu. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 49 lat (zakres od 12 do 76 lat). W badaniu wzięło udział 3,6% nastolatków, 61,1% mężczyzn i 75,4% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Nasilenie choroby w czasie rozpoznania przewlekłej GvHD opornej na leczenie kortykosteroidami było zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi: 41% i 45% pacjentów z chorobą umiarkowaną, 59% i 55% z chorobą ciężką odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niewystarczającą odpowiedź pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT charakteryzowały i) brak odpowiedzi lub progresja choroby po przynajmniej 7 dniach leczenia kortykosteroidami w dawce 1 mg/kg mc./dobę odpowiedników prednizonu (odpowiednio 37,6% i 44,5%), ii) utrzymywanie się choroby po 4 tygodniach leczenia dawką 0,5 mg/kg mc./dobę (35,2% i 25,6%) lub iii) zależność od kortykosteroidów (odpowiednio 27,3% i 29,9%). Wśród wszystkich pacjentów u 73% i 45% doszło do zajęcia skóry i płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 69% i 41% w grupie BAT. Najczęstsze wcześniej stosowane leczenie układowe z powodu przewlekłej GvHD obejmowało: same kortykosteroidy (43% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49% w grupie BAT) oraz kortykosteroidy+CNI (41% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 42% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR w 1. dniu 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    cyklu, zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie z CR lub PR bez konieczności stosowania dodatkowego leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza według kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia (ang. National Institutes of Health, NIH). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez niepowodzenia leczenia (ang. failure free survival , FFS), złożony punkt końcowy czasu do zdarzenia obejmujący najwcześniejsze z następujących zdarzeń: i) nawrót lub ponowne wystąpienie choroby podstawowej lub zgon z powodu choroby podstawowej, ii) śmiertelność bez nawrotów lub iii) dodanie lub wdrożenie innego leczenia układowego z powodu przewlekłej GvHD. W badaniu REACH3 osiągnięto cel główny. W czasie analizy danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 08 maja 2020 r.), ORR w 24.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (49,7%) w porównaniu z grupą BAT (25,6%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (stratyfikowany test Cochrane’a-Mantela-Haenszela p<0,0001, dwustronny, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Wyniki przedstawiono w Tabeli 10. Spośród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 1. dniu 7. cyklu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,4% i 12,8% doszło do progresji choroby. Tabela 10 Całkowity odsetek odpowiedzi w 1. dniu 7. cyklu w badaniu REACH3
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=165BAT N=164
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie82 (49,7)41,8; 57,642 (25,6)19,1; 33,0
    OR (95% CI)2,99 (1,86; 4,80)
    Wartość p (test dwustronny)p<0,0001
    Odpowiedź całkowita11 (6,7)5 (3,0)
    Odpowiedźczęściowa71 (43,0)37 (22,6)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, FFS, wykazywał statystycznie znamienne 63% zmniejszenie ryzyka w przypadku produktu leczniczego Jakavi w porównaniu z BAT (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Po 6 miesiącach większość zdarzeń FFS polegała na „dodaniu lub rozpoczęciu innej terapii układowej z powodu cGvHD” (prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia wyniosło 13,4% w por. z 48,5% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT). Wyniki dotyczące „nawrotu choroby podstawowej” i śmiertelności niespowodowanej nawrotem (ang. non-relapse mortality , NRM) wyniosły 2,46% w por. z 2,57% oraz 9,19% w por. z 4,46% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT. Nie obserwowano różnicy w skumulowanych częstościach występowania pomiędzy grupami terapeutycznymi, gdy analizowano wyłącznie NRM.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jakavi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MF i PV. U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, dane z randomizowancyh badań III fazy REACH2 i REACH3 przemawiają za bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produku leczniczego Jakavi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W badaniu REACH2, odpowiedzi na leczenie obserwowano w dniu 28. u 4/5 nastoletnich pacjentów z ostrą GvHD (u 3 wystąpiła CR, a u 1 stwierdzono PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 3/4 nastoletnich pacjentów (u 3 wystąpiła CR) z grupy BAT. W badaniu REACH3 odpowiedzi obserwowano w 1. dniu 7 . cyklu u 3/4 nastoletnich pacjentów z przewlekłą GvHD (wszyscy mieli PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 2/8 nastoletnich pacjentów (u obu stwierdzono PR) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ruksolitynib jest związkiem należącym do I grupy wg Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), charakteryzującym się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem. W badaniach klinicznych wykazano, że ruksolitynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia dawki. Na podstawie badania rozkładu masy przeprowadzonego u ludzi stwierdzono, że wchłanianie ruksolitynibu po podaniu doustnym, w postaci ruksolitynibu lub jego metabolitów powstałych w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, wynosi co najmniej 95%. Średnia wartość C max ruksolitynibu oraz pole pod krzywą (AUC) wzrastały proporcjonalnie po podaniu pojedynczych dawek z zakresu 5-200 mg. Nie obserwowano klinicznie istotnej zmiany w farmakokinetyce ruksolitynibu, gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnie stężenie C max było umiarkowanie zmniejszone (24%), podczas, gdy średnie AUC pozostało niemal niezmienione (4% wzrost), gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 75 litrów u pacjentów z MF i PV. Przy klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynibu wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 97%, głównie z albuminami. Badanie autoradiograficzne całego ciała przeprowadzone na szczurach wykazało, że ruksolitynib nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Ruksolitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (>50%), przy dodatkowym udziale CYP2C9. Związek macierzysty dominuje w osoczu człowieka, stanowiąc około 60% materiału związanego z lekiem, obecnego w krążeniu. W osoczu występują dwa główne, aktywne metabolity, stanowiące 25% i 11% AUC związku macierzystego. Metabolity te posiadają od połowy do jednej piątej aktywności farmakologicznej leku macierzystego wobec kinaz JAK.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Łączna suma wszystkich aktywnych metabolitów odpowiada za 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej ruksolitynibu. W klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynib nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 na podstawie badań in vitro . Dane in vitro wskazują, że ruksolitynib może hamować aktywność P-gp i BCRP. Eliminacja Ruksolitynib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Średni okres półtrwania eliminacji ruksolitynibu wynosi około 3 godziny. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ruksolitynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym osobom dorosłym lek był eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym 74% radioaktywności było wydalane z moczem, a 22% z kałem. Lek macierzysty w postaci niezmienionej stanowił mniej niż 1% całej wydalonej radioaktywności. Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność dawki wykazano w badaniach z podaniem dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne populacje pacjentów Wpływ powierzchni ciała, wieku, płci lub rasy Na podstawie badań przeprowadzonych u osób zdrowych nie obserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce ruksolitynibu w zależności od płci i rasy pacjenta. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z MF nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem ruksolitynibu po podaniu doustnym a wiekiem lub rasą pacjenta. Przewidywany klirens po podaniu doustnym wyniósł 17,7 l/h u kobiet oraz 22,1 l/h u mężczyzn, przy 39% zmienności między pacjentami z MF. Klirens wyniósł 12,7 l/h u pacjentów z PV, przy 42% zmienności pomiędzy pacjentami i nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PV. Klirens wyniósł 10,4 l/h u pacjentów z ostrą GvHD i 7,8 l/h u pacjentów z przewlekłą GvHD, przy 49% zmienności osobniczej.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie było wyraźnego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki w populacji pacjentów z GvHD. U pacjentów z GvHD o małej powierzchni ciała (ang. body Surface area, BSA) ekspozycja zwiększyła się. U pacjentów z BSA = 1 m 2 , 1,25 m 2 i 1,5 m 2 , przewidywana średnia ekspozycja (AUC) była odpowiednio o 31%, 22% i 12% większa niż u typowej osoby dorosłej (1,79 m 2 ). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z MF i PV nie została ustalona. Profil farmakokinetyki obserwowany u nastoletnich pacjentów z ostrą lub przewlekłą GvHD był porównywalny, jak w całej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1, „Dzieci i młodzież”). Ruksolitynib nie został jeszcze oceniony u dzieci z ostrą lub przewlekłą GvHD w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek określano za pomocą zarówno wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), jak i stężenia kreatyniny w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg narażenie na ruksolitynib było podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak pole AUC metabolitów ruksolitynibu w osoczu miało tendencje wzrostowe wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek i było ono najbardziej zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit ma wpływ na bezpieczeństwo stosowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Podawanie leku wyłącznie w dniu dializy zmniejsza narażenie na metabolit, ale również zmniejsza działanie farmakodynamiczne, zwłaszcza w dniach pomiędzy dializami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ruksolitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia średnie AUC ruksolitynibu wzrastało u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65%w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy AUC a stopniem zaburzeń czynności wątroby w skali Child-Pugh. Okres półtrwania eliminacji w fazie końcowej był wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (4,1-5,0 godzin w porównaniu do 2,8 godzin). U pacjentów z MF i PV i zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o około 50% (patrz punkt 4.2). U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o 50%.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ruksolitynib był przedmiotem badań dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i toksyczności reprodukcyjnej oraz rakotwórczości. Do narządów docelowych związanych z farmakologicznym działaniem ruksolitynibu w badaniach z podaniem dawek wielokrotnych należy szpik, krew obwodowa oraz tkanki limfoidalne. U psów odnotowano zakażenia, na ogół związane z immunosupresją. W badaniu telemetrycznym psów odnotowano niepożądane spadki ciśnienia krwi wraz ze wzrostem częstości akcji serca, a w badaniu czynności oddechowej u szczurów obserwowano niekorzystne zmniejszenie pojemności minutowej. Granice (ustalone na podstawie C max substancji niezwiązanej) stężenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych w badaniu na psach i szczurach były odpowiednio 15,7-krotnie oraz 10,4- krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu ruksolitynibu w analizie jego działań neurofarmakologicznych. W badaniach na młodych szczurach podawanie ruksolitynibu wpływało na wzrost i wymiary kości. Spowolnienie wzrostu kości obserwowano przy dawkach ≥5 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi noworodkowemu u ludzi) oraz przy dawkach ≥15 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 14. lub 21. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi niemowlęctwa u ludzi, wiekowi 1-3 lata). Złamania i wczesne zakończenie wzrostu u szczurów obserwowano przy dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu. Na podstawie AUC substancji niezwiązanej stwierdzono, że ekspozycja przy poziomie NOAEL (poziom dawki niepowodujący działań niepożądanych) u młodych szczurów leczonych już od 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia po urodzeniu stanowiła 0,3-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę, natomiast spowolnienie wzrostu kości i złamania występowały przy ekspozycji stanowiącej odpowiednio 1,5-krotność oraz 13-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę. Działania te były na ogół cięższe, gdy podawanie leku rozpoczynano wcześniej w okresie pourodzeniowym. Poza wpływem na rozwój kości, działania ruksolitynibu na młode szczury były podobne do działań obserwowanych u dorosłych szczurów. Młode szury były wrażliwsze niż dorosłe szczury na toksyczne działania ruksolitynibu. W badaniach na zwierzętach ruksolitynib powodował zmniejszenie masy płodu i zwiększał częstotliwość utraty zarodka po zagnieżdżeniu. Nie znaleziono dowodów na teratogenne działanie leku u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe, przez co otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla ludzi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu na płodność. W badaniu nad rozwojem pre- i postnatalnym obserwowano nieznaczne wydłużenie ciąży, mniejszą liczbę miejsc implantacji oraz zmniejszenie liczby młodych w miocie. U potomstwa odnotowano zmniejszenie średniej początkowej masy ciała oraz krótki okres zmniejszonego przyrostu średniej masy ciała. U karmiących szczurów ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w stężeniu 13-krotnie większym od stężenia leku w osoczu matki. Ruksolitynib nie miał działania mutagennego lub klastogennego. Ruksolitynib nie miał działania rakotwórczego w badaniu na modelu transgenicznych myszy Tg.rasH2.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny Skrobi glikolan sodowy (typu A) Powidon K30 Hydroksypropyloceluloza (300-600 cps) Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 14 lub 56 tabletek lub opakowanie zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania zawierające 56) tabletek. Nie wszystkie wielkości lub rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jakavi 5 mg tabletki Jakavi 10 mg tabletki Jakavi 15 mg tabletki Jakavi 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jakavi 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 71,45 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 142,90 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 214,35 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 20 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 285,80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jakavi 5 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 7,5 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L5” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 10 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 9,3 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L10” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 15 mg tabletki Owalne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 15,0 x 7,0 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L15” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 20 mg tabletki Podłużne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 16,5 x 7,4 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L20” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Włóknienie szpiku (ang. Myelofibrosis -MF) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (ang. Polycythaemia vera - PV) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jakavi powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2-4 tygodnie do czasu ustabilizowania dawki produktu leczniczego Jakavi, a następnie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi we włóknieniu szpiku (MF) jest ustalana na podstawie liczby płytek krwi (patrz Tabela 1): Tabela 1 Dawki początkowe we włóknieniu szpiku
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Liczba płytek krwiDawka początkowa
    Powyżej 200 000/mm320 mg doustnie dwa razy na dobę
    100 000 do 200 000/mm315 mg doustnie dwa razy na dobę
    75 000 do mniej niż 100 000/mm310 mg doustnie dwa razy na dobę
    50 000 do mniej niż 75 000/mm35 mg doustnie dwa razy na dobę
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu czerwienicy prawdziwej (PV) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Jakavi można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI). Modyfikacje dawki Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. Włóknienie szpiku i czerwienica prawdziwa Jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie mniej niż 50 000/mm 3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie mniej niż 500/mm 3 . U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie podczas leczenia do wartości podanych w Tabeli 2, mając na celu uniknięcie przerwania leczenia z powodu małopłytkowości. Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi
    25 mg dwa razy na dobę20 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobę10 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razyna dobę
    Liczba płytek krwiNowa dawka
    100 000 do<125 000/mm320 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobęBez zmianBez zmianBez zmian
    75 000 do <100 000/mm310 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobęBez zmianBez zmian
    50 000 do <75 000/mm35 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobęBez zmian
    Mniej niż 50 000/mm3WstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymać
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg dwa razy na dobę lub z 5 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących produktu leczniczego Jakavi w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Tabela 3 Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Parametr laboratoryjnyZalecenia dotyczące dawkowania
    Liczba płytek krwi <20 000/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3 w ciągu siedmiu dni, dawkę można zwiększyć do dawkipoczątkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę.
    Liczba płytek krwi <15 000/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu,gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)≥500/mm3 do <750/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm3.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC>1 000/mm3, podawanie można wznowić od dawki początkowej.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie)>3,0 do 5,0 x górna granica normy (GGN): Kontynuować podawanie produktu leczniczego Jakavi od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości≤3,0 x GGN.
    >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    >10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczegoJakavi do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawkizredukowanej o jeden poziom.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przezGvHD (GvHD w wątrobie)>3,0 x GGN: Kontynuować podawanie produktu leczniczegoJakavi w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4 Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. dwa razy w tygodniu) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg dwa razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 . Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm 3 . Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 godzin, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na jeden do dwóch tygodni przez pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50% (patrz punkt 5.2). U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV. Nie ma dostępnych danych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Jakavi potwierdzają dowody z randomizowanych badań III fazy REACH2 i REACH3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dawka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży z GvHD w wieku 12 lat i starszych jest taka sama, jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Przerwanie leczenia Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 miesiącach, jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi o 50% co dwa miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Jakavi, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Jakavi przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Jakavi może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych leku, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z MF i liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 lub bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 500/mm 3 (patrz punkt 4.2). Zauważono, że u pacjentów z MF i małą liczbą płytek krwi (<200 000/mm 3 ) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8). Może jednak zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi. Może również zajść potrzeba rozważenia modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości poniżej 8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny (79,3% w porównaniu do 30,1%). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Jakavi. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm 3 ) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne. Należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Jakavi pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Jakavi do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano występowanie gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać pod kątem obecności aktywnej lub nieaktywnej (utajonej) formy gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania powinny uwzględnić wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z osobami chorymi na gruźlicę i(lub) odpowiednie badania przesiewowe, takie jak badanie rentgenowskie płuc, próbę tuberkulinową i(lub), jeśli dotyczy, oznaczenie uwalniania interferonu gamma. Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających obniżoną odporność. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Jakavi zgłaszano wzrost miana wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV-DNA), z towarzyszącym mu wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej lub bez takiego wzrostu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi zaleca się badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni być leczeni i monitorowani według wytycznych klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Półpasiec Lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy półpaśca, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania produktu leczniczego Jakavi zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Lekarze powinni zachować czujność szczególnie w odniesieniu do objawów, które mogą sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne). Pacjentów należy monitorować pod względem nowych lub nasilających się objawów, i jeśli takie objawy pojawią się, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa lub wprowadzić odpowiednie diagnostyczne środki zaradcze. Jeśli podejrzewa się wystąpienie PML, dalesze leczenie należy zawiesić, do czasu wykluczenia PML.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nowotwór złośliwy skóry nie będący czerniakiem U pacjentów leczonych ruksolitynibem zgłaszano występowanie nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego i raka z komórek Merkla. U większości pacjentów z MF i PV, w wywiadzie stwierdzano długotrwałe leczenie hydroksymocznikiem i wcześniejsze występowanie NMSC lub przedrakowych zmian skórnych. Związek przyczynowy z ruksolitynibem nie został ustalony. U pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry. Nieprawidłowe/podwyższone stężenie lipidów Leczenie produktem leczniczym Jakavi było związane ze wzrostem wartości parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości), cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości) i trójglicerydów. Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów oraz leczenie dyslipidemii zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi w przypadku pacjentów z MF, natomiast u pacjentów z PV zalecana dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg (patrz punkt 4.2). Kolejne dawki (pojedyncza dawka 20 mg lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z MF; pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z PV) należy podawać wyłącznie w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność (patrz punkt 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i PV oraz zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego. U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2 i 5.2). Interakcje Jeśli produkt leczniczy Jakavi ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% i podawać ją dwa razy na dobę (częstotliwość wykonywania badań kontrolnych, patrz punkt 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych i produktu leczniczego Jakavi było związane z możliwą do opanowania cytopenią (patrz punkt 4.2 dotyczący modyfikacji dawki podczas cytopenii). Działania występujące po przerwaniu leczenia Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Jakavi objawy MF mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem leczniczym Jakavi doznając ciężkich zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Jakavi przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Jakavi zawiera laktozę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Interakcje powodujące konieczność zmniejszenia dawki ruksolitynibu Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) i silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Okres półtrwania wzrósł z 3,7 do 6,0 godzin po jednoczesnym podaniu ketokonazolu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Podając ruksolitynib z silnymi inhibitorami CYP3A4 dawkę jednostkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. dwa razy w tygodniu) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolem, spowodowało zwiększenie C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu ze stosowaniem samego ruksolitynibu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania produktów leczniczych będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Induktory enzymów Induktory CYP3A4 (takie jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). U osób zdrowych otrzymujących ruksolitynib (pojedyncza dawka 50 mg) po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), AUC ruksolitynibu było mniejsze o 70% niż po podaniu ruksolitynibu w monoterapii. Narażenie na czynne metabolity ruksolitynibu pozostało niezmienione. Ogółem aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu była podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 miało minimalny wpływ na farmakodynamikę. Może to jednak być związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do E max .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    U poszczególnych pacjentów może zajść potrzeba zwiększenia dawki ruksolitynibu w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem enzymu. Inne interakcje, które należy wziąć pod uwagę i które mogą mieć wpływ na ruksolitynib Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4 (takie jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez cztery dni spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Wpływ ruksolitynibu na inne produkty lecznicze Substancje transportowane przez glikoproteinę P lub inne transportery Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Badanie przeprowadzone u osób zdrowych wykazało, że ruksolitynib nie hamuje metabolizmu doustnego substratu CYP3A4, midazolamu. Z tego względu nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z ruksolitynibem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Wyniki innego badania przeprowadzonego u osób zdrowych wskazywały, że ruksolitynib nie wpływa na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Dlatego nie przewiduje się, by skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających to skojarzenie była zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Jakavi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma działanie toksyczne na zarodek i płód. Nie stwierdzono działań teratogennych u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe i dlatego otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla stosowania u ludzi (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. W ramach zachowywania środków ostrożności, stosowanie produktu leczniczego Jakavi podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Jakavi nie wolno stosować podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dostępne toksykologiczne dane farmakodynamiczne zebrane od zwierząt wykazały, że ruksolitynib i jego metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Płodność Brak jest danych na temat wpływu ruksolitynibu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jakavi nie ma wpływu uspokajającego lub wywiera nieistotny wpływ uspokajający. Jednak pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Jakavi wystąpią zawroty głowy powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Włóknienie szpiku Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość i niedokrwistość. Do hematologicznych działań niepożądanych leku (wszystkich stopni wg Powszechnych Kryteriów Stopniowania Toksyczności [CTCAE]) należała niedokrwistość (83,8%), małopłytkowość (80,5%) i neutropenia (20,8%). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia to działania związane z wielkością dawki . Trzema najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi leku były wylewy podskórne (33,3%), inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa, krwotok po zabiegach i krwiomocz) (24,3%) i zawroty głowy (21,9%). Do trzech najczęstszych niehematologicznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych zidentyfikowanych jako działania niepożądane należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (40,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (31,5%) oraz hipertriglicerydemia (25,2%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych III fazy z MF nie obserwowano ani hipertriglicerydemii lub zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, ani zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 30,0% pacjentów. Czerwienica prawdziwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do hematologicznych działań niepożądanych (dowolnego stopnia wg CTCAE) należała niedokrwistość (61,8%), małopłytkowość (25,0%) i neutropenia (5,3%). Niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub 4. wg CTCAE zgłaszano odpowiednio u 2,9% i 2,6% pacjentów. Trzy najczęstsze niehematologiczne działania niepożądane obejmowały przyrost masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Trzy najczęstsze niehematologiczne odchylenia w badaniach laboratoryjnych (dowolnego stopnia wg CTCAE) zidentyfikowane jako działania niepożądane to zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (45,3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (42,6%) oraz hipercholesterolemia (34,7%). Nie odnotowano żadnego przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE i odnotowano jeden przypadek zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 19,4% pacjentów. Ostra GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane leku obejmowały małopłytkowość (85,2%), niedokrwistość (75,0%) i neutropenię (65,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 47,7% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie cytomegalowirusem (CMV) (32,3%), posocznica (25,4%) i zakażenia dróg moczowych (17,9%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane była zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (54,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,3%) i hipercholesterolemia (49,2%). Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 29,4% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Przewlekła GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość, hipercholesterolemia i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane obejmowały niedokrwistość (68,6%), małopłytkowość (34,4%) i neutropenię (36,2%). Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 14,8% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Neutropenię stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 9,5% i 6,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (15,0%), ból głowy (10,2%) i zakażenia dróg moczowych (9,3%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane były: hipercholesterolemia (52,3%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,2%) i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (43,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 18,1% pacjentów. Tabelaryczny spis działań niepożądanych leku obserwowanych w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z MF oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (COMFORT-I i COMFORT- II), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=301) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z MF przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 30,5 miesiąca (zakres: 0,3 do 68,1 miesiąca).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z PV oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (RESPONSE, RESPONSE 2), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=184) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z PV przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 41,7 miesiąca (zakres: 0,03 do 59,7 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z ostrą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH2, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=152) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (ang. best available therapy, BAT) (n=49).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 8,9 tygodnia (zakres od 0,3 do 66,1 tygodnia). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z przewlekłą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH3, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=165) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z BAT (n=61). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 41,4 tygodnia (zakres od 0,7 do 127,3 tygodnia). W programie badań klinicznych nasilenie działań niepożądanych oceniano wg kryteriów CTCAE, gdzie stopień 1 = zdarzenia o nasileniu łagodnym, stopień 2 = o nasileniu umiarkowanym, stopień 3 = o nasileniu ciężkim, stopień 4 = zdarzenia zagrażające życiu lub powodujące niesprawność, a stopień 5 = zgon.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych u pacjentów z MF i PV (Tabela 4) oraz u pacjentów z ostrą i przewlekłą GvHD (Tabela 5) zostały wymienione wg klasyfikacji układów narządowych MedDRA. W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono względem częstości występowania, poczynając od najczęstszych. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Częstość występowania działań niepożądanych leku zgłaszanych w badaniach III fazy u pacjentów z MF i PV
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Działanie niepożądane lekuKategoria częstości upacjentów z MFKategoria częstości upacjentów z PV
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia układumoczowegodBardzo częstoBardzo często
    PółpasiecdBardzo częstoBardzo często
    Zapalenie płucBardzo częstoCzęsto
    PosocznicaCzęstoNiezbyt często
    GruźlicaNiezbyt częstoCzęstość nieznanae
    Reaktywacja HBVCzęstość nieznanaeNiebyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa,d
    Niedokrwistośća--
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<6,5g/dl)Bardzo częstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<8,0 – 6,5g/dl)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Małopłytkowośća
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<25 000/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (50 000 – 25 000/mm3)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Neutropeniaa
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<1 000 – 500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoCzęsto
    Pancytopeniaa,bCzęstoCzęsto
    Krwawienia (wszelkie krwawienia, w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia)Bardzo częstoBardzo często
    Wylewy podskórneBardzo częstoBardzo często
    Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo częstoCzęsto
    KrwawienieśródczaszkoweCzęstoNiezbyt często
    Inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa,krwotoki po zabiegach i krwiomocz)Bardzo częstoBardzo często
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
    Hipercholesterolemiaa dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Hipertriglicerydemiaadowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Przyrost masy ciałaBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia układunerwowego
    Zawroty głowyBardzo częstoBardzo często
    Bóle głowyBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększenie aktywności lipazy, dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    ZaparcieBardzo częstoBardzo często
    Wzdęcia z oddawaniemgazówCzęstoCzęsto
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninoweja
    Stopnia 3. wg CTCAEc (>5x – 20 x GGN)CzęstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianoweja
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    a Częstość występowania ustalano na podstawie nowych lub większych odchyleń w wynikachbadań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
    b Pancytopenia jest określana jako poziom hemoglobiny <100 g/l, liczba płytek krwi<100x109/l oraz liczba neutrofili <1,5x109/l (lub obniżenie stężenia krwinek białych stopnia 2, jeżeli nie ma danych na temat stężenia neutrofilów), jednocześnie w tej samej ocenie laboratoryjnej.
    c Klasyfikacja zdarzeń niepożądanych CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0; stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane,stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = zagrażające życiu.
    d Te działania niepożądane zostały omówione w tekście.
    e Działania niepożądane pochodzące z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Po przerwaniu leczenia u pacjentów z MF może wystąpić nawrót objawów MF, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata masy ciała. W badaniach klinicznych z MF całkowity wynik w punktowej skali występowania objawów MF stopniowo powracał do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni od przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach III fazy nad GvHD
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Ostra GvHD (badanie REACH2)Przewlekła GvHD (badanieREACH3)
    Działanie niepożądaneKategoria częstościKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia CMVBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAE3Bardzo częstoCzęsto
    PosocznicaBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAEBardzo często-
    Zakażenia dróg moczowychBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zakażenia wirusem BK-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Małopłytkowość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Niedokrwistość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Neutropenia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Pancytopenia1,2Bardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hipercholesterolemia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Przyrost masy ciała-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
    Zaburzenia układu nerwowego
    Ból głowyCzęstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt częstoCzęsto
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększona aktywność lipazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zwiększona aktywność amylazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    NudnościBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt często-
    Zaparcia-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEN/A5Niezbyt często
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Zwiększona aktywność kinazykreatynowej1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększone stężenie kreatyninywe krwi1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-N/A5
    1 Częstość opiera się na nowych lub ulegających pogorszeniu odchyleniach w wynikach badań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.2 Pancytopenię zdefiniowano jako stężenie hemoglobiny <100 g/l, liczbę płytek krwi<100 x 109/l i liczbę granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 109/l (lub małą liczbę białych krwinek stopnia 2., jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych nie była znana), jednocześnie w tym samym badaniu laboratoryjnym.3 CTCAE wersja 4.03.4 Posocznica stopnia 3. obejmuje 20 (10%) zdarzeń stopnia 5.5 N/A, nie dotyczy: nie zgłoszono żadnych przypadków.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych leku Niedokrwistość W badaniach klinicznych III fazy z MF mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE wyniosła 1,5 miesiąca. Jeden pacjent (0,3%) przerwał leczenie z powodu niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib średnie zmniejszenie stężenia hemoglobin osiągnęło nadir wynoszący około 10 g/litr poniżej wartości wyjściowych po 8 do 12 tygodniach leczenia, a następnie stopniowo powracało, by osiągnąć nowy stan stacjonarny wynoszący około 5 g/litr poniżej wartości wyjściowych. Prawidłowość tę obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymali oni transfuzję krwi podczas leczenia, czy nie. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu COMFORT-I 60,6% pacjentów z MF leczonych produktem leczniczym Jakavi i 37,7% pacjentów z MF przyjmujących placebo otrzymało transfuzję masy erytrocytarnej podczas leczenia randomizowanego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu COMFORT-II częstość podawania transfuzji masy erytrocytarnej wynosiła 53,4% w grupie leczonej produktem leczniczym Jakavi oraz 41,1% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię. W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, niedokrwistość występowała rzadziej u pacjentów z PV niż u pacjentów z MF (40,8% w porównaniu z 82,4%). W populacji pacjentów z PV zdarzenia stopnia 3. i 4. wg CTCAE były zgłaszane u 2,7% pacjentów, natomiast u pacjentów z MF częstość ta wynosiła 42,56%. W badaniach III fazy nad ostrą i przewlekłą GvHD niedokrwistość stopnia 3. wg CTCAE zgłoszono odpowiednio u 47,7% i 14,8% pacjentów. Małopłytkowość W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości wyniosła około 8 tygodni. Małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu, w którym liczba płytek krwi wracała do wartości powyżej 50 000/mm 3 wyniosła 14 dni. W okresie randomizacji płytki krwi przetoczono 4,7% pacjentom otrzymującym ruksolitynib oraz 4,0% pacjentom otrzymującym kontrolne schematy leczenia. Przerwanie leczenia w wyniku małopłytkowości miało miejsce u 0,7% pacjentów otrzymujących ruksolitynib oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne schematy leczenia. U pacjentów z liczbą płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowała częściej w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi >200 000/mm 3 (64,2% w porównaniu z 38,5%). W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, odsetek pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość był mniejszy u pacjentów z PV (16,8%) niż u pacjentów z MF (69,8%). Częstość występowania ciężkiej małopłytkowości (tj. stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    wg CTCAE) był mniejszy u pacjentów z PV (2,7%) niż u pacjentów z MF (11,6%). W badaniu III fazy nad ostrą GvHD małopłytkowość stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza (5,9% i 10,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Neutropenia W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 12 tygodni. W okresie randomizacji wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki leku z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a 0,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu neutropenii. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, neutropenię zgłoszono u 1,6% pacjentów z ekspozycją na ruksolitynib w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. W grupie leczonej ruksolitynibem u jednego pacjenta wystąpiła neutropenia stopnia 4. wg CTCAE.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W okresie wydłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem neutropenię stopnia 4. wg CTCAE zgłoszono u 2 pacjentów. W badaniu III fazy nad ostrą GvHD, neutropenię stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 17,9% i 20,6% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza (9,5% i 6,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Krwawienie W badaniach osiowych III z MF fazy krwawienia (w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia) zgłaszano u 32,6% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 23,2% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne (placebo lub najlepszą dostępną terapię). Częstość występowania zdarzeń stopnia 3-4 była podobna u pacjentów leczonych ruksolitynibem i otrzymujących leczenie referencyjne (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem występującym podczas leczenia zgłaszało wylewy podskórne (65,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Wylewy podskórne były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z leczeniem referencyjnym (21,3% w porównaniu z 11,6%). Krwawienie śródczaszkowe zgłaszano u 1% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 0,9% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu w porównaniu z 3,1% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Inne zdarzenia krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwawienie z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz) były zgłaszane u 13,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem oraz u 10,3% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z MF skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (33,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 1,3% i 10,1% pacjentów. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie porównawczym zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne zdarzenia dotyczące krwawienia) były zgłaszane u 16,8% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 15,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE i u 12,0% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Wylewy podskórne zgłaszano u 10,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 8,1% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 2,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib nie zgłaszano przypadków krwawienia śródczaszkowego lub krwotoku z przewodu pokarmowego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta leczonego ruksolitynibem wystąpiło krwawienie stopnia 3. (krwawienie po zabiegu); nie zgłaszano przypadków krwawienia stopnia 4. Inne zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwotok z nosa, krwotoki po zabiegach, krwawienie z dziąseł) zgłaszano u 8,7% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 6,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 6,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji. Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (17,4%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 0,3% i 3,5% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 25,0% i 22,0% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (5,9% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 6,7% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (9,2% w por. z 6,7%) i inne krwotoki (13,2% w por. z 10,7%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego zgłoszono u 0,7% pacjentów z grupy otrzymującej BAT i u żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem. W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 11,5% i 14,6% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (4,2% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 2,5% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (1,2% w por.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    z 3,2%) i inne krwotoki (6,7% w por. z 10,1%). Nie zgłoszono krwawień śródczaszkowych w żadnej z grup terapeutycznych. Zakażenia W badaniach osiowych III fazy z MF, zakażenia układu moczowego stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, półpasiec u 4,3%, a gruźlicę u 1,0%. W badaniach klinicznych III fazy posocznicę zgłaszano u 3,0% pacjentów. Przedłużona obserwacja pacjentów leczonych ruksolitynibem nie wskazuje na występowanie tendencji świadczących o wzroście częstości występowania posocznicy w miarę upływu czasu. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, zgłoszono jedno (0,5%) zakażenie układu moczowego stopnia 3. i nie zgłaszano żadnych zakażeń układu moczowego stopnia 4 wg CTCAE. Częstość występowania zakażeń półpaścem była podobna u pacjentów z PV (4,3%) i u pacjentów z MF (4,0%). Wśród pacjentów z PV odnotowano jedno zgłoszenie nerwobólu stopnia 3. wg CTCAE po zakażeniu półpaścem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. U żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem nie zgłoszono posocznicy lub gruźlicy. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV często zgłaszanymi zakażeniami były zakażenia układu moczowego (11,8%), półpasiec (14,7%) i zapalenie płuc (7,1%). Posocznicę zgłoszono u 0,6% pacjentów. W długotrwałej obserwacji żaden pacjent nie zgłosił występowania gruźlicy. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 9,9% (stopień ≥3., 3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie otrzymującej BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 28,3% (stopień ≥3., 9,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 24,0% (stopień ≥3., 10,0%) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Posocznicę zgłoszono u 12,5% (stopień ≥3., 11,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 8,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie BAT. Zakażenia wirusem BK zgłoszono jedynie w grupie otrzymującej ruksolitynib u 3 pacjentów, z tylko jednym zdarzeniem stopnia 3. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 17,9% (stopień ≥3., 6,5%) pacjentów, a zakażenia CMV zgłoszono u 32,3% pacjentów (stopień ≥3., 11,4%). Zakażenie CMV z zajęciem narządów zauważono u bardzo niewielu pacjentów; zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem CMV, zapalenie jelit wywołane zakażeniem CMV oraz zakażenie żołądka i jelit wywołane zakażeniem CMV w dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono odpowiednio u czterech, dwóch i jednego pacjenta. Posocznicę, w tym wstrząs septyczny, o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 25,4% (stopień ≥3., 21,9%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 8,5% (stopień ≥3., 1,2%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 1,3%) w grupie BAT. Zakażenie wirusem BK zgłoszono u 5,5% (stopień ≥3., 0,6%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 1,3% w grupie BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 9,1% (stopień ≥3., 1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,8% (stopień ≥3., 1,9%) w grupie BAT. Posocznicę zgłoszono u 2,4% (stopień ≥3., 2,4%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 5,7%) w grupie BAT. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych i zakażenia wirusem BK zgłoszono odpowiednio u 9,3% (stopień ≥3., 1,3%) i 4,9% (stopień ≥3., 0,4%) pacjentów. Zakażenia CMV i posocznicę zgłoszono odpowiednio u 8,8% (stopień ≥3., 1,3%) i 3,5% (stopień ≥3., 3,5%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększona aktywność lipazy W badaniu RESPONSE w okresie randomizacji wzrost aktywności lipazy był większy w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu z grupą kontrolną, głównie z powodu różnic pomiędzy zwiększeniem aktywności stopnia 1. (18,2% w por. z 8,1%). Zwiększenie aktywności stopnia ≥2. było podobne w grupach terapeutycznych. W badaniu RESPONSE 2 częstości występowania były porównywalne pomiędzy grupą leczoną ruksolitynibem a grupą kontrolną (10,8% w por. z 8%). W długotrwałej obserwacji w badaniach III fazy z PV u 7,4% i 0,9% pacjentów obserwowano zwiększenie wartości lipazy stopnia 3. i stopnia 4. U tych pacjentów nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki przy zwiększonych wartościach lipazy. W badaniach III fazy z MF wysokie wartości lipazy zgłaszano u 18,7% i 19,3% pacjentów w grupach leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 16,6% i 14,0% w grupach kontrolnych odpowiednio w badaniach COMFORT-I i COMFORT-II.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów ze zwiększonymi wartościami lipazy nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 19,7% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 12,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3. (3,1% w porównaniu z 5,1%) i stopnia 4. (0% w porównaniu z 0,8%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 32,2% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,7% i 2,2% pacjentów. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 32,1% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 23,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    (10,6% w porównaniu z 6,2%) i stopnia 4. (0,6% w porównaniu z 0%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 35,9% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 9,5% i 0,4% pacjentów. Wzrost skurczowego ciśnienia krwi W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z MF wzrost skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mmHg względem wartości wyjściowych odnotowano u 31,5% pacjentów podczas przynajmniej jednej wizyty w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniu COMFORT-I (pacjenci z MF) średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi względem wartości wyjściowych wyniósł 0-2 mmHg w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 mmHg obserwowanym w grupie placebo. W badaniu COMFORT-II różnice w średnich wartościach pomiędzy grupą ruksolitynibu, a grupą kontrolną z MF były niewielkie.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    W głównym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z MF, w okresie randomizacji, średnie skurczowe ciśnienie krwi wzrosło o 0,65 mmHg w grupie otrzymującej ruksolitynib, w porównaniu ze zmniejszeniem o 2 mmHg w grupie najlepszej dostępnej terapii. Dzieci i młodzież Łącznie 20 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z GvHD zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa: 9 pacjentów (5 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 4 z grupy BAT) w badaniu REACH2 i 11 pacjentów (4 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 7 z grupy BAT) w badaniu REACH3. Na podstawie podobnej ekspozycji obserwowanej u młodzieży i dorosłych stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania ruksolitynibu w zalecanej dawce 10 mg dwa razy na dobę jest podobne w odniesieniu do częstości występowania i nasilenia. Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 29 pacjentów w badaniu REACH2 i 25 pacjentów w badaniu REACH3 w wieku >65 lat leczonych ruksolitynibem zostało objętych analizą bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Ogółem nie stwierdzono nowych zastrzeżeń do bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku >65 lat jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa pacjentów w wieku 18-65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Jakavi. Pacjentom podawano pojedyncze dawki do 200 mg przy dopuszczalnej ostrej tolerancji leczenia. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane wiąże się z nasiloną mielosupresją, w tym leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EJ01 Mechanizm działania Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2 (dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC 50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM). Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. MF i PV należą do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 and JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywację mutacji w JAK2 (V617F lub eksonie 12) stwierdza się u >95% pacjentów z PV. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61, przy wartościach IC 50 wahających się od 80 do 320 nM. Szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Działanie farmakodynamiczne Ruksolitynib hamuje fosforylację STAT3 wywołaną przez cytokiny we krwi pełnej osób zdrowych, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Ruksolitynib powodował maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 dwie godziny po podaniu dawki, a powrót do wartości bliskich wartościom wyjściowym następował po 8 godzinach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z MF, wskazując na brak kumulacji substancji czynnej lub jej czynnych metabolitów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po leczeniu ruksolitynibem wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego związane z objawami ogólnoustrojowymi, takie jak TNFα, IL-6 i CRP u pacjentów z MF ulegały obniżeniu. Pacjenci z MF nie rozwijali oporności na farmakodynamiczne działania ruksolitynibu w miarę upływu czasu. Podobnie, u pacjentów z PV także występowały wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego, które ulegały obniżeniu po leczeniu ruksolitynibem. W gruntownym badaniu QT prowadzonym u osób zdrowych nie odnotowano danych wskazujących na występowanie wydłużenia QT/QTc pod wpływem ruksolitynibu po podaniu pojedynczych dawek leku aż do supraterapeutycznej dawki 200 mg, co świadczy o braku wpływu ruksolitynibu na repolaryzację serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Włóknienie szpiku U pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy (COMFORT-I and COMFORT-II).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach u pacjentów stwierdzano wyczuwalne powiększenie śledziony co najmniej 5 cm poniżej łuku żebrowego oraz średnie ryzyko-2 lub duże ryzyko na podstawie Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Consensus Criteria ). Dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi ustalano w oparciu o liczbę płytek krwi. Pacjenci z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 nie byli kwalifikowani do udziału w badaniach COMFORT, jednak 69 pacjentów zostało włączonych do badania EXPAND, będącego otwartym badaniem fazy Ib prowadzonym w celu ustalenia dawki leku u pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) oraz wyjściową liczbą płytek krwi ≥50 000 i <100 000/mm 3 . Badanie COMFORT-I było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 309 pacjentów opornych na dostępne leczenie lub niekwalifikujących się do niego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym w odniesieniu do skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego, stwierdzane w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Do drugorzędowych punktów końcowych należał czas utrzymywania się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego, odsetek pacjentów z ≥50% zmniejszeniem całkowitego wyniku w punktowej skali oceny objawów, zmiany w całkowitym wyniku w punktowej skali oceny objawów od stanu wyjściowego do 24. tygodnia, mierzonego za pomocą Formularza Oceny Objawów MF (MFSAF) w. 2.0 dzienniczek pacjenta oraz całkowite przeżycie. Badanie COMFORT-II było otwartym, randomizowanym badaniem z udziałem 219 pacjentów. Uczestnicy badania zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ruksolitynib lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie najlepszej dostępnej terapii 47% pacjentów otrzymywało hydroksymocznik, a 16% pacjentów było leczonych glukokortykoidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 48. tygodniu względem stanu wyjściowego, na podstawie badania MRI lub CT. Drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego oraz utrzymywanie się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego. W badaniach COMFORT-I i COMFORT-II wyjściowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby były porównywalne pomiędzy grupami leczenia. Tabela 6 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony względem stanu wyjściowego w 24. tygodniu w badaniu COMFORT-I oraz w 48. tygodniu w badaniu COMFORT-II (ITT)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    Jakavi (n=155)Placebo (n=153)Jakavi (n=144)Najlepsza dostępna terapia(n=72)
    Punkty czasoweTydzień 24Tydzień 48
    Liczba (%) pacjentów zezmniejszeniem objętości śledziony o ≥35%65 (41,9)1 (0,7)41 (28,5)0
    95% przedziały ufności34,1; 50,10; 3,621,3; 36,60,0; 5,0
    Wartość p<0,0001<0,0001
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotnie większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskał ≥35% redukcję objętości śledziony względem stanu wyjściowego (Tabela 6), niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F (Tabela 7) lub podtypu choroby (pierwotne MF, MF poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzone nadpłytkowością samoistną). Tabela 7 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony w porównaniu ze stanem wyjściowym, z uwzględnieniem mutacji JAK (grupa oceny bezpieczeństwa)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    JakaviPlaceboJakaviNajlepszadostępna terapia
    Obecnośćmutacji JAKTak (n=113) n (%)Nie (n=40)n (%)Tak (n=121) n (%)Nie (n=27)n (%)Tak (n=110) n (%)Nie (n=35)n (%)Tak (n=49)n (%)Nie (n=20)n (%)
    Liczba (%) pacjentów ze zmniejszeniem objętości śledziony o≥35%54(47,8)11(27,5)1(0,8)036(32,7)5(14,3)00
    Punkt czasowyPo 24 tygodniachPo 48 tygodniach
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi śledziony (  35% zmniejszenie) na leczenie produktem leczniczym Jakavi przez co najmniej 24 tygodnie wyniosło 89% w badaniu COMFORT-I i 87% w badaniu COMFORT-II; u 52% odpowiedź ze strony śledziony utrzymywała się przez co najmniej 48 tygodni w badaniu COMFORT-II. W badaniu COMFORT-I 45,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskało  50% poprawę całkowitego wyniku punktowego objawów w tygodniu 24 względem wyniku wyjściowego (mierzonego za pomocą MFSAF w. 2.0 dzienniczek pacjenta), w porównaniu z 5,3% pacjentów z grupy placebo (p<0,0001 w teście chi-kwadrat). Średnia zmiana w ogólnym stanie zdrowia w tygodniu 24, mierzona za pomocą formularza EORTC QLQ C30 wyniosła +12,3 dla produktu leczniczego Jakavi i -3,4 dla placebo (p<0,0001).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 34,3 miesiące, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 27,1% w porównaniu do 35,1% wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,668. W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 61,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 44,5% (69 ze 155 pacjentów) w porównaniu do 53,2% (82 ze 154) wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo. Odnotowano 31% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą placebo (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025). W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 34,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 19,9% w porównaniu z 30,1% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach niższe wskaźniki zgonów odnotowane w grupie ruksolitynibu były spowodowane głównie wynikami uzyskanymi w podgrupach z włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 55,9 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 40,4% (59 ze 146 pacjentów) w porównaniu z 47,9% (35 z 73 pacjentów) u pacjentów zrandomizowanych do grupy stosującej najlepszą dostępną terapię (BAT). Odnotowano 33% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062). Czerwienica prawdziwa Przeprowadzono randomizowane, otwarte, badanie III fazy kontrolowane wobec substancji czynnej (RESPONSE), z udziałem 222 pacjentów z PV, u których występowała oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem, definiowane na podstawie kryteriów opublikowanych przez międzynarodową grupę roboczą European Leukemia Net (ELN).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    110 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej ruksolitynibem, a 112 pacjentów do grupy otrzymującej BAT. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. Następnie dawki były dostosowywane do indywidualnych potrzeb pacjentów, w zależności od tolerancji i skuteczności, a maksymalna dawka wynosiła 25 mg dwa razy na dobę. Terapia BAT była dobierana przez badacza indywidualnie dla każdego pacjenta i obejmowała leczenie hydroksymocznikiem (59,5%), interferonem/ interferonem pegylowanym (11,7%), anagrelidem (7,2%), pipobromanem (1,8) oraz obserwację (15,3%). Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były zbliżone w dwóch grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 33 – 90 lat). U pacjentów z grupy ruksolitynibu rozpoznanie PV zostało ustalone 8,2 lata wcześniej (mediana) i byli oni uprzednio leczeni hydroksymocznikiem od mediany około 3 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (>80%) wykonano wcześniej co najmniej dwie flebotomie w ciągu ostatnich 24 tygodni poprzedzających kwalifikację. Brak jest danych porównawczych dotyczących długotrwałego przeżycia i częstości występowania powikłań choroby. Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali zarówno brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) oraz  35% zmniejszenie objętości śledziony w tygodniu 32. względem stanu wyjściowego. Spełnianie kryteriów kwalifikacji do flebotomii określano jako potwierdzona wartość HCT >45%, tzn. wzrost o przynajmniej 3 punkty procentowe względem początkowej wartości HCT lub potwierdzona wartość HCT >48%, w zależności od tego, która z tych wartości była niższa. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i u których nie występowała progresja w tygodniu 48., a także odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 32.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie osiągnęło swój główny cel, a wyższy odsetek pacjentów z grupy Jakavi osiągnął pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i każdy z jego elementów składowych. Znamiennie więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi (23%) uzyskało pierwszorzędową odpowiedź (p<0,001) w porównaniu z BAT (0,9%). Kontrolę hematokrytu uzyskano u 60% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Jakavi w porównaniu do 18,8% pacjentów z grupy otrzymującej BAT, a  35% zmniejszenie objętości śledziony uzyskano u 40% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu do 0,9% pacjentów z grupy BAT (Rycina 1). Oba najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zostały również osiągnięte. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną wyniósł 23% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi, w porównaniu do 8,0% w grupie BAT (p=0,0013), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą odpowiedź pierwotną w tygodniu 48.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wyniósł 20% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 0,9% w grupie otrzymującej BAT (p<0,0001). Rycina 1 Pacjenci, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 32. Wartość p: < .0001 Iloraz szans (Ruksolitynib/BAT) i 95% CI: 32.67 (5.04, 1337) Poszczególne składowe pierwszorzędowej odpowiedzi w tygodniu 32. 60 .RUX .BAT 40 23 19 1 1 70 60. Odsetek pacjentów 50 40 30 20 10 0. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w tygodniu 32. ≥35% zmniejszenie objętości śledziony Kontrola hematokrytu bez flebotomii Nasilenie objawów ogólnych oceniano na podstawie wskaźnika nasilenia objawów ogólnych (TSS) ocenianych przez pacjenta w kwestionariuszu MPN-SAF w postaci elektronicznego dzienniczka pacjenta, składającego się z 14 pytań. W tygodniu 32., 49% i 64% pacjentów leczonych ruksolitynibem uzyskało  50% zmniejszenie odpowiednio w TSS-14 i TSS-5, w porównaniu do zaledwie 5% i 11% pacjentów z grupy BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Percepcję korzyści z leczenia mierzono za pomocą kwestionariusza Globalnego Wrażenia Zmiany w odczuciu Pacjenta (PGIC). 66% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu do 19% pacjentów leczonych BAT zgłaszało poprawę już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Poprawa w percepcji korzyści z leczenia była również większa u pacjentów leczonych ruksolitynibem w tygodniu 32. (78% w porównaniu z 33%). Dodatkowe analizy z badania RESPONSE w celu oceny trwałości odpowiedzi zostały przeprowadzone w tygodniu 80. i w tygodniu 256. po randomizacji. Spośród 25 pacjentów, którzy osiągnęli pierwszą odpowiedź na leczenie w tygodniu 32. progresja choroby wystąpiła u 3 pacjentów w okresie do tygodnia 80. i u 6 pacjentów w okresie do tygodnia 256. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi na leczenie od tygodnia 32. do tygodnia 80. i do tygodnia 256 wyniosła odpowiednio 92% i 74% (patrz Tabela 8). Tabela 8 Trwałość pierwszej odpowiedzi na leczenie w badaniu RESPONSE
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 32.Tydzień 80.Tydzień 256.
    Pierwsza odpowiedź na leczenie uzyskana w tygodniu 32.*n/N (%)25/110 (23%)n/an/a
    Pacjenci utrzymujący pierwszą odpowiedźna leczenien/a22/2519/25
    Prawdopodobieństwo utrzymania pierwszej odpowiedzi naleczenien/a92%74%
    * Według kryteriów złożonego punktu końcowego pierwszej odpowiedzi na leczenie: brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) i ≥35% zmniejszenie objętości śledziony względem wartości początkowej.n/a: nie dotyczy
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugie randomizowane, otwarte badanie fazy IIIb kontrolowane aktywnym lekiem (RESPONSE 2) zostało przeprowadzone z udziałem 149 pacjentów z PV i opornością lub nietolerancją hydroksymocznika, ale bez palpacyjnie wyczuwalnej splenomegalii. Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę HCT (brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii) w tygodniu 28. został osiągnięty (62,2% w grupie otrzymującej Jakavi w por. z 18,7% w grupie BAT). Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 28. został również osiągnięty (23,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w por. z 5,3% w grupie BAT). Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W dwóch randomizowanych otwartych, wieloośrodkowych badaniach III fazy zbadano stosowanie produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą GvHD (badanie REACH2) i przewlekłą GvHD (badanie REACH3) po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloSCT) i z niewystarczającą odpowiedzią na stosowanie kortykosteroidów i/lub innych rodzajów leczenia układowego. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wyniosła 10 mg dwa razy na dobę. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH2 309 pacjentów z oporną na kortykosteroidy, ostrą GvHD stopnia II do IV zostało losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT. Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia ostrej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na kortykosteroidy stwierdzano, gdy u pacjentów dochodziło do progresji choroby po przynajmniej 3 dniach, odpowiedź na leczenie nie była osiągana po 7 dniach lub zmniejszanie dawki kortykosteroidów zakończyło się niepowodzeniem. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: globulina anty-tymocytarna (ang. anti-thymocyte globulin, ATG), fotofereza pozaustrojowa (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    extracorporeal photopheresis, ECP), mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stromal cells, MSC), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), etanercept lub infliksymab. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje. Ruksolitynib został dodany do nieprzerwanego stosowania kortykosteroidów i/lub inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI), takich jak cyklosporyna lub takrolimus i/lub miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, których poddano wcześniej jednemu rodzajowi leczenia układowego, innemu niż kortykosteroidy i CNI w leczeniu ostrej GvHD spełniali kryteria włączenia do badania.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja produktu leczniczego stosowanego wcześniej w leczeniu układowym w ostrej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce ostrej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem ostrej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib po dniu 28., jeśli spełniali następujące kryteria:  Nie spełnili definicji odpowiedzi na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym (odpowiedź całkowita [CR] lub odpowiedź częściowa [PR]) w dnu 28.; LUB  Od tego czasu utracili odpowiedź na leczenie i spełnili kryteria progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi, co uzasadniało konieczność wdrożenia nowego dodatkowego immunosupresyjnego leczenia układowego ostrej GvHD, ORAZ  Nie występowały u nich przedmiotowe/podmiotowe objawy przewlekłej GvHD. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w dniu 56.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    u pacjentów z odpowiedzią na leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres od 12 do 73 lat). W badaniu wzięło udział 2,9% nastolatków, 59,2% mężczyzn i 68,9% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Ostra GvHD była nasilona w stopniu II u 34% i 34%, w stopniu III u 46% i 47%, a w stopniu IV u 20% i 19% pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących produkt leczniczy Jakavi i BAT. Do przyczyn niewystarczającej odpowiedzi pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupach otrzymujących produkt leczniczy Jakavi i BAT należały i) brak odpowiedzi po 7 dniach leczenia kortykosteroidami (odpowiednio 46,8% i 40,6%), ii) nieudane zmniejszenie dawki kortykosteroidów (odpowiednio 30,5% i 31,6%) lub iii) progresja choroby po 3 dniach leczenia (odpowiednio 22,7% i 27,7%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród wszystkich pacjentów narządami najczęściej zajmowanymi przez ostrą GvHD były: skóra (54,0%) i dolny odcinek przewodu pokarmowego (68,3%). U większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi wystąpiła ostra GvHD z zajęciem skóry (60,4%) i wątroby (23,4%) w porównaniu z grupą BAT (skóra: 47,7% i wątroba: 16,1%). Najczęstsze wcześniej stosowane rodzaje leczenia układowego z powodu ostrej GvHD to kortykosteroidy+CNI (49,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49,0% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR) w dniu 28., zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie terapeutycznej z odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR) bez konieczności stosowania dodatkowych rodzajów leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria Harrisa i in. (2016).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR w dniu 28. i utrzymali CR lub PR w dniu 56. W badaniu REACH2 cel główny został osiagnięty. ORR w 28. dniu leczenia był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (62,3%) w porównaniu z grupą BAT (39,4%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (test Cochrane’a-Mantela- Haenszela ze stratyfikacją p<0,0001, dwustronny, iloraz szans (OR): 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22). Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą był także większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (34,4%) w porównaniu z grupą BAT (19,4%). ORR w 28. dniu wyniósł 76% dla GvHD w stopniu II, 56% dla GvHD w stopniu III i 53% dla GvHD w stopniu IV w grupie przyjmującej produkt leczniczy Jakavi, oraz 51% dla GvHD w stopniu II, 38% dla GvHD w stopniu III i 23% dla GvHD w stopniu IV w grupie BAT. Wśród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 28.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu w grupie otrzymujące produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,6% i 8,4% pacjentów doszło do progresji choroby. Ogólne wyniki przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Całkowity odsetek odpowiedzi w dniu 28. w badaniu REACH2
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=154BAT N=155
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie96 (62,3)54,2; 70,061 (39,4)31,6; 47,5
    OR (95% CI)2,64 (1,6; 4,22)
    Wartość p (test dwustronny)p <0,0001
    Odpowiedźcałkowita53 (34,4)30 (19,4)
    Odpowiedź częściowa43 (27,9)31 (20,0)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu osiągnięto najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, co stwierdzono w oparciu o analizę danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 25 lipca 2019 r.). Trwały ORR w dniu 56. wyniósł 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) w grupie BAT. Różnica pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Odsetek pacjentów z CR wyniósł 26,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 16,1% w grupie BAT. Ogółem, 49 pacjentów (31,6%) początkowo przydzielonych losowo do grupy BAT przeszło do grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi. Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH3, 329 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą GvHD oporną na leczenie kortykosteroidami przydzielono losowo w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia przewlekłej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na leczenie kortykosteroidami stwierdzano, gdy odpowiedź na leczenie nie występowała lub dochodziło do progresji choroby po 7 dniach lub choroba utrzymywała się przez 4 tygodnie bądź dwukrotne nie udało się zmniejszyć dawki kortykosteroidów. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), infliksymab, rytuksymab, pentostatyna, imatynib lub ibrutynib. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nieprzerwane stosowanie kortykosteroidów i CNI, takich jak cyklosporyna lub takrolimus, oraz miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów było dozwolone zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, którzy wcześniej zostali poddani jednemu leczeniu układowemu innemu niż kortykosteroidy i/lub CNI z powodu przewlekłej GvHD, spełniali kryteria włączenia do badania. Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja stosowanego wcześniej produktu leczniczego w leczeniu układowym przewlekłej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce przewlekłej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem przewlekłej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib w 1. dniu 7. cyklu oraz później z powodu progresji choroby, odpowiedzi mieszanej lub odpowiedzi nieulegającej zmianie, z powodu toksyczności BAT lub z powodu zaostrzenia przebiegu przewlekłej GvHD.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność w leczeniu pacjentów z przejściem od aktywnej ostrej GvHD do przewlekłej GvHD bez zmniejszania dawki kortykosteroidów i leczenia układowego jest nieznana. Skuteczność w leczeniu ostrej lub przewlekłej GvHD po wlewie limfocytów dawcy (ang. donor lymphocyte infusion, DLI) i u pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia steroidami jest nieznana. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w 1. dniu 7. cyklu. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 49 lat (zakres od 12 do 76 lat). W badaniu wzięło udział 3,6% nastolatków, 61,1% mężczyzn i 75,4% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Nasilenie choroby w czasie rozpoznania przewlekłej GvHD opornej na leczenie kortykosteroidami było zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi: 41% i 45% pacjentów z chorobą umiarkowaną, 59% i 55% z chorobą ciężką odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niewystarczającą odpowiedź pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT charakteryzowały i) brak odpowiedzi lub progresja choroby po przynajmniej 7 dniach leczenia kortykosteroidami w dawce 1 mg/kg mc./dobę odpowiedników prednizonu (odpowiednio 37,6% i 44,5%), ii) utrzymywanie się choroby po 4 tygodniach leczenia dawką 0,5 mg/kg mc./dobę (35,2% i 25,6%) lub iii) zależność od kortykosteroidów (odpowiednio 27,3% i 29,9%). Wśród wszystkich pacjentów u 73% i 45% doszło do zajęcia skóry i płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 69% i 41% w grupie BAT. Najczęstsze wcześniej stosowane leczenie układowe z powodu przewlekłej GvHD obejmowało: same kortykosteroidy (43% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49% w grupie BAT) oraz kortykosteroidy+CNI (41% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 42% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR w 1. dniu 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    cyklu, zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie z CR lub PR bez konieczności stosowania dodatkowego leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza według kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia (ang. National Institutes of Health, NIH). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez niepowodzenia leczenia (ang. failure free survival , FFS), złożony punkt końcowy czasu do zdarzenia obejmujący najwcześniejsze z następujących zdarzeń: i) nawrót lub ponowne wystąpienie choroby podstawowej lub zgon z powodu choroby podstawowej, ii) śmiertelność bez nawrotów lub iii) dodanie lub wdrożenie innego leczenia układowego z powodu przewlekłej GvHD. W badaniu REACH3 osiągnięto cel główny. W czasie analizy danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 08 maja 2020 r.), ORR w 24.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (49,7%) w porównaniu z grupą BAT (25,6%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (stratyfikowany test Cochrane’a-Mantela-Haenszela p<0,0001, dwustronny, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Wyniki przedstawiono w Tabeli 10. Spośród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 1. dniu 7. cyklu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,4% i 12,8% doszło do progresji choroby. Tabela 10 Całkowity odsetek odpowiedzi w 1. dniu 7. cyklu w badaniu REACH3
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=165BAT N=164
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie82 (49,7)41,8; 57,642 (25,6)19,1; 33,0
    OR (95% CI)2,99 (1,86; 4,80)
    Wartość p (test dwustronny)p<0,0001
    Odpowiedź całkowita11 (6,7)5 (3,0)
    Odpowiedźczęściowa71 (43,0)37 (22,6)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, FFS, wykazywał statystycznie znamienne 63% zmniejszenie ryzyka w przypadku produktu leczniczego Jakavi w porównaniu z BAT (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Po 6 miesiącach większość zdarzeń FFS polegała na „dodaniu lub rozpoczęciu innej terapii układowej z powodu cGvHD” (prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia wyniosło 13,4% w por. z 48,5% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT). Wyniki dotyczące „nawrotu choroby podstawowej” i śmiertelności niespowodowanej nawrotem (ang. non-relapse mortality , NRM) wyniosły 2,46% w por. z 2,57% oraz 9,19% w por. z 4,46% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT. Nie obserwowano różnicy w skumulowanych częstościach występowania pomiędzy grupami terapeutycznymi, gdy analizowano wyłącznie NRM.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jakavi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MF i PV. U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, dane z randomizowancyh badań III fazy REACH2 i REACH3 przemawiają za bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produku leczniczego Jakavi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W badaniu REACH2, odpowiedzi na leczenie obserwowano w dniu 28. u 4/5 nastoletnich pacjentów z ostrą GvHD (u 3 wystąpiła CR, a u 1 stwierdzono PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 3/4 nastoletnich pacjentów (u 3 wystąpiła CR) z grupy BAT. W badaniu REACH3 odpowiedzi obserwowano w 1. dniu 7 . cyklu u 3/4 nastoletnich pacjentów z przewlekłą GvHD (wszyscy mieli PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 2/8 nastoletnich pacjentów (u obu stwierdzono PR) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ruksolitynib jest związkiem należącym do I grupy wg Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), charakteryzującym się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem. W badaniach klinicznych wykazano, że ruksolitynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia dawki. Na podstawie badania rozkładu masy przeprowadzonego u ludzi stwierdzono, że wchłanianie ruksolitynibu po podaniu doustnym, w postaci ruksolitynibu lub jego metabolitów powstałych w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, wynosi co najmniej 95%. Średnia wartość C max ruksolitynibu oraz pole pod krzywą (AUC) wzrastały proporcjonalnie po podaniu pojedynczych dawek z zakresu 5-200 mg. Nie obserwowano klinicznie istotnej zmiany w farmakokinetyce ruksolitynibu, gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnie stężenie C max było umiarkowanie zmniejszone (24%), podczas, gdy średnie AUC pozostało niemal niezmienione (4% wzrost), gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 75 litrów u pacjentów z MF i PV. Przy klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynibu wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 97%, głównie z albuminami. Badanie autoradiograficzne całego ciała przeprowadzone na szczurach wykazało, że ruksolitynib nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Ruksolitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (>50%), przy dodatkowym udziale CYP2C9. Związek macierzysty dominuje w osoczu człowieka, stanowiąc około 60% materiału związanego z lekiem, obecnego w krążeniu. W osoczu występują dwa główne, aktywne metabolity, stanowiące 25% i 11% AUC związku macierzystego. Metabolity te posiadają od połowy do jednej piątej aktywności farmakologicznej leku macierzystego wobec kinaz JAK.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Łączna suma wszystkich aktywnych metabolitów odpowiada za 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej ruksolitynibu. W klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynib nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 na podstawie badań in vitro . Dane in vitro wskazują, że ruksolitynib może hamować aktywność P-gp i BCRP. Eliminacja Ruksolitynib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Średni okres półtrwania eliminacji ruksolitynibu wynosi około 3 godziny. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ruksolitynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym osobom dorosłym lek był eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym 74% radioaktywności było wydalane z moczem, a 22% z kałem. Lek macierzysty w postaci niezmienionej stanowił mniej niż 1% całej wydalonej radioaktywności. Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność dawki wykazano w badaniach z podaniem dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne populacje pacjentów Wpływ powierzchni ciała, wieku, płci lub rasy Na podstawie badań przeprowadzonych u osób zdrowych nie obserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce ruksolitynibu w zależności od płci i rasy pacjenta. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z MF nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem ruksolitynibu po podaniu doustnym a wiekiem lub rasą pacjenta. Przewidywany klirens po podaniu doustnym wyniósł 17,7 l/h u kobiet oraz 22,1 l/h u mężczyzn, przy 39% zmienności między pacjentami z MF. Klirens wyniósł 12,7 l/h u pacjentów z PV, przy 42% zmienności pomiędzy pacjentami i nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PV. Klirens wyniósł 10,4 l/h u pacjentów z ostrą GvHD i 7,8 l/h u pacjentów z przewlekłą GvHD, przy 49% zmienności osobniczej.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie było wyraźnego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki w populacji pacjentów z GvHD. U pacjentów z GvHD o małej powierzchni ciała (ang. body Surface area, BSA) ekspozycja zwiększyła się. U pacjentów z BSA = 1 m 2 , 1,25 m 2 i 1,5 m 2 , przewidywana średnia ekspozycja (AUC) była odpowiednio o 31%, 22% i 12% większa niż u typowej osoby dorosłej (1,79 m 2 ). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z MF i PV nie została ustalona. Profil farmakokinetyki obserwowany u nastoletnich pacjentów z ostrą lub przewlekłą GvHD był porównywalny, jak w całej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1, „Dzieci i młodzież”). Ruksolitynib nie został jeszcze oceniony u dzieci z ostrą lub przewlekłą GvHD w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek określano za pomocą zarówno wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), jak i stężenia kreatyniny w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg narażenie na ruksolitynib było podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak pole AUC metabolitów ruksolitynibu w osoczu miało tendencje wzrostowe wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek i było ono najbardziej zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit ma wpływ na bezpieczeństwo stosowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Podawanie leku wyłącznie w dniu dializy zmniejsza narażenie na metabolit, ale również zmniejsza działanie farmakodynamiczne, zwłaszcza w dniach pomiędzy dializami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ruksolitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia średnie AUC ruksolitynibu wzrastało u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65%w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy AUC a stopniem zaburzeń czynności wątroby w skali Child-Pugh. Okres półtrwania eliminacji w fazie końcowej był wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (4,1-5,0 godzin w porównaniu do 2,8 godzin). U pacjentów z MF i PV i zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o około 50% (patrz punkt 4.2). U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o 50%.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ruksolitynib był przedmiotem badań dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i toksyczności reprodukcyjnej oraz rakotwórczości. Do narządów docelowych związanych z farmakologicznym działaniem ruksolitynibu w badaniach z podaniem dawek wielokrotnych należy szpik, krew obwodowa oraz tkanki limfoidalne. U psów odnotowano zakażenia, na ogół związane z immunosupresją. W badaniu telemetrycznym psów odnotowano niepożądane spadki ciśnienia krwi wraz ze wzrostem częstości akcji serca, a w badaniu czynności oddechowej u szczurów obserwowano niekorzystne zmniejszenie pojemności minutowej. Granice (ustalone na podstawie C max substancji niezwiązanej) stężenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych w badaniu na psach i szczurach były odpowiednio 15,7-krotnie oraz 10,4- krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu ruksolitynibu w analizie jego działań neurofarmakologicznych. W badaniach na młodych szczurach podawanie ruksolitynibu wpływało na wzrost i wymiary kości. Spowolnienie wzrostu kości obserwowano przy dawkach ≥5 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi noworodkowemu u ludzi) oraz przy dawkach ≥15 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 14. lub 21. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi niemowlęctwa u ludzi, wiekowi 1-3 lata). Złamania i wczesne zakończenie wzrostu u szczurów obserwowano przy dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu. Na podstawie AUC substancji niezwiązanej stwierdzono, że ekspozycja przy poziomie NOAEL (poziom dawki niepowodujący działań niepożądanych) u młodych szczurów leczonych już od 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia po urodzeniu stanowiła 0,3-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę, natomiast spowolnienie wzrostu kości i złamania występowały przy ekspozycji stanowiącej odpowiednio 1,5-krotność oraz 13-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę. Działania te były na ogół cięższe, gdy podawanie leku rozpoczynano wcześniej w okresie pourodzeniowym. Poza wpływem na rozwój kości, działania ruksolitynibu na młode szczury były podobne do działań obserwowanych u dorosłych szczurów. Młode szury były wrażliwsze niż dorosłe szczury na toksyczne działania ruksolitynibu. W badaniach na zwierzętach ruksolitynib powodował zmniejszenie masy płodu i zwiększał częstotliwość utraty zarodka po zagnieżdżeniu. Nie znaleziono dowodów na teratogenne działanie leku u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe, przez co otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla ludzi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu na płodność. W badaniu nad rozwojem pre- i postnatalnym obserwowano nieznaczne wydłużenie ciąży, mniejszą liczbę miejsc implantacji oraz zmniejszenie liczby młodych w miocie. U potomstwa odnotowano zmniejszenie średniej początkowej masy ciała oraz krótki okres zmniejszonego przyrostu średniej masy ciała. U karmiących szczurów ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w stężeniu 13-krotnie większym od stężenia leku w osoczu matki. Ruksolitynib nie miał działania mutagennego lub klastogennego. Ruksolitynib nie miał działania rakotwórczego w badaniu na modelu transgenicznych myszy Tg.rasH2.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny Skrobi glikolan sodowy (typu A) Powidon K30 Hydroksypropyloceluloza (300-600 cps) Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 14 lub 56 tabletek lub opakowanie zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania zawierające 56) tabletek. Nie wszystkie wielkości lub rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jakavi 5 mg tabletki Jakavi 10 mg tabletki Jakavi 15 mg tabletki Jakavi 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jakavi 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 71,45 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 142,90 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 214,35 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 20 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 285,80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jakavi 5 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 7,5 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L5” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 10 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 9,3 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L10” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 15 mg tabletki Owalne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 15,0 x 7,0 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L15” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 20 mg tabletki Podłużne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 16,5 x 7,4 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L20” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Włóknienie szpiku (ang. Myelofibrosis -MF) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (ang. Polycythaemia vera - PV) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jakavi powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2-4 tygodnie do czasu ustabilizowania dawki produktu leczniczego Jakavi, a następnie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi we włóknieniu szpiku (MF) jest ustalana na podstawie liczby płytek krwi (patrz Tabela 1): Tabela 1 Dawki początkowe we włóknieniu szpiku
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Liczba płytek krwiDawka początkowa
    Powyżej 200 000/mm320 mg doustnie dwa razy na dobę
    100 000 do 200 000/mm315 mg doustnie dwa razy na dobę
    75 000 do mniej niż 100 000/mm310 mg doustnie dwa razy na dobę
    50 000 do mniej niż 75 000/mm35 mg doustnie dwa razy na dobę
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu czerwienicy prawdziwej (PV) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Jakavi można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI). Modyfikacje dawki Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. Włóknienie szpiku i czerwienica prawdziwa Jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie mniej niż 50 000/mm 3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie mniej niż 500/mm 3 . U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie podczas leczenia do wartości podanych w Tabeli 2, mając na celu uniknięcie przerwania leczenia z powodu małopłytkowości. Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi
    25 mg dwa razy na dobę20 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobę10 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razyna dobę
    Liczba płytek krwiNowa dawka
    100 000 do<125 000/mm320 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobęBez zmianBez zmianBez zmian
    75 000 do <100 000/mm310 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobęBez zmianBez zmian
    50 000 do <75 000/mm35 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobęBez zmian
    Mniej niż 50 000/mm3WstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymać
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg dwa razy na dobę lub z 5 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących produktu leczniczego Jakavi w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Tabela 3 Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Parametr laboratoryjnyZalecenia dotyczące dawkowania
    Liczba płytek krwi <20 000/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3 w ciągu siedmiu dni, dawkę można zwiększyć do dawkipoczątkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę.
    Liczba płytek krwi <15 000/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu,gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)≥500/mm3 do <750/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm3.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC>1 000/mm3, podawanie można wznowić od dawki początkowej.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie)>3,0 do 5,0 x górna granica normy (GGN): Kontynuować podawanie produktu leczniczego Jakavi od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości≤3,0 x GGN.
    >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    >10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczegoJakavi do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawkizredukowanej o jeden poziom.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przezGvHD (GvHD w wątrobie)>3,0 x GGN: Kontynuować podawanie produktu leczniczegoJakavi w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4 Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. dwa razy w tygodniu) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg dwa razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 . Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm 3 . Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 godzin, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na jeden do dwóch tygodni przez pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50% (patrz punkt 5.2). U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV. Nie ma dostępnych danych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Jakavi potwierdzają dowody z randomizowanych badań III fazy REACH2 i REACH3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    Dawka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży z GvHD w wieku 12 lat i starszych jest taka sama, jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Przerwanie leczenia Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 miesiącach, jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dawkowanie
    W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi o 50% co dwa miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Jakavi, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Jakavi przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Jakavi może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych leku, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z MF i liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 lub bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 500/mm 3 (patrz punkt 4.2). Zauważono, że u pacjentów z MF i małą liczbą płytek krwi (<200 000/mm 3 ) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8). Może jednak zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi. Może również zajść potrzeba rozważenia modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości poniżej 8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny (79,3% w porównaniu do 30,1%). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Jakavi. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm 3 ) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne. Należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Jakavi pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Jakavi do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano występowanie gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać pod kątem obecności aktywnej lub nieaktywnej (utajonej) formy gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania powinny uwzględnić wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z osobami chorymi na gruźlicę i(lub) odpowiednie badania przesiewowe, takie jak badanie rentgenowskie płuc, próbę tuberkulinową i(lub), jeśli dotyczy, oznaczenie uwalniania interferonu gamma. Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających obniżoną odporność. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Jakavi zgłaszano wzrost miana wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV-DNA), z towarzyszącym mu wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej lub bez takiego wzrostu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi zaleca się badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni być leczeni i monitorowani według wytycznych klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Półpasiec Lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy półpaśca, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania produktu leczniczego Jakavi zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Lekarze powinni zachować czujność szczególnie w odniesieniu do objawów, które mogą sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne). Pacjentów należy monitorować pod względem nowych lub nasilających się objawów, i jeśli takie objawy pojawią się, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa lub wprowadzić odpowiednie diagnostyczne środki zaradcze. Jeśli podejrzewa się wystąpienie PML, dalesze leczenie należy zawiesić, do czasu wykluczenia PML.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nowotwór złośliwy skóry nie będący czerniakiem U pacjentów leczonych ruksolitynibem zgłaszano występowanie nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego i raka z komórek Merkla. U większości pacjentów z MF i PV, w wywiadzie stwierdzano długotrwałe leczenie hydroksymocznikiem i wcześniejsze występowanie NMSC lub przedrakowych zmian skórnych. Związek przyczynowy z ruksolitynibem nie został ustalony. U pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry. Nieprawidłowe/podwyższone stężenie lipidów Leczenie produktem leczniczym Jakavi było związane ze wzrostem wartości parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości), cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości) i trójglicerydów. Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów oraz leczenie dyslipidemii zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi w przypadku pacjentów z MF, natomiast u pacjentów z PV zalecana dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg (patrz punkt 4.2). Kolejne dawki (pojedyncza dawka 20 mg lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z MF; pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z PV) należy podawać wyłącznie w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność (patrz punkt 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i PV oraz zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego. U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2 i 5.2). Interakcje Jeśli produkt leczniczy Jakavi ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% i podawać ją dwa razy na dobę (częstotliwość wykonywania badań kontrolnych, patrz punkt 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych i produktu leczniczego Jakavi było związane z możliwą do opanowania cytopenią (patrz punkt 4.2 dotyczący modyfikacji dawki podczas cytopenii). Działania występujące po przerwaniu leczenia Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Jakavi objawy MF mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem leczniczym Jakavi doznając ciężkich zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Jakavi przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Jakavi zawiera laktozę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Interakcje powodujące konieczność zmniejszenia dawki ruksolitynibu Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) i silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Okres półtrwania wzrósł z 3,7 do 6,0 godzin po jednoczesnym podaniu ketokonazolu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    Podając ruksolitynib z silnymi inhibitorami CYP3A4 dawkę jednostkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. dwa razy w tygodniu) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolem, spowodowało zwiększenie C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu ze stosowaniem samego ruksolitynibu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania produktów leczniczych będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    Induktory enzymów Induktory CYP3A4 (takie jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). U osób zdrowych otrzymujących ruksolitynib (pojedyncza dawka 50 mg) po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), AUC ruksolitynibu było mniejsze o 70% niż po podaniu ruksolitynibu w monoterapii. Narażenie na czynne metabolity ruksolitynibu pozostało niezmienione. Ogółem aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu była podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 miało minimalny wpływ na farmakodynamikę. Może to jednak być związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do E max .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    U poszczególnych pacjentów może zajść potrzeba zwiększenia dawki ruksolitynibu w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem enzymu. Inne interakcje, które należy wziąć pod uwagę i które mogą mieć wpływ na ruksolitynib Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4 (takie jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez cztery dni spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    Wpływ ruksolitynibu na inne produkty lecznicze Substancje transportowane przez glikoproteinę P lub inne transportery Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Badanie przeprowadzone u osób zdrowych wykazało, że ruksolitynib nie hamuje metabolizmu doustnego substratu CYP3A4, midazolamu. Z tego względu nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z ruksolitynibem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Interakcje
    Wyniki innego badania przeprowadzonego u osób zdrowych wskazywały, że ruksolitynib nie wpływa na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Dlatego nie przewiduje się, by skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających to skojarzenie była zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Jakavi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma działanie toksyczne na zarodek i płód. Nie stwierdzono działań teratogennych u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe i dlatego otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla stosowania u ludzi (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. W ramach zachowywania środków ostrożności, stosowanie produktu leczniczego Jakavi podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Jakavi nie wolno stosować podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dostępne toksykologiczne dane farmakodynamiczne zebrane od zwierząt wykazały, że ruksolitynib i jego metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Płodność Brak jest danych na temat wpływu ruksolitynibu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jakavi nie ma wpływu uspokajającego lub wywiera nieistotny wpływ uspokajający. Jednak pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Jakavi wystąpią zawroty głowy powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Włóknienie szpiku Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość i niedokrwistość. Do hematologicznych działań niepożądanych leku (wszystkich stopni wg Powszechnych Kryteriów Stopniowania Toksyczności [CTCAE]) należała niedokrwistość (83,8%), małopłytkowość (80,5%) i neutropenia (20,8%). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia to działania związane z wielkością dawki . Trzema najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi leku były wylewy podskórne (33,3%), inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa, krwotok po zabiegach i krwiomocz) (24,3%) i zawroty głowy (21,9%). Do trzech najczęstszych niehematologicznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych zidentyfikowanych jako działania niepożądane należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (40,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (31,5%) oraz hipertriglicerydemia (25,2%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych III fazy z MF nie obserwowano ani hipertriglicerydemii lub zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, ani zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 30,0% pacjentów. Czerwienica prawdziwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do hematologicznych działań niepożądanych (dowolnego stopnia wg CTCAE) należała niedokrwistość (61,8%), małopłytkowość (25,0%) i neutropenia (5,3%). Niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub 4. wg CTCAE zgłaszano odpowiednio u 2,9% i 2,6% pacjentów. Trzy najczęstsze niehematologiczne działania niepożądane obejmowały przyrost masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Trzy najczęstsze niehematologiczne odchylenia w badaniach laboratoryjnych (dowolnego stopnia wg CTCAE) zidentyfikowane jako działania niepożądane to zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (45,3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (42,6%) oraz hipercholesterolemia (34,7%). Nie odnotowano żadnego przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE i odnotowano jeden przypadek zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 19,4% pacjentów. Ostra GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane leku obejmowały małopłytkowość (85,2%), niedokrwistość (75,0%) i neutropenię (65,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 47,7% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie cytomegalowirusem (CMV) (32,3%), posocznica (25,4%) i zakażenia dróg moczowych (17,9%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane była zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (54,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,3%) i hipercholesterolemia (49,2%). Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 29,4% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Przewlekła GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość, hipercholesterolemia i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane obejmowały niedokrwistość (68,6%), małopłytkowość (34,4%) i neutropenię (36,2%). Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 14,8% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Neutropenię stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 9,5% i 6,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (15,0%), ból głowy (10,2%) i zakażenia dróg moczowych (9,3%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane były: hipercholesterolemia (52,3%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,2%) i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (43,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 18,1% pacjentów. Tabelaryczny spis działań niepożądanych leku obserwowanych w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z MF oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (COMFORT-I i COMFORT- II), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=301) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z MF przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 30,5 miesiąca (zakres: 0,3 do 68,1 miesiąca).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z PV oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (RESPONSE, RESPONSE 2), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=184) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z PV przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 41,7 miesiąca (zakres: 0,03 do 59,7 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z ostrą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH2, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=152) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (ang. best available therapy, BAT) (n=49).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 8,9 tygodnia (zakres od 0,3 do 66,1 tygodnia). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z przewlekłą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH3, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=165) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z BAT (n=61). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 41,4 tygodnia (zakres od 0,7 do 127,3 tygodnia). W programie badań klinicznych nasilenie działań niepożądanych oceniano wg kryteriów CTCAE, gdzie stopień 1 = zdarzenia o nasileniu łagodnym, stopień 2 = o nasileniu umiarkowanym, stopień 3 = o nasileniu ciężkim, stopień 4 = zdarzenia zagrażające życiu lub powodujące niesprawność, a stopień 5 = zgon.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych u pacjentów z MF i PV (Tabela 4) oraz u pacjentów z ostrą i przewlekłą GvHD (Tabela 5) zostały wymienione wg klasyfikacji układów narządowych MedDRA. W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono względem częstości występowania, poczynając od najczęstszych. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Częstość występowania działań niepożądanych leku zgłaszanych w badaniach III fazy u pacjentów z MF i PV
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Działanie niepożądane lekuKategoria częstości upacjentów z MFKategoria częstości upacjentów z PV
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia układumoczowegodBardzo częstoBardzo często
    PółpasiecdBardzo częstoBardzo często
    Zapalenie płucBardzo częstoCzęsto
    PosocznicaCzęstoNiezbyt często
    GruźlicaNiezbyt częstoCzęstość nieznanae
    Reaktywacja HBVCzęstość nieznanaeNiebyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa,d
    Niedokrwistośća--
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<6,5g/dl)Bardzo częstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<8,0 – 6,5g/dl)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Małopłytkowośća
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<25 000/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (50 000 – 25 000/mm3)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Neutropeniaa
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<1 000 – 500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoCzęsto
    Pancytopeniaa,bCzęstoCzęsto
    Krwawienia (wszelkie krwawienia, w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia)Bardzo częstoBardzo często
    Wylewy podskórneBardzo częstoBardzo często
    Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo częstoCzęsto
    KrwawienieśródczaszkoweCzęstoNiezbyt często
    Inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa,krwotoki po zabiegach i krwiomocz)Bardzo częstoBardzo często
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
    Hipercholesterolemiaa dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Hipertriglicerydemiaadowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Przyrost masy ciałaBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia układunerwowego
    Zawroty głowyBardzo częstoBardzo często
    Bóle głowyBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększenie aktywności lipazy, dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    ZaparcieBardzo częstoBardzo często
    Wzdęcia z oddawaniemgazówCzęstoCzęsto
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninoweja
    Stopnia 3. wg CTCAEc (>5x – 20 x GGN)CzęstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianoweja
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    a Częstość występowania ustalano na podstawie nowych lub większych odchyleń w wynikachbadań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
    b Pancytopenia jest określana jako poziom hemoglobiny <100 g/l, liczba płytek krwi<100x109/l oraz liczba neutrofili <1,5x109/l (lub obniżenie stężenia krwinek białych stopnia 2, jeżeli nie ma danych na temat stężenia neutrofilów), jednocześnie w tej samej ocenie laboratoryjnej.
    c Klasyfikacja zdarzeń niepożądanych CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0; stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane,stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = zagrażające życiu.
    d Te działania niepożądane zostały omówione w tekście.
    e Działania niepożądane pochodzące z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Po przerwaniu leczenia u pacjentów z MF może wystąpić nawrót objawów MF, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata masy ciała. W badaniach klinicznych z MF całkowity wynik w punktowej skali występowania objawów MF stopniowo powracał do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni od przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach III fazy nad GvHD
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Ostra GvHD (badanie REACH2)Przewlekła GvHD (badanieREACH3)
    Działanie niepożądaneKategoria częstościKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia CMVBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAE3Bardzo częstoCzęsto
    PosocznicaBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAEBardzo często-
    Zakażenia dróg moczowychBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zakażenia wirusem BK-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Małopłytkowość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Niedokrwistość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Neutropenia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Pancytopenia1,2Bardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hipercholesterolemia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Przyrost masy ciała-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
    Zaburzenia układu nerwowego
    Ból głowyCzęstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt częstoCzęsto
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększona aktywność lipazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zwiększona aktywność amylazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    NudnościBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt często-
    Zaparcia-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEN/A5Niezbyt często
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Zwiększona aktywność kinazykreatynowej1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększone stężenie kreatyninywe krwi1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-N/A5
    1 Częstość opiera się na nowych lub ulegających pogorszeniu odchyleniach w wynikach badań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.2 Pancytopenię zdefiniowano jako stężenie hemoglobiny <100 g/l, liczbę płytek krwi<100 x 109/l i liczbę granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 109/l (lub małą liczbę białych krwinek stopnia 2., jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych nie była znana), jednocześnie w tym samym badaniu laboratoryjnym.3 CTCAE wersja 4.03.4 Posocznica stopnia 3. obejmuje 20 (10%) zdarzeń stopnia 5.5 N/A, nie dotyczy: nie zgłoszono żadnych przypadków.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych leku Niedokrwistość W badaniach klinicznych III fazy z MF mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE wyniosła 1,5 miesiąca. Jeden pacjent (0,3%) przerwał leczenie z powodu niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib średnie zmniejszenie stężenia hemoglobin osiągnęło nadir wynoszący około 10 g/litr poniżej wartości wyjściowych po 8 do 12 tygodniach leczenia, a następnie stopniowo powracało, by osiągnąć nowy stan stacjonarny wynoszący około 5 g/litr poniżej wartości wyjściowych. Prawidłowość tę obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymali oni transfuzję krwi podczas leczenia, czy nie. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu COMFORT-I 60,6% pacjentów z MF leczonych produktem leczniczym Jakavi i 37,7% pacjentów z MF przyjmujących placebo otrzymało transfuzję masy erytrocytarnej podczas leczenia randomizowanego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu COMFORT-II częstość podawania transfuzji masy erytrocytarnej wynosiła 53,4% w grupie leczonej produktem leczniczym Jakavi oraz 41,1% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię. W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, niedokrwistość występowała rzadziej u pacjentów z PV niż u pacjentów z MF (40,8% w porównaniu z 82,4%). W populacji pacjentów z PV zdarzenia stopnia 3. i 4. wg CTCAE były zgłaszane u 2,7% pacjentów, natomiast u pacjentów z MF częstość ta wynosiła 42,56%. W badaniach III fazy nad ostrą i przewlekłą GvHD niedokrwistość stopnia 3. wg CTCAE zgłoszono odpowiednio u 47,7% i 14,8% pacjentów. Małopłytkowość W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości wyniosła około 8 tygodni. Małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu, w którym liczba płytek krwi wracała do wartości powyżej 50 000/mm 3 wyniosła 14 dni. W okresie randomizacji płytki krwi przetoczono 4,7% pacjentom otrzymującym ruksolitynib oraz 4,0% pacjentom otrzymującym kontrolne schematy leczenia. Przerwanie leczenia w wyniku małopłytkowości miało miejsce u 0,7% pacjentów otrzymujących ruksolitynib oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne schematy leczenia. U pacjentów z liczbą płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowała częściej w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi >200 000/mm 3 (64,2% w porównaniu z 38,5%). W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, odsetek pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość był mniejszy u pacjentów z PV (16,8%) niż u pacjentów z MF (69,8%). Częstość występowania ciężkiej małopłytkowości (tj. stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    wg CTCAE) był mniejszy u pacjentów z PV (2,7%) niż u pacjentów z MF (11,6%). W badaniu III fazy nad ostrą GvHD małopłytkowość stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza (5,9% i 10,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Neutropenia W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 12 tygodni. W okresie randomizacji wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki leku z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a 0,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu neutropenii. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, neutropenię zgłoszono u 1,6% pacjentów z ekspozycją na ruksolitynib w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. W grupie leczonej ruksolitynibem u jednego pacjenta wystąpiła neutropenia stopnia 4. wg CTCAE.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W okresie wydłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem neutropenię stopnia 4. wg CTCAE zgłoszono u 2 pacjentów. W badaniu III fazy nad ostrą GvHD, neutropenię stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 17,9% i 20,6% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza (9,5% i 6,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Krwawienie W badaniach osiowych III z MF fazy krwawienia (w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia) zgłaszano u 32,6% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 23,2% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne (placebo lub najlepszą dostępną terapię). Częstość występowania zdarzeń stopnia 3-4 była podobna u pacjentów leczonych ruksolitynibem i otrzymujących leczenie referencyjne (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem występującym podczas leczenia zgłaszało wylewy podskórne (65,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Wylewy podskórne były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z leczeniem referencyjnym (21,3% w porównaniu z 11,6%). Krwawienie śródczaszkowe zgłaszano u 1% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 0,9% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu w porównaniu z 3,1% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Inne zdarzenia krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwawienie z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz) były zgłaszane u 13,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem oraz u 10,3% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z MF skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (33,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 1,3% i 10,1% pacjentów. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie porównawczym zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne zdarzenia dotyczące krwawienia) były zgłaszane u 16,8% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 15,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE i u 12,0% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Wylewy podskórne zgłaszano u 10,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 8,1% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 2,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib nie zgłaszano przypadków krwawienia śródczaszkowego lub krwotoku z przewodu pokarmowego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta leczonego ruksolitynibem wystąpiło krwawienie stopnia 3. (krwawienie po zabiegu); nie zgłaszano przypadków krwawienia stopnia 4. Inne zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwotok z nosa, krwotoki po zabiegach, krwawienie z dziąseł) zgłaszano u 8,7% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 6,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 6,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji. Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (17,4%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 0,3% i 3,5% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 25,0% i 22,0% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (5,9% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 6,7% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (9,2% w por. z 6,7%) i inne krwotoki (13,2% w por. z 10,7%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego zgłoszono u 0,7% pacjentów z grupy otrzymującej BAT i u żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem. W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 11,5% i 14,6% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (4,2% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 2,5% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (1,2% w por.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    z 3,2%) i inne krwotoki (6,7% w por. z 10,1%). Nie zgłoszono krwawień śródczaszkowych w żadnej z grup terapeutycznych. Zakażenia W badaniach osiowych III fazy z MF, zakażenia układu moczowego stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, półpasiec u 4,3%, a gruźlicę u 1,0%. W badaniach klinicznych III fazy posocznicę zgłaszano u 3,0% pacjentów. Przedłużona obserwacja pacjentów leczonych ruksolitynibem nie wskazuje na występowanie tendencji świadczących o wzroście częstości występowania posocznicy w miarę upływu czasu. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, zgłoszono jedno (0,5%) zakażenie układu moczowego stopnia 3. i nie zgłaszano żadnych zakażeń układu moczowego stopnia 4 wg CTCAE. Częstość występowania zakażeń półpaścem była podobna u pacjentów z PV (4,3%) i u pacjentów z MF (4,0%). Wśród pacjentów z PV odnotowano jedno zgłoszenie nerwobólu stopnia 3. wg CTCAE po zakażeniu półpaścem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. U żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem nie zgłoszono posocznicy lub gruźlicy. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV często zgłaszanymi zakażeniami były zakażenia układu moczowego (11,8%), półpasiec (14,7%) i zapalenie płuc (7,1%). Posocznicę zgłoszono u 0,6% pacjentów. W długotrwałej obserwacji żaden pacjent nie zgłosił występowania gruźlicy. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 9,9% (stopień ≥3., 3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie otrzymującej BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 28,3% (stopień ≥3., 9,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 24,0% (stopień ≥3., 10,0%) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Posocznicę zgłoszono u 12,5% (stopień ≥3., 11,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 8,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie BAT. Zakażenia wirusem BK zgłoszono jedynie w grupie otrzymującej ruksolitynib u 3 pacjentów, z tylko jednym zdarzeniem stopnia 3. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 17,9% (stopień ≥3., 6,5%) pacjentów, a zakażenia CMV zgłoszono u 32,3% pacjentów (stopień ≥3., 11,4%). Zakażenie CMV z zajęciem narządów zauważono u bardzo niewielu pacjentów; zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem CMV, zapalenie jelit wywołane zakażeniem CMV oraz zakażenie żołądka i jelit wywołane zakażeniem CMV w dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono odpowiednio u czterech, dwóch i jednego pacjenta. Posocznicę, w tym wstrząs septyczny, o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 25,4% (stopień ≥3., 21,9%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 8,5% (stopień ≥3., 1,2%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 1,3%) w grupie BAT. Zakażenie wirusem BK zgłoszono u 5,5% (stopień ≥3., 0,6%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 1,3% w grupie BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 9,1% (stopień ≥3., 1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,8% (stopień ≥3., 1,9%) w grupie BAT. Posocznicę zgłoszono u 2,4% (stopień ≥3., 2,4%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 5,7%) w grupie BAT. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych i zakażenia wirusem BK zgłoszono odpowiednio u 9,3% (stopień ≥3., 1,3%) i 4,9% (stopień ≥3., 0,4%) pacjentów. Zakażenia CMV i posocznicę zgłoszono odpowiednio u 8,8% (stopień ≥3., 1,3%) i 3,5% (stopień ≥3., 3,5%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększona aktywność lipazy W badaniu RESPONSE w okresie randomizacji wzrost aktywności lipazy był większy w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu z grupą kontrolną, głównie z powodu różnic pomiędzy zwiększeniem aktywności stopnia 1. (18,2% w por. z 8,1%). Zwiększenie aktywności stopnia ≥2. było podobne w grupach terapeutycznych. W badaniu RESPONSE 2 częstości występowania były porównywalne pomiędzy grupą leczoną ruksolitynibem a grupą kontrolną (10,8% w por. z 8%). W długotrwałej obserwacji w badaniach III fazy z PV u 7,4% i 0,9% pacjentów obserwowano zwiększenie wartości lipazy stopnia 3. i stopnia 4. U tych pacjentów nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki przy zwiększonych wartościach lipazy. W badaniach III fazy z MF wysokie wartości lipazy zgłaszano u 18,7% i 19,3% pacjentów w grupach leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 16,6% i 14,0% w grupach kontrolnych odpowiednio w badaniach COMFORT-I i COMFORT-II.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów ze zwiększonymi wartościami lipazy nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 19,7% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 12,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3. (3,1% w porównaniu z 5,1%) i stopnia 4. (0% w porównaniu z 0,8%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 32,2% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,7% i 2,2% pacjentów. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 32,1% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 23,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    (10,6% w porównaniu z 6,2%) i stopnia 4. (0,6% w porównaniu z 0%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 35,9% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 9,5% i 0,4% pacjentów. Wzrost skurczowego ciśnienia krwi W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z MF wzrost skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mmHg względem wartości wyjściowych odnotowano u 31,5% pacjentów podczas przynajmniej jednej wizyty w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniu COMFORT-I (pacjenci z MF) średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi względem wartości wyjściowych wyniósł 0-2 mmHg w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 mmHg obserwowanym w grupie placebo. W badaniu COMFORT-II różnice w średnich wartościach pomiędzy grupą ruksolitynibu, a grupą kontrolną z MF były niewielkie.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    W głównym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z MF, w okresie randomizacji, średnie skurczowe ciśnienie krwi wzrosło o 0,65 mmHg w grupie otrzymującej ruksolitynib, w porównaniu ze zmniejszeniem o 2 mmHg w grupie najlepszej dostępnej terapii. Dzieci i młodzież Łącznie 20 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z GvHD zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa: 9 pacjentów (5 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 4 z grupy BAT) w badaniu REACH2 i 11 pacjentów (4 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 7 z grupy BAT) w badaniu REACH3. Na podstawie podobnej ekspozycji obserwowanej u młodzieży i dorosłych stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania ruksolitynibu w zalecanej dawce 10 mg dwa razy na dobę jest podobne w odniesieniu do częstości występowania i nasilenia. Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 29 pacjentów w badaniu REACH2 i 25 pacjentów w badaniu REACH3 w wieku >65 lat leczonych ruksolitynibem zostało objętych analizą bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Działania niepożądane
    Ogółem nie stwierdzono nowych zastrzeżeń do bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku >65 lat jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa pacjentów w wieku 18-65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Jakavi. Pacjentom podawano pojedyncze dawki do 200 mg przy dopuszczalnej ostrej tolerancji leczenia. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane wiąże się z nasiloną mielosupresją, w tym leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EJ01 Mechanizm działania Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2 (dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC 50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM). Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. MF i PV należą do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 and JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywację mutacji w JAK2 (V617F lub eksonie 12) stwierdza się u >95% pacjentów z PV. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61, przy wartościach IC 50 wahających się od 80 do 320 nM. Szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Działanie farmakodynamiczne Ruksolitynib hamuje fosforylację STAT3 wywołaną przez cytokiny we krwi pełnej osób zdrowych, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Ruksolitynib powodował maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 dwie godziny po podaniu dawki, a powrót do wartości bliskich wartościom wyjściowym następował po 8 godzinach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z MF, wskazując na brak kumulacji substancji czynnej lub jej czynnych metabolitów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po leczeniu ruksolitynibem wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego związane z objawami ogólnoustrojowymi, takie jak TNFα, IL-6 i CRP u pacjentów z MF ulegały obniżeniu. Pacjenci z MF nie rozwijali oporności na farmakodynamiczne działania ruksolitynibu w miarę upływu czasu. Podobnie, u pacjentów z PV także występowały wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego, które ulegały obniżeniu po leczeniu ruksolitynibem. W gruntownym badaniu QT prowadzonym u osób zdrowych nie odnotowano danych wskazujących na występowanie wydłużenia QT/QTc pod wpływem ruksolitynibu po podaniu pojedynczych dawek leku aż do supraterapeutycznej dawki 200 mg, co świadczy o braku wpływu ruksolitynibu na repolaryzację serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Włóknienie szpiku U pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy (COMFORT-I and COMFORT-II).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach u pacjentów stwierdzano wyczuwalne powiększenie śledziony co najmniej 5 cm poniżej łuku żebrowego oraz średnie ryzyko-2 lub duże ryzyko na podstawie Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Consensus Criteria ). Dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi ustalano w oparciu o liczbę płytek krwi. Pacjenci z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 nie byli kwalifikowani do udziału w badaniach COMFORT, jednak 69 pacjentów zostało włączonych do badania EXPAND, będącego otwartym badaniem fazy Ib prowadzonym w celu ustalenia dawki leku u pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) oraz wyjściową liczbą płytek krwi ≥50 000 i <100 000/mm 3 . Badanie COMFORT-I było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 309 pacjentów opornych na dostępne leczenie lub niekwalifikujących się do niego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym w odniesieniu do skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego, stwierdzane w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Do drugorzędowych punktów końcowych należał czas utrzymywania się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego, odsetek pacjentów z ≥50% zmniejszeniem całkowitego wyniku w punktowej skali oceny objawów, zmiany w całkowitym wyniku w punktowej skali oceny objawów od stanu wyjściowego do 24. tygodnia, mierzonego za pomocą Formularza Oceny Objawów MF (MFSAF) w. 2.0 dzienniczek pacjenta oraz całkowite przeżycie. Badanie COMFORT-II było otwartym, randomizowanym badaniem z udziałem 219 pacjentów. Uczestnicy badania zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ruksolitynib lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie najlepszej dostępnej terapii 47% pacjentów otrzymywało hydroksymocznik, a 16% pacjentów było leczonych glukokortykoidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 48. tygodniu względem stanu wyjściowego, na podstawie badania MRI lub CT. Drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego oraz utrzymywanie się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego. W badaniach COMFORT-I i COMFORT-II wyjściowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby były porównywalne pomiędzy grupami leczenia. Tabela 6 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony względem stanu wyjściowego w 24. tygodniu w badaniu COMFORT-I oraz w 48. tygodniu w badaniu COMFORT-II (ITT)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    Jakavi (n=155)Placebo (n=153)Jakavi (n=144)Najlepsza dostępna terapia(n=72)
    Punkty czasoweTydzień 24Tydzień 48
    Liczba (%) pacjentów zezmniejszeniem objętości śledziony o ≥35%65 (41,9)1 (0,7)41 (28,5)0
    95% przedziały ufności34,1; 50,10; 3,621,3; 36,60,0; 5,0
    Wartość p<0,0001<0,0001
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotnie większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskał ≥35% redukcję objętości śledziony względem stanu wyjściowego (Tabela 6), niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F (Tabela 7) lub podtypu choroby (pierwotne MF, MF poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzone nadpłytkowością samoistną). Tabela 7 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony w porównaniu ze stanem wyjściowym, z uwzględnieniem mutacji JAK (grupa oceny bezpieczeństwa)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    JakaviPlaceboJakaviNajlepszadostępna terapia
    Obecnośćmutacji JAKTak (n=113) n (%)Nie (n=40)n (%)Tak (n=121) n (%)Nie (n=27)n (%)Tak (n=110) n (%)Nie (n=35)n (%)Tak (n=49)n (%)Nie (n=20)n (%)
    Liczba (%) pacjentów ze zmniejszeniem objętości śledziony o≥35%54(47,8)11(27,5)1(0,8)036(32,7)5(14,3)00
    Punkt czasowyPo 24 tygodniachPo 48 tygodniach
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi śledziony (  35% zmniejszenie) na leczenie produktem leczniczym Jakavi przez co najmniej 24 tygodnie wyniosło 89% w badaniu COMFORT-I i 87% w badaniu COMFORT-II; u 52% odpowiedź ze strony śledziony utrzymywała się przez co najmniej 48 tygodni w badaniu COMFORT-II. W badaniu COMFORT-I 45,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskało  50% poprawę całkowitego wyniku punktowego objawów w tygodniu 24 względem wyniku wyjściowego (mierzonego za pomocą MFSAF w. 2.0 dzienniczek pacjenta), w porównaniu z 5,3% pacjentów z grupy placebo (p<0,0001 w teście chi-kwadrat). Średnia zmiana w ogólnym stanie zdrowia w tygodniu 24, mierzona za pomocą formularza EORTC QLQ C30 wyniosła +12,3 dla produktu leczniczego Jakavi i -3,4 dla placebo (p<0,0001).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 34,3 miesiące, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 27,1% w porównaniu do 35,1% wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,668. W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 61,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 44,5% (69 ze 155 pacjentów) w porównaniu do 53,2% (82 ze 154) wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo. Odnotowano 31% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą placebo (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025). W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 34,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 19,9% w porównaniu z 30,1% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach niższe wskaźniki zgonów odnotowane w grupie ruksolitynibu były spowodowane głównie wynikami uzyskanymi w podgrupach z włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 55,9 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 40,4% (59 ze 146 pacjentów) w porównaniu z 47,9% (35 z 73 pacjentów) u pacjentów zrandomizowanych do grupy stosującej najlepszą dostępną terapię (BAT). Odnotowano 33% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062). Czerwienica prawdziwa Przeprowadzono randomizowane, otwarte, badanie III fazy kontrolowane wobec substancji czynnej (RESPONSE), z udziałem 222 pacjentów z PV, u których występowała oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem, definiowane na podstawie kryteriów opublikowanych przez międzynarodową grupę roboczą European Leukemia Net (ELN).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    110 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej ruksolitynibem, a 112 pacjentów do grupy otrzymującej BAT. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. Następnie dawki były dostosowywane do indywidualnych potrzeb pacjentów, w zależności od tolerancji i skuteczności, a maksymalna dawka wynosiła 25 mg dwa razy na dobę. Terapia BAT była dobierana przez badacza indywidualnie dla każdego pacjenta i obejmowała leczenie hydroksymocznikiem (59,5%), interferonem/ interferonem pegylowanym (11,7%), anagrelidem (7,2%), pipobromanem (1,8) oraz obserwację (15,3%). Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były zbliżone w dwóch grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 33 – 90 lat). U pacjentów z grupy ruksolitynibu rozpoznanie PV zostało ustalone 8,2 lata wcześniej (mediana) i byli oni uprzednio leczeni hydroksymocznikiem od mediany około 3 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (>80%) wykonano wcześniej co najmniej dwie flebotomie w ciągu ostatnich 24 tygodni poprzedzających kwalifikację. Brak jest danych porównawczych dotyczących długotrwałego przeżycia i częstości występowania powikłań choroby. Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali zarówno brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) oraz  35% zmniejszenie objętości śledziony w tygodniu 32. względem stanu wyjściowego. Spełnianie kryteriów kwalifikacji do flebotomii określano jako potwierdzona wartość HCT >45%, tzn. wzrost o przynajmniej 3 punkty procentowe względem początkowej wartości HCT lub potwierdzona wartość HCT >48%, w zależności od tego, która z tych wartości była niższa. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i u których nie występowała progresja w tygodniu 48., a także odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 32.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie osiągnęło swój główny cel, a wyższy odsetek pacjentów z grupy Jakavi osiągnął pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i każdy z jego elementów składowych. Znamiennie więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi (23%) uzyskało pierwszorzędową odpowiedź (p<0,001) w porównaniu z BAT (0,9%). Kontrolę hematokrytu uzyskano u 60% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Jakavi w porównaniu do 18,8% pacjentów z grupy otrzymującej BAT, a  35% zmniejszenie objętości śledziony uzyskano u 40% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu do 0,9% pacjentów z grupy BAT (Rycina 1). Oba najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zostały również osiągnięte. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną wyniósł 23% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi, w porównaniu do 8,0% w grupie BAT (p=0,0013), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą odpowiedź pierwotną w tygodniu 48.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wyniósł 20% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 0,9% w grupie otrzymującej BAT (p<0,0001). Rycina 1 Pacjenci, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 32. Wartość p: < .0001 Iloraz szans (Ruksolitynib/BAT) i 95% CI: 32.67 (5.04, 1337) Poszczególne składowe pierwszorzędowej odpowiedzi w tygodniu 32. 60 .RUX .BAT 40 23 19 1 1 70 60. Odsetek pacjentów 50 40 30 20 10 0. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w tygodniu 32. ≥35% zmniejszenie objętości śledziony Kontrola hematokrytu bez flebotomii Nasilenie objawów ogólnych oceniano na podstawie wskaźnika nasilenia objawów ogólnych (TSS) ocenianych przez pacjenta w kwestionariuszu MPN-SAF w postaci elektronicznego dzienniczka pacjenta, składającego się z 14 pytań. W tygodniu 32., 49% i 64% pacjentów leczonych ruksolitynibem uzyskało  50% zmniejszenie odpowiednio w TSS-14 i TSS-5, w porównaniu do zaledwie 5% i 11% pacjentów z grupy BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Percepcję korzyści z leczenia mierzono za pomocą kwestionariusza Globalnego Wrażenia Zmiany w odczuciu Pacjenta (PGIC). 66% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu do 19% pacjentów leczonych BAT zgłaszało poprawę już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Poprawa w percepcji korzyści z leczenia była również większa u pacjentów leczonych ruksolitynibem w tygodniu 32. (78% w porównaniu z 33%). Dodatkowe analizy z badania RESPONSE w celu oceny trwałości odpowiedzi zostały przeprowadzone w tygodniu 80. i w tygodniu 256. po randomizacji. Spośród 25 pacjentów, którzy osiągnęli pierwszą odpowiedź na leczenie w tygodniu 32. progresja choroby wystąpiła u 3 pacjentów w okresie do tygodnia 80. i u 6 pacjentów w okresie do tygodnia 256. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi na leczenie od tygodnia 32. do tygodnia 80. i do tygodnia 256 wyniosła odpowiednio 92% i 74% (patrz Tabela 8). Tabela 8 Trwałość pierwszej odpowiedzi na leczenie w badaniu RESPONSE
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 32.Tydzień 80.Tydzień 256.
    Pierwsza odpowiedź na leczenie uzyskana w tygodniu 32.*n/N (%)25/110 (23%)n/an/a
    Pacjenci utrzymujący pierwszą odpowiedźna leczenien/a22/2519/25
    Prawdopodobieństwo utrzymania pierwszej odpowiedzi naleczenien/a92%74%
    * Według kryteriów złożonego punktu końcowego pierwszej odpowiedzi na leczenie: brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) i ≥35% zmniejszenie objętości śledziony względem wartości początkowej.n/a: nie dotyczy
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugie randomizowane, otwarte badanie fazy IIIb kontrolowane aktywnym lekiem (RESPONSE 2) zostało przeprowadzone z udziałem 149 pacjentów z PV i opornością lub nietolerancją hydroksymocznika, ale bez palpacyjnie wyczuwalnej splenomegalii. Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę HCT (brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii) w tygodniu 28. został osiągnięty (62,2% w grupie otrzymującej Jakavi w por. z 18,7% w grupie BAT). Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 28. został również osiągnięty (23,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w por. z 5,3% w grupie BAT). Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W dwóch randomizowanych otwartych, wieloośrodkowych badaniach III fazy zbadano stosowanie produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą GvHD (badanie REACH2) i przewlekłą GvHD (badanie REACH3) po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloSCT) i z niewystarczającą odpowiedzią na stosowanie kortykosteroidów i/lub innych rodzajów leczenia układowego. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wyniosła 10 mg dwa razy na dobę. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH2 309 pacjentów z oporną na kortykosteroidy, ostrą GvHD stopnia II do IV zostało losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT. Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia ostrej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na kortykosteroidy stwierdzano, gdy u pacjentów dochodziło do progresji choroby po przynajmniej 3 dniach, odpowiedź na leczenie nie była osiągana po 7 dniach lub zmniejszanie dawki kortykosteroidów zakończyło się niepowodzeniem. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: globulina anty-tymocytarna (ang. anti-thymocyte globulin, ATG), fotofereza pozaustrojowa (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    extracorporeal photopheresis, ECP), mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stromal cells, MSC), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), etanercept lub infliksymab. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje. Ruksolitynib został dodany do nieprzerwanego stosowania kortykosteroidów i/lub inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI), takich jak cyklosporyna lub takrolimus i/lub miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, których poddano wcześniej jednemu rodzajowi leczenia układowego, innemu niż kortykosteroidy i CNI w leczeniu ostrej GvHD spełniali kryteria włączenia do badania.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja produktu leczniczego stosowanego wcześniej w leczeniu układowym w ostrej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce ostrej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem ostrej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib po dniu 28., jeśli spełniali następujące kryteria:  Nie spełnili definicji odpowiedzi na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym (odpowiedź całkowita [CR] lub odpowiedź częściowa [PR]) w dnu 28.; LUB  Od tego czasu utracili odpowiedź na leczenie i spełnili kryteria progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi, co uzasadniało konieczność wdrożenia nowego dodatkowego immunosupresyjnego leczenia układowego ostrej GvHD, ORAZ  Nie występowały u nich przedmiotowe/podmiotowe objawy przewlekłej GvHD. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w dniu 56.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    u pacjentów z odpowiedzią na leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres od 12 do 73 lat). W badaniu wzięło udział 2,9% nastolatków, 59,2% mężczyzn i 68,9% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Ostra GvHD była nasilona w stopniu II u 34% i 34%, w stopniu III u 46% i 47%, a w stopniu IV u 20% i 19% pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących produkt leczniczy Jakavi i BAT. Do przyczyn niewystarczającej odpowiedzi pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupach otrzymujących produkt leczniczy Jakavi i BAT należały i) brak odpowiedzi po 7 dniach leczenia kortykosteroidami (odpowiednio 46,8% i 40,6%), ii) nieudane zmniejszenie dawki kortykosteroidów (odpowiednio 30,5% i 31,6%) lub iii) progresja choroby po 3 dniach leczenia (odpowiednio 22,7% i 27,7%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród wszystkich pacjentów narządami najczęściej zajmowanymi przez ostrą GvHD były: skóra (54,0%) i dolny odcinek przewodu pokarmowego (68,3%). U większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi wystąpiła ostra GvHD z zajęciem skóry (60,4%) i wątroby (23,4%) w porównaniu z grupą BAT (skóra: 47,7% i wątroba: 16,1%). Najczęstsze wcześniej stosowane rodzaje leczenia układowego z powodu ostrej GvHD to kortykosteroidy+CNI (49,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49,0% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR) w dniu 28., zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie terapeutycznej z odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR) bez konieczności stosowania dodatkowych rodzajów leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria Harrisa i in. (2016).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR w dniu 28. i utrzymali CR lub PR w dniu 56. W badaniu REACH2 cel główny został osiagnięty. ORR w 28. dniu leczenia był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (62,3%) w porównaniu z grupą BAT (39,4%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (test Cochrane’a-Mantela- Haenszela ze stratyfikacją p<0,0001, dwustronny, iloraz szans (OR): 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22). Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą był także większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (34,4%) w porównaniu z grupą BAT (19,4%). ORR w 28. dniu wyniósł 76% dla GvHD w stopniu II, 56% dla GvHD w stopniu III i 53% dla GvHD w stopniu IV w grupie przyjmującej produkt leczniczy Jakavi, oraz 51% dla GvHD w stopniu II, 38% dla GvHD w stopniu III i 23% dla GvHD w stopniu IV w grupie BAT. Wśród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 28.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu w grupie otrzymujące produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,6% i 8,4% pacjentów doszło do progresji choroby. Ogólne wyniki przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Całkowity odsetek odpowiedzi w dniu 28. w badaniu REACH2
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=154BAT N=155
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie96 (62,3)54,2; 70,061 (39,4)31,6; 47,5
    OR (95% CI)2,64 (1,6; 4,22)
    Wartość p (test dwustronny)p <0,0001
    Odpowiedźcałkowita53 (34,4)30 (19,4)
    Odpowiedź częściowa43 (27,9)31 (20,0)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu osiągnięto najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, co stwierdzono w oparciu o analizę danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 25 lipca 2019 r.). Trwały ORR w dniu 56. wyniósł 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) w grupie BAT. Różnica pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Odsetek pacjentów z CR wyniósł 26,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 16,1% w grupie BAT. Ogółem, 49 pacjentów (31,6%) początkowo przydzielonych losowo do grupy BAT przeszło do grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi. Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH3, 329 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą GvHD oporną na leczenie kortykosteroidami przydzielono losowo w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia przewlekłej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na leczenie kortykosteroidami stwierdzano, gdy odpowiedź na leczenie nie występowała lub dochodziło do progresji choroby po 7 dniach lub choroba utrzymywała się przez 4 tygodnie bądź dwukrotne nie udało się zmniejszyć dawki kortykosteroidów. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), infliksymab, rytuksymab, pentostatyna, imatynib lub ibrutynib. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nieprzerwane stosowanie kortykosteroidów i CNI, takich jak cyklosporyna lub takrolimus, oraz miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów było dozwolone zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, którzy wcześniej zostali poddani jednemu leczeniu układowemu innemu niż kortykosteroidy i/lub CNI z powodu przewlekłej GvHD, spełniali kryteria włączenia do badania. Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja stosowanego wcześniej produktu leczniczego w leczeniu układowym przewlekłej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce przewlekłej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem przewlekłej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib w 1. dniu 7. cyklu oraz później z powodu progresji choroby, odpowiedzi mieszanej lub odpowiedzi nieulegającej zmianie, z powodu toksyczności BAT lub z powodu zaostrzenia przebiegu przewlekłej GvHD.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność w leczeniu pacjentów z przejściem od aktywnej ostrej GvHD do przewlekłej GvHD bez zmniejszania dawki kortykosteroidów i leczenia układowego jest nieznana. Skuteczność w leczeniu ostrej lub przewlekłej GvHD po wlewie limfocytów dawcy (ang. donor lymphocyte infusion, DLI) i u pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia steroidami jest nieznana. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w 1. dniu 7. cyklu. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 49 lat (zakres od 12 do 76 lat). W badaniu wzięło udział 3,6% nastolatków, 61,1% mężczyzn i 75,4% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Nasilenie choroby w czasie rozpoznania przewlekłej GvHD opornej na leczenie kortykosteroidami było zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi: 41% i 45% pacjentów z chorobą umiarkowaną, 59% i 55% z chorobą ciężką odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niewystarczającą odpowiedź pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT charakteryzowały i) brak odpowiedzi lub progresja choroby po przynajmniej 7 dniach leczenia kortykosteroidami w dawce 1 mg/kg mc./dobę odpowiedników prednizonu (odpowiednio 37,6% i 44,5%), ii) utrzymywanie się choroby po 4 tygodniach leczenia dawką 0,5 mg/kg mc./dobę (35,2% i 25,6%) lub iii) zależność od kortykosteroidów (odpowiednio 27,3% i 29,9%). Wśród wszystkich pacjentów u 73% i 45% doszło do zajęcia skóry i płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 69% i 41% w grupie BAT. Najczęstsze wcześniej stosowane leczenie układowe z powodu przewlekłej GvHD obejmowało: same kortykosteroidy (43% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49% w grupie BAT) oraz kortykosteroidy+CNI (41% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 42% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR w 1. dniu 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    cyklu, zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie z CR lub PR bez konieczności stosowania dodatkowego leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza według kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia (ang. National Institutes of Health, NIH). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez niepowodzenia leczenia (ang. failure free survival , FFS), złożony punkt końcowy czasu do zdarzenia obejmujący najwcześniejsze z następujących zdarzeń: i) nawrót lub ponowne wystąpienie choroby podstawowej lub zgon z powodu choroby podstawowej, ii) śmiertelność bez nawrotów lub iii) dodanie lub wdrożenie innego leczenia układowego z powodu przewlekłej GvHD. W badaniu REACH3 osiągnięto cel główny. W czasie analizy danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 08 maja 2020 r.), ORR w 24.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (49,7%) w porównaniu z grupą BAT (25,6%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (stratyfikowany test Cochrane’a-Mantela-Haenszela p<0,0001, dwustronny, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Wyniki przedstawiono w Tabeli 10. Spośród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 1. dniu 7. cyklu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,4% i 12,8% doszło do progresji choroby. Tabela 10 Całkowity odsetek odpowiedzi w 1. dniu 7. cyklu w badaniu REACH3
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=165BAT N=164
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie82 (49,7)41,8; 57,642 (25,6)19,1; 33,0
    OR (95% CI)2,99 (1,86; 4,80)
    Wartość p (test dwustronny)p<0,0001
    Odpowiedź całkowita11 (6,7)5 (3,0)
    Odpowiedźczęściowa71 (43,0)37 (22,6)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, FFS, wykazywał statystycznie znamienne 63% zmniejszenie ryzyka w przypadku produktu leczniczego Jakavi w porównaniu z BAT (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Po 6 miesiącach większość zdarzeń FFS polegała na „dodaniu lub rozpoczęciu innej terapii układowej z powodu cGvHD” (prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia wyniosło 13,4% w por. z 48,5% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT). Wyniki dotyczące „nawrotu choroby podstawowej” i śmiertelności niespowodowanej nawrotem (ang. non-relapse mortality , NRM) wyniosły 2,46% w por. z 2,57% oraz 9,19% w por. z 4,46% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT. Nie obserwowano różnicy w skumulowanych częstościach występowania pomiędzy grupami terapeutycznymi, gdy analizowano wyłącznie NRM.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jakavi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MF i PV. U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, dane z randomizowancyh badań III fazy REACH2 i REACH3 przemawiają za bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produku leczniczego Jakavi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W badaniu REACH2, odpowiedzi na leczenie obserwowano w dniu 28. u 4/5 nastoletnich pacjentów z ostrą GvHD (u 3 wystąpiła CR, a u 1 stwierdzono PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 3/4 nastoletnich pacjentów (u 3 wystąpiła CR) z grupy BAT. W badaniu REACH3 odpowiedzi obserwowano w 1. dniu 7 . cyklu u 3/4 nastoletnich pacjentów z przewlekłą GvHD (wszyscy mieli PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 2/8 nastoletnich pacjentów (u obu stwierdzono PR) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ruksolitynib jest związkiem należącym do I grupy wg Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), charakteryzującym się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem. W badaniach klinicznych wykazano, że ruksolitynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia dawki. Na podstawie badania rozkładu masy przeprowadzonego u ludzi stwierdzono, że wchłanianie ruksolitynibu po podaniu doustnym, w postaci ruksolitynibu lub jego metabolitów powstałych w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, wynosi co najmniej 95%. Średnia wartość C max ruksolitynibu oraz pole pod krzywą (AUC) wzrastały proporcjonalnie po podaniu pojedynczych dawek z zakresu 5-200 mg. Nie obserwowano klinicznie istotnej zmiany w farmakokinetyce ruksolitynibu, gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnie stężenie C max było umiarkowanie zmniejszone (24%), podczas, gdy średnie AUC pozostało niemal niezmienione (4% wzrost), gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 75 litrów u pacjentów z MF i PV. Przy klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynibu wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 97%, głównie z albuminami. Badanie autoradiograficzne całego ciała przeprowadzone na szczurach wykazało, że ruksolitynib nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Ruksolitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (>50%), przy dodatkowym udziale CYP2C9. Związek macierzysty dominuje w osoczu człowieka, stanowiąc około 60% materiału związanego z lekiem, obecnego w krążeniu. W osoczu występują dwa główne, aktywne metabolity, stanowiące 25% i 11% AUC związku macierzystego. Metabolity te posiadają od połowy do jednej piątej aktywności farmakologicznej leku macierzystego wobec kinaz JAK.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Łączna suma wszystkich aktywnych metabolitów odpowiada za 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej ruksolitynibu. W klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynib nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 na podstawie badań in vitro . Dane in vitro wskazują, że ruksolitynib może hamować aktywność P-gp i BCRP. Eliminacja Ruksolitynib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Średni okres półtrwania eliminacji ruksolitynibu wynosi około 3 godziny. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ruksolitynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym osobom dorosłym lek był eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym 74% radioaktywności było wydalane z moczem, a 22% z kałem. Lek macierzysty w postaci niezmienionej stanowił mniej niż 1% całej wydalonej radioaktywności. Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność dawki wykazano w badaniach z podaniem dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne populacje pacjentów Wpływ powierzchni ciała, wieku, płci lub rasy Na podstawie badań przeprowadzonych u osób zdrowych nie obserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce ruksolitynibu w zależności od płci i rasy pacjenta. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z MF nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem ruksolitynibu po podaniu doustnym a wiekiem lub rasą pacjenta. Przewidywany klirens po podaniu doustnym wyniósł 17,7 l/h u kobiet oraz 22,1 l/h u mężczyzn, przy 39% zmienności między pacjentami z MF. Klirens wyniósł 12,7 l/h u pacjentów z PV, przy 42% zmienności pomiędzy pacjentami i nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PV. Klirens wyniósł 10,4 l/h u pacjentów z ostrą GvHD i 7,8 l/h u pacjentów z przewlekłą GvHD, przy 49% zmienności osobniczej.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie było wyraźnego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki w populacji pacjentów z GvHD. U pacjentów z GvHD o małej powierzchni ciała (ang. body Surface area, BSA) ekspozycja zwiększyła się. U pacjentów z BSA = 1 m 2 , 1,25 m 2 i 1,5 m 2 , przewidywana średnia ekspozycja (AUC) była odpowiednio o 31%, 22% i 12% większa niż u typowej osoby dorosłej (1,79 m 2 ). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z MF i PV nie została ustalona. Profil farmakokinetyki obserwowany u nastoletnich pacjentów z ostrą lub przewlekłą GvHD był porównywalny, jak w całej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1, „Dzieci i młodzież”). Ruksolitynib nie został jeszcze oceniony u dzieci z ostrą lub przewlekłą GvHD w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek określano za pomocą zarówno wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), jak i stężenia kreatyniny w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg narażenie na ruksolitynib było podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak pole AUC metabolitów ruksolitynibu w osoczu miało tendencje wzrostowe wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek i było ono najbardziej zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit ma wpływ na bezpieczeństwo stosowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Podawanie leku wyłącznie w dniu dializy zmniejsza narażenie na metabolit, ale również zmniejsza działanie farmakodynamiczne, zwłaszcza w dniach pomiędzy dializami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ruksolitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia średnie AUC ruksolitynibu wzrastało u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65%w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy AUC a stopniem zaburzeń czynności wątroby w skali Child-Pugh. Okres półtrwania eliminacji w fazie końcowej był wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (4,1-5,0 godzin w porównaniu do 2,8 godzin). U pacjentów z MF i PV i zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o około 50% (patrz punkt 4.2). U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o 50%.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ruksolitynib był przedmiotem badań dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i toksyczności reprodukcyjnej oraz rakotwórczości. Do narządów docelowych związanych z farmakologicznym działaniem ruksolitynibu w badaniach z podaniem dawek wielokrotnych należy szpik, krew obwodowa oraz tkanki limfoidalne. U psów odnotowano zakażenia, na ogół związane z immunosupresją. W badaniu telemetrycznym psów odnotowano niepożądane spadki ciśnienia krwi wraz ze wzrostem częstości akcji serca, a w badaniu czynności oddechowej u szczurów obserwowano niekorzystne zmniejszenie pojemności minutowej. Granice (ustalone na podstawie C max substancji niezwiązanej) stężenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych w badaniu na psach i szczurach były odpowiednio 15,7-krotnie oraz 10,4- krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu ruksolitynibu w analizie jego działań neurofarmakologicznych. W badaniach na młodych szczurach podawanie ruksolitynibu wpływało na wzrost i wymiary kości. Spowolnienie wzrostu kości obserwowano przy dawkach ≥5 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi noworodkowemu u ludzi) oraz przy dawkach ≥15 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 14. lub 21. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi niemowlęctwa u ludzi, wiekowi 1-3 lata). Złamania i wczesne zakończenie wzrostu u szczurów obserwowano przy dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu. Na podstawie AUC substancji niezwiązanej stwierdzono, że ekspozycja przy poziomie NOAEL (poziom dawki niepowodujący działań niepożądanych) u młodych szczurów leczonych już od 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia po urodzeniu stanowiła 0,3-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę, natomiast spowolnienie wzrostu kości i złamania występowały przy ekspozycji stanowiącej odpowiednio 1,5-krotność oraz 13-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę. Działania te były na ogół cięższe, gdy podawanie leku rozpoczynano wcześniej w okresie pourodzeniowym. Poza wpływem na rozwój kości, działania ruksolitynibu na młode szczury były podobne do działań obserwowanych u dorosłych szczurów. Młode szury były wrażliwsze niż dorosłe szczury na toksyczne działania ruksolitynibu. W badaniach na zwierzętach ruksolitynib powodował zmniejszenie masy płodu i zwiększał częstotliwość utraty zarodka po zagnieżdżeniu. Nie znaleziono dowodów na teratogenne działanie leku u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe, przez co otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla ludzi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu na płodność. W badaniu nad rozwojem pre- i postnatalnym obserwowano nieznaczne wydłużenie ciąży, mniejszą liczbę miejsc implantacji oraz zmniejszenie liczby młodych w miocie. U potomstwa odnotowano zmniejszenie średniej początkowej masy ciała oraz krótki okres zmniejszonego przyrostu średniej masy ciała. U karmiących szczurów ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w stężeniu 13-krotnie większym od stężenia leku w osoczu matki. Ruksolitynib nie miał działania mutagennego lub klastogennego. Ruksolitynib nie miał działania rakotwórczego w badaniu na modelu transgenicznych myszy Tg.rasH2.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny Skrobi glikolan sodowy (typu A) Powidon K30 Hydroksypropyloceluloza (300-600 cps) Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 14 lub 56 tabletek lub opakowanie zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania zawierające 56) tabletek. Nie wszystkie wielkości lub rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jakavi 5 mg tabletki Jakavi 10 mg tabletki Jakavi 15 mg tabletki Jakavi 20 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jakavi 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 71,45 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 142,90 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 214,35 mg laktozy jednowodnej. Jakavi 20 mg tabletki Każda tabletka zawiera 20 mg ruksolitynibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka zawiera 285,80 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jakavi 5 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 7,5 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L5” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 10 mg tabletki Okrągłe, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o średnicy około 9,3 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L10” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 15 mg tabletki Owalne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 15,0 x 7,0 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L15” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki. Jakavi 20 mg tabletki Podłużne, zakrzywione tabletki w kolorze od białego do prawie białego, o wymiarach około 16,5 x 7,4 mm, z napisem „NVR” wytłoczonym po jednej stronie i „L20” wytłoczonym po drugiej stronie tabletki.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Włóknienie szpiku (ang. Myelofibrosis -MF) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (znanym także jako przewlekłe idiopatyczne włóknienie szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa (ang. Polycythaemia vera - PV) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) Produkt leczniczy Jakavi jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi lub przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie kortykosteroidami lub innymi rodzajami leczenia układowego (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jakavi powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2-4 tygodnie do czasu ustabilizowania dawki produktu leczniczego Jakavi, a następnie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi we włóknieniu szpiku (MF) jest ustalana na podstawie liczby płytek krwi (patrz Tabela 1): Tabela 1 Dawki początkowe we włóknieniu szpiku
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Liczba płytek krwiDawka początkowa
    Powyżej 200 000/mm320 mg doustnie dwa razy na dobę
    100 000 do 200 000/mm315 mg doustnie dwa razy na dobę
    75 000 do mniej niż 100 000/mm310 mg doustnie dwa razy na dobę
    50 000 do mniej niż 75 000/mm35 mg doustnie dwa razy na dobę
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu czerwienicy prawdziwej (PV) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi w leczeniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GvHD) wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Jakavi można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI). Modyfikacje dawki Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. Włóknienie szpiku i czerwienica prawdziwa Jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie mniej niż 50 000/mm 3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie mniej niż 500/mm 3 . U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Należy rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie podczas leczenia do wartości podanych w Tabeli 2, mając na celu uniknięcie przerwania leczenia z powodu małopłytkowości. Tabela 2 Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi
    25 mg dwa razy na dobę20 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobę10 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razyna dobę
    Liczba płytek krwiNowa dawka
    100 000 do<125 000/mm320 mg dwa razy na dobę15 mg dwa razy na dobęBez zmianBez zmianBez zmian
    75 000 do <100 000/mm310 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobę10 mg dwa razyna dobęBez zmianBez zmian
    50 000 do <75 000/mm35 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobę5 mg dwa razy na dobęBez zmian
    Mniej niż 50 000/mm3WstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymaćWstrzymać
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg dwa razy na dobę lub z 5 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących produktu leczniczego Jakavi w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Tabela 3 Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Parametr laboratoryjnyZalecenia dotyczące dawkowania
    Liczba płytek krwi <20 000/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3 w ciągu siedmiu dni, dawkę można zwiększyć do dawkipoczątkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę.
    Liczba płytek krwi <15 000/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu,gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)≥500/mm3 do <750/mm3Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Jakavi o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm3.
    Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC>1 000/mm3, podawanie można wznowić od dawki początkowej.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie)>3,0 do 5,0 x górna granica normy (GGN): Kontynuować podawanie produktu leczniczego Jakavi od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości≤3,0 x GGN.
    >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jakavi na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom.
    >10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie produktu leczniczegoJakavi do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawkizredukowanej o jeden poziom.
    Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przezGvHD (GvHD w wątrobie)>3,0 x GGN: Kontynuować podawanie produktu leczniczegoJakavi w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4 Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. dwa razy w tygodniu) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg dwa razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 . Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm 3 . Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 godzin, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na jeden do dwóch tygodni przez pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50% (patrz punkt 5.2). U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV. Nie ma dostępnych danych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Jakavi potwierdzają dowody z randomizowanych badań III fazy REACH2 i REACH3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    Dawka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży z GvHD w wieku 12 lat i starszych jest taka sama, jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Przerwanie leczenia Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 miesiącach, jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dawkowanie
    W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi o 50% co dwa miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Jakavi, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy Jakavi przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i laktacja.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Leczenie produktem leczniczym Jakavi może spowodować wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych leku, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi z rozmazem krwinek białych. Leczenie należy przerwać u pacjentów z MF i liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 lub bezwzględną liczbą neutrofilów poniżej 500/mm 3 (patrz punkt 4.2). Zauważono, że u pacjentów z MF i małą liczbą płytek krwi (<200 000/mm 3 ) w chwili rozpoczynania terapii wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8). Może jednak zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, w zależności od wskazań klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których wystąpi niedokrwistość mogą wymagać transfuzji krwi. Może również zajść potrzeba rozważenia modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia u pacjentów z niedokrwistością. Pacjenci ze stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia podlegają większemu ryzyku zmniejszenia stężenia hemoglobiny do wartości poniżej 8,0 g/dl podczas leczenia w porównaniu z pacjentami z większym wyjściowym stężeniem hemoglobiny (79,3% w porównaniu do 30,1%). U pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o występowaniu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Jakavi. Neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm 3 ) była na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania produktu leczniczego Jakavi (patrz punkt 4.2 i 4.8).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pełne badanie krwi należy wykonywać tak często, jak jest to wskazane klinicznie i w miarę potrzeby dostosowywać dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi występowały ciężkie zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne zakażenia oportunistyczne. Należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Jakavi pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Jakavi do czasu ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń. U pacjentów przyjmujących Jakavi zgłaszano występowanie gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy zbadać pod kątem obecności aktywnej lub nieaktywnej (utajonej) formy gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania powinny uwzględnić wywiad chorobowy, możliwe wcześniejsze kontakty z osobami chorymi na gruźlicę i(lub) odpowiednie badania przesiewowe, takie jak badanie rentgenowskie płuc, próbę tuberkulinową i(lub), jeśli dotyczy, oznaczenie uwalniania interferonu gamma. Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających obniżoną odporność. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Jakavi zgłaszano wzrost miana wirusa zapalenia wątroby typu B (miano HBV-DNA), z towarzyszącym mu wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej lub bez takiego wzrostu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jakavi zaleca się badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem HBV powinni być leczeni i monitorowani według wytycznych klinicznych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Półpasiec Lekarze powinni pouczyć pacjentów jak rozpoznawać wczesne przedmiotowe i podmiotowe objawy półpaśca, zalecając jak najwcześniejsze rozpoczynanie leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Podczas stosowania produktu leczniczego Jakavi zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Lekarze powinni zachować czujność szczególnie w odniesieniu do objawów, które mogą sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne). Pacjentów należy monitorować pod względem nowych lub nasilających się objawów, i jeśli takie objawy pojawią się, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa lub wprowadzić odpowiednie diagnostyczne środki zaradcze. Jeśli podejrzewa się wystąpienie PML, dalesze leczenie należy zawiesić, do czasu wykluczenia PML.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nowotwór złośliwy skóry nie będący czerniakiem U pacjentów leczonych ruksolitynibem zgłaszano występowanie nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego i raka z komórek Merkla. U większości pacjentów z MF i PV, w wywiadzie stwierdzano długotrwałe leczenie hydroksymocznikiem i wcześniejsze występowanie NMSC lub przedrakowych zmian skórnych. Związek przyczynowy z ruksolitynibem nie został ustalony. U pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badanie skóry. Nieprawidłowe/podwyższone stężenie lipidów Leczenie produktem leczniczym Jakavi było związane ze wzrostem wartości parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości), cholesterolu LDL (lipoprotein o małej gęstości) i trójglicerydów. Zaleca się monitorowanie stężenia lipidów oraz leczenie dyslipidemii zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, otrzymujących hemodializoterapię, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi w przypadku pacjentów z MF, natomiast u pacjentów z PV zalecana dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg (patrz punkt 4.2). Kolejne dawki (pojedyncza dawka 20 mg lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z MF; pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w 12-godzinnym odstępie u pacjentów z PV) należy podawać wyłącznie w dniu hemodializy po zakończeniu każdej sesji hemodializy. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność (patrz punkt 4.2 i 5.2).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z MF i PV oraz zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego produktu leczniczego. U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% (patrz punkt 4.2 i 5.2). Interakcje Jeśli produkt leczniczy Jakavi ma być podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę produktu leczniczego Jakavi należy zmniejszyć o około 50% i podawać ją dwa razy na dobę (częstotliwość wykonywania badań kontrolnych, patrz punkt 4.2 i 4.5).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne stosowanie leków cytoredukcyjnych i produktu leczniczego Jakavi było związane z możliwą do opanowania cytopenią (patrz punkt 4.2 dotyczący modyfikacji dawki podczas cytopenii). Działania występujące po przerwaniu leczenia Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Jakavi objawy MF mogą powrócić w ciągu około jednego tygodnia. Znane są przypadki pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem leczniczym Jakavi doznając ciężkich zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza osób z inną ostrą chorobą współistniejącą. Nie ustalono, czy nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Jakavi przyczyniło się do wystąpienia tych zdarzeń. Można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu leczniczego Jakavi, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne, chociaż przydatność stopniowego zmniejszania dawki nie została potwierdzona. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Jakavi zawiera laktozę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność tych enzymów mogą powodować zwiększone narażenie na ruksolitynib. Interakcje powodujące konieczność zmniejszenia dawki ruksolitynibu Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak, między innymi boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) i silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Okres półtrwania wzrósł z 3,7 do 6,0 godzin po jednoczesnym podaniu ketokonazolu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    Podając ruksolitynib z silnymi inhibitorami CYP3A4 dawkę jednostkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani (np. dwa razy w tygodniu) pod kątem ewentualnych cytopenii, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać z uwzględnieniem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z podwójnym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolem, spowodowało zwiększenie C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232% w porównaniu ze stosowaniem samego ruksolitynibu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania produktów leczniczych będących podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    Induktory enzymów Induktory CYP3A4 (takie jak między innymi awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampin (ryfampicyna), ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a dawkę leku należy stopniowo zwiększać na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.2). U osób zdrowych otrzymujących ruksolitynib (pojedyncza dawka 50 mg) po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce dobowej 600 mg przez 10 dni), AUC ruksolitynibu było mniejsze o 70% niż po podaniu ruksolitynibu w monoterapii. Narażenie na czynne metabolity ruksolitynibu pozostało niezmienione. Ogółem aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu była podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 miało minimalny wpływ na farmakodynamikę. Może to jednak być związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do E max .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    U poszczególnych pacjentów może zajść potrzeba zwiększenia dawki ruksolitynibu w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem enzymu. Inne interakcje, które należy wziąć pod uwagę i które mogą mieć wpływ na ruksolitynib Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4 (takie jak między innymi ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna) U osób zdrowych jednoczesne podawanie ruksolitynibu (pojedyncza dawka 10 mg) z erytromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez cztery dni spowodowało wzrost C max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 8% i 27% w porównaniu z zastosowaniem samego ruksolitynibu. Nie zaleca się dostosowywania dawki, gdy ruksolitynib jest podawany jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną). Pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnych cytopenii podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    Wpływ ruksolitynibu na inne produkty lecznicze Substancje transportowane przez glikoproteinę P lub inne transportery Ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to spowodować wzrost ekspozycji układowej substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się terapeutyczne monitorowanie leków (TDM) lub stanu klinicznego po podaniu wymienionych substancji. Istnieje możliwość, że potencjalne zahamowanie P-gp i BCRP w jelicie będzie zminimalizowane, jeśli czas pomiędzy podaniem leków będzie maksymalnie wydłużony. Badanie przeprowadzone u osób zdrowych wykazało, że ruksolitynib nie hamuje metabolizmu doustnego substratu CYP3A4, midazolamu. Z tego względu nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4, gdy leki te są podawane w skojarzeniu z ruksolitynibem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Interakcje
    Wyniki innego badania przeprowadzonego u osób zdrowych wskazywały, że ruksolitynib nie wpływa na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Dlatego nie przewiduje się, by skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających to skojarzenie była zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Jakavi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ruksolitynib ma działanie toksyczne na zarodek i płód. Nie stwierdzono działań teratogennych u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe i dlatego otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla stosowania u ludzi (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. W ramach zachowywania środków ostrożności, stosowanie produktu leczniczego Jakavi podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jakavi, należy dokonać indywidualnej oceny stosunku ryzyka do korzyści, z poradnictwem w zakresie możliwego ryzyka dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Jakavi nie wolno stosować podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3) i dlatego w chwili rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Dostępne toksykologiczne dane farmakodynamiczne zebrane od zwierząt wykazały, że ruksolitynib i jego metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Płodność Brak jest danych na temat wpływu ruksolitynibu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jakavi nie ma wpływu uspokajającego lub wywiera nieistotny wpływ uspokajający. Jednak pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Jakavi wystąpią zawroty głowy powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Włóknienie szpiku Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość i niedokrwistość. Do hematologicznych działań niepożądanych leku (wszystkich stopni wg Powszechnych Kryteriów Stopniowania Toksyczności [CTCAE]) należała niedokrwistość (83,8%), małopłytkowość (80,5%) i neutropenia (20,8%). Niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia to działania związane z wielkością dawki . Trzema najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi leku były wylewy podskórne (33,3%), inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa, krwotok po zabiegach i krwiomocz) (24,3%) i zawroty głowy (21,9%). Do trzech najczęstszych niehematologicznych odchyleń w badaniach laboratoryjnych zidentyfikowanych jako działania niepożądane należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (40,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (31,5%) oraz hipertriglicerydemia (25,2%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych III fazy z MF nie obserwowano ani hipertriglicerydemii lub zwiększonej aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, ani zwiększonej aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 30,0% pacjentów. Czerwienica prawdziwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Do hematologicznych działań niepożądanych (dowolnego stopnia wg CTCAE) należała niedokrwistość (61,8%), małopłytkowość (25,0%) i neutropenia (5,3%). Niedokrwistość i małopłytkowość stopnia 3. lub 4. wg CTCAE zgłaszano odpowiednio u 2,9% i 2,6% pacjentów. Trzy najczęstsze niehematologiczne działania niepożądane obejmowały przyrost masy ciała (20,3%), zawroty głowy (19,4%) i ból głowy (17,9%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Trzy najczęstsze niehematologiczne odchylenia w badaniach laboratoryjnych (dowolnego stopnia wg CTCAE) zidentyfikowane jako działania niepożądane to zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (45,3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (42,6%) oraz hipercholesterolemia (34,7%). Nie odnotowano żadnego przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub hipercholesterolemii stopnia 4. wg CTCAE i odnotowano jeden przypadek zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej stopnia 4. wg CTCAE. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od przyczyny, miało miejsce u 19,4% pacjentów. Ostra GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane leku obejmowały małopłytkowość (85,2%), niedokrwistość (75,0%) i neutropenię (65,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 47,7% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Małopłytkowość stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zakażenie cytomegalowirusem (CMV) (32,3%), posocznica (25,4%) i zakażenia dróg moczowych (17,9%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane była zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (54,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,3%) i hipercholesterolemia (49,2%). Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 29,4% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Przewlekła GvHD Najczęściej zgłaszanymi ogólnymi działaniami niepożądanymi była niedokrwistość, hipercholesterolemia i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących parametrów hematologicznych zidentyfikowane jako działania niepożądane obejmowały niedokrwistość (68,6%), małopłytkowość (34,4%) i neutropenię (36,2%). Niedokrwistość stopnia 3. zgłoszono u 14,8% pacjentów (stopień 4. nie miał zastosowania wg CTCAE w. 4.03). Neutropenię stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 9,5% i 6,7% pacjentów. Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: nadciśnienie (15,0%), ból głowy (10,2%) i zakażenia dróg moczowych (9,3%). Trzema najczęściej występującymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych zidentyfikowanymi jako działania niepożądane były: hipercholesterolemia (52,3%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (52,2%) i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (43,1%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Większość działań była nasilona w stopniu 1. i 2. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, zaobserwowano u 18,1% pacjentów. Tabelaryczny spis działań niepożądanych leku obserwowanych w badaniach klinicznych Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z MF oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (COMFORT-I i COMFORT- II), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=301) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z MF przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 30,5 miesiąca (zakres: 0,3 do 68,1 miesiąca).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z PV oceniano na podstawie danych z długotrwałej obserwacji pochodzących z dwóch badań III fazy (RESPONSE, RESPONSE 2), obejmujących dane od pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia ruksolitynibem (n=184) i pacjentów, którzy otrzymali ruksolitynib po zmianie z terapii kontrolnych (n=156). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane występujące u pacjentów z PV przydzielono do odpowiednich kategorii częstości wyniosła 41,7 miesiąca (zakres: 0,03 do 59,7 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z ostrą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH2, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=152) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (ang. best available therapy, BAT) (n=49).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 8,9 tygodnia (zakres od 0,3 do 66,1 tygodnia). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Jakavi u pacjentów z przewlekłą GvHD oceniono w badaniu III fazy REACH3, uwzględniając dane pacjentów początkowo zrandomizowanych do leczenia produktem Jakavi (n=165) i pacjentów, którzy otrzymywali produkt Jakavi po zmianie leczenia z BAT (n=61). Mediana czasu ekspozycji, na podstawie której działania niepożądane przydzielono do odpowiednich kategorii częstości, wyniosła 41,4 tygodnia (zakres od 0,7 do 127,3 tygodnia). W programie badań klinicznych nasilenie działań niepożądanych oceniano wg kryteriów CTCAE, gdzie stopień 1 = zdarzenia o nasileniu łagodnym, stopień 2 = o nasileniu umiarkowanym, stopień 3 = o nasileniu ciężkim, stopień 4 = zdarzenia zagrażające życiu lub powodujące niesprawność, a stopień 5 = zgon.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane leku występujące w badaniach klinicznych u pacjentów z MF i PV (Tabela 4) oraz u pacjentów z ostrą i przewlekłą GvHD (Tabela 5) zostały wymienione wg klasyfikacji układów narządowych MedDRA. W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono względem częstości występowania, poczynając od najczęstszych. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 4 Częstość występowania działań niepożądanych leku zgłaszanych w badaniach III fazy u pacjentów z MF i PV
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Działanie niepożądane lekuKategoria częstości upacjentów z MFKategoria częstości upacjentów z PV
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia układumoczowegodBardzo częstoBardzo często
    PółpasiecdBardzo częstoBardzo często
    Zapalenie płucBardzo częstoCzęsto
    PosocznicaCzęstoNiezbyt często
    GruźlicaNiezbyt częstoCzęstość nieznanae
    Reaktywacja HBVCzęstość nieznanaeNiebyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa,d
    Niedokrwistośća--
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<6,5g/dl)Bardzo częstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<8,0 – 6,5g/dl)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Małopłytkowośća
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<25 000/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (50 000 – 25 000/mm3)Bardzo częstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Neutropeniaa
    Stopnia 4. wg CTCAEc (<500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Stopnia 3. wg CTCAEc (<1 000 – 500/mm3)CzęstoNiezbyt często
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoCzęsto
    Pancytopeniaa,bCzęstoCzęsto
    Krwawienia (wszelkie krwawienia, w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia)Bardzo częstoBardzo często
    Wylewy podskórneBardzo częstoBardzo często
    Krwawienie z przewodu pokarmowegoBardzo częstoCzęsto
    KrwawienieśródczaszkoweCzęstoNiezbyt często
    Inne krwawienia (w tym krwawienie z nosa,krwotoki po zabiegach i krwiomocz)Bardzo częstoBardzo często
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
    Hipercholesterolemiaa dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Hipertriglicerydemiaadowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Przyrost masy ciałaBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia układunerwowego
    Zawroty głowyBardzo częstoBardzo często
    Bóle głowyBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększenie aktywności lipazy, dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    ZaparcieBardzo częstoBardzo często
    Wzdęcia z oddawaniemgazówCzęstoCzęsto
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninoweja
    Stopnia 3. wg CTCAEc (>5x – 20 x GGN)CzęstoCzęsto
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianoweja
    Dowolnego stopnia wg CTCAEcBardzo częstoBardzo często
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    a Częstość występowania ustalano na podstawie nowych lub większych odchyleń w wynikachbadań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
    b Pancytopenia jest określana jako poziom hemoglobiny <100 g/l, liczba płytek krwi<100x109/l oraz liczba neutrofili <1,5x109/l (lub obniżenie stężenia krwinek białych stopnia 2, jeżeli nie ma danych na temat stężenia neutrofilów), jednocześnie w tej samej ocenie laboratoryjnej.
    c Klasyfikacja zdarzeń niepożądanych CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0; stopień 1 = łagodne, stopień 2 = umiarkowane,stopień 3 = ciężkie, stopień 4 = zagrażające życiu.
    d Te działania niepożądane zostały omówione w tekście.
    e Działania niepożądane pochodzące z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Po przerwaniu leczenia u pacjentów z MF może wystąpić nawrót objawów MF, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata masy ciała. W badaniach klinicznych z MF całkowity wynik w punktowej skali występowania objawów MF stopniowo powracał do wartości wyjściowych w ciągu 7 dni od przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach III fazy nad GvHD
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Ostra GvHD (badanie REACH2)Przewlekła GvHD (badanieREACH3)
    Działanie niepożądaneKategoria częstościKategoria częstości
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenia CMVBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAE3Bardzo częstoCzęsto
    PosocznicaBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAEBardzo często-
    Zakażenia dróg moczowychBardzo częstoCzęsto
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zakażenia wirusem BK-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Małopłytkowość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Niedokrwistość1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoBardzo często
    Neutropenia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Pancytopenia1,2Bardzo często-
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hipercholesterolemia1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Przyrost masy ciała-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
    Zaburzenia układu nerwowego
    Ból głowyCzęstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt częstoCzęsto
    Zaburzenia naczyniowe
    NadciśnienieBardzo częstoBardzo często
    Stopnia ≥3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Zwiększona aktywność lipazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Niezbyt często
    Zwiększona aktywność amylazy1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    NudnościBardzo często-
    Stopnia ≥3. wg CTCAENiezbyt często-
    Zaparcia-Często
    Stopnia ≥3. wg CTCAE-N/A5
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAEBardzo częstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAECzęstoNiezbyt często
    Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginianowej1Bardzo częstoBardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAECzęstoCzęsto
    Stopnia 4. wg CTCAEN/A5Niezbyt często
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Zwiększona aktywność kinazykreatynowej1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-Często
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    Zwiększone stężenie kreatyninywe krwi1-Bardzo często
    Stopnia 3. wg CTCAE-Często
    Stopnia 4. wg CTCAE-N/A5
    1 Częstość opiera się na nowych lub ulegających pogorszeniu odchyleniach w wynikach badań laboratoryjnych w porównaniu z wartościami wyjściowymi.2 Pancytopenię zdefiniowano jako stężenie hemoglobiny <100 g/l, liczbę płytek krwi<100 x 109/l i liczbę granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 109/l (lub małą liczbę białych krwinek stopnia 2., jeśli liczba granulocytów obojętnochłonnych nie była znana), jednocześnie w tym samym badaniu laboratoryjnym.3 CTCAE wersja 4.03.4 Posocznica stopnia 3. obejmuje 20 (10%) zdarzeń stopnia 5.5 N/A, nie dotyczy: nie zgłoszono żadnych przypadków.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych leku Niedokrwistość W badaniach klinicznych III fazy z MF mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE wyniosła 1,5 miesiąca. Jeden pacjent (0,3%) przerwał leczenie z powodu niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib średnie zmniejszenie stężenia hemoglobin osiągnęło nadir wynoszący około 10 g/litr poniżej wartości wyjściowych po 8 do 12 tygodniach leczenia, a następnie stopniowo powracało, by osiągnąć nowy stan stacjonarny wynoszący około 5 g/litr poniżej wartości wyjściowych. Prawidłowość tę obserwowano u pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymali oni transfuzję krwi podczas leczenia, czy nie. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu COMFORT-I 60,6% pacjentów z MF leczonych produktem leczniczym Jakavi i 37,7% pacjentów z MF przyjmujących placebo otrzymało transfuzję masy erytrocytarnej podczas leczenia randomizowanego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu COMFORT-II częstość podawania transfuzji masy erytrocytarnej wynosiła 53,4% w grupie leczonej produktem leczniczym Jakavi oraz 41,1% w grupie otrzymującej najlepszą dostępną terapię. W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, niedokrwistość występowała rzadziej u pacjentów z PV niż u pacjentów z MF (40,8% w porównaniu z 82,4%). W populacji pacjentów z PV zdarzenia stopnia 3. i 4. wg CTCAE były zgłaszane u 2,7% pacjentów, natomiast u pacjentów z MF częstość ta wynosiła 42,56%. W badaniach III fazy nad ostrą i przewlekłą GvHD niedokrwistość stopnia 3. wg CTCAE zgłoszono odpowiednio u 47,7% i 14,8% pacjentów. Małopłytkowość W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4 mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości wyniosła około 8 tygodni. Małopłytkowość była na ogół odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania leku.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Mediana czasu, w którym liczba płytek krwi wracała do wartości powyżej 50 000/mm 3 wyniosła 14 dni. W okresie randomizacji płytki krwi przetoczono 4,7% pacjentom otrzymującym ruksolitynib oraz 4,0% pacjentom otrzymującym kontrolne schematy leczenia. Przerwanie leczenia w wyniku małopłytkowości miało miejsce u 0,7% pacjentów otrzymujących ruksolitynib oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących kontrolne schematy leczenia. U pacjentów z liczbą płytek krwi powyżej 100 000/mm 3 do 200 000/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia ruksolitynibem małopłytkowość stopnia 3 lub 4 występowała częściej w porównaniu z pacjentami z liczbą płytek krwi >200 000/mm 3 (64,2% w porównaniu z 38,5%). W głównych badaniach klinicznych, w okresie randomizacji, odsetek pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość był mniejszy u pacjentów z PV (16,8%) niż u pacjentów z MF (69,8%). Częstość występowania ciężkiej małopłytkowości (tj. stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    wg CTCAE) był mniejszy u pacjentów z PV (2,7%) niż u pacjentów z MF (11,6%). W badaniu III fazy nad ostrą GvHD małopłytkowość stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 31,3% i 47,7% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza (5,9% i 10,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Neutropenia W badaniach klinicznych III fazy z MF, u pacjentów z neutropenią stopnia 3 lub 4 mediana czasu do jej wystąpienia wyniosła 12 tygodni. W okresie randomizacji wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki leku z powodu neutropenii zgłaszano u 1,0% pacjentów, a 0,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu neutropenii. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, neutropenię zgłoszono u 1,6% pacjentów z ekspozycją na ruksolitynib w porównaniu z 7% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. W grupie leczonej ruksolitynibem u jednego pacjenta wystąpiła neutropenia stopnia 4. wg CTCAE.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W okresie wydłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem neutropenię stopnia 4. wg CTCAE zgłoszono u 2 pacjentów. W badaniu III fazy nad ostrą GvHD, neutropenię stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 17,9% i 20,6% pacjentów. W badaniu III fazy nad przewlekłą GvHD częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza (9,5% i 6,7%) niż częstość występowania w ostrej GvHD. Krwawienie W badaniach osiowych III z MF fazy krwawienia (w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne krwawienia) zgłaszano u 32,6% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 23,2% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne (placebo lub najlepszą dostępną terapię). Częstość występowania zdarzeń stopnia 3-4 była podobna u pacjentów leczonych ruksolitynibem i otrzymujących leczenie referencyjne (4,7% w porównaniu z 3,1%). Większość pacjentów z krwawieniem występującym podczas leczenia zgłaszało wylewy podskórne (65,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Wylewy podskórne były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z leczeniem referencyjnym (21,3% w porównaniu z 11,6%). Krwawienie śródczaszkowe zgłaszano u 1% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu oraz u 0,9% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u 5,0% pacjentów narażonych na działanie ruksolitynibu w porównaniu z 3,1% pacjentów narażonych na leczenie referencyjne. Inne zdarzenia krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwawienie z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz) były zgłaszane u 13,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem oraz u 10,3% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z MF skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (33,3%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 1,3% i 10,1% pacjentów. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie porównawczym zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym krwawienie śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne i inne zdarzenia dotyczące krwawienia) były zgłaszane u 16,8% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 15,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE i u 12,0% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Wylewy podskórne zgłaszano u 10,3% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 8,1% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 2,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. U pacjentów otrzymujących ruksolitynib nie zgłaszano przypadków krwawienia śródczaszkowego lub krwotoku z przewodu pokarmowego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    U jednego pacjenta leczonego ruksolitynibem wystąpiło krwawienie stopnia 3. (krwawienie po zabiegu); nie zgłaszano przypadków krwawienia stopnia 4. Inne zdarzenia dotyczące krwawienia (w tym takie zdarzenia jak krwotok z nosa, krwotoki po zabiegach, krwawienie z dziąseł) zgłaszano u 8,7% pacjentów leczonych ruksolitynibem, u 6,3% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE oraz u 6,7% pacjentów otrzymujących najlepszą dostępną terapię w badaniu RESPONSE 2. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV skumulowana częstość występowania zdarzeń krwawienia zwiększała się proporcjonalnie do wydłużenia czasu obserwacji. Wylewy podskórne były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami krwawienia (17,4%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego i krwawienia z przewodu pokarmowego były zgłaszane odpowiednio u 0,3% i 3,5% pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 25,0% i 22,0% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (5,9% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 6,7% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (9,2% w por. z 6,7%) i inne krwotoki (13,2% w por. z 10,7%). Zdarzenia krwawienia śródczaszkowego zgłoszono u 0,7% pacjentów z grupy otrzymującej BAT i u żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem. W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zdarzenia krwawienia były zgłaszane u 11,5% i 14,6% pacjentów odpowiednio z grupy otrzymującej ruksolitynib i BAT. Podgrupy zdarzeń dotyczących krwawienia były na ogół podobne w grupach terapeutycznych: wylewy podskórne (4,2% w grupie otrzymującej ruksolitynib w por. z 2,5% w grupie BAT), krwawienia z przewodu pokarmowego (1,2% w por.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    z 3,2%) i inne krwotoki (6,7% w por. z 10,1%). Nie zgłoszono krwawień śródczaszkowych w żadnej z grup terapeutycznych. Zakażenia W badaniach osiowych III fazy z MF, zakażenia układu moczowego stopnia 3 lub 4 zgłaszano u 1,0% pacjentów, półpasiec u 4,3%, a gruźlicę u 1,0%. W badaniach klinicznych III fazy posocznicę zgłaszano u 3,0% pacjentów. Przedłużona obserwacja pacjentów leczonych ruksolitynibem nie wskazuje na występowanie tendencji świadczących o wzroście częstości występowania posocznicy w miarę upływu czasu. W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z PV, w okresie randomizacji, zgłoszono jedno (0,5%) zakażenie układu moczowego stopnia 3. i nie zgłaszano żadnych zakażeń układu moczowego stopnia 4 wg CTCAE. Częstość występowania zakażeń półpaścem była podobna u pacjentów z PV (4,3%) i u pacjentów z MF (4,0%). Wśród pacjentów z PV odnotowano jedno zgłoszenie nerwobólu stopnia 3. wg CTCAE po zakażeniu półpaścem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zapalenie płuc zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie referencyjne. U żadnego pacjenta z grupy leczonej ruksolitynibem nie zgłoszono posocznicy lub gruźlicy. Podczas długotrwałej obserwacji w badaniach klinicznych III fazy z PV często zgłaszanymi zakażeniami były zakażenia układu moczowego (11,8%), półpasiec (14,7%) i zapalenie płuc (7,1%). Posocznicę zgłoszono u 0,6% pacjentów. W długotrwałej obserwacji żaden pacjent nie zgłosił występowania gruźlicy. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 9,9% (stopień ≥3., 3,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie otrzymującej BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 28,3% (stopień ≥3., 9,3%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 24,0% (stopień ≥3., 10,0%) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Posocznicę zgłoszono u 12,5% (stopień ≥3., 11,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 8,7% (stopień ≥3., 6,0%) w grupie BAT. Zakażenia wirusem BK zgłoszono jedynie w grupie otrzymującej ruksolitynib u 3 pacjentów, z tylko jednym zdarzeniem stopnia 3. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 17,9% (stopień ≥3., 6,5%) pacjentów, a zakażenia CMV zgłoszono u 32,3% pacjentów (stopień ≥3., 11,4%). Zakażenie CMV z zajęciem narządów zauważono u bardzo niewielu pacjentów; zapalenie jelita grubego wywołane zakażeniem CMV, zapalenie jelit wywołane zakażeniem CMV oraz zakażenie żołądka i jelit wywołane zakażeniem CMV w dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono odpowiednio u czterech, dwóch i jednego pacjenta. Posocznicę, w tym wstrząs septyczny, o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 25,4% (stopień ≥3., 21,9%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W porównawczym okresie badania III fazy z przewlekłą GvHD zakażenia dróg moczowych zgłoszono u 8,5% (stopień ≥3., 1,2%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 1,3%) w grupie BAT. Zakażenie wirusem BK zgłoszono u 5,5% (stopień ≥3., 0,6%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 1,3% w grupie BAT. Zakażenia CMV zgłoszono u 9,1% (stopień ≥3., 1,8%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 10,8% (stopień ≥3., 1,9%) w grupie BAT. Posocznicę zgłoszono u 2,4% (stopień ≥3., 2,4%) pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 6,3% (stopień ≥3., 5,7%) w grupie BAT. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zakażenia dróg moczowych i zakażenia wirusem BK zgłoszono odpowiednio u 9,3% (stopień ≥3., 1,3%) i 4,9% (stopień ≥3., 0,4%) pacjentów. Zakażenia CMV i posocznicę zgłoszono odpowiednio u 8,8% (stopień ≥3., 1,3%) i 3,5% (stopień ≥3., 3,5%) pacjentów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększona aktywność lipazy W badaniu RESPONSE w okresie randomizacji wzrost aktywności lipazy był większy w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu z grupą kontrolną, głównie z powodu różnic pomiędzy zwiększeniem aktywności stopnia 1. (18,2% w por. z 8,1%). Zwiększenie aktywności stopnia ≥2. było podobne w grupach terapeutycznych. W badaniu RESPONSE 2 częstości występowania były porównywalne pomiędzy grupą leczoną ruksolitynibem a grupą kontrolną (10,8% w por. z 8%). W długotrwałej obserwacji w badaniach III fazy z PV u 7,4% i 0,9% pacjentów obserwowano zwiększenie wartości lipazy stopnia 3. i stopnia 4. U tych pacjentów nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki przy zwiększonych wartościach lipazy. W badaniach III fazy z MF wysokie wartości lipazy zgłaszano u 18,7% i 19,3% pacjentów w grupach leczonych ruksolitynibem w porównaniu z 16,6% i 14,0% w grupach kontrolnych odpowiednio w badaniach COMFORT-I i COMFORT-II.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów ze zwiększonymi wartościami lipazy nie zgłaszano jednoczesnego występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia trzustki. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 19,7% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 12,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3. (3,1% w porównaniu z 5,1%) i stopnia 4. (0% w porównaniu z 0,8%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem, zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 32,2% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,7% i 2,2% pacjentów. W porównawczym okresie badania III fazy z ostrą GvHD nowe lub ulegające pogorszeniu odchylenia w wynikach dotyczących aktywności lipazy zgłoszono u 32,1% pacjentów w grupie otrzymującej ruksolitynib w porównaniu z 23,5% w grupie BAT; analogiczne wzrosty do stopnia 3.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    (10,6% w porównaniu z 6,2%) i stopnia 4. (0,6% w porównaniu z 0%) były podobne. Podczas przedłużonej obserwacji pacjentów leczonych ruksolitynibem zwiększenie aktywności lipazy zgłoszono u 35,9% pacjentów; zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. i 4. zaobserwowano odpowiednio u 9,5% i 0,4% pacjentów. Wzrost skurczowego ciśnienia krwi W badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z MF wzrost skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mmHg względem wartości wyjściowych odnotowano u 31,5% pacjentów podczas przynajmniej jednej wizyty w porównaniu z 19,5% pacjentów otrzymujących leczenie kontrolne. W badaniu COMFORT-I (pacjenci z MF) średni wzrost skurczowego ciśnienia krwi względem wartości wyjściowych wyniósł 0-2 mmHg w grupie leczonej ruksolitynibem w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 mmHg obserwowanym w grupie placebo. W badaniu COMFORT-II różnice w średnich wartościach pomiędzy grupą ruksolitynibu, a grupą kontrolną z MF były niewielkie.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    W głównym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z MF, w okresie randomizacji, średnie skurczowe ciśnienie krwi wzrosło o 0,65 mmHg w grupie otrzymującej ruksolitynib, w porównaniu ze zmniejszeniem o 2 mmHg w grupie najlepszej dostępnej terapii. Dzieci i młodzież Łącznie 20 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z GvHD zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa: 9 pacjentów (5 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 4 z grupy BAT) w badaniu REACH2 i 11 pacjentów (4 z grupy otrzymującej ruksolitynib i 7 z grupy BAT) w badaniu REACH3. Na podstawie podobnej ekspozycji obserwowanej u młodzieży i dorosłych stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania ruksolitynibu w zalecanej dawce 10 mg dwa razy na dobę jest podobne w odniesieniu do częstości występowania i nasilenia. Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 29 pacjentów w badaniu REACH2 i 25 pacjentów w badaniu REACH3 w wieku >65 lat leczonych ruksolitynibem zostało objętych analizą bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Działania niepożądane
    Ogółem nie stwierdzono nowych zastrzeżeń do bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku >65 lat jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa pacjentów w wieku 18-65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Jakavi. Pacjentom podawano pojedyncze dawki do 200 mg przy dopuszczalnej ostrej tolerancji leczenia. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane wiąże się z nasiloną mielosupresją, w tym leukopenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie ruksolitynibu.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EJ01 Mechanizm działania Ruksolitynib jest selektywnym inhibitorem kinaz Janusowych (JAK), JAK1 i JAK2 (dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC 50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM). Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. MF i PV należą do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 and JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywację mutacji w JAK2 (V617F lub eksonie 12) stwierdza się u >95% pacjentów z PV. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61, przy wartościach IC 50 wahających się od 80 do 320 nM. Szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Działanie farmakodynamiczne Ruksolitynib hamuje fosforylację STAT3 wywołaną przez cytokiny we krwi pełnej osób zdrowych, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Ruksolitynib powodował maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 dwie godziny po podaniu dawki, a powrót do wartości bliskich wartościom wyjściowym następował po 8 godzinach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z MF, wskazując na brak kumulacji substancji czynnej lub jej czynnych metabolitów.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po leczeniu ruksolitynibem wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego związane z objawami ogólnoustrojowymi, takie jak TNFα, IL-6 i CRP u pacjentów z MF ulegały obniżeniu. Pacjenci z MF nie rozwijali oporności na farmakodynamiczne działania ruksolitynibu w miarę upływu czasu. Podobnie, u pacjentów z PV także występowały wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego, które ulegały obniżeniu po leczeniu ruksolitynibem. W gruntownym badaniu QT prowadzonym u osób zdrowych nie odnotowano danych wskazujących na występowanie wydłużenia QT/QTc pod wpływem ruksolitynibu po podaniu pojedynczych dawek leku aż do supraterapeutycznej dawki 200 mg, co świadczy o braku wpływu ruksolitynibu na repolaryzację serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Włóknienie szpiku U pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) przeprowadzono dwa randomizowane badania III fazy (COMFORT-I and COMFORT-II).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach u pacjentów stwierdzano wyczuwalne powiększenie śledziony co najmniej 5 cm poniżej łuku żebrowego oraz średnie ryzyko-2 lub duże ryzyko na podstawie Kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Consensus Criteria ). Dawkę początkową produktu leczniczego Jakavi ustalano w oparciu o liczbę płytek krwi. Pacjenci z liczbą płytek krwi ≤ 100 000/mm 3 nie byli kwalifikowani do udziału w badaniach COMFORT, jednak 69 pacjentów zostało włączonych do badania EXPAND, będącego otwartym badaniem fazy Ib prowadzonym w celu ustalenia dawki leku u pacjentów z MF (pierwotnym MF, MF poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzonym nadpłytkowością samoistną) oraz wyjściową liczbą płytek krwi ≥50 000 i <100 000/mm 3 . Badanie COMFORT-I było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem 309 pacjentów opornych na dostępne leczenie lub niekwalifikujących się do niego.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym w odniesieniu do skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego, stwierdzane w badaniu za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT). Do drugorzędowych punktów końcowych należał czas utrzymywania się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego, odsetek pacjentów z ≥50% zmniejszeniem całkowitego wyniku w punktowej skali oceny objawów, zmiany w całkowitym wyniku w punktowej skali oceny objawów od stanu wyjściowego do 24. tygodnia, mierzonego za pomocą Formularza Oceny Objawów MF (MFSAF) w. 2.0 dzienniczek pacjenta oraz całkowite przeżycie. Badanie COMFORT-II było otwartym, randomizowanym badaniem z udziałem 219 pacjentów. Uczestnicy badania zostali zrandomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ruksolitynib lub do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie najlepszej dostępnej terapii 47% pacjentów otrzymywało hydroksymocznik, a 16% pacjentów było leczonych glukokortykoidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 48. tygodniu względem stanu wyjściowego, na podstawie badania MRI lub CT. Drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥35% zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu względem stanu wyjściowego oraz utrzymywanie się ≥35% zmniejszenia objętości śledziony względem stanu wyjściowego. W badaniach COMFORT-I i COMFORT-II wyjściowe dane demograficzne pacjentów i charakterystyka choroby były porównywalne pomiędzy grupami leczenia. Tabela 6 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony względem stanu wyjściowego w 24. tygodniu w badaniu COMFORT-I oraz w 48. tygodniu w badaniu COMFORT-II (ITT)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    Jakavi (n=155)Placebo (n=153)Jakavi (n=144)Najlepsza dostępna terapia(n=72)
    Punkty czasoweTydzień 24Tydzień 48
    Liczba (%) pacjentów zezmniejszeniem objętości śledziony o ≥35%65 (41,9)1 (0,7)41 (28,5)0
    95% przedziały ufności34,1; 50,10; 3,621,3; 36,60,0; 5,0
    Wartość p<0,0001<0,0001
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotnie większy odsetek pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskał ≥35% redukcję objętości śledziony względem stanu wyjściowego (Tabela 6), niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F (Tabela 7) lub podtypu choroby (pierwotne MF, MF poprzedzone czerwienicą prawdziwą lub MF poprzedzone nadpłytkowością samoistną). Tabela 7 Odsetek pacjentów z ≥35% zmniejszeniem objętości śledziony w porównaniu ze stanem wyjściowym, z uwzględnieniem mutacji JAK (grupa oceny bezpieczeństwa)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    COMFORT-ICOMFORT-II
    JakaviPlaceboJakaviNajlepszadostępna terapia
    Obecnośćmutacji JAKTak (n=113) n (%)Nie (n=40)n (%)Tak (n=121) n (%)Nie (n=27)n (%)Tak (n=110) n (%)Nie (n=35)n (%)Tak (n=49)n (%)Nie (n=20)n (%)
    Liczba (%) pacjentów ze zmniejszeniem objętości śledziony o≥35%54(47,8)11(27,5)1(0,8)036(32,7)5(14,3)00
    Punkt czasowyPo 24 tygodniachPo 48 tygodniach
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi śledziony (  35% zmniejszenie) na leczenie produktem leczniczym Jakavi przez co najmniej 24 tygodnie wyniosło 89% w badaniu COMFORT-I i 87% w badaniu COMFORT-II; u 52% odpowiedź ze strony śledziony utrzymywała się przez co najmniej 48 tygodni w badaniu COMFORT-II. W badaniu COMFORT-I 45,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi uzyskało  50% poprawę całkowitego wyniku punktowego objawów w tygodniu 24 względem wyniku wyjściowego (mierzonego za pomocą MFSAF w. 2.0 dzienniczek pacjenta), w porównaniu z 5,3% pacjentów z grupy placebo (p<0,0001 w teście chi-kwadrat). Średnia zmiana w ogólnym stanie zdrowia w tygodniu 24, mierzona za pomocą formularza EORTC QLQ C30 wyniosła +12,3 dla produktu leczniczego Jakavi i -3,4 dla placebo (p<0,0001).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 34,3 miesiące, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 27,1% w porównaniu do 35,1% wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459-1,029; p=0,668. W badaniu COMFORT-I, po medianie obserwacji wynoszącej 61,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 44,5% (69 ze 155 pacjentów) w porównaniu do 53,2% (82 ze 154) wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo. Odnotowano 31% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą placebo (HR 0,69; 95% CI 0,50-0,96; p=0,025). W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 34,7 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 19,9% w porównaniu z 30,1% u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej najlepszą dostępną terapię (BAT); HR 0,48; 95% CI 0,28-0,85; p=0,009.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obu badaniach niższe wskaźniki zgonów odnotowane w grupie ruksolitynibu były spowodowane głównie wynikami uzyskanymi w podgrupach z włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną. W badaniu COMFORT-II, po medianie obserwacji wynoszącej 55,9 miesięcy, częstość zgonów wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ruksolitynib wyniosła 40,4% (59 ze 146 pacjentów) w porównaniu z 47,9% (35 z 73 pacjentów) u pacjentów zrandomizowanych do grupy stosującej najlepszą dostępną terapię (BAT). Odnotowano 33% redukcję ryzyka zgonu w grupie ruksolitynibu w porównaniu z grupą BAT (HR 0,67; 95% CI 0,44-1,02; p=0,062). Czerwienica prawdziwa Przeprowadzono randomizowane, otwarte, badanie III fazy kontrolowane wobec substancji czynnej (RESPONSE), z udziałem 222 pacjentów z PV, u których występowała oporność lub nietolerancja na leczenie hydroksymocznikiem, definiowane na podstawie kryteriów opublikowanych przez międzynarodową grupę roboczą European Leukemia Net (ELN).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    110 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej ruksolitynibem, a 112 pacjentów do grupy otrzymującej BAT. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. Następnie dawki były dostosowywane do indywidualnych potrzeb pacjentów, w zależności od tolerancji i skuteczności, a maksymalna dawka wynosiła 25 mg dwa razy na dobę. Terapia BAT była dobierana przez badacza indywidualnie dla każdego pacjenta i obejmowała leczenie hydroksymocznikiem (59,5%), interferonem/ interferonem pegylowanym (11,7%), anagrelidem (7,2%), pipobromanem (1,8) oraz obserwację (15,3%). Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były zbliżone w dwóch grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 33 – 90 lat). U pacjentów z grupy ruksolitynibu rozpoznanie PV zostało ustalone 8,2 lata wcześniej (mediana) i byli oni uprzednio leczeni hydroksymocznikiem od mediany około 3 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (>80%) wykonano wcześniej co najmniej dwie flebotomie w ciągu ostatnich 24 tygodni poprzedzających kwalifikację. Brak jest danych porównawczych dotyczących długotrwałego przeżycia i częstości występowania powikłań choroby. Pierwszorzędowym, złożonym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali zarówno brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) oraz  35% zmniejszenie objętości śledziony w tygodniu 32. względem stanu wyjściowego. Spełnianie kryteriów kwalifikacji do flebotomii określano jako potwierdzona wartość HCT >45%, tzn. wzrost o przynajmniej 3 punkty procentowe względem początkowej wartości HCT lub potwierdzona wartość HCT >48%, w zależności od tego, która z tych wartości była niższa. Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i u których nie występowała progresja w tygodniu 48., a także odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 32.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie osiągnęło swój główny cel, a wyższy odsetek pacjentów z grupy Jakavi osiągnął pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i każdy z jego elementów składowych. Znamiennie więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Jakavi (23%) uzyskało pierwszorzędową odpowiedź (p<0,001) w porównaniu z BAT (0,9%). Kontrolę hematokrytu uzyskano u 60% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Jakavi w porównaniu do 18,8% pacjentów z grupy otrzymującej BAT, a  35% zmniejszenie objętości śledziony uzyskano u 40% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu do 0,9% pacjentów z grupy BAT (Rycina 1). Oba najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zostały również osiągnięte. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną wyniósł 23% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi, w porównaniu do 8,0% w grupie BAT (p=0,0013), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą odpowiedź pierwotną w tygodniu 48.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    wyniósł 20% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 0,9% w grupie otrzymującej BAT (p<0,0001). Rycina 1 Pacjenci, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy i elementy składowe pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 32. Wartość p: < .0001 Iloraz szans (Ruksolitynib/BAT) i 95% CI: 32.67 (5.04, 1337) Poszczególne składowe pierwszorzędowej odpowiedzi w tygodniu 32. 60 .RUX .BAT 40 23 19 1 1 70 60. Odsetek pacjentów 50 40 30 20 10 0. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w tygodniu 32. ≥35% zmniejszenie objętości śledziony Kontrola hematokrytu bez flebotomii Nasilenie objawów ogólnych oceniano na podstawie wskaźnika nasilenia objawów ogólnych (TSS) ocenianych przez pacjenta w kwestionariuszu MPN-SAF w postaci elektronicznego dzienniczka pacjenta, składającego się z 14 pytań. W tygodniu 32., 49% i 64% pacjentów leczonych ruksolitynibem uzyskało  50% zmniejszenie odpowiednio w TSS-14 i TSS-5, w porównaniu do zaledwie 5% i 11% pacjentów z grupy BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Percepcję korzyści z leczenia mierzono za pomocą kwestionariusza Globalnego Wrażenia Zmiany w odczuciu Pacjenta (PGIC). 66% pacjentów leczonych ruksolitynibem w porównaniu do 19% pacjentów leczonych BAT zgłaszało poprawę już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Poprawa w percepcji korzyści z leczenia była również większa u pacjentów leczonych ruksolitynibem w tygodniu 32. (78% w porównaniu z 33%). Dodatkowe analizy z badania RESPONSE w celu oceny trwałości odpowiedzi zostały przeprowadzone w tygodniu 80. i w tygodniu 256. po randomizacji. Spośród 25 pacjentów, którzy osiągnęli pierwszą odpowiedź na leczenie w tygodniu 32. progresja choroby wystąpiła u 3 pacjentów w okresie do tygodnia 80. i u 6 pacjentów w okresie do tygodnia 256. Prawdopodobieństwo utrzymania odpowiedzi na leczenie od tygodnia 32. do tygodnia 80. i do tygodnia 256 wyniosła odpowiednio 92% i 74% (patrz Tabela 8). Tabela 8 Trwałość pierwszej odpowiedzi na leczenie w badaniu RESPONSE
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 32.Tydzień 80.Tydzień 256.
    Pierwsza odpowiedź na leczenie uzyskana w tygodniu 32.*n/N (%)25/110 (23%)n/an/a
    Pacjenci utrzymujący pierwszą odpowiedźna leczenien/a22/2519/25
    Prawdopodobieństwo utrzymania pierwszej odpowiedzi naleczenien/a92%74%
    * Według kryteriów złożonego punktu końcowego pierwszej odpowiedzi na leczenie: brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii (kontrola HCT) i ≥35% zmniejszenie objętości śledziony względem wartości początkowej.n/a: nie dotyczy
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugie randomizowane, otwarte badanie fazy IIIb kontrolowane aktywnym lekiem (RESPONSE 2) zostało przeprowadzone z udziałem 149 pacjentów z PV i opornością lub nietolerancją hydroksymocznika, ale bez palpacyjnie wyczuwalnej splenomegalii. Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę HCT (brak kryteriów kwalifikujących do flebotomii) w tygodniu 28. został osiągnięty (62,2% w grupie otrzymującej Jakavi w por. z 18,7% w grupie BAT). Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy definiowany jako odsetek pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję hematologiczną w tygodniu 28. został również osiągnięty (23,0% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w por. z 5,3% w grupie BAT). Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W dwóch randomizowanych otwartych, wieloośrodkowych badaniach III fazy zbadano stosowanie produktu leczniczego Jakavi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z ostrą GvHD (badanie REACH2) i przewlekłą GvHD (badanie REACH3) po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloSCT) i z niewystarczającą odpowiedzią na stosowanie kortykosteroidów i/lub innych rodzajów leczenia układowego. Dawka początkowa produktu leczniczego Jakavi wyniosła 10 mg dwa razy na dobę. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH2 309 pacjentów z oporną na kortykosteroidy, ostrą GvHD stopnia II do IV zostało losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT. Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia ostrej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na kortykosteroidy stwierdzano, gdy u pacjentów dochodziło do progresji choroby po przynajmniej 3 dniach, odpowiedź na leczenie nie była osiągana po 7 dniach lub zmniejszanie dawki kortykosteroidów zakończyło się niepowodzeniem. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: globulina anty-tymocytarna (ang. anti-thymocyte globulin, ATG), fotofereza pozaustrojowa (ang.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    extracorporeal photopheresis, ECP), mezenchymalne komórki macierzyste (ang. mesenchymal stromal cells, MSC), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), etanercept lub infliksymab. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje. Ruksolitynib został dodany do nieprzerwanego stosowania kortykosteroidów i/lub inhibitorów kalcyneuryny (ang. calcineurin inhibitors, CNI), takich jak cyklosporyna lub takrolimus i/lub miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, których poddano wcześniej jednemu rodzajowi leczenia układowego, innemu niż kortykosteroidy i CNI w leczeniu ostrej GvHD spełniali kryteria włączenia do badania.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja produktu leczniczego stosowanego wcześniej w leczeniu układowym w ostrej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce ostrej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem ostrej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib po dniu 28., jeśli spełniali następujące kryteria:  Nie spełnili definicji odpowiedzi na leczenie w pierwszorzędowym punkcie końcowym (odpowiedź całkowita [CR] lub odpowiedź częściowa [PR]) w dnu 28.; LUB  Od tego czasu utracili odpowiedź na leczenie i spełnili kryteria progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi, co uzasadniało konieczność wdrożenia nowego dodatkowego immunosupresyjnego leczenia układowego ostrej GvHD, ORAZ  Nie występowały u nich przedmiotowe/podmiotowe objawy przewlekłej GvHD. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w dniu 56.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    u pacjentów z odpowiedzią na leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres od 12 do 73 lat). W badaniu wzięło udział 2,9% nastolatków, 59,2% mężczyzn i 68,9% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Ostra GvHD była nasilona w stopniu II u 34% i 34%, w stopniu III u 46% i 47%, a w stopniu IV u 20% i 19% pacjentów odpowiednio w grupach przyjmujących produkt leczniczy Jakavi i BAT. Do przyczyn niewystarczającej odpowiedzi pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupach otrzymujących produkt leczniczy Jakavi i BAT należały i) brak odpowiedzi po 7 dniach leczenia kortykosteroidami (odpowiednio 46,8% i 40,6%), ii) nieudane zmniejszenie dawki kortykosteroidów (odpowiednio 30,5% i 31,6%) lub iii) progresja choroby po 3 dniach leczenia (odpowiednio 22,7% i 27,7%).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród wszystkich pacjentów narządami najczęściej zajmowanymi przez ostrą GvHD były: skóra (54,0%) i dolny odcinek przewodu pokarmowego (68,3%). U większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi wystąpiła ostra GvHD z zajęciem skóry (60,4%) i wątroby (23,4%) w porównaniu z grupą BAT (skóra: 47,7% i wątroba: 16,1%). Najczęstsze wcześniej stosowane rodzaje leczenia układowego z powodu ostrej GvHD to kortykosteroidy+CNI (49,4% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49,0% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR) w dniu 28., zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie terapeutycznej z odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR) bez konieczności stosowania dodatkowych rodzajów leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria Harrisa i in. (2016).
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR lub PR w dniu 28. i utrzymali CR lub PR w dniu 56. W badaniu REACH2 cel główny został osiagnięty. ORR w 28. dniu leczenia był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (62,3%) w porównaniu z grupą BAT (39,4%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (test Cochrane’a-Mantela- Haenszela ze stratyfikacją p<0,0001, dwustronny, iloraz szans (OR): 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22). Odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą był także większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (34,4%) w porównaniu z grupą BAT (19,4%). ORR w 28. dniu wyniósł 76% dla GvHD w stopniu II, 56% dla GvHD w stopniu III i 53% dla GvHD w stopniu IV w grupie przyjmującej produkt leczniczy Jakavi, oraz 51% dla GvHD w stopniu II, 38% dla GvHD w stopniu III i 23% dla GvHD w stopniu IV w grupie BAT. Wśród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 28.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu w grupie otrzymujące produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,6% i 8,4% pacjentów doszło do progresji choroby. Ogólne wyniki przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Całkowity odsetek odpowiedzi w dniu 28. w badaniu REACH2
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=154BAT N=155
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie96 (62,3)54,2; 70,061 (39,4)31,6; 47,5
    OR (95% CI)2,64 (1,6; 4,22)
    Wartość p (test dwustronny)p <0,0001
    Odpowiedźcałkowita53 (34,4)30 (19,4)
    Odpowiedź częściowa43 (27,9)31 (20,0)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu osiągnięto najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, co stwierdzono w oparciu o analizę danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 25 lipca 2019 r.). Trwały ORR w dniu 56. wyniósł 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) w grupie BAT. Różnica pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (OR: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Odsetek pacjentów z CR wyniósł 26,6% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 16,1% w grupie BAT. Ogółem, 49 pacjentów (31,6%) początkowo przydzielonych losowo do grupy BAT przeszło do grupy otrzymującej produkt leczniczy Jakavi. Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi W badaniu REACH3, 329 pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą GvHD oporną na leczenie kortykosteroidami przydzielono losowo w proporcji 1:1 do leczenia produktem Jakavi lub BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowano stratyfikację pacjentów według nasilenia przewlekłej GvHD w chwili randomizacji. Oporność na leczenie kortykosteroidami stwierdzano, gdy odpowiedź na leczenie nie występowała lub dochodziło do progresji choroby po 7 dniach lub choroba utrzymywała się przez 4 tygodnie bądź dwukrotne nie udało się zmniejszyć dawki kortykosteroidów. Badacz wybierał BAT indywidualnie dla każdego pacjenta spośród następujących terapii: fotofereza pozaustrojowa (ang. extracorporeal photopheresis, ECP), małe dawki metotreksatu (MTX), mykofenolan mofetylu (MMF), inhibitory mTOR (ewerolimus lub sirolimus), infliksymab, rytuksymab, pentostatyna, imatynib lub ibrutynib. Oprócz produktu leczniczego Jakavi lub BAT, pacjenci mogli otrzymać standardowe allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych w ramach leczenia wspomagającego obejmującego przeciwinfekcyjne produkty lecznicze i transfuzje.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nieprzerwane stosowanie kortykosteroidów i CNI, takich jak cyklosporyna lub takrolimus, oraz miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów było dozwolone zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej instytucji. Pacjenci, którzy wcześniej zostali poddani jednemu leczeniu układowemu innemu niż kortykosteroidy i/lub CNI z powodu przewlekłej GvHD, spełniali kryteria włączenia do badania. Dodatkowo do kortykosteroidów i CNI, kontynuacja stosowanego wcześniej produktu leczniczego w leczeniu układowym przewlekłej GvHD była dozwolona tylko, jeśli stosowano go w profilaktyce przewlekłej GvHD (tj. rozpoczęcie przed rozpoznaniem przewlekłej GvHD) zgodnie z powszechnie obowiązującą praktyką medyczną. Pacjenci w grupie BAT mogli przejść do grupy otrzymującej ruksolitynib w 1. dniu 7. cyklu oraz później z powodu progresji choroby, odpowiedzi mieszanej lub odpowiedzi nieulegającej zmianie, z powodu toksyczności BAT lub z powodu zaostrzenia przebiegu przewlekłej GvHD.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność w leczeniu pacjentów z przejściem od aktywnej ostrej GvHD do przewlekłej GvHD bez zmniejszania dawki kortykosteroidów i leczenia układowego jest nieznana. Skuteczność w leczeniu ostrej lub przewlekłej GvHD po wlewie limfocytów dawcy (ang. donor lymphocyte infusion, DLI) i u pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia steroidami jest nieznana. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Jakavi było dozwolone po wizycie w 1. dniu 7. cyklu. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 49 lat (zakres od 12 do 76 lat). W badaniu wzięło udział 3,6% nastolatków, 61,1% mężczyzn i 75,4% pacjentów rasy białej. U większości włączonych pacjentów występowała złośliwa choroba podstawowa. Nasilenie choroby w czasie rozpoznania przewlekłej GvHD opornej na leczenie kortykosteroidami było zrównoważone pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi: 41% i 45% pacjentów z chorobą umiarkowaną, 59% i 55% z chorobą ciężką odpowiednio w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niewystarczającą odpowiedź pacjentów na leczenie kortykosteroidami w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i BAT charakteryzowały i) brak odpowiedzi lub progresja choroby po przynajmniej 7 dniach leczenia kortykosteroidami w dawce 1 mg/kg mc./dobę odpowiedników prednizonu (odpowiednio 37,6% i 44,5%), ii) utrzymywanie się choroby po 4 tygodniach leczenia dawką 0,5 mg/kg mc./dobę (35,2% i 25,6%) lub iii) zależność od kortykosteroidów (odpowiednio 27,3% i 29,9%). Wśród wszystkich pacjentów u 73% i 45% doszło do zajęcia skóry i płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi w porównaniu z 69% i 41% w grupie BAT. Najczęstsze wcześniej stosowane leczenie układowe z powodu przewlekłej GvHD obejmowało: same kortykosteroidy (43% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 49% w grupie BAT) oraz kortykosteroidy+CNI (41% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i 42% w grupie BAT). Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR w 1. dniu 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    cyklu, zdefiniowany jako odsetek pacjentów w każdej grupie z CR lub PR bez konieczności stosowania dodatkowego leczenia układowego z powodu wcześniejszej progresji, odpowiedzi mieszanej lub braku odpowiedzi na podstawie oceny badacza według kryteriów Narodowych Instytutów Zdrowia (ang. National Institutes of Health, NIH). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez niepowodzenia leczenia (ang. failure free survival , FFS), złożony punkt końcowy czasu do zdarzenia obejmujący najwcześniejsze z następujących zdarzeń: i) nawrót lub ponowne wystąpienie choroby podstawowej lub zgon z powodu choroby podstawowej, ii) śmiertelność bez nawrotów lub iii) dodanie lub wdrożenie innego leczenia układowego z powodu przewlekłej GvHD. W badaniu REACH3 osiągnięto cel główny. W czasie analizy danych pierwotnych (data zakończenia zbierania danych: 08 maja 2020 r.), ORR w 24.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu był większy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi (49,7%) w porównaniu z grupą BAT (25,6%). Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi była znamienna statystycznie (stratyfikowany test Cochrane’a-Mantela-Haenszela p<0,0001, dwustronny, OR: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Wyniki przedstawiono w Tabeli 10. Spośród pacjentów bez odpowiedzi na leczenie w 1. dniu 7. cyklu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Jakavi i w grupie BAT odpowiednio u 2,4% i 12,8% doszło do progresji choroby. Tabela 10 Całkowity odsetek odpowiedzi w 1. dniu 7. cyklu w badaniu REACH3
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jakavi N=165BAT N=164
    n (%)95% CIn (%)95% CI
    Odpowiedź łącznie82 (49,7)41,8; 57,642 (25,6)19,1; 33,0
    OR (95% CI)2,99 (1,86; 4,80)
    Wartość p (test dwustronny)p<0,0001
    Odpowiedź całkowita11 (6,7)5 (3,0)
    Odpowiedźczęściowa71 (43,0)37 (22,6)
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, FFS, wykazywał statystycznie znamienne 63% zmniejszenie ryzyka w przypadku produktu leczniczego Jakavi w porównaniu z BAT (HR: 0,370; 95% CI: 0,268, 0,510, p<0,0001). Po 6 miesiącach większość zdarzeń FFS polegała na „dodaniu lub rozpoczęciu innej terapii układowej z powodu cGvHD” (prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia wyniosło 13,4% w por. z 48,5% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT). Wyniki dotyczące „nawrotu choroby podstawowej” i śmiertelności niespowodowanej nawrotem (ang. non-relapse mortality , NRM) wyniosły 2,46% w por. z 2,57% oraz 9,19% w por. z 4,46% odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Jakavi i BAT. Nie obserwowano różnicy w skumulowanych częstościach występowania pomiędzy grupami terapeutycznymi, gdy analizowano wyłącznie NRM.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jakavi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MF i PV. U dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) z GvHD, dane z randomizowancyh badań III fazy REACH2 i REACH3 przemawiają za bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produku leczniczego Jakavi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W badaniu REACH2, odpowiedzi na leczenie obserwowano w dniu 28. u 4/5 nastoletnich pacjentów z ostrą GvHD (u 3 wystąpiła CR, a u 1 stwierdzono PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 3/4 nastoletnich pacjentów (u 3 wystąpiła CR) z grupy BAT. W badaniu REACH3 odpowiedzi obserwowano w 1. dniu 7 . cyklu u 3/4 nastoletnich pacjentów z przewlekłą GvHD (wszyscy mieli PR) w grupie otrzymującej ruksolitynib oraz u 2/8 nastoletnich pacjentów (u obu stwierdzono PR) w grupie BAT.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ruksolitynib jest związkiem należącym do I grupy wg Systemu Klasyfikacji Biofarmaceutycznej (BCS), charakteryzującym się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem. W badaniach klinicznych wykazano, że ruksolitynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (C max ) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia dawki. Na podstawie badania rozkładu masy przeprowadzonego u ludzi stwierdzono, że wchłanianie ruksolitynibu po podaniu doustnym, w postaci ruksolitynibu lub jego metabolitów powstałych w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, wynosi co najmniej 95%. Średnia wartość C max ruksolitynibu oraz pole pod krzywą (AUC) wzrastały proporcjonalnie po podaniu pojedynczych dawek z zakresu 5-200 mg. Nie obserwowano klinicznie istotnej zmiany w farmakokinetyce ruksolitynibu, gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnie stężenie C max było umiarkowanie zmniejszone (24%), podczas, gdy średnie AUC pozostało niemal niezmienione (4% wzrost), gdy lek podawano z wysokotłuszczowym posiłkiem. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 75 litrów u pacjentów z MF i PV. Przy klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynibu wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi około 97%, głównie z albuminami. Badanie autoradiograficzne całego ciała przeprowadzone na szczurach wykazało, że ruksolitynib nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm Ruksolitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (>50%), przy dodatkowym udziale CYP2C9. Związek macierzysty dominuje w osoczu człowieka, stanowiąc około 60% materiału związanego z lekiem, obecnego w krążeniu. W osoczu występują dwa główne, aktywne metabolity, stanowiące 25% i 11% AUC związku macierzystego. Metabolity te posiadają od połowy do jednej piątej aktywności farmakologicznej leku macierzystego wobec kinaz JAK.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Łączna suma wszystkich aktywnych metabolitów odpowiada za 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej ruksolitynibu. W klinicznie istotnych stężeniach ruksolitynib nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 na podstawie badań in vitro . Dane in vitro wskazują, że ruksolitynib może hamować aktywność P-gp i BCRP. Eliminacja Ruksolitynib jest wydalany głównie poprzez metabolizm. Średni okres półtrwania eliminacji ruksolitynibu wynosi około 3 godziny. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki ruksolitynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym osobom dorosłym lek był eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym 74% radioaktywności było wydalane z moczem, a 22% z kałem. Lek macierzysty w postaci niezmienionej stanowił mniej niż 1% całej wydalonej radioaktywności. Liniowość lub nieliniowość Proporcjonalność dawki wykazano w badaniach z podaniem dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne populacje pacjentów Wpływ powierzchni ciała, wieku, płci lub rasy Na podstawie badań przeprowadzonych u osób zdrowych nie obserwowano znaczących różnic w farmakokinetyce ruksolitynibu w zależności od płci i rasy pacjenta. W badaniu farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z MF nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem ruksolitynibu po podaniu doustnym a wiekiem lub rasą pacjenta. Przewidywany klirens po podaniu doustnym wyniósł 17,7 l/h u kobiet oraz 22,1 l/h u mężczyzn, przy 39% zmienności między pacjentami z MF. Klirens wyniósł 12,7 l/h u pacjentów z PV, przy 42% zmienności pomiędzy pacjentami i nie stwierdzono widocznego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z PV. Klirens wyniósł 10,4 l/h u pacjentów z ostrą GvHD i 7,8 l/h u pacjentów z przewlekłą GvHD, przy 49% zmienności osobniczej.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie było wyraźnego związku pomiędzy klirensem po podaniu doustnym a płcią, wiekiem lub rasą pacjenta, na podstawie oceny farmakokinetyki w populacji pacjentów z GvHD. U pacjentów z GvHD o małej powierzchni ciała (ang. body Surface area, BSA) ekspozycja zwiększyła się. U pacjentów z BSA = 1 m 2 , 1,25 m 2 i 1,5 m 2 , przewidywana średnia ekspozycja (AUC) była odpowiednio o 31%, 22% i 12% większa niż u typowej osoby dorosłej (1,79 m 2 ). Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu leczniczego Jakavi u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat z MF i PV nie została ustalona. Profil farmakokinetyki obserwowany u nastoletnich pacjentów z ostrą lub przewlekłą GvHD był porównywalny, jak w całej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1, „Dzieci i młodzież”). Ruksolitynib nie został jeszcze oceniony u dzieci z ostrą lub przewlekłą GvHD w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek określano za pomocą zarówno wzoru MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), jak i stężenia kreatyniny w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg narażenie na ruksolitynib było podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Jednak pole AUC metabolitów ruksolitynibu w osoczu miało tendencje wzrostowe wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek i było ono najbardziej zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit ma wpływ na bezpieczeństwo stosowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek zaleca się modyfikację dawkowania (patrz punkt 4.2). Podawanie leku wyłącznie w dniu dializy zmniejsza narażenie na metabolit, ale również zmniejsza działanie farmakodynamiczne, zwłaszcza w dniach pomiędzy dializami.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ruksolitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia średnie AUC ruksolitynibu wzrastało u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65%w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy AUC a stopniem zaburzeń czynności wątroby w skali Child-Pugh. Okres półtrwania eliminacji w fazie końcowej był wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej (4,1-5,0 godzin w porównaniu do 2,8 godzin). U pacjentów z MF i PV i zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o około 50% (patrz punkt 4.2). U pacjentów z GvHD i zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zmniejszyć o 50%.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ruksolitynib był przedmiotem badań dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności i toksyczności reprodukcyjnej oraz rakotwórczości. Do narządów docelowych związanych z farmakologicznym działaniem ruksolitynibu w badaniach z podaniem dawek wielokrotnych należy szpik, krew obwodowa oraz tkanki limfoidalne. U psów odnotowano zakażenia, na ogół związane z immunosupresją. W badaniu telemetrycznym psów odnotowano niepożądane spadki ciśnienia krwi wraz ze wzrostem częstości akcji serca, a w badaniu czynności oddechowej u szczurów obserwowano niekorzystne zmniejszenie pojemności minutowej. Granice (ustalone na podstawie C max substancji niezwiązanej) stężenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych w badaniu na psach i szczurach były odpowiednio 15,7-krotnie oraz 10,4- krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 25 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu ruksolitynibu w analizie jego działań neurofarmakologicznych. W badaniach na młodych szczurach podawanie ruksolitynibu wpływało na wzrost i wymiary kości. Spowolnienie wzrostu kości obserwowano przy dawkach ≥5 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi noworodkowemu u ludzi) oraz przy dawkach ≥15 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 14. lub 21. dniu po urodzeniu (co odpowiada okresowi niemowlęctwa u ludzi, wiekowi 1-3 lata). Złamania i wczesne zakończenie wzrostu u szczurów obserwowano przy dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę, gdy leczenie rozpoczynano w 7. dniu po urodzeniu. Na podstawie AUC substancji niezwiązanej stwierdzono, że ekspozycja przy poziomie NOAEL (poziom dawki niepowodujący działań niepożądanych) u młodych szczurów leczonych już od 7.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia po urodzeniu stanowiła 0,3-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę, natomiast spowolnienie wzrostu kości i złamania występowały przy ekspozycji stanowiącej odpowiednio 1,5-krotność oraz 13-krotność ekspozycji u pacjentów dorosłych po podaniu dawki 25 mg dwa razy na dobę. Działania te były na ogół cięższe, gdy podawanie leku rozpoczynano wcześniej w okresie pourodzeniowym. Poza wpływem na rozwój kości, działania ruksolitynibu na młode szczury były podobne do działań obserwowanych u dorosłych szczurów. Młode szury były wrażliwsze niż dorosłe szczury na toksyczne działania ruksolitynibu. W badaniach na zwierzętach ruksolitynib powodował zmniejszenie masy płodu i zwiększał częstotliwość utraty zarodka po zagnieżdżeniu. Nie znaleziono dowodów na teratogenne działanie leku u szczurów i królików. Jednak marginesy narażenia w porównaniu z największą dawką stosowaną u ludzi były małe, przez co otrzymane wyniki mają ograniczone znaczenie dla ludzi.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie odnotowano żadnego wpływu na płodność. W badaniu nad rozwojem pre- i postnatalnym obserwowano nieznaczne wydłużenie ciąży, mniejszą liczbę miejsc implantacji oraz zmniejszenie liczby młodych w miocie. U potomstwa odnotowano zmniejszenie średniej początkowej masy ciała oraz krótki okres zmniejszonego przyrostu średniej masy ciała. U karmiących szczurów ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikały do mleka w stężeniu 13-krotnie większym od stężenia leku w osoczu matki. Ruksolitynib nie miał działania mutagennego lub klastogennego. Ruksolitynib nie miał działania rakotwórczego w badaniu na modelu transgenicznych myszy Tg.rasH2.
  • CHPL leku Jakavi, tabletki, 10 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny Skrobi glikolan sodowy (typu A) Powidon K30 Hydroksypropyloceluloza (300-600 cps) Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Aluminium zawierający 14 lub 56 tabletek lub opakowanie zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania zawierające 56) tabletek. Nie wszystkie wielkości lub rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA