Eksemestan to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu określonych postaci raka piersi. Dzięki swojemu działaniu pozwala skutecznie hamować wytwarzanie estrogenów, co jest kluczowe w terapii nowotworów zależnych od tych hormonów. Stosowanie eksemestanu wymaga przestrzegania zaleceń lekarza i regularnej kontroli, zwłaszcza w przypadku osób z chorobami współistniejącymi.

Jak działa eksemestan?

Eksemestan to lek należący do grupy tzw. inhibitorów aromatazy. Jego głównym działaniem jest obniżenie poziomu estrogenów w organizmie kobiet po menopauzie, co jest ważne w leczeniu hormonozależnego raka piersi123.

Dostępne postacie eksemestanu

  • Tabletki powlekane, 25 mg456
  • Tabletki drażowane, 25 mg7

Eksemestan nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi4567.

Wskazania do stosowania eksemestanu

  • Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, gdy komórki nowotworowe mają receptory estrogenowe i po wcześniejszej terapii tamoksyfenem891011.
  • Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których choroba postępuje mimo wcześniejszej terapii antyestrogenowej891011.

Dawkowanie eksemestanu

Najczęściej stosowaną dawką eksemestanu jest 25 mg raz na dobę, przyjmowaną po posiłku12131415. W przypadku leczenia wczesnego raka piersi terapia trwa zwykle do 5 lat łącznie z wcześniejszym leczeniem tamoksyfenem lub do momentu nawrotu choroby1213. W zaawansowanym raku piersi stosowanie kontynuuje się do postępu choroby1213.

Kiedy nie stosować eksemestanu?

Profil bezpieczeństwa eksemestanu

Eksemestan nie jest przeznaczony dla kobiet w ciąży ani karmiących piersią16171819. Nie ma przeciwwskazań do stosowania u osób starszych, a także u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby czy nerek12131415. Eksemestan może wpływać na gęstość kości, dlatego u kobiet z ryzykiem osteoporozy należy kontrolować stan kości20212223. Lek nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, choć u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie2425.

Przedawkowanie eksemestanu

Przyjęcie bardzo dużych dawek eksemestanu było dobrze tolerowane w badaniach klinicznych, jednak nie jest znana dawka, która mogłaby być niebezpieczna dla życia26272829. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i obserwację pacjenta2627.

Interakcje z innymi lekami

Eksemestan może wchodzić w interakcje z lekami, które wpływają na określone enzymy w wątrobie, zwłaszcza z lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoina, karbamazepina), ryfampicyną oraz preparatami ziołowymi zawierającymi dziurawiec30313233. Nie należy go stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie3435.

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania eksemestanu

Eksemestan blokuje enzym aromatazę, który przekształca androgeny w estrogeny. Dzięki temu poziom estrogenów w organizmie jest bardzo niski, co ogranicza rozwój nowotworów zależnych od tych hormonów13823.

Stosowanie eksemestanu w ciąży

Eksemestan jest przeciwwskazany w ciąży i nie powinien być stosowany przez kobiety ciężarne16171819.

Stosowanie u dzieci

Eksemestan nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży12131415.

Stosowanie eksemestanu przez kierowców

Eksemestan nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak w przypadku wystąpienia zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia należy zachować ostrożność2425.

Eksemestan – porównanie substancji czynnych

Eksemestan, anastrozol i letrozol to inhibitory aromatazy stosowane głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu hormonozależnego raka piersi. Porównanie ich działania, wskazań i bezpieczeństwa. Inhibito...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Astexana, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eksemestan. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40,40 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, białawe tabletki powlekane oznaczone po jednej stronie numerem „25”, gładkie po drugiej stronie.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii antyestrogenowej. Nie wykazano skuteczności produktu Astexana u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, również pacjentki w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu Astexana to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy prowadzić aż do ukończenia okresu pięciu lat złożonego sekwencyjnego hormonalnego leczenia uzupełniającego (tamoksifenem, po którym następuje leczenie Astexana) lub też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt Astexana w postaci tabletek jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, u kobiet przed menopauzą, a także u kobiet w ciąży lub karmiących piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Astexana nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia LH, FSH oraz estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Produkt Astexana należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Astexana jest produktem znacznie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego można spodziewać się u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Na początku leczenia uzupełniającego produktem Astexana, u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy należy ocenić początkową gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych i praktyki klinicznej. U pacjentek z zaawansowaną chorobą gęstość mineralną kości (BMD) należy oceniać indywidualnie w zależności od danego przypadku. Wpływ stosowania produktu na odlegle ryzyko złamań nie został ustalony.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie kontrolować w kierunku zmniejszenia gęstości kości i w razie potrzeby wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy. U kobiet z diagnozą wczesnego raka sutka (EBC) przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rutynowo ocenić stężenie 25-hydroksy witaminy D, ze względu na wysoką częstość występowania poważnego jej niedoboru. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację witaminy D. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek zawiera mannitol. Lek może mieć lekkie działanie przeczyszczające.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 i aldoketoreduktazy i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki eksemestanu, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax - o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując produkt Astexana równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Produktu Astexana nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność do rozrodu. Z tego powodu stosowanie produktu Astexana jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Preparatu Astexana nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym lub okołomenopauzalnym Kobiety w wieku rozrodczym, również kobiety tuż przed menopauzą powinny być poinformowane przez lekarza o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. O konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji powinno się również poinformować kobiety, które w stosunkowo krótkim czasie zakończyły okres menopauzy i stan postmenopauzalny jeszcze się nie ustabilizował (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu ospałości, senności, osłabienia i zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i/lub umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan, w standardowej dawce 25 mg/dzień, był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksifenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z kolei u chorych z zaawansowanym rakiem piersi, z powodu działań niepożądanych, leczenie przerwało 2,8 % pacjentek. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych ma związek ze zmniejszeniem stężenia estrogenów we krwi (np.: uderzenia gorąca).
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane uzyskane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu eksemestanu do obrotu wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania: Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) łącznie z pojedynczymi przypadkami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Leukopenia (**) Rzadko: Trombocytopenia (**) Nie znana: Zmniejszenie stężenia leukocytów (**) Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: Bezsenność Często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, zespół cieśni nadgarstka, parestezje Niezbyt często: Senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Nudności Często: Ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: Zapalenie wątroby (†), zastoinowe zapalenie wątroby (†), zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (†), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (†), zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej we krwi (†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Niezbyt często: Ostra uogólniona osutka krostkowa (†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i kości: Bardzo często: Ból stawów i mięśni szkieletowych (*) Często: Osteoporoza, złamania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Zmęczenie Często: Ból, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Astenia (*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    (**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współ występujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość obliczana za pomocą reguły 3/X. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość predefiniowanych działań niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane i choroby Działania niepożądane Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES, częstotliwość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentek po eksemestanie i u pacjentek po tamoksyfenie wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, włączając nadciśnienie (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano hypercholesterolemię w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (3,7% i 2,1% odpowiednio). W innym, trwającym 24 miesiące, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu u kobiet w okresie postmenopauzalnym, z wczesnym rakiem piersi, przy niskim ryzyku, eksemestan (N=73) powodował obniżenie wartości cholesterolu HDL w osoczu średnio o 7-9% podczas gdy w grupie placebo (N=73) zanotowano wzrost o 1%. Stwierdzono również 5-6% obniżenie wartości apolipoproteiny A1 w grupie eksemestanu i 0-2% w grupie placebo. Inne analizowane parametry (całkowity cholesterol, LDL cholesterol, triglicerydy, apolipoproteina-B i lipoproteina-a) były bardzo podobne w obu grupach.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Kliniczne znaczenie tych rezultatów jest niejasne. W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano wrzody żołądka w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (0,7% i 0,1% odpowiednio). Większość pacjentek z grupy eksemestanu, u których stwierdzono wrzody żołądka otrzymywało leczenie towarzyszące lekami z grupy niesterydowych przeciwzapalnych i/lub miało podobne zdarzenia w przeszłości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów przekraczała odpowiednio 2000 i 4000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 p.c. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy. Kod ATC: L02BG06 Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (> 90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześnie chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). W całej badanej populacji zaobserwowano poprawę przeżywalności ogólnej w grupie eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do grupy tamoksyfenu (262 zgony) przy współczynniku ryzyka 0,85 (test logarytmiczny rank: p = 0,07362), co stanowi zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie eksemestanu o 15%.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Statystycznie istotne obniżenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia 0,77; test chi-kwadrat: Walda p = 0,0069) zaobserwowano w grupie eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu przy ocenie niespecyficznych czynników prognostycznych (tj., stan ER, stan węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie HTZ i zastosowanie bisfosfonianów). W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane na temat skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia /N (%) Tamoxifen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom Istotności * Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie d Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 *test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie grupy pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych i pacjentek, u których obecność nie została poznana, nieskorygowany współczynnik ryzyka przeżywalności ogólnej wyniósł 0,83 (test logarytmiczny rank: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znaczące obniżenie ryzyka zgonu o 17%.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksifenu, umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek, po 30 miesiącach leczenia, częstość złamań kości była większa w grupie pacjentek stosujących eksemestan niż u pacjentek leczonych tamoksifenem (4,5% i 3,3% odpowiednio, p=0,038). Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, bez istotnych zmian w grupie leczonej tamoksifenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie zaawansowanego raka piersi W recenzowanym, randomizowanym, kontrolowanym, badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ograniczają silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Eksemestan podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja: Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eksemestan po wielokrotnym podaniu nie kumuluje się w sposób niekontrolowany. Metabolizm i wydalanie: Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i/lub redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek: Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niewydolność nerek: U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby: U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne: Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanym u ludzi.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość: W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.
  • CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: Mannitol (E421) Kopowidon K 28 Krospowidon (typ A) Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna (Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Sodowy glikolan skrobii (Typ A) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka (Aquarius Prime BAP218010 White): Hipromeloza (E464) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC-PVdC/aluminium: 30, 90 i 100 tabletek (po 10 w blistrze), tabletki powlekane. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Etadron, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągłe (średnica 7,2 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego, z wytłoczonym ‘E25’ na jednej stronie oraz gładkie z drugiej strony.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi (EBC, ang. early breast cancer) z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po naturalnej lub wywołanej leczeniem menopauzie, u których choroba postępuje po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku Zalecana dawka eksemestanu to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej przyjmowana po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy prowadzić tak, by łączny czas hormonalnego leczenia skojarzonego (tamoksyfen a następnie eksemestan) wynosił 5 lat, bądź też krócej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Eksemestan jest przeciwwskazany u pacjentek z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Eksemestanu nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego, gdy jest to konieczne z klinicznego punktu widzenia, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć LH, FSH oraz estradiol, aby upewnić się, że pacjentka jest po menopauzie. Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Eksemestan jest związkiem silnie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też w czasie stosowania zaobserwowano u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density) oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Podczas rozpoczynania uzupełniającego leczenia eksemestanem, u pacjentek z osteoporozą lub z grupy ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy oznaczyć gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych oraz praktyki. U pacjentek z zaawansowaną chorobą należy indywidualnie oznaczać gęstość mineralną kości.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, należy pacjentki leczone eksemestanem uważnie monitorować i wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć rutynowe oznaczenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu (witamina D3) ze względu na dużą częstość występowania ciężkiego niedoboru u kobiet z wczesnym rakiem piersi. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać leczenie uzupełniające niedobór tej witaminy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z badań in vitro wynika, że produkt leczniczy jest metabolizowany przez cytochrom P 450 CYP3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego, wybiórcze hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę jednocześnie z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, równoczesne podawanie takich leków, jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    fenytoina i karbamazepina), leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych na temat stosowania eksemestanu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zdolność do rozrodu (patrz punkt 5.3). Dlatego też stosowanie eksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Eksemestanu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub mogące zajść w ciążę Lekarz prowadzący musi omówić konieczność stosowania odpowiednich metod antykoncepcji u kobiet, które mogą zajść w ciążę, w tym kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub kobiet, które niedawno przeszły menopauzę, dopóki ich stan pomenopauzalny nie zostanie całkowicie potwierdzony (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu produktu leczniczego. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i (lub) umysłową, niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan w dawce standardowej 25 mg/dobę był zazwyczaj dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych. Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem wynosił 7,4%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 2,8%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca).
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ l/100 do Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: Leukopenia Często: Trombocytopenia Nieznana: Zmniejszenie liczby limfocytów Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: Bezsenność, depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: Bóle głowy, zawroty głowy Często: Zespół cieśni nadgarstka, parestezje Rzadko: Senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Bóle brzucha, nudności Często: Wymioty, zaparcia, dyspepsja, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Rzadko: Zapalenie wątroby, zapalenie wątroby z cholestaz?
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Rzadko: Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: Bóle stawów i bóle kostno-mięśniowe Często: Osteoporoza, złamania kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Uczucie nadmiernego zmęczenia, ból Często: Obrzęki obwodowe, osłabienie (*) W tym: bóle stawowe, rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów. (**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano w badaniach z udziałem pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość oznaczona według reguły 3/X. W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu pacjentek z wczesnym rakiem piersi (IES, ang. Intergroup Exemestane study), obserwowanych w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby Działania niepożądane i choroby Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększone pocenie 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny rak pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES, częstość zdarzeń niedokrwiennych serca w grupach leczonych eksemestanem i tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Nie zauważono żadnych istotnych różnic dla któregokolwiek pojedynczego zdarzenia niedokrwiennego serca, w tym dla nadciśnienia tętniczego (9,9% i 8,4%), zawału serca (0,6% i 0,2%) i niewydolności serca (1,1% i 0,7%). W badaniu IES, stosowanie eksemestanu było związane z większą częstością hipercholesterolemii w porównaniu z tamoksyfenem (3,7% i 2,1%). W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepa próbą, z udziałem kobiet po menopauzie, z małym ryzykiem wczesnego raka piersi leczonych eksemestanem (N=73) lub otrzymujących placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu związane było z około 7-9% zmniejszeniem stężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu, w porównaniu z 1% wzrostem w grupie placebo. W grupie leczonej eksemestanem zanotowano także 5-6% zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1, w porównaniu do 0-2% w grupie placebo.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na inne badane parametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina a) był podobny w obu grupach. Znaczenie kliniczne przedstawionych wyników jest niejasne. W badaniu IES, choroba wrzodowa żołądka występowała z większą częstością w grupie leczonej eksemestanem niż w grupie otrzymującej tamoksyfen (odpowiednio 0,7% i <0,1%). Większość pacjentów z chorobą wrzodową żołądka stosujących eksemestan otrzymywała jednocześnie i (lub) w przeszłości leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawki te były dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu jest nieznana. Pojedyncza doustna letalna dawka dla szczurów i psów była większa odpowiednio 2000 i 4000 razy od dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L02BG06 Mechanizm działania Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan podany doustnie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej ani progestagenowej.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu głównie dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla leków tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Produkt podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi około 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eksemestan nie kumuluje się w niekontrolowany sposób w organizmie po podaniu wielokrotnym. Eliminacja Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi około 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieczynne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentek Wiek Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan a wiekiem pacjentek.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clkr <30 ml/min) ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan była 2 razy większa niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentek.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne Wyniki, przeprowadzonych na szczurach i psach, badań toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dawek przypisywane były głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczyły wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie po dawkach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanej u ludzi.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.
  • CHPL leku Etadron, tabletki powlekane, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hypromeloza Polisorbat 80 Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Opadry 03B58900 White: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania: 15, 20, 30, 90, 100 oraz 120 tabletek powlekanych w blistrze, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glandex, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu (Exemestanum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Okrągłe dwuwypukłe tabletki powlekane koloru białego lub zbliżonego do białego, oznakowane jednostronnie liczbą 25 i gładkie na odwrocie.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Glandex jest przeznaczony do uzupełniającego leczenia raka piersi u kobiet po menopauzie w przypadku inwazyjnego wczesnego raka piersi, w którego komórkach wykryto obecność receptorów estrogenowych, po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Glandex jest przeznaczony do leczenia przypadków zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi mimo podawania antyestrogenów. Nie wykazano skuteczności podawania eksemestanu pacjentkom, u których w komórkach guza nie wykryto receptorów estrogenowych.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, również pacjentki w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) Zaleca się podawanie produktu Glandex po jednej tabletce 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. W przypadkach wczesnych stadiów raka piersi eksemestan należy podawać przez okres od 2 do 3 lat tak, by łączny czas leczenia uzupełniającego wyniósł 5 lat, jako uzupełnienie kombinowanego sekwencyjnego leczenia hormonalnego (tamoksyfenem), bądź zakończyć leczenie wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. W przypadkach zaawansowanego raka piersi podawanie eksemestanu należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Niewydolność wątroby lub nerek Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawania eksemestanu dzieciom i młodzieży.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Glandex nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz estradiolu, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Eksemestan znacznie obniża aktywność estrogenów, dlatego podczas leczenia zauważono zmniejszenie gęstości mineralnej kości i zwiększoną częstość występowania przypadków złamań kości (patrz punkt 5.1). Rozpoczynając leczenie uzupełniające produktem Glandex u kobiet z osteoporozą lub należących do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości metodą densytometrii. Mimo, że nie są dostępne wystarczające dane potwierdzające związek leczenia eksemestanem i zmniejszenia gęstości mineralnej kości, należy obserwować stan układu kostnego pacjentek otrzymujących eksemestan, a w razie potrzeby u kobiet należących do grupy zwiększonego ryzyka należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia eksemestanem, który jest inhibitorem aromatazy, należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksy-witaminy D, ze względu na dużą częstość występowania ciężkiej hipowitaminozy u kobiet z wczesnym rakiem piersi. U kobiet z niedoborem witaminy D należy zastosować suplementację witaminy D.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przy udziale układu enzymów cytochromu P 450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2), lecz równocześnie nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. Wyniki klinicznych badań farmakokinetyki dowodzą, że wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. Oceniając interakcje eksemestanu i ryfampicyny, silnego induktora izoenzymu CYP450, wykazano, że jednorazowe podanie 600 mg ryfampicyny razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu prowadziło do obniżenia wielkości AUC eksemestanu o 54% oraz obniżenia Cmax o 41%. Nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, jednak wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Interakcje
    fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających przetwory dziurawca (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności leczenia eksemestanem. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane przez izoenzym CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Brak klinicznej oceny jednoczesnego stosowania eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Nie stosować eksemestanu jednocześnie z innymi lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących podawania eksemestanu u kobiet podczas ciąży. Wykazano toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność rozrodczą zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak oceny potencjalnego ryzyka stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży, dlatego produktu Glandex nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Brak danych odnośnie przenikania eksemestanu do mleka kobiecego. Produktu Glandex nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Wpływ na płodność Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym lub w okresie okołomenopauzalnym. Lekarz powinien ocenić zasadność zalecenia zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u kobiet mogących zajść w ciążę włącznie z pacjentkami w okresie okołomenopauzalnym oraz u kobiet, które niedawno przestały miesiączkować, aż do czasu, gdy cykl trwale ustanie (patrz punkt 4.3 oraz 4.4).
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podawanie eksemestanu może wywoływać senność, ospałość, astenię i zawroty głowy. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Eksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg jest zwykle dobrze tolerowany, a działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych związane z jego podawaniem były łagodne lub umiarkowane. Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, u których prowadzono leczenie uzupełniające eksemestanem po uprzednim podawaniu tamoksifenu. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z powodu wystąpienia działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% kobiet z populacji z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać farmakologicznym skutkom obniżenia aktywności estrogenów (np. uderzenia gorąca).
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Rodzaj działań niepożądanych Rodzaj Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia (**) Trombocytopenia (**) Limfopenia (**) Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (**) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zespół cieśni kanału nadgarstka, parestezje, zawroty głowy Senność Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja, bóle brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby (†), cholestatyczne zapalenie wątroby (†), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (†), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (†), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zwiększona potliwość Łysienie, wysypka, pokrzywka, świąd Ostra uogólniona osutka kriostkowa (†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe (*) Złamania, osteoporoza.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie nadmiernego zmęczenia Obrzęki obwodowe, ból Osłabienie (*) W tym ból stawów, a rzadziej występujące bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, ból mięśni i sztywność stawów. (**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. Sporadyczne zmniejszenie ilości limfocytów we krwi odnotowano u około 20% pacjentek, szczególnie u osób z limfopenią występującą przed leczeniem, jakkolwiek średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość obliczona na podstawie reguły trzech sigm 3/X.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (Intergroup Exemestane Study - IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby Działania niepożądane i choroby Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) Podczas badania IES niedokrwienne incydenty sercowe stwierdzono u 4,5% pacjentek otrzymujących eksemestan oraz u 4,2% otrzymujących tamoksifen.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Nie odnotowano również różnic w częstości występowania jakichkolwiek pojedynczych incydentów sercowych włącznie z przypadkami nadciśnienia (odpowiednio 9,9% i 8,4%), zawałów mięśnia sercowego (0,6% i 0,2%) oraz niewydolności serca (1,1% i 0,7%). Podczas badania IES u pacjentek otrzymujących eksemestan zauważono więcej przypadków hipercholesterolemii w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen (3,7% i 2,1%). Podczas 24-miesięcznego, oddzielnego, randomizowanego badania, z udziałem kobiet po menopauzie z wczesnymi stadiami raka piersi (N=73) wobec podwójnej ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo (N=73) stwierdzono obniżenie stężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu krwi o przeciętnie 7-9%, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo zauważono wzrost o 1%. Ponadto u pacjentek otrzymujących eksemestan stwierdzono obniżenie o 5-6% stężenia apolipoproteiny A1 w porównaniu do 0-2% w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Wpływ na inne parametry gospodarki lipidowej (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu, trójgliceridów, apolipoproteiny-B i lipoproteiny-a) był podobny w obu grupach pacjentek. Nie jest jasne znaczenie kliniczne uzyskanych wyników. Podczas badania IES odnotowano zwiększoną liczbę przypadków owrzodzeń żołądka (0,7% w grupie pacjentek otrzymujących eksemestan i <0,1% w grupie otrzymującej tamoksifen). Większość pacjentek otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono owrzodzenie żołądka otrzymywała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne lub wcześniej zgłaszała przebytą chorobę wrzodową żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Stwierdzono, że zdrowe ochotniczki dobrze tolerują jednorazowe podanie do 800 mg eksemestanu, a kobiety po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi, dobrze tolerują dawki dobowe do 600 mg. Nie jest znana wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu. Jednorazowa doustna dawka śmiertelna eksemestanu dla szczurów i psów przekracza odpowiednio 2 000 i 4 000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 powierzchni ciała. Brak swoistej odtrutki, w razie przedawkowania eksemestanu stosuje się leczenie objawowe (wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych).
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L02BG06 Mechanizm działania Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu wysokich dawek eksemestanu obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. Podczas badań klinicznych, gdy eksemestan podawano wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH, co świadczy o wybiórczym działaniu na inne enzymy uczestniczące w procesie steroidogenezy. Dlatego nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po podaniu małych dawek produktu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy, jednakże jest to spodziewany efekt farmakologiczny występujący po podaniu substancji z tej grupy farmakologicznej, wynikający prawdopodobnie ze sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, wskutek którego zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin również u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie uzupełniające wczesnych stadiów raka piersi. Podczas wieloośrodkowego randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego wobec podwójnie ślepej próby (Intergroup Exemestane Study - IES), wykonanego na grupie 4724 pacjentek po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. 52-miesięczny (mediana) okres obserwacji podczas badania IES. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne podawane eksemestanu po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57 p=0,04158). W momencie przeprowadzania analizy ogólne przeżycie w obu grupach nie różniło się istotnie statystycznie: w grupie stosującej eksemestan stwierdzono 222 zgony, a w grupie leczonej tamoksyfenem – 262 (współczynnik ryzyka: 0,85; logarytmiczny test rang p=0,07362), co wskazuje na 15% obniżenie ryzyka zgonu w przypadku leczenia eksemestanem. Po uwzględnieniu nieokreślanych z góry czynników prognostycznych (np.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    stanu receptorów estrogenowych, węzłów chłonnych, prowadzenia hormonalnej terapii zastępczej lub podawania bifosfonianów), w grupie otrzymującej eksemestan zauważono statystycznie istotne obniżenie o 23% ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka: 0,77 p=0,0069; w porównaniu do grupy otrzymującej tamoksifen). W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane dotyczące skuteczności terapii eksamestanem u wszystkich pacjentek (populacja wybrana zgodnie z zamiarem leczenia - ITT) i pacjentek u których stwierdzono obecność receptorów estrogenowych po 52 miesiącach: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia/N (%) Tamoksyfen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom istotności (p)* Przeżycie bez objawów choroby Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0.76 (0,67-0.88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Logarytmiczny test rang; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. Podczas dodatkowej oceny podgrupy pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych lub z guzem o nieznanym statusie receptorów estrogenowych nieuregulowany współczynnik przeżycia do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny określono na 0,83 (logarytmiczny test rang p=0,04250), co oznacza istotne klinicznie i statystycznie obniżenie ryzyka zgonu o 17%.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych była większa w grupie otrzymującej eksemestan niż w grupie otrzymującej tamoksifen (odpowiednio 4,5% i 3,3%; p=0,038). Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia, mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wyniosła 33% w porównaniu do pacjentek leczonych tamoksyfenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania z zastosowaniem produktu Glandex. 87-miesięczny (mediana) okres obserwacji podczas badania IES.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu do leczenia tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,002). Korzystny wpływ eksemestanu na okres przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu od grupy otrzymującej tamoksifen, był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię lub leczenie hormonalne, czy nie. W kilku podgrupach o malej liczebności pacjentów nie została utrzymana statystycznie znacząca różnica.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskazuje to na korzystny trend w efektach stosowania eksemestanu u pacjentów z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub wcześniejszą chemioterapią z użyciem tzw. CMF (cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu). U pacjentów z nieznanym stanem węzłów chłonnych, oraz o których nie wiadomo, czy byli uprzednio poddani innej chemioterapii lub terapii hormonalnej, zaobserwowano statystycznie nieistotny korzystny trend w grupie otrzymującej tamoksyfen. Ponadto podawanie eksemestanu wydłużało również istotnie okres przeżycia bez raka piersi (współczynnik ryzyka 0,82, p = 0,00263) oraz przeżycia bez nawrotów odległych (współczynnik ryzyka 0,85, p = 0,02425). Podawanie eksemestanu zmniejszało także ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi, jednak redukcja ryzyka nie była istotna statystycznie w tym okresie obserwacji (współczynnik ryzyka 0,74, p = 0,12983).
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy okresu przeżycia całkowitego w podgrupie pacjentek otrzymujących eksemestan (373 odnotowane zgony), w porównaniu do podgrupy leczonej tamoksyfenem (420 zgonów), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,89 (test log-rank: p = 0,08972), co stanowi 11% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść grupy poddanej terapii eksemestanem. W całej badanej populacji zaobserwowano statystycznie znamienną 18% redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia 0,82; test zgodności Wald chi-kwadrat: p = 0,0082) u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu do podgrupy otrzymującej tamoksyfen - po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów).
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dodatkowej analizy dotyczącej podgrupy pacjentek u których wykazano obecność receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, wskazują, że nieskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wyniósł 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 14%. Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w którym oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wskazują, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2-3 lata po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, wystąpiło zmniejszenie gęstości mineralnej kości (średnia zmiana wartości współczynnika mineralnej gęstości kości (BMD- Bone Mineral Density w %) od wartości początkowej, a po 36 miesiącach stwierdzono następujące wartości BMD: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] w przypadku tamoksyfenu. Jednakże, pod koniec 24-miesięcznego okresu obserwacji tj.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    już po zakończeniu leczenia, zauważono minimalne różnice dotyczące zmiany gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości początkowej dla obu porównywanych grup. W grupie pacjentek leczonych tamoksyfenem końcowe zmniejszenie wartości współczynnika BMD było nieznacznie większe we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD w %], w porównaniu do wartości początkowej po 24 miesiącach wyniosła: -2,17 [kręgosłup], -3,06 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] w przypadku tamoksyfenu). Liczba zgłoszonych złamań w trakcie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa w grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] w porównaniu do 122 [5,2%]; p = 0,004), ale nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie zaawansowanego raka piersi Wyniki randomizowanego, kontrolowanego, recenzowanego badania klinicznego wskazują, że eksemestan podawany w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany, a z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność eksemestanu wynosi jedynie 5%. Najwyższe stężenie eksemestanu w osoczu krwi wynoszące 18 ng/ml stwierdzono po 2 godzinach od podania jednorazowej dawki 25 mg. Podanie eksemestanu wraz z pokarmem zwiększa jego dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eksemestan nie kumuluje się w sposób nieoczekiwany po wielokrotnym podaniu. Metabolizm i eliminacja Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP 3A4 i (lub) poprzez redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i z kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek. Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na produkt Glandex, a wiekiem pacjentek. Niewydolność nerek.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby. U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne Wielokrotne podawanie eksemestanu szczurom i psom prowadzi do ujawnienia głównie jego działania farmakologicznego i dotyczy wpływu na narządy rozrodcze. Inne skutki toksyczne (wpływ na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek eksemestanu znacznie przekraczających maksymalne podawane ludziom, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla klinicznego stosowania eksemestanu. Mutagenność Nie wykazano działania genotoksycznego eksemestanu wobec bakterii (test Amesa), na komórkach V79 chińskich chomików, w hodowli hepatocytów szczurów, ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania podczas dwóch badań in vivo. Toksyczny wpływ na rozród Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podawany w dawce, odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanej u ludzi.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Działanie rakotwórcze Podczas dwuletniego badania rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano wystąpienia przypadków nowotworów związanych z podawaniem eksemestanu. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie podczas badań klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość występowania gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej u ludzi.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.
  • CHPL leku Glandex, tabletki powlekane, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Kopowidon (K=28) Krospowidon Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Składniki otoczki: Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 30 tabletek powlekanych (3 blistry po 10 szt.) 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symex, 25 mg, tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: eksemestan. Każda tabletka drażowana zawiera 25 mg eksemestanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka drażowana zawiera 31,628 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana. Białe lub białawe, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki drażowane cukrem bez wytłoczeń. Średnica tabletek: 5,90 mm do 6,30 mm. Grubość tabletek: 3,60 mm do 4,20 mm.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych, po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku: Zalecana dawka eksemestanu to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy prowadzić do ukończenia 5-letniej skojarzonej, hormonalnej terapii uzupełniającej (tamoksyfen a następnie eksemestan) lub zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Tabletkę należy przyjmować raz na dobę, najlepiej po posiłku.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Eksemestan jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Eksemestanu nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność LH, FSH oraz stężenie estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest po menopauzie. Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Eksemestan jest związkiem silnie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też podczas stosowania zaobserwowano u pacjentek zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. Bone Mineral Density) oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Na początku leczenia uzupełniającego eksemestanem u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych oraz doświadczenia. U pacjentek z zaawansowaną chorobą należy indywidualnie oznaczać gęstość mineralną kości.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie monitorować i wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu (witaminy D3) ze względu na dużą częstość występowania ciężkiego niedoboru u kobiet z wczesnym rakiem piersi (EBC). U kobiet z niedoborem witaminy D należy stosować suplementację tej witaminy. Symex zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że produkt jest metabolizowany przez cytochrom P 450 CYP3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu, wybiórcze hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków, jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Interakcje
    fenytoina i karbamazepina), produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu. Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym stosowanie eksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka ludzkiego. Eksemestanu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w okresie okołomenopauzalnym i w wieku rozrodczym Lekarz powinien przedyskutować konieczność stosowania odpowiedniej antykoncepcji u pacjentki, która może zajść w ciążę, włączając kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety, które od niedawna są po menopauzie, do czasu całkowitego upewnienia się, że pacjentka jest po menopauzie (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia pojazdów.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Eksemestan był ogólnie dobrze tolerowany we wszystkich badaniach klinicznych w zazwyczaj stosowanej dawce 25 mg na dobę, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentek z wczesnym rakiem piersi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 2,8% pacjentek z populacji kobiet z zaawansowanym rakiem piersi. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u chorych z zaawansowanym rakiem piersi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca).
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego eksemestan do obrotu wymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Trombocytopenia Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby limfocytów Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Depresja, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy, zawroty głowy Często: Zespół cieśni nadgarstka, parestezje Rzadko: Senność Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Bóle brzucha, nudności Często: Wymioty, biegunka, zaparcia, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Rzadko: Zapalenie wątroby, zapalenie wątroby z cholestaz?
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Zwiększona potliwość Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Rzadko: Ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe Często: Osteoporoza, złamania kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból, uczucie zmęczenia Często: Obrzęki obwodowe, osłabienie W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES, ang. Intergroup Exemestane study), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał mięśnia sercowego 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu wczesnego raka piersi (ang.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    IES) częstość zmian niedokrwiennych serca w ramionach z eksemestanem oraz z tamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% vs. 4,2%. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie częstości występowania powikłań kardiologicznych włączając w to nadciśnienie tętnicze (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolności serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES) terapia eksemestanem była związana z częstszym występowaniem hipercholesterolemii w porównaniu do terapii tamoksyfenem (3,7% vs. 2,1%). W oddzielnym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą obejmującym kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z grupy niskiego ryzyka, leczone eksemestanem (N=73) lub otrzymujące placebo (N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu było związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu HDL w surowicy wynoszącym średnio 7-9%, w porównaniu z jego zwiększeniem o 1% w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Stwierdzono również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 o 5-6% w grupie otrzymującej eksemestan, w porównaniu z jego zmniejszeniem o 0-2% w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach wpływ na inne analizowane parametry lipidowe (cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina A) był bardzo podobny. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest wyjaśnione. W badaniu wczesnego raka piersi (ang. IES) zaobserwowano większą częstość występowania wrzodów żołądka w ramieniu z eksemestanem w porównaniu do ramienia z tamoksyfenem (odpowiednio 0,7% i < 0,1%). Większość pacjentów otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono wrzód żołądka, przyjmowała niesteroidowe leki przeciwzapalne lub zgłaszała wcześniej przebytą chorobę wrzodową żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów była większa odpowiednio o 2000 i 4000 od dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu mg/m2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L02BG06 Mechanizm działania Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan podawany doustnie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogenowej lub progestagenowej.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenową, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH; świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach produktu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie aktywności LH i FSH w surowicy, jednakże dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (IES), przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. 52 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS, ang.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Disease-Free Survival) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżyć całkowitych w ramieniu z eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (262 zgony), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,85 (test log-rank : p=0,07362) co stanowi 15% redukcję ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zaobserwowano wynoszącą 23% statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu ( współczynnik ryzyka dla całkowitych przeżyć 0,77; test zgodności Wald chi-kwadrat: p= 0,0069) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonoterapii i bisfosfonianów). 52 miesięczne główne dane na temat skuteczności u wszystkich pacjentek (w populacji zgodnej z zamiarem leczenia - ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia/N (%) Tamoksyfen Zdarzenia/N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom istotności (p)* Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354/2352 (15,1%) 453/2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20/2352 (0,9%) 35/2372(1,5%) 0,57(0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18/2023 (0,9%) 33/2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73(0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194/2023(9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie d Wszystkie pacjentki 222/2352(9,4%) 262/2372(11,0%) 0,85(0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178/2023(8,8%) 211/2021(10,4%) 0,84(0,68-1,02) 0,07569 *test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (DFS, ang.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Disease-Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (OS, ang. Overall Survival) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie wykonanej dla podgrupy pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, współczynnik ryzyka dla nieskorygowanych całkowitych przeżyć wyniósł 0,83 (test log-rank: p= 0,04250), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 17%.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan kości, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych związanych z zastosowaną terapią była większa u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen (wynosiła odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038). Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia o medianę redukcji grubości błony śluzowej wynoszącą 33 % u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksifenem, u których nie stwierdzono zmian grubości endometrium.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (<5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania. 87 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi (o 16%) w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,84; p=0,002). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała lub nie wcześniej chemioterapię lub terapię hormonalną.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie wykazano statystycznego znaczenia tego działania w kilku podgrupach biorących udział w badaniu z uwagi na małą liczebność próby. Wyniki te pokazują tendencję do korzystniejszego działania eksemestanu u pacjentek z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub po wcześniej przebytej chemioterapii w schemacie CMF. U pacjentek, u których stopień zajęcia węzłów chłonnych jest nieznany lub nie wiadomo też czy przechodziły chemioterapię lub terapię hormonalną, obserwowano statystycznie nieistotną tendencję do korzystniejszego działania tamoksyfenu. Ponadto eksemestan również znacząco wydłużał przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) (współczynnik ryzyka: 0,82, p=0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) (współczynnik ryzyka: 0,85, p=0,02425).
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Eksemestan zmniejszał również ryzyko raka drugiej piersi, jednakże działanie to było statystycznie nieistotne w czasie okresu obserwacji podczas tego badania (współczynnik ryzyka: 0,74, p=0,12983). W całkowitej populacji badania, zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżycia całkowitego w grupie leczonej eksemestanem (373 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (420 zgonów) ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,89 (test logarytmiczny rank: p=0,08972), co stanowi zmniejszenie ryzyka zgonu o 11% na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia: 0,82; test Walda chi-kwadrat: p=0,0082) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu, po uwzględnieniu czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz stosowanie bisfosfonianów).
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dodatkowej analizie dotyczącej podgrupy pacjentek z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, nieskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wynosił 0,86 (test logarytmiczny rank: p=0,04262), co stanowiło klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 14%. Wyniki uzyskane w podgrupie badania w którym oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2 do 3 lat, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) podczas leczenia (średnia zmiana BMD w % w porównaniu do wartości wyjściowych w 36 miesiącu: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] dla eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] dla tamoksyfenu). Jednakże pod koniec 24 miesiąca okresu obserwacji po zakończeniu leczenia zauważono minimalne różnice w BMD w stosunki do wartości początkowych dla obu grup, grupa leczona tamoksyfenem wykazywała nieznacznie większe zmniejszenie BMD we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD w % w odniesieniu do wartości wyjściowych w 24 miesiącu okresu obserwacji po zakończeniu leczenia: -2,17 [kręgosłup], -3,06 [biodra] dla eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] dla tamoksyfenu).
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba zgłoszonych złamań w czasie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa w grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004), jednakże nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne. Leczenie zaawansowanego raka piersi. W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (TTP, ang. Time to Progression) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF, ang. Time to Treatment Failure), w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. W rezultacie u szczurów i psów bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Lek podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eksemestan nie kumuluje się w organizmie w niespodziewany sposób po wielokrotnym podaniu. Metabolizm i eliminacja Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. Jeden procent podanej dawki leku jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne populacje Wiek Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niewydolność nerek U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu oraz dotyczą wpływu na narządy rozrodcze i narządy dodatkowe. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg na dobę stosowanym u ludzi.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc. na dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon XL 10 Polisorbat 80 Mannitol Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Sacharoza Guma arabska suszona rozpyłowo Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Opaglos 6000 (etanol bezwodny, szelak, wosk biały, wosk Carnauba) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium/PVDC. Wielkości opakowań: 10, 15, 20, 30, 90, 100, 105 lub 120 tabletek drażowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Symex, tabletki drażowane, 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Arimidex, 1 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 93 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe, okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane około 6,1 mm oznakowane po jednej stronie A a po drugiej stronie Adx1.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Arimidex jest wskazany w: leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego; leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Arimidex u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę. U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat. Szczególne grupy pacjentów Dzieci Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Dawkowanie
    Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z umiarkowanymi do ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób stosowania Produkt Arimidex jest przeznaczony do stosowania doustnego.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Produkt Arimidex jest przeciwwskazany: u pacjentek w okresie ciąży i karmienia piersią, u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na anastrozol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt Arimidex nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadku wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu stymulującego wydzielanie folikuliny [FSH] i (lub) estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Arimidex z analogami LHRH. Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1). Wpływ na gęstość mineralną kości Arimidex powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia złamań kości (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np. bisfosfonianów, które mogą zahamować dalszą utratę składników mineralnych kości spowodowaną stosowaniem produktu Arimidex u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyć ekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Arimidex u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka oszacowanego indywidualnie dla każdej pacjentki. Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Produkt Arimidex nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF<30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy produkt Arimidex stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Arimidex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Arimidex nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu z terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Arimidex nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży są niedostępne. Nadwrażliwość na laktozę Produkt Arimidex zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne z antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Arimidex z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się powodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP. Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP. W analizie danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie Arimidex i inne, często stosowane produkty lecznicze.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub leków zawierających estrogeny z produktem Arimidex, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie ma danych na temat stosowania produktu Arimidex w okresie karmienia piersią. Produkt Arimidex jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wpływ stosowania produktu Arimidex na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Arimidex nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. U kobiet stosujących produkt Arimidex może wystąpić osłabienie i senność. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub raportów spontanicznych. O ile nie zaznaczono inaczej, wyszczególnione kategorie częstości występowania zostały skalkulowane na podstawie liczby zdarzeń niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], przeprowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat (Arimidex, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC). Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class – SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie. Tabela 1 Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Brak łaknienia Często: Hipercholesterolemia Niezbyt często: Hiperkalcemia (z towarzyszącym zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez) Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Senność Często: Zespół cieśni nadgarstka* Często: Zaburzenia czucia (w tym parestezje, utrata smaku i zaburzenia smaku) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności Często: Biegunka Często: Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginowej (AspAT) w surowicy Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (gamma-GT) i stężenia bilirubiny w surowicy Niezbyt często: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Ścieńczenie i przerzedzenie włosów Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Pokrzywka Rzadko: Rumień wielopostaciowy Rzadko: Reakcje anafilaktoidalne Rzadko: Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schönleina** Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona Bardzo rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle i sztywność stawów Bardzo często: Zapalenie stawów Bardzo często: Osteoporoza Często: Bóle kości Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Palec trzaskający Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Suchość pochwy Często: Krwawienia z pochwy*** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Osłabienie * Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących Arimidex w trakcie badań klinicznych niż u tych stosujących tamoksyfen.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Działania niepożądane
    Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek posiadających predyspozycje do tego schorzenia. ** Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schönleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako “rzadko” (≥1/10 000, <1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej. *** Krwawienia z pochwy obserwowano często, zwykle u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, podczas pierwszych kilku tygodni po zmianie terapii z hormonalnej na terapię produktem Arimidex. Jeśli krwawienie się przedłuża należy rozważyć zmianę leczenia. Tabela 2 Określone działania niepożądane w badaniu ATAC Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania określonych działań niepożądanych w badaniu ATAC dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 68 miesięcy, niezależnie od ich związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku, zgłaszanych u pacjentek w czasie przyjmowania terapii w ramach badania oraz do 14 dni po zakończeniu podawania produktu w tym badaniu.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Dane kliniczne dotyczące przypadkowego przedawkowania produktu Arimidex są ograniczone. W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką ostrą toksyczność. W badaniach klinicznych stosowano różne dawki leku. U mężczyzn, zdrowych ochotników, podawano do 60 mg jednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi do 10 mg na dobę codziennie. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości jednorazowej dawki produktu Arimidex, która może wywołać zagrożenie życia. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla anastrozolu. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe. W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami skutecznym sposobem leczenia przedawkowania może być dializa.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedawkowanie
    Należy stosować ogólne leczenie wspomagające, w tym często monitorować istotne parametry fizjologiczne i starannie obserwować stan pacjentki.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie produkowany w tkankach obwodowych na drodze przekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi poprawę wywołuje zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie anastrozolu w dawce 1 mg na dobę powoduje zahamowanie wytwarzania estradiolu o ponad 80%. Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej. Anastrozol podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi Terapia pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie. Dwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności produktu Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Wszystkie z 1021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg produktu Arimidex raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do progresji guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie oraz bezpieczeństwo leczenia.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że Arimidex miał statystycznie znamienną przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do progresji guza (współczynnik ryzyka, HR) 1,42, a 95% przedział ufności (CI) [1,11; 1,82] mediana czasu do progresji 11,1 i 5,6 miesięcy odpowiednio dla produktu Arimidex i dla tamoksyfenu, p=0,006); odsetki obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie były podobne dla produktu Arimidex i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że Arimidex i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do progresji guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. W grupach terapeutycznych w obu badaniach liczba zgonów była bardzo mała, co nie pozwalało wyciągnąć wniosków na temat różnic między tymi lekami pod względem wskaźników przeżycia całkowitego. Terapia drugiego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Arimidex był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpiła progresja po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymywania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg produktu Arimidex lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do wystąpienia progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie. Obliczano również odsetek występowania dłuższych okresów stabilizacji choroby (trwających dłużej niż 24 tygodnie), odsetek progresji i odsetek przeżycia. W obu badaniach nie było istotnych różnic między grupami terapeutycznymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dużym badaniu fazy III z udziałem 9366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę leczenia uzupełniającego produktem Arimidex nad leczeniem tamoksyfenem pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść u chorych otrzymujących Arimidex w porównaniu z tamoksyfenem obserwowano dla tego parametru w odniesieniu do prospektywnie zdefiniowanej populacji pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały klinicznie istotny wpływ na stężenie anastrozolu w stanie stacjonarnym podczas podawania raz na dobę. Stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90-95% stężenia w stanie stacjonarnym po siedmiu dawkach dobowych, a kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że kinetyka anastrozolu zależy od wielkości dawki lub czasu podawania leku. U kobiet po menopauzie farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku. Dystrybucja Anastrozol wiąże się z białkami osocza tylko w 40%. Eliminacja Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronizacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż u grupy kontrolnej (badanie 1033IL/0014). Jednak u ochotników z marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnością nerek (GFR<30ml/min) w badaniu 1033IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie przez metabolizm. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek produkt Arimidex powinien być stosowany ostrożnie (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie danych z nieklinicznych konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, nie wykazano szczególnego ryzyka dla ludzi odnośnie toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości, toksycznego oddziaływania na płodność dla wskazanej populacji. Toksyczność ostra W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanego doustnie była większa niż 100 mg/kg mc./dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki była większa niż 45 mg/kg mc./dobę. Toksyczność przewlekła W badaniach na zwierzętach działania niepożądane były obserwowane tylko po zastosowaniu dużych dawek. Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie ustalono granicznego poziomu nie powodującego działań toksycznych, lecz objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc./dobę, u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów na skutek działania anastrozolu. Po podaniu wyżej wymienionych dawek produktu nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności. Mutagenność W badaniach mutagenności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie i klastogennie. Wpływ na płodność W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l, anastrozolu przez 10 tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było oczywiste tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po upływie 9 tygodni od zakończenia podawania leku. Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg mc./dobę powodowało znaczącą niepłodność i zwiększone niepowodzenie implantacji zarodków po dawce przynajmniej 0,02 mg/kg mc./dobę. Działanie to obserwowano po stosowaniu dawek istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć podobnego wpływu u ludzi. Działanie to było zależne od farmakologicznych właściwości leku i całkowicie ustępowało po 5 tygodniach od przerwania stosowania leku. Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym samicom szczurów w dawce do 1 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało zmian teratogennych. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przeżycie u potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc./dobę począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie, było zagrożone w związku z oddziaływaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych. Rakotwórczość Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby i polipów zrębowych macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc./dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego u ludzi.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworów jajnika i zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (rzadziej obserwowano u samic mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania produktu u ludzi.
  • CHPL leku Arimidex, tabletki powlekane, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Hypromeloza Makrogol 300 Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania kartonowe zawierające 2 blistry po 14 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AROMEK, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołaną menopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u których nastąpił nawrót lub progresja choroby. Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania. Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Nie potwierdzono skuteczności letrozolu u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów.
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli: Zalecana dawka produktu leczniczego to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie należy kontynuować przez 3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U pacjentek z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci: Nie dotyczy. Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek: Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min. Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2).
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą, ciąża i laktacja (patrz punkt 5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh stopnia 3).
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez przerzutów i z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze stwierdzoną ciężką niewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu oraz okres półtrwania były 2-3-krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może powodować spadek mineralnej gęstości kości. Nie określono wpływu letrozolu na długoterminowe ryzyko złamań. U kobiet ze stwierdzoną w wywiadzie osteoporozą lub znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego należy obowiązkowo wykonać densytometryczne badanie gęstości kości.
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż brak jest odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii letrozolem na spadek mineralnej gęstości kości, uzasadnione jest wprowadzenie leczenia lub zapobiegania osteoporozie oraz staranne monitorowanie. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania. Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym inhibitorem izoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami, których dyspozycja w organizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają wąski przedział terapeutyczny.
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów głowy. Pacjentki należy uprzedzić, że lek wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, oraz że należy zachować ostrożność.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symletrol, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 62,0 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Opis: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego hormonozależnego raka piersi. Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Symletrol wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem leczniczym Symletrol należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji choroby nowotworowej. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczego Symletrol należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Dawkowanie
    W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Symletrol może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Symletrol oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Symletrol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symletrol u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne dane są ograniczone i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Dawkowanie
    Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Symletrol należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki (pozostały 2 do 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu dawkowania.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Dawkowanie
    Nie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Symletrol należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Symletrol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Symletrol nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Symletrol u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh), ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego takie pacjentki powinny pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Produkt leczniczy Symletrol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być w tym kierunku monitorowane podczas leczenia letrozolem i po jego zakończeniu. Jeżeli jest to zasadne, należy wprowadzić profilaktykę lub leczenie osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Specjalne środki ostrozności
    Należy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Symletrol z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Symletrol w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Interakcje
    W badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450 2A6 i umiarkowanie 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym Produkt leczniczy Symletrol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których bezsprzecznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Symletrol, mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy Symletrol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Symletrol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu leczniczego Symletrol obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiła w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia dotyczące kości takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1. Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często: ≥10 %, często: ≥1% do <10%; niezbyt często: ≥0,1% do <1%; rzadko: ≥0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo Często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: kołatania serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), sucha skóra Niezbyt często: świąd, pokrzywka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów Często: ból mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: zapalenie ścięgna Rzadko: zerwanie ścięgna Częstość nieznana: palec zatrzaskujący Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem: Tabela 2 Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania n=2448 n=2447 Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    „Dowolny czas” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol n=1535 n=1527 n=1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); pojawienie się nowej lub nasilenie istniejącej dusznicy bolesnej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%).
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i leki powiązane: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem niezbędnym w terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurując z nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prowadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. U zdrowych kobiet po menopauzie podany jednorazowo letrozol w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie występuje w ciągu 48 – 78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% w stosunku do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na większe zahamowanie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich wspomnianych pacjentek.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    Letrozol wykazuje dużą swoistość w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie zaobserwowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zahamowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulowania się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    Disease-free survival - DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. - Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla produktu leczniczego Symletrol i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i 60 miesięcy [populacja wyodrębniona zgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat; ITT)]
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowita biodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można wnioskować, że nie występuje ciągłe kumulowanie się letrozolu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1 – 5,0 mg/dobę). Szczególne populacje pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są nieliczne.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby o zaburzeniach czynności wątroby różnego stopnia, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100 mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności. W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 12 miesięcy, najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level - NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc. Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na szczury, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic szczurów stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na myszy, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu. Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.
  • CHPL leku o rpl_id: 100273887
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Talk Olej bawełniany uwodorniony Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 10, 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Zobacz również:

REKLAMA