Deukrawacytynib – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SOTYKTU 6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg deukrawacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 44 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem „BMS 895” i „6 mg” w dwóch wierszach po jednej stronie i niezapisana po drugiej stronie.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SOTYKTU jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych, którzy są kandydatami do leczenia systemowego.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu łuszczycy. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 6 mg przyjmowane doustnie raz na dobę. Jeśli po upływie 24 tygodni u pacjenta nie stwierdza się korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Odpowiedź pacjenta na leczenie należy regularnie poddawać ocenie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne w przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat jest bardzo ograniczone, toteż należy zachowywać ostrożność podczas stosowania deukrawacytynibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności deukrawacytynibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich rozkruszać, kroić ani gryźć.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Istotne klinicznie czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Deukrawacytynib może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia deukrawacytynibem u pacjentów z jakimkolwiek znaczącym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub poddania odpowiedniemu leczeniu (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub z nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania deukrawacytynibu. Pacjentów leczonych deukrawacytynibem należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zakażenie zwrócili się do lekarza. Jeśli u pacjenta wystąpi istotne klinicznie zakażenie lub brak odpowiedzi na standardowe leczenie, należy pacjenta uważnie monitorować i nie podawać mu deukrawacytynibu do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena przed leczeniem pod kątem gruźlicy Przed rozpoczęciem leczenia deukrawacytynibem pacjentów należy ocenić pod kątem zakażenia gruźlicą (TB). Nie należy podawać deukrawacytynibu pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). Leczenie utajonej gruźlicy należy rozpocząć przed podaniem deukrawacytynibu. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić odpowiedniego przebiegu leczenia. Pacjentów otrzymujących deukrawacytynib należy monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych z zastosowaniem deukrawacytynibu obserwowano przypadki nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków i niemelanocytowych nowotworów skóry (ang. non-melanoma skin cancer , NMSC).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy hamowanie działania kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) może mieć związek z działaniami niepożądanymi dotyczącymi hamowania działania kinaz janusowych (JAK). W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną inhibitora JAK, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego obserwowano większą częstość występowania nowotworów, w szczególności raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC), niż w przypadku pacjentów leczonych inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF). Dostępne dane kliniczne pozwalające ocenić potencjalny związek ekspozycji na deukrawacytynib z rozwojem nowotworów złośliwych są ograniczone. Trwają oceny bezpieczeństwa długoterminowego. U pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, należy rozważyć ryzyka i korzyści wynikające z leczenia deukrawacytynibem. Poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego (ang.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

major adverse cardiovascular events , MACE), zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (PE) Nie wiadomo, czy hamowanie działania kinazy TYK2 może mieć związek z działaniami niepożądanymi dotyczącymi hamowania działania kinaz JAK. W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną inhibitora JAK, u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego obserwowano większą częstość występowania zdarzenia MACE definiowanego jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego i nieprowadzącego do zgonu udaru oraz zależną od dawki większą częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym DVT i PE, niż w przypadku inhibitorów TNF. W badaniach klinicznych z zastosowaniem deukrawacytynibu nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń MACE, DVT ani PE. Trwają oceny długoterminowego bezpieczeństwa deukrawacytynibu.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia deukrawacytynibem. Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia deukrawacytynibem należy rozważyć wykonanie wszystkich szczepień ochronnych odpowiednich dla danego wieku, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Należy unikać stosowania żywych szczepionek u pacjentów leczonych deukrawacytynibem. Nie oceniono reakcji na szczepionki żywe i inaktywowane. Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy‑galaktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne wskazują, że deukrawacytynib nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami w przypadku jednoczesnego stosowania z poniższymi produktami leczniczymi i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki. Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze Deukrawacytynib nie wpływa znacząco na stężenie w osoczu rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP) i metotreksatu (substrat BCRP i transporterów nerkowych), mykofenolanu mofetylu (MMF; substrat CES1 i CES2) lub doustnych produktów antykoncepcyjnych (octan noretyndronu i etynyloestradiol). Wpływ innych produktów leczniczych na deukrawacytynib Produkty lecznicze będące inhibitorami lub induktorami enzymów CYP bądź transporterów takich jak cyklosporyna (podwójny inhibitor P-gp / białka oporności raka piersi [BCRP]), fluwoksamina (silny inhibitor CYP 1A2), rytonawir (umiarkowany induktor CYP 1A2), diflunisal (inhibitor UGT 1A9), pirymetamina (inhibitor OCT1), famotydyna (antagonista receptora H2) lub rabeprazol (inhibitor pompy protonowej) nie wpływają znacząco na ekspozycję na deukrawacytynib w osoczu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania deukrawacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania deukrawacytynibu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy deukrawacytynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie deukrawacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie deukrawacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu deukrawacytynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Deukrawacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (18,9%), najczęściej zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania deukrawacytynibu był podobny i zgodny z wcześniejszymi doświadczeniami. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe zestawienie działań niepożądanych deukrawacytynibu pochodzi z badań klinicznych dotyczących łuszczycy plackowatej (Tabela 1.). Reakcje te sklasyfikowano według układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowycha
Często	Zakażenia wirusem opryszczkipospolitejb
Niezbyt często	Półpasiec
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Owrzodzenia jamy ustnejc
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka trądzikopodobnad Zapalenie mieszków włosowych
Badania diagnostyczne	Często	Wzrost stężenia kinazy kreatynowej we krwi
a Do zakażeń górnych dróg oddechowych zalicza się zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, ostre zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, ropień okołomigdałkowy, zapalenie krtani, zapalenie tchawicy i zapalenie nosa i tchawicy.b Do zakażeń wirusem opryszczki pospolitej zalicza się opryszczkę jamy ustnej, opryszczkę pospolitą, opryszczkę narządów płciowych i wirusowe zakażenie opryszczką.c Do owrzodzeń jamy ustnej należą: afta, wrzód w jamie ustnej, owrzodzenie języka i zapalenie jamy ustnej.d Do wysypki trądzikopodobnej zalicza się trądzik, trądzik pospolity, wysypkę, trądzik różowaty, krosty, wysypkę krostkową i grudki.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 (patrz punkt 5.1) w ciągu pierwszych 16 tygodni zakażenia wystąpiły u 29,1% pacjentów w grupie otrzymującej deukrawacytynib (116,0 zdarzeń na 100 osobolat) w porównaniu z 21,5% pacjentów w grupie otrzymującej placebo (83,7 zdarzeń na 100 osobolat). Większość zakażeń nie miała poważnego przebiegu, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane i nie prowadziło do przerwania stosowania deukrawacytynibu. Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib wynosiła 0,6% (2,0 zdarzenia na 100 osobolat), a w grupie otrzymującej placebo – 0,5% (1,6 zdarzenia na 100 osobolat). Częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (95,4 zdarzeń na 100 osobolat). Częstość występowania poważnych zakażeń w grupie otrzymującej deukrawacytynib nie zwiększyła się do 52. tygodnia (1,7 zdarzeń na 100 osobolat).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych osób deukrawacytynib podawano w pojedynczych dawkach do 40 mg (>6 razy zalecana dawka u ludzi wynosząca 6 mg/dobę) oraz w dawkach wielokrotnych do 24 mg/dobę (12 mg dwa razy na dobę) przez 14 dni bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Dializa nie powoduje istotnego usunięcia deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywny lek immunosupresyjny, kod ATC: L04AA56 Mechanizm działania Deukrawacytynib selektywnie hamuje TYK2 (TYK2 należy do rodziny kinaz JAK). Deukrawacytynib wiąże się z domeną regulatorową TYK2, stabilizując hamującą interakcję między domeną regulatorową i katalityczną enzymu. Powoduje to allosteryczne hamowanie aktywacji TYK2 za pośrednictwem receptora i jej funkcji w komórkach. TYK2 pośredniczy w sygnalizacji interleukiny-23 (IL-23), interleukiny-12 (IL-12) i interferonów typu I (IFN), które są naturalnie występującymi cytokinami zaangażowanymi w reakcje zapalne i immunologiczne. Deukrawacytynib hamuje uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z łuszczycą deukrawacytynib zmniejszał ekspresję genów związanych z łuszczycą w skórze łuszczycowej, w tym zmniejszał ekspresję genów regulowanych przez szlak IL-23 i IFN typu I.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Deukrawacytynib zmniejszał stężenia IL-17A, IL-19 i β-defensyny odpowiednio o 47–50%, 72% i 81–84% po 16 tygodniach leczenia, podawany raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania deukrawacytynibu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo i apremilastem badaniach klinicznych (POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2) z udziałem pacjentów w wieku 18 lat i starszych z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i kwalifikujących się do leczenia systemowego lub fototerapii. U pacjentów zajęcie powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) wynosiło ≥ 10%, wskaźnik nasilenia łuszczycy (ang. Psoriasis Area and Severity Index , PASI) ≥ 12 i statyczna ogólna ocena przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment , sPGA) ≥ 3 (umiarkowana lub ciężka) w 5-punktowej skali ogólnego nasilenia choroby.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2 wzięło udział łącznie 1 686 pacjentów, z których 843 zrandomizowano do leczenia deukrawacytynibem w dawce 6 mg raz na dobę, 422 do leczenia apremilastem w dawce 30 mg dwa razy na dobę i 421 do leczenia placebo. W obu badaniach u pacjentów otrzymujących placebo w 16. tygodniu zmieniono leczenie na deukrawacytynib, które kontynuowano do 52. tygodnia. Pacjenci zrandomizowani do przyjmowania apremilastu, którzy nie uzyskali wyniku PASI 50 (POETYK PSO-1) lub PASI 75 (POETYK PSO-2) w 24. tygodniu, przeszli na deukrawacytynib i kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-1 pacjenci zrandomizowani do przyjmowania deukrawacytynibu kontynuowali leczenie do 52. tygodnia. W badaniu POETYK PSO-2 pacjenci leczeni deukrawacytynibem, którzy uzyskali wynik PASI 75 w 24. tygodniu, zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do kontynuacji leczenia deukrawacytynibem (leczenie podtrzymujące) lub przeszli na placebo (wycofanie).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowa charakterystyka choroby była spójna dla badanej populacji w obu badaniach: większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%), średni wiek wynosił około 47 lat, a większość pacjentów była w wieku od 40 lat do 64 lat. 10% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat. Ogólna mediana wyniku PASI wynosiła 18,7, a mediana BSA – 20%. Punktacja wyjściowa w skali sPGA wynosiła 3 (umiarkowana) u 79,8% pacjentów i 4 (ciężka) u 20,2%. Mediana wyniku dla wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynosiła 11. U 18,4% badanych pacjentów stwierdzono w wywiadzie łuszczycowe zapalenie stawów. W obu badaniach 40% pacjentów otrzymywało wcześniej fototerapię, 42,4% nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia systemowego (w tym biologicznego i (lub) niebiologicznego), 41% otrzymywało wcześniej niebiologiczne leczenie systemowe, a 34,8% otrzymywało wcześniej leczenie biologiczne (16,1% inhibitory TNF, 4,9% inhibitory IL-12/23, 16,6% inhibitory IL-17 i 4,4% inhibitory IL-23).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowymi wspólnymi punktami końcowymi w tych dwóch badaniach był odsetek pacjentów, którzy uzyskali 1) co najmniej 75-procentową poprawę w punktacji PASI (PASI 75) w stosunku do wartości wyjściowej oraz 2) wynik w skali sPGA: skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1) w 16. tygodniu w porównaniu z placebo. W badaniu POETYK PSO-1 w 16. tygodniu uzyskano poprawę w skali PASI 75 u 58,4% pacjentów otrzymujących deukrawacytynib, 35,1% pacjentów otrzymujących apremilast i 12,7% pacjentów otrzymujących placebo. W 16. tygodniu, w statycznej ogólnej ocenie przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment, sPGA) skórę czystą lub prawie czystą stwierdzono u 53,6%, 32,1% i 7,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio deukrawacytynib, apremilast i placebo. Dla tych pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych wykazano przewagę deukrawacytynibu względem placebo. Spójne wyniki zaobserwowano w badaniu POETYK PSO-2. W tabeli 2.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przedstawiono główne wyniki skuteczności dla wspólnych pierwszorzędowych i pozostałych punktów końcowych. Tabela 2: Główne wyniki skuteczności u dorosłych z łuszczycą plackowatą

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	POETYK PSO-1	POETYK PSO-2
Punkt końcowy	Deukrawacyt ynib(N = 332) n (%)	Apremilast(N = 168) n (%)	Placebo (N = 166) n (%)	Deukrawacyty- nib(N = 511) n (%)	Apremilast(N = 254) n (%)	Placebo (N = 255) n (%)
sPGA 0/1
Tydzień 16.	178 (53,6)	54 (32,1)d	12 (7,2)a,d	253 (49,5)	86 (33,9)d	22 (8,6)a,d
Tydzień 24.	195 (58,7)	52 (31,0)d	-	251 (49,8)b	75 (29,5)d	-
sPGA 0
Tydzień 16.	58 (17,5)	8 (4,8)d	1 (0,6)d	80 (15,7)	16 (6,3)e	3 (1,2)d
PASI 75
Tydzień 16.	194 (58,4)	59 (35,1)d	21 (12,7)a,d	271 (53,0)	101 (39,8)e	24 (9,4)a,d
Tydzień 24.	230 (69,3)	64 (38,1)d	-	296 (58,7)b	96 (37,8)d	-
PASI 90
Tydzień 16.	118 (35,5)	33 (19,6)e	7 (4,2)d	138 (27,0)	46 (18,1)f	7 (2,7)d
Tydzień 24.	140 (42,2)	37 (22,0)d	-	164 (32,5)b	50 (19,7)d	-
PASI 100
Tydzień 16.	47 (14,2)	5 (3,0)d	1 (0,6)d	52 (10,2)	11 (4,3)f	3 (1,2)d
SkóragłowyPGA 0/1c	(N = 209)	(N = 110)	(N = 121)	(N = 305)	(N = 166)	(N = 173)
Tydzień 16.	147 (70,3)	43 (39,1)d	21 (17,4)d	182 (59,7)	61 (36,7)d	30 (17,3)d

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	POETYK PSO-1	POETYK PSO-2
Punkt końcowy	Deukrawacyt ynib(N = 332) n (%)	Apremilast(N = 168) n (%)	Placebo (N = 166) n (%)	Deukrawacyty- nib(N = 511) n (%)	Apremilast(N = 254) n (%)	Placebo (N = 255) n (%)
Zastosowano imputację braku odpowiedzi (ang. non-responder imputation, NRI); pacjenci, którzy przerwali leczenie lub udział w badaniu przed punktem końcowym, lub pacjenci z brakującymi danymi zostali zaliczeni do osób niereagujących na leczenie.a Wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy porównujący deukrawacytynib z placebob N = 504 z uwzględnieniem brakujących ocen z powodu pandemii COVID-19c Obejmuje pacjentów z wyjściowym wynikiem PGA dotyczącym skóry głowy ≥ 3d p ≤ 0,0001 dla porównania między deukrawacytynibem i placebo lub deukrawacytynibem i apremilasteme p < 0,001 dla porównania między deukrawacytynibem i apremilastemf p < 0,01 dla porównania między deukrawacytynibem i apremilastem

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wieku, płci, rasy, masy ciała, czasu trwania choroby, wyjściowego nasilenia choroby i wcześniejszego leczenia lekami biologicznymi lub niebiologicznymi nie wykazało różnic w odpowiedzi na deukrawacytynib w tych podgrupach. Odpowiedź zależna od czasu Deukrawacytynib wykazał szybko pojawiającą się skuteczność, z maksymalną odpowiedzią PASI 75 osiągniętą w 24. tygodniu (POETYK PSO-1 i PSO-2) i utrzymującą się do 52. tygodnia (POETYK PSO-1) (patrz rycina 1). Rycina 1: Odpowiedź PASI 75 (NRI) w 52. tygodniu według wizyt w badaniu POETYK PSO-1 deukrawacytynib, n = 332 apremilast, n = 168 placebo, n = 166

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów (%) Tydzień Utrzymanie i czas trwania odpowiedzi W badaniu POETYK PSO-2, w celu oceny utrzymania i czasu trwania odpowiedzi na leczenie, pacjenci, którzy zostali pierwotnie zrandomizowani do leczenia deukrawacytynibem i uzyskali odpowiedź PASI 75 w 24. tygodniu, zostali ponownie zrandomizowani do kontynuacji leczenia deukrawacytynibem lub otrzymywali placebo. W przypadku pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie w 24. tygodniu i którzy zostali ponownie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, mediana czasu do utraty odpowiedzi PASI 75 wynosiła około 12 tygodni. Na rycinie 2. przedstawiono odpowiedzi PASI 75 w obu grupach leczenia od 24. tygodnia do 52. tygodnia. Rycina 2: Odpowiedź PASI 75 (NRI) po ponownej randomizacji w 24. tygodniu w badaniu POETYK PSO-2 deukrawacytynib, n = 148 placebo, n = 150

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów (%) Tydzień Zgłoszone wyniki pacjentów U pacjentów leczonych deukrawacytynibem zaobserwowano istotnie większą poprawę jakości życia związaną ze zdrowiem, mierzoną za pomocą wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index , DLQI) oraz poprawę w zakresie zgłaszanych przez pacjentów objawów podmiotowych (świąd, ból, pieczenie i napięcie skóry) i przedmiotowych (suchość skóry, pęknięcia, złuszczanie drobno- i grubopłatowe, rumień i krwawienie) łuszczycy, mierzonych za pomocą dzienniczka PSSD (ang. Psoriasis Symptoms and Signs Diary ), w porównaniu z placebo w 16. tygodniu oraz z apremilastem w 16. i 24. tygodniu. W badaniu POETYK PSO-1 poprawa tych odpowiedzi u pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie deukrawacytynibem utrzymywała się do 52. tygodnia. Tabela 3: Wyniki pacjentów zgłoszone w badaniach POETYK PSO-1 i POETYK PSO-2

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	POETYK PSO-1	POETYK PSO-2
Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo
DLQIPacjenci z wynikiem 0 lub 1 (NRI)*	N = 322	N = 161	N = 160	N = 495	N = 247	N = 246
Tydzień 16., n (%)	132 (41,0)	46 (28,6)a	17 (10,6)b	186 (37,6)	57 (23,1)b	24 (9,8)b
Tydzień 24., n (%)	155 (48,1)	39 (24,2)b	-	205 (41,4)	53 (21,5)b	-
Wynik dotyczący objawów podmiotowych wg PSSDZmiana w stosunku do wartości wyjściowej (mBOCF)**	N = 306	N = 158	N = 151	N = 466	N = 233	N = 239
Tydzień 16., średnia (SE)	-26,7 (1,8)	-17,8 (2,2)b	-3,6 (2,1)b	-28,3 (1,1)	-21,1 (1,4)b	-4,7 (1,4)b
Tydzień 24., średnia (SE)	-31,9 (2,0)	-20,7 (2,4)b	-	-29,1 (1,1)	-21,4 (1,5)b	-

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	POETYK PSO-1	POETYK PSO-2
Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo	Deukrawacytynib	Apremilast	Placebo
Wynik dotyczący objawów przedmiotowych wg PSSDZmiana względemwartości wyjściowej (mBOCF)*	N = 306	N = 158	N = 151	N = 466	N = 233	N = 239
Tydzień 16., średnia (SE)	-28,9 (1,8)	-20,0 (2,2)b	-5,3 (2,1)a	-31,9 (1)	-23,8 (1,4)b	-7,1 (1,4)b
Tydzień 24., średnia (SE)	-33,8 (2,0)	-22,5 (2,4)b	-	-32,4 (1,1)	-24,2 (1,5)b	-
* Pacjenci z wynikiem wyjściowym ≥ 2** Skorygowana średnia zmiana; mBOCF – zmodyfikowana obserwacja wyjściowa przeniesiona dalej; błąd standardowy (SE)a p < 0,01 dla porównania deukrawacytynibu z placebo lub deukrawacytynibu z apremilastemb p < 0,0001 dla porównania deukrawacytynibu z placebo lub deukrawacytynibu z apremilastem

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 1519 pacjentów z łuszczycą plackowatą leczonych deukrawacytynibem w badaniach klinicznych 152 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 21 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (patrz punkt 4.2). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między starszymi i młodszymi pacjentami, którzy otrzymywali deukrawacytynib. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SOTYKTU w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łuszczycy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Deukrawacytynib wykazywał niemal całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, zależne od dawki zwiększenie ekspozycji i brak wyraźnej farmakokinetyki zależnej od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym w postaci tabletek deukrawacytynib wykazywał szybkie i prawie całkowite wchłanianie. Mediana T max wynosiła od 2 do 3 godzin, a bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosiła 99% u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki raz na dobę obserwowano niewielką akumulację (< 1,4-krotna w stanie stacjonarnym). Posiłki Deukrawacytynib może być podawany bez konieczności spożywania posiłków lub stosowania leków modulujących pH żołądka (blokery receptora H2 i inhibitory pompy protonowej). Jednoczesne przyjmowanie posiłku lub modulatorów pH żołądka nie miało wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC [INF] ) deukrawacytynibu.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 140 l i jest większa niż całkowita objętość wody w organizmie [42 l], co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową. Deukrawacytynib w 81,6% wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami surowicy ludzkiej. Podobnie wygląda dystrybucja deukrawacytynibu pomiędzy osoczem a składnikami czerwonych krwinek, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 1,26. Metabolizm U ludzi deukrawacytynib jest metabolizowany za pośrednictwem czterech głównych szlaków metabolicznych, które obejmują N-demetylację w części cząsteczki triazolowej przez cytochrom P-450 (CYP) 1A2 w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-153261, hydrolizę karboksyamidu cyklopropylu przez karboksyesterazę 2 (CES2) w celu utworzenia głównego metabolitu BMT-158170, N-glukuronidację przez urydyno-glukuronylotransferazę (UGT) w celu utworzenia BMT-334616 oraz monooksydację przez CYP 2B6/2D6 przy deuterowanej grupie metylowej w celu utworzenia M11.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym deukrawacytynib jest głównym krążącym związkiem, stanowiąc 49% mierzonych składników związanych z lekiem. Zidentyfikowano dwa główne krążące metabolity, BMT-153261 i BMT-158170, z których oba mają okresy półtrwania porównywalne z macierzystym deukrawacytynibem. BMT-153261 ma porównywalną moc działania do leku macierzystego, a BMT-158170 nie jest aktywny farmakologicznie. Ekspozycja na BMT-153261 w krążeniu jest znacznie mniejsza niż w przypadku leku macierzystego i dlatego dominujące działanie farmakologiczne przypisuje się lekowi macierzystemu – deukrawacytynibowi. Ponadto nie zidentyfikowano żadnych metabolitów specyficznych dla człowieka ani metabolitów o długim czasie trwania w krwiobiegu. Eliminacja Deukrawacytynib jest eliminowany wieloma ścieżkami, w tym poprzez metabolizm fazy I i II oraz bezpośrednią eliminację przez nerki i z kałem. Ponadto udział żadnego z enzymów nie stanowił więcej niż 26% całkowitego klirensu.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deukrawacytynib jest intensywnie metabolizowany, przy czym 59% podanej doustnie dawki [ 14 C]-deukrawacytynibu jest eliminowane w postaci metabolitów z moczem (37% dawki) i kałem (22% dawki). Niezmieniony deukrawacytynib w moczu i kale stanowił odpowiednio 13% i 26% dawki. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji deukrawacytynibu w dawce 6 mg u zdrowych osób dorosłych wynosi 10 godzin, a całkowity klirens 15,3 l/h (CV 27%). Deukrawacytynib jest substratem transporterów wypływu glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) oraz transportera wychwytu OCT1. Ze względu na, wysoką biodostępność po podaniu doustnym i niskie powinowactwo do tych transporterów udział tych transporterów w farmakokinetyce deukrawacytynibu jest minimalny. Deukrawacytynib nie jest substratem transporterów OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2K.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki deukrawacytynibu podawanego w postaci tabletek była liniowa w zakresie dawek od 3 mg do 36 mg. Interakcje Wpływ deukrawacytynibu na inne produkty lecznicze Badania in vitro nie wykazały, aby deukrawacytynib i jego główne krążące metabolity, w klinicznie istotnym stężeniu, hamowały główne CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 i transportery leków (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K). Ponadto deukrawacytynib nie indukuje CYP 1A2, 2B6 ani 3A4 (patrz punkt 4.5). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (C avg,ss ) była wyższa i wynosiła 31% u pacjentów w wieku od 65 lat do 74 lat [n = 87 z 1387 (6,3%)] oraz 53% u pacjentów w wieku od 75 lat do 84 lat [n = 13 z 1387 (0,94%)].

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na lek u pacjentów w wieku ≥ 85 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Na podstawie dedykowanego badania, w którym szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) określono przy użyciu równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD), stwierdzono, że zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib (patrz punkt 4.2). W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość C max deukrawacytynibu była zmieniona nawet o 15%, a wartość AUC [INF] zwiększona nawet o 48% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek [łagodne (eGFR: od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min), umiarkowane (eGFR: od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min), ciężkie (eGFR: < 30 ml/min) i ESRD (eGFR: < 15 ml/min)]. W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością nerek wartość C max produktu BMT-153261 wzrosła nawet o 34%, a wartość AUC [INF] wzrosła nawet o 84% we wszystkich grupach z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dializa nie powoduje znacznego usuwania deukrawacytynibu z krążenia ogólnoustrojowego (5,4% dawki usuniętej podczas dializy). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Łagodne (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowane (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzenia czynności wątroby nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib (patrz punkt 4.2). W porównaniu z grupą z prawidłową czynnością wątroby wartości C max i AUC [INF] deukrawacytynibu całkowitego w grupie z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększyły się odpowiednio o 10% i 40%, natomiast wartości C max i AUC (INF) niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 26% i 60%. U dorosłych z ciężkimi (klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wartość C max deukrawacytynibu całkowitego była porównywalna, a wartość AUC deukrawacytynibu całkowitego była o 43% większa w porównaniu z odpowiednimi zdrowymi dorosłymi.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych osób dorosłych wartości C max i AUC (INF) niezwiązanego deukrawacytynibu zwiększyły się odpowiednio o 62% i 131%. Nie zaleca się stosowania deukrawacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wartość AUC (0-T) produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 19%, 53% i 76% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, natomiast wartość C max produktu BMT-153261 zmniejszyła się o 25%, 59% i 79% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Płeć Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się, że u kobiet średnia ekspozycja na deukrawacytynib w stanie stacjonarnym (C max,ss i C avg,ss ) będzie o około 30% większa w porównaniu z mężczyznami.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej oczekuje się większych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym u pacjentów o mniejszej masie ciała (< 60 kg), wynoszących 37,4% (C maxss ) i 24,8% (C avgss ). U pacjentów o większej masie ciała (> 90 kg) oczekuje się mniejszych średnich geometrycznych stężenia deukrawacytynibu w stanie stacjonarnym, wynoszących 24,8% (C maxss ) i 19,6% (C avgss ) (w porównaniu z pacjentami o masie ciała 60–90 kg). Czynniki wewnętrzne Rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na deukrawacytynib.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniu toksyczności przewlekłej na szczurach obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, komórkowości szpiku kostnego i komórkowości limfoidalnej w tkankach układu odpornościowego przy ekspozycji (AUC) dla najniższego obserwowanego poziomu działania (ang. lowest-observed- effect-level, LOEL) około 9 razy większej niż zalecana dawka dla ludzi (RHD). Efekty te nie były związane z klinicznymi objawami immunosupresji (np. zakażenia). Zmniejszenie liczby płytek krwi i masy czerwonych krwinek (RBC) obserwowano przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 42 razy większej niż RHD.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności przewlekłej na małpach obserwowano kliniczne i mikroskopowe zmiany skórne oraz zmniejszenie parametrów masy krwinek czerwonych przy ekspozycji (AUC) dla LOEL około 7 razy większej niż RHD. Szkodliwy wpływ na rozwój i reprodukcję Deukrawacytynib nie miał wpływu na płodność ani wczesny rozwój embrionalny u samców i samic szczurów przy ekspozycji (AUC) wynoszącej odpowiednio około 247 oraz 171 razy większej niż RHD. Deukrawacytynib nie był szkodliwy dla zarodka ani teratogenny w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawki do około 266 razy większej niż RHD u szczurów lub 91/20 (całkowity/niezwiązany) razy większej niż RHD u królików. W badaniu dotyczącym rozwoju prenatalnego i postnatalnego u szczurów w okresie przedodsadzeniowym odnotowano przejściowo mniejszą masę ciała w przypadku ekspozycji (AUC) matki na dawkę przekraczającą około 110 razy RHD. Efekt ten został w pełni zniwelowany w okresie poodsadzeniowym.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu radioznakowanego deukrawacytynibu karmiącym szczurom deukrawacytynib i (lub) jego metabolity były obecne w mleku, a stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił od 2,7 do 30,9.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octano-bursztynian Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna uwodniona Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysty blister z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu (PVC/PCTFE) z wypychaną folią aluminiową, zawierający 7 lub 14 tabletek powlekanych (blistry z kalendarzem lub bez kalendarza). Wielkości opakowań: 7, 14, 28 i 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Sotyktu, tabletki powlekane, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Cibinqo 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,37 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,73 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,46 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 11 mm i szerokości 5 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 50” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Różowa, okrągła tabletka o średnicy około 9 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 100” po drugiej stronie. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 18 mm i szerokości 8 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 200” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cibinqo jest wskazany do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 100 mg lub 200 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta:  U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE, ang. major adverse cardiovascular event ) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg podawaną raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę.  Dawka 200 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę. Jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg raz na dobę. U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 25 kg do < 59 kg zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. U młodzieży o masie ciała co najmniej 59 kg odpowiednia może być dawka początkowa 100 mg lub 200 mg raz na dobę. Należy rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U pacjentów niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tygodniach należy rozważyć jego przerwanie. Produkt leczniczy Cibinqo można stosować w skojarzeniu z produktami do miejscowego leczenia atopowego zapalenia skóry lub w monoterapii. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Tabela 1. Badania laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Badania laboratoryjne	Wytyczne dotyczące monitorowania	Postępowanie
Pełna morfologia krwi, w tym liczba płytek krwi, bezwzględna liczba limfocytów (ALC, ang. absolute lymphocyte count), bezwzględna liczba neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count) i hemoglobina (Hb)	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania medycznego.	Płytki krwi: Jeśli liczba płytek krwi będzie wynosiła < 50 × 103/mm3, leczenie należyprzerwać.
ALC: Jeśli ALC będzie wynosiła< 0,5 × 103/mm3, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy ALC będzie ponownie większa od tejwartości. Po potwierdzeniu leczenie należy zakończyć.
ANC: Jeśli ANC będzie wynosiła< 1 × 103/mm3, leczenie należy przerwać,po czym można je wznowić, gdy ANC będzie ponownie większa od tej wartości.
Hb: Jeśli stężenie Hb będzie wynosiło< 8 g/dl, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy stężenie Hbbędzie ponownie większe od tej wartości.
Parametry lipidowe	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od ryzyka choroby sercowo-naczynioweju pacjenta i zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymihiperlipidemii.	Pacjentów należy monitorować zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi < 150 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi < 0,5 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartość stężenia hemoglobiny wynosi < 10 g/dl (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie dawkowania do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania może być również konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak opisano w tabeli 1. Pominięte dawki W razie pominięcia dawki pacjentom należy zalecić przyjęcie tej dawki tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin. W takim przypadku pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie leczenie należy wznowić, przyjmując kolejną dawkę o planowej porze.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Interakcje U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 ) należy rozważyć podanie dawki abrocytynibu równej 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, czyli u których szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi od 60 do < 90 ml/min.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa to 50 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cibinqo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy przyjmować doustnie raz na dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może złagodzić nudności. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak długotrwałe palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości) - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Zakażenia / ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami w badaniach klinicznych były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Ze względu na ogólnie większą częstość zakażeń u osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą, podczas ich leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym nie wolno rozpoczynać leczenia (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem  narażonych na gruźlicę  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie  mieszkających lub podróżujących po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic  z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia. Podczas leczenia abrocytynibem i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenta, u którego w trakcie leczenia rozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać pełnym badaniom diagnostycznym i rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować pacjenta a leczenie tymczasowo przerwać, jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia. Gruźlica W badaniach klinicznych abrocytynibu zgłaszano przypadki gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania gruźlicy należy rozważyć przeprowadzanie takich badań corocznie. Abrocytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą należy rozpocząć jej terapię zapobiegawczą przed rozpoczęciem leczenia niniejszym produktem. Reaktywacja wirusa W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpaśca, opryszczki zwykłej) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych dawką 200 mg, pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1 × 10 3 /mm 3 przed zdarzeniem oraz u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia jego objawów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego. Pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnim wynikiem badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C) zostali wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B poddawano badaniu na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie; monitorowano u nich poziom DNA HBV. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem. Szczepienia Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii tym produktem leczniczym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi w sprawie szczepień. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) (patrz punkt 4.8). W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg obserwowano większą częstość ŻChZZ niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalicza się przebytą ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ oraz przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od dawki. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki MACE. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC)] U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym abrocytynib, zgłaszano przypadki chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość występowania nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowego nowotworu skóry, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg częstość nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry) była większa niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Niemelanocytowe nowotwory skóry U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowości hematologiczne Potwierdzoną ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 i liczbę płytek krwi < 50 × 10/mm 3 obserwowano u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z liczbą płytek krwi < 150 × 10 3 /mm 3 , ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 , ANC < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartością stężenia hemoglobiny < 10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem (patrz punkt 4.2). Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynową praktyką medyczną (patrz tabela 1). Lipidy W grupie pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano zależne od dawki zwiększenie wartości parametrów lipidowych we krwi w porównaniu z wartościami w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy oceniać po około 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie indywidualnie u każdego pacjenta, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (patrz tabela 1).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego, ze względu na znane ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane z hiperlipidemią. Pacjenci w podeszłym wieku Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji dorosłych, przy czym zaobserwowano następujące odstępstwa: w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaistniała konieczność przerwania udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane; u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia niskich wartości liczby płytek krwi i ALC; częstość półpaśca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była wyższa niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jak to obserwowano w szeroko zakrojonym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Choroby autoimmunologiczne lub immunosupresyjne produkty lecznicze Pacjenci z zaburzeniami odporności lub pacjenci, których krewni pierwszego stopnia mają dziedziczny niedobór odporności, zostali wykluczeni z badań klinicznych i brak informacji na ich temat. Nie badano połączenia z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji. Substancje pomocnicze Laktoza jednowodna Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abrocytynibu Abrocytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2C19 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a jego aktywne metabolity są wydalane przez nerki i są substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W związku z tym na ekspozycję na abrocytynib i (lub) jego aktywne metabolity mogą wpływać produkty lecznicze hamujące lub indukujące te enzymy i transporter. Dostosowywanie dawki, jeśli zachodzi taka potrzeba, podano w punkcie 4.2. Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C19 lub CYP2C9 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) stopień ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu (patrz punkt 5.2) zwiększał się odpowiednio o 91% i 155%, w porównaniu z monoterapią (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z induktorami CYP2C19 lub CYP2C9 Podawanie 200 mg abrocytynibu po dawkach wielokrotnych w skojarzeniu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP, powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o około 56% (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z inhibitorami OAT3 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem, inhibitorem OAT3, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu wzrastała o około 66%. Obserwacja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Jednoczesne stosowanie z produktami zwiększającymi pH w żołądku Gdy abrocytynib w dawce 200 mg podawano jednocześnie z famotydyną (antagonistą receptora H 2 ) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o około 35%.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych jednocześnie produktami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki dobowej równej 200 mg, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu. Potencjalny wpływ abrocytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i (lub) lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Podawanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUC inf i C max dabigatranu odpowiednio o około 53% i 40%, w porównaniu z monoterapią. Podczas jednoczesnego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów P-gp. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż poziom substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład digoksyny, może się zwiększyć. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUC inf i C max omeprazolu odpowiednio o około 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2C19 (np.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez enzym CYP2C19, zgodnie z ich drukami informacyjnymi (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu). Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUC inf kofeiny o 40% przy braku wpływu na C max , co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem enzymu CYP1A2. Nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Cibinqo. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży. Ciąża Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania abrocytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Stwierdzono, że abrocytynib powoduje śmiertelność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów i królików, zmiany w układzie kostnym płodów u ciężarnych szczurów i królików oraz wpływa na przebieg porodu i rozwój około- i poporodowy u szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt Cibinqo jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności abrocytynibu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abrocytynib był wydzielany do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt i w związku z tym stosowanie produktu Cibinqo jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań prowadzonych na szczurach sugerują, że doustne podawanie produktu Cibinqo może powodować czasowe zmniejszenie płodności u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ na płodność samic szczura był odwracalny miesiąc po zaprzestaniu podawania abrocytynibu w postaci doustnej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cibinqo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: nudności (15,1%), ból głowy (7,9%), trądzik (4,8%), opryszczka zwykła (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,8%), wymioty (3,5%), zawroty głowy (3,4%) i ból w nadbrzuszu (2,2%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zakażenia (0,3%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Łącznie 3848 pacjentów otrzymywało abrocytynib w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Spośród nich 3050 pacjentów (co odpowiada 5166 pacjentolatom ekspozycji) zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa. Zintegrowana analiza bezpieczeństwa obejmowała 1997 pacjentów przyjmujących abrocytynib w stałej dawce 200 mg oraz 1053 pacjentów przyjmujących stałą dawkę 100 mg. U 2013 pacjentów czas trwania ekspozycji wynosił co najmniej 48 tygodni.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W celu oceny bezpieczeństwa abrocytynibu w porównaniu z placebo, na okres nieprzekraczający 16 tygodni zintegrowano pięć badań klinicznych z grupą kontrolną placebo (703 pacjentów otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę, 684 dawkę 200 mg raz na dobę, a 438 placebo). W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działanie niepożądane

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		opryszczka zwykłaa półpasiecb	zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			małopłytkowość limfopenia
Zaburzenia metabolizmui odżywiania			hiperlipidemiac
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe			żylna chorobazakrzepowo-zatorowad
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymiotyból w nadbrzuszu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		trądzik
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej> 5 × GGNe

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

a. w tym opryszczka jamy ustnej, opryszczka oczna, opryszczka narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry b. w tym półpasiec oczny c. w tym dyslipidemia i hipercholesterolemia d. w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich e. w tym zmiany wykryte w badaniach laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, zakażenia zgłaszano u 27,4% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 34,9% i 34,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce odpowiednio 100 mg i 200 mg. Większość zakażeń miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane w postaci zakażeń, w grupach otrzymujących dawki 200 mg i 100 mg wynosił, w porównaniu z placebo: opryszczka zwykła (4,2% i 2,8% w porównaniu z 1,4%), półpasiec (1,2% i 0,6% w porównaniu z 0%), zapalenie płuc (0,1% i 0,1% w porównaniu z 0%).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na opryszczkę zwykłą lub wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca (0,70 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 100 mg i 0,96 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 200 mg), większość z nich stanowiły zakażenia skórne zlokalizowane w obrębie wielu dermatomów o nasileniu innym niż ciężkie. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość występowania półpaśca u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 200 mg (4,36 na 100 pacjentolat) była większa niż u pacjentów leczonych dawką 100 mg (2,61 na 100 pacjentolat).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania półpaśca była również większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (HR 1,76), pacjentów z półpaścem w wywiadzie (HR 3,41), pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (HR 1,17) oraz pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1,0 × 10 3 /mm 3 przed wystąpieniem półpaśca (HR 2,18) (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 1,81 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących placebo, 3,32 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg i 1,12 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym biorących udział w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 2,20 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg i 2,46 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ZP wynosiła 0,21 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg. Częstość ZŻG wynosiła 0,06 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, leczenie wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby płytek krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Maksymalny wpływ na liczbę płytek krwi obserwowano przez 4 tygodnie, po czym liczba ta wracała do wartości wyjściowej mimo kontynuowania leczenia. Potwierdzoną liczbę płytek wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg i u 0 pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg lub placebo. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, również w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, odsetek pacjentów z potwierdzoną liczbą płytek krwi wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 , w większości przypadków w 4. tygodniu, wyniósł 0,15 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg oraz 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych odnotowano większy odsetek przypadków, w których liczba płytek krwi wynosiła < 75 × 10 3 /mm 3 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Limfopenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 odnotowano u 0,3% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów leczonych dawką 100 mg lub otrzymujących placebo. Oba przypadki wystąpiły w pierwszych 4 tygodniach ekspozycji. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w ramach długoterminowego badania kontynuacyjnego, odsetek pacjentów z potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 wyniósł 0,34 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg i 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg, natomiast największy odsetek zaobserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.4). Zwiększenie parametrów lipidowych W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, obserwowano w 4.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

tygodniu zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-c, ang. low-density lipoprotein cholesterol ), cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-c, ang. high-density lipoprotein cholesterol ) względem placebo. Stężenia te pozostawały zwiększone do ostatniej wizyty w okresie leczenia. Nie zaobserwowano znaczącej zmiany stosunku LDL do HDL u pacjentów leczonych abrocytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zdarzenia związane z hiperlipidemią wystąpiły u 0,4% pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 100 mg, 0,6% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, znaczne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (> 5 × GGN) stwierdzono u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo, 1,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg i u 3,8% otrzymujących dawkę 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zwiększenie tych wartości było przejściowe i nigdy nie prowadziło do przerwania leczenia. Nudności W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, nudności zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6,3% i 15,1% leczonych abrocytynibem w dawkach odpowiednio 100 mg i 200 mg. Leczenie przerwano z powodu nudności u 0,4% pacjentów leczonych abrocytynibem. U 63,5% pacjentów mających nudności rozpoczęły się one w pierwszym tygodniu leczenia. Mediana czasu trwania nudności wyniosła 15 dni. Większość tych przypadków miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Dzieci i młodzież Łącznie 635 nastolatków (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) było leczonych abrocytynibem w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry, co odpowiada 1326,1 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry był podobny do tego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych produkt Cibinqo podawano w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej maksymalnie 800 mg i 400 mg na dobę przez 28 dni. Działania niepożądane były porównywalne z obserwowanymi przy mniejszych dawkach. Nie zidentyfikowano swoistych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Nie ma swoistej odtrutki w razie przedawkowania tego produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczne, obejmujące również maksymalną pojedynczą dawkę doustną 800 mg, uzyskane u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% podanej dawki powinno być eliminowane w ciągu 48 godzin.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty dermatologiczne, środki przeciw zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów; kod ATC: D11AH08 Mechanizm działania Abrocytynib jest inhibitorem kinazy janusowej 1. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowania komórek odpornościowych. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT, ang. signal transducers and activators of transcription ), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach biochemicznych abrocytynib wykazuje selektywność wobec JAK1 względem 3 pozostałych izoform JAK, a mianowicie JAK2 (28-krotnie), JAK3 (> 340-krotnie) i kinazy tyrozynowej 2 (TYK2, 43-krotnie). W procesach komórkowych abrocytynib preferencyjnie hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT przez pary sygnałowe z udziałem JAK1, a oszczędza przekazywanie sygnałów przez pary JAK2/JAK2 lub JAK2/TYK2. Znaczenie selektywnego hamowania enzymatycznego określonych enzymów JAK, które miałoby wpływ na efekt kliniczny, nie jest obecnie znane. Działanie farmakodynamiczne Biomarkery kliniczne Leczenie abrocytynibem pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wiązało się z zależną od dawki redukcją poziomu biomarkerów stanu zapalnego w surowicy [interleukiny 31 (IL-31), interleukiny 22 (IL-22), liczby eozynofili oraz chemokiny regulowanej grasicą i aktywacją (TARC)] i (lub) sygnalizacji JAK1 [liczba komórek NK (ang. natural killer ) i białko 10 indukowane interferonem gamma (IP-10)].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niekiedy obserwowano obie te zmiany [białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP)]. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Średnia bezwzględna liczba limfocytów zwiększała się przed upływem 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia abrocytynibem i powracała do wartości wyjściowych przed upływem 9. miesiąca leczenia. U większości pacjentów ALC utrzymywała się w zakresie referencyjnym. Leczenie abrocytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem liczby limfocytów B i zależnym od dawki zmniejszeniem liczby komórek NK. Znaczenie kliniczne tych zmian liczby limfocytów B i komórek NK jest nieznane. Elektrofizjologia serca Wpływ abrocytynibu na odstęp QTc badano u osób, które otrzymały abrocytynib w pojedynczej dawce supraterapeutycznej wynoszącej 600 mg, w badaniu klinicznym oceniającym efekty działania leku na repolaryzację komórek serca (ang. thorough QT study ), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną, która otrzymywała inną substancję czynną.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zależne od stężenia abrocytynibu wydłużenie odstępu QTc; średnia wartość (90% przedział ufności) wydłużenia odstępu QTc wyniosła 6,0 (4,52; 7,49) ms, co wskazuje, że abrocytynib w badanej dawce nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano przez okres 12–16 tygodni w 3 kluczowych badaniach klinicznych III fazy z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 1616 pacjentów (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu w monoterapii przez 52 tygodnie (z możliwością wdrożenia leczenia ratunkowego pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano u 1233 pacjentów w badaniu klinicznym III fazy, z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (REGIMEN).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci biorący udział w tych 4 badaniach byli w wieku 12 lat i starsi, z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, określonym (na początku badania, przed randomizacją) na podstawie następujących ocen nasilenia choroby: ≥ 3 punktów według ogólnej oceny badacza (IGA, ang. Investigator's Global Assessment ), ≥ 16 punktów według wskaźnika powierzchni i nasilenia egzemy (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ), zajęcia ≥ 10% powierzchni ciała przez zmiany skórne oraz ≥ 4 punktów w skali numerycznej oceny największego świądu [PP-NRS, ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ]. Do włączenia do badania kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, lub leczenie miejscowe z medycznego punktu widzenia było niewskazane, lub którzy przeszli terapie ogólnoustrojowe. Wszyscy pacjenci kończący badania nadrzędne kwalifikowali się do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) we wszystkich grupach od 41,4% do 51,1% pacjentów stanowiły kobiety, od 59,3% do 77,8% pacjentów było rasy białej, od 15,0% do 33,0% rasy azjatyckiej, a od 4,1% do 8,3% rasy czarnej. Średni wiek pacjentów wynosił od 32,1 do 37,7 lat. Do badań przyjęto łącznie 134 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach od 32,2% do 40,8% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA równy 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry), a od 41,4% do 59,5% było poddawanych wcześniejszemu leczeniu ogólnoustrojowemu z powodu atopowego zapalenia skóry. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił od 28,5 do 30,9, wyjściowy wynik w skali PP-NRS od 7,0 do 7,3, a wyjściowy wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) od 14,4 do 16,0.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna 12-tygodniowe badania dotyczące monoterapii (MONO-1, MONO-2) oraz 16-tygodniowe badanie dotyczące terapii skojarzonej (COMPARE) U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę, uzyskano oba pierwszorzędowe punkty końcowe w 12. lub 16. tygodniu, którymi były wyniki 0 lub 1 w skali IGA i (lub) EASI‑75, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz tabela 3 i tabela 4). U znacznie większego odsetka pacjentów leczonych abrocytynibem w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę osiągnięto co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Poprawę tę zaobserwowano już w 2. tygodniu i utrzymywała się ona do 12. tygodnia (rycina 1). W badaniu COMPARE wykazano wyższość kliniczną abrocytynibu w dawce 200 mg wobec dupilumabu w 2.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u odsetka pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS oraz znacznie wyższe odpowiedzi na leczenie pod względem świądu, obserwowane już w 4. dniu po pierwszej dawce. Efekty leczenia osiągnięte w podgrupach (na przykład w podziale ze względu na masę ciała, wiek, płeć, rasę i wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne) w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji. Tabela 3. Wyniki skuteczności abrocytynibu stosowanego w monoterapii w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MONO-1d	MONO-2d
12. tydzień	12. tydzień
Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 77	Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 78
200 mg QDN = 154	100 mg QDN = 156	200 mg QDN = 155	100 mg QDN = 158
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0 lub 1a	43,8e (35,9; 51,7)	23,7e (17,0; 30,4)	7,9(1,8; 14,0)	38,1e (30,4; 45,7)	28,4e (21,3; 35,5)	9,1(2,7; 15,5)
EASI-75b	62,7e (55,1; 70,4)	39,7e (32,1; 47,4)	11,8(4,6; 19,1)	61,0e (53,3; 68,7)	44,5e (36,7; 52,3)	10,4(3,6; 17,2)
PP-NRS4c	57,2e (48,8; 65,6)	37,7e (29,2; 46,3)	15,3(6,6; 24,0)	55,3e (47,2; 63,5)	45,2e (37,1; 53,3)	11,5(4,1; 19,0)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba pacjentów zrandomizowanych; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w monoterapii. e. Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki skuteczności abrocytynibu w połączeniu z leczeniem miejscowym w 12. i 16. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	COMPAREd
12. tydzień	16. tydzień
Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243	Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243
200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238	200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0lub 1a	48,4e (41,8; 55,0)	36,6e (30,4; 42,8)	14,0(8,0; 19,9)	36,5(30,4; 42,6)	47,5e (40,9; 54,1)	34,8e (28,6; 40,9)	12,9(7,0; 18,8)	38,8(32,5; 45,1)
EASI-75b	70,3e (64,3; 76,4)	58,7e (52,4; 65,0)	27,1(19,5; 34,8)	58,1(51,9; 64,3)	71,0e (65,1; 77,0)	60,3e (53,9; 66,6)	30,6(22,5; 38,8)	65,5(59,4; 71,6)
PP-NRS4c	63,1(56,7; 69,6)	47,5(40,9; 54,1)	28,9(20,8; 37,0)	54,5(47,9; 61,0)	62,8(55,6; 70,0)	47,0(39,5; 54,6)	28,7(19,6; 37,9)	57,1(50,1; 64,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DUP = dupilumab; EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE, przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale ; QD = raz na dobę; Q2W = co 2 tygodnie Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. a. Abrocytynib stosowany w monoterapii. b. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. ** Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z dupilumabem. Wyniki dotyczące stanu zdrowia W obu badaniach dotyczących monoterapii (MONO-1 i MONO-2), jak również w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej (COMPARE) abrocytynib powodował znaczącą poprawę wyników zgłaszanych przez pacjentów, w tym dotyczących świądu, snu (SCORAD Sleep VAS), objawów atopowego zapalenia skóry (POEM), jakości życia (DLQI) oraz objawów zaburzeń lękowych i depresji (HADS), do których nie wprowadzono korekty uwzględniającej liczebność, w 12.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu z placebo (patrz tabela 5). Tabela 5. Zgłaszane przez pacjentów wyniki leczenia abrocytynibem w monoterapii oraz w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone
MONO-1	MONO-2	COMPARE
200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD+ leki miejscowe	100 mg QD+ leki miejscowe	PBO+ leki miejscowe
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
SCORAD Sleep VAS, zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-3,7*(-4,2; -3,3)	-2,9*(-3,4; -2,5)	-1,6(-2,2; -1,0)	-3,8*(-4,2; -3,4)	-3,0*(-3,4; -2,6)	-2,1(-2,7; -1,5)	-4,6*(-4,9; -4,3)	-3,7*(-4,0; -3,4)	-2,4(-2,8; -2,0)
Poprawa w skali DLQI o ≥ 4punkty,% pacjentów z odpowiedzią	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%
POEM, zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-10,6*(-11,8; -9,4)	-6,8*(-8,0; -5,6)	-3,7(-5,5; -1,9)	-11,0*(-12,1; -9,8)	-8,7*(-9,9; -7,5)	-3,6(-5,3; -1,9)	-12,6*(-13,6; -11,7)	-9,6*(-10,5; -8,6)	-5,1(-6,3; -3,9)
HADS Anxiety (lęki), zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-2,1*(-2,5; -1,6)	-1,6(-2,0; -1,1)	-1,0(-1,7; -0,4)	-1,7*(-2,2; -1,2)	-1,6*(-2,1; -1,1)	-0,6(-1,3; 0,2)	-1,6*(-2,0; -1,2)	-1,2*(-1,5; -0,8)	-0,4(-0,9; 0,1)
HADS Depression (depresja), zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-1,8*(-2,2; -1,4)	-1,4*(-1,8; -0,9)	-0,2(-0,8; 0,4)	-1,4*(-1,8; -1,0)	-1,0*(-1,5; -0,6)	0,3(-0,3; 0,9)	-1,6*(-1,9; -1,2)	-1,3*(-1,6; -0,9)	-0,3(-0,7; 0,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DLQI = Dermatology Life Quality Index ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale ; N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure ; QD = raz na dobę; SCORAD = ocena objawów atopowego zapalenia skóry; VAS = wizualna skala analogowa * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność. Otwarte badanie z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) Łącznie 1233 pacjentów w otwartym badaniu klinicznym otrzymywało abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę w 12-tygodniowej fazie wstępnej. Spośród nich 798 pacjentów (64,7%) spełniło kryteria odpowiedzi na leczenie [zdefiniowane jako uzyskanie odpowiedzi według IGA (wynik 0 lub 1) oraz EASI-75] i zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (267 pacjentów), abrocytynib w dawce 100 mg raz na dobę (265 pacjentów) lub abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę (266).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie ciągłe (200 mg nieprzerwanie) i leczenie podtrzymujące indukcję (200 mg przez 12 tygodni, a następnie 100 mg) zapobiegało zaostrzeniu choroby z prawdopodobieństwem odpowiednio 81,1% i 57,4%, w porównaniu z 19,1% wśród pacjentów, u których wstrzymano leczenie (przypisano losowo do grupy otrzymującej placebo) po 12-tygodniowej indukcji. Trzystu pięćdziesięciu jeden (351) pacjentów, w tym 16,2% otrzymujących dawkę 200 mg, 39,2% dawkę 100 mg i 76,4% placebo, otrzymywało jednocześnie lek doraźny w postaci 200 mg abrocytynibu w skojarzeniu z produktem leczniczym do stosowania miejscowego. Rycina 2. Czas do zaostrzenia choroby zdefiniowanego w protokole

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abrocytynib stosowany w monoterapii. Zaostrzenie zdefiniowane w protokole = utrata co najmniej 50% odpowiedzi EASI w 12. tygodniu oraz wynik IGA wynoszący 2 lub więcej. Kontrolowana pod względem liczebności wartość p < 0,0001; dawka 200 mg w porównaniu z placebo; dawka 100 mg w porównaniu z placebo; dawka 200 mg w porównaniu z dawką 100 mg. Skuteczność długoterminowa Pacjentów spełniających warunki, którzy ukończyli pełny okres leczenia w kwalifikującym badaniu nadrzędnym (np. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), brano pod uwagę do włączenia do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND. Pacjenci otrzymywali w nim abrocytynib w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego lub w monoterapii. Pacjenci, którzy zostali wcześniej zrandomizowani do grup otrzymujących produkt leczniczy w dawce 100 mg albo 200 mg raz na dobę w badaniach nadrzędnych, w badaniu EXTEND kontynuowali leczenie tą samą dawką co w badaniu nadrzędnym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EXTEND pacjenci byli leczeni w warunkach podwójnie ślepej próby do czasu zakończenia badania nadrzędnego, a następnie w warunkach pojedynczo ślepej próby (badaczom, ale nie pacjentom, ujawniono przydzieloną terapię). Wśród pacjentów, u których uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u większości odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [64% i 72% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 87% i 90% dla EASI-75 oraz 75% i 80% dla odpowiedzi w skali PP-NRS4, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u pewnego odsetka uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem [25% i 29% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 50% i 57% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. U pacjentów z częściową odpowiedzią w 12. tygodniu istniało większe prawdopodobieństwo osiągnięcia korzyści z leczenia w 24. tygodniu niż u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi w 12. tygodniu. Pacjenci otrzymujący dupilumab w badaniu COMPARE, a następnie włączeni do badania EXTEND, zostali zrandomizowani do grup otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg albo 200 mg raz na dobę (po przystąpieniu do badania EXTEND). Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na dupilumab, znaczna część uzyskała odpowiedź po upływie 12 tygodni od zmiany na abrocytynib [34% i 47% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 68% i 80% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań abrocytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu atopowego zapalenia skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii oceniano w 2 badaniach klinicznych III fazy, z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2), w których wzięło udział 124 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo 52-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii (z możliwością leczenia doraźnego u pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano również w otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN), w którym wzięło udział 246 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. W badaniach tych wyniki w podgrupie młodzieży pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano w badaniu klinicznym III fazy, z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (TEEN). Wzięło w nim udział 287 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako wynik według IGA ≥ 3, wskaźnik EASI ≥ 16, zajęcie ≥ 10% powierzchni ciała i wynik w skali PP-NRS ≥ 4 podczas wizyty początkowej przed randomizacją. Do włączenia kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej uzyskano niewystarczającą odpowiedź lub którzy byli poddawani leczeniu ogólnoustrojowemu. Charakterystyka pacjentów W badaniu TEEN, we wszystkich leczonych grupach, 49,1% stanowiły kobiety, 56,1% pacjentów było rasy białej, 33,0% rasy azjatyckiej, a 6,0% rasy czarnej.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 15 lat, a odsetek pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (wynik 4 według IGA) stanowił 38,6%. Wyniki 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności u młodzieży w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN
	MONO-1 i MONO-2 (zbiorcze)	TEENd
Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo	Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo
IGA 0 lub 1a
N	48	50	23	93	89	94
%	31,3	22,0	8,7	46,2e	41,6e	24,5
95% CI	(18,1; 44,4)	(10,5; 33,5)	(0,0; 20,2)	(36,1; 56,4)	(31,3; 51,8)	(15,8; 33,2)
EASI-75b
N	48	50	23	93	89	94
%	56,3	44,0	8,7	72,0e	68,5e	41,5
95% CI	(42,2; 70,3)	(30,2; 57,8)	(0,0; 20,2)	(62,9; 81,2)	(58,9; 78,2)	(31,5; 51,4)
PP-NRS4c
N	36	42	22	74	76	84
%	61,1	28,6	9,1	55,4e	52,6	29,8
95% CI	(45,2; 77,0)	(14,9; 42,2)	(0,0; 21,1)	(44,1; 66,7)	(41,4; 63,9)	(20,0; 39,5)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. U większości młodzieży, u której uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do długoterminowego badania kontynuującego EXTEND, odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [62% i 78% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 89% i 93% dla EASI-75 oraz 77% i 76% dla PP-NRS4 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę]. U pewnego odsetka młodzieży, u której nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do badania EXTEND, uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24. tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem dla obu dawek abrocytynibu [34% i 28% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 41% i 55% dla EASI-75 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abrocytynib jest dobrze wchłaniany, po podaniu doustnym stopień jego wchłaniania wynosi ponad 91%, a bezwzględna biodostępność około 60%. Wchłanianie abrocytynibu po podaniu doustnym jest szybkie i maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu godziny. Po podaniu raz na dobę stężenie stacjonarne abrocytynibu w osoczu jest osiągane w ciągu 48 godzin. Zarówno C max , jak i AUC abrocytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie do 200 mg. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na abrocytynib (AUC i C max wzrosły odpowiednio o około 26% i 29%, natomiast T max wydłużył się o 2 godziny). W badaniach klinicznych abrocytynib podawano niezależnie od posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji abrocytynibu wynosi około 100 l.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przybliżeniu 64%, 37% i 29% odpowiednio krążącego abrocytynibu oraz jego aktywnych metabolitów M1 i M2 wiąże się z białkami osocza. Abrocytynib i jego aktywne metabolity są równomiernie rozprowadzane między krwinki czerwone i osocze. Metabolizm W metabolizmie abrocytynibu in vitro pośredniczy kilka enzymów CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). W badaniu z radioznakowaniem produktu leczniczego, prowadzonym z udziałem ludzi, abrocytynib był dominującym związkiem krążącym we krwi, z głównie 3 monohydroksylowymi metabolitami polarnymi, zidentyfikowanymi jako M1 (3-hydroksypropyl), M2 (2-hydroksypropyl) i M4 (pirolidonowa pochodna pirymidyny). W stanie stacjonarnym M2 i M4 są głównymi metabolitami, a M1 jest mniej znaczący. Spośród trzech krążących metabolitów M1 i M2 charakteryzują się podobnymi profilami hamowania JAK co abrocytynib, natomiast M4 był nieaktywny farmakologicznie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczną abrocytynibu przypisuje się ekspozycji na niezwiązaną cząsteczkę macierzystą (~60%), jak też na M1 (~10%) i M2 (~30%), w krążeniu ogólnoustrojowym. Suma ekspozycji na niezwiązany abrocytynib, M1 i M2, wszystkie wyrażone w jednostkach molowych i skorygowane o względną siłę działania, jest określana jako aktywna część cząsteczki abrocytynibu. W badaniach interakcji z substratami BCRP i OAT3 (np. rozuwastatyną), MATE1/2K (np. metforminą), CYP3A4 (np. midazolamem) i CYP2B6 (np. efawirenzem) nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu abrocytynibu. Eliminacja Okres półtrwania abrocytynibu w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin. Główną drogą eliminacji abrocytynibu są mechanizmy klirensu metabolicznego, przy czym mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity abrocytynibu, M1, M2 i M4, są wydalane głównie z moczem i są substratami transportera OAT3.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Masa ciała, płeć, genotyp, rasa i wiek Masa ciała, płeć, genotyp CYP2C19 i CYP2C9, rasa i wiek nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na abrocytynib (patrz punkt 4.2). Młodzież (w wieku od ≥ 12 do < 18 lat) Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w średnich ekspozycjach na abrocytynib w stanie stacjonarnym u młodzieży w porównaniu z dorosłymi, przy standardowej masie ciała. Dzieci (w wieku < 12 lat) Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ustalono jeszcze farmakokinetyki abrocytynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) i umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stwierdzono wzrost AUC inf aktywnej części cząsteczki o odpowiednio około 191% i 110%, w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono farmakokinetyki abrocytynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników obserwowanych w innych grupach pacjentów oczekuje się jednak, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min) ekspozycja na aktywną część cząsteczki będzie zwiększona o maksymalnie 70%. Zwiększenie ekspozycji o maksymalnie 70% nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ w badaniach klinicznych fazy II i III skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n = 756) były porównywalne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Wskaźnik eGFR u poszczególnych pacjentów oszacowano za pomocą wzoru MDRD (ang. Modification of Diet in Renal Disease ). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych III fazy nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił poniżej 40 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa C w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano odpowiednio zmniejszenie o około 4% i zwiększenie o około 15% AUC inf aktywnej części cząsteczki, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3) ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów oraz zmniejszenie wielkości i (lub) zagęszczenia komórek limfoidalnych narządów i (lub) tkanek układu odpornościowego i krwiotwórczego, co przypisywano właściwościom farmakologicznym (hamowaniu JAK) abrocytynibu. W badaniach toksyczności, w których abrocytynib podawano przez maksymalnie miesiąc szczurom w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 12 lat, w obrazie mikroskopowym zauważono dystrofię kości, uznaną za przemijającą i odwracalną. Marginesy ekspozycji, przy których nie stwierdzano zmian w kościach, były od 5,7 do 6,1 razy większe od wartości AUC u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce (MRHD, ang. maximum recommended human dose ), wynoszącej 200 mg. Ani w 6-miesięcznym badaniu toksyczności prowadzonym na szczurach (do 25-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg), ani w badaniach toksyczności prowadzonych na makakach cynomolgus (w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 8 lat; do 30-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg) nie obserwowano zmian w kościach, dla żadnej dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Abrocytynib nie wykazywał działania mutagennego w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa). W badaniu mikrojąder w szpiku kostnym szczura, prowadzonym in vivo , abrocytynib nie wykazywał działania aneugenicznego ani klastogennego. Rakotwórczość Abrocytynib nie wykazywał działania rakotwórczego, gdy był podawany 6-miesięcznym myszom Tg.rasH2 w dawkach doustnych nieprzekraczających 75 mg/kg mc./dobę i 60 mg/kg mc./dobę odpowiednio u samic i samców. W dwuletnim badaniu rakotwórczości, przy podawaniu najmniejszej badanej dawki, u szczurzyc zaobserwowano zwiększoną częstość grasiczaka łagodnego. W związku z tym najmniejszą dawkę wywołującą działania niepożądane (LOAEL, z ang. lowest-observed-adverse- effect level ) ustalano u samic przy ekspozycji równej 0,6 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. U samców największą dawkę bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL, ang.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse- effect level ) ustalono przy ekspozycji równej 13-krotności AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Znaczenie występowania grasiczaka łagodnego dla ludzi jest nieznane. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa Abrocytynib nie miał wpływu na płodność mężczyzn ani spermatogenezę. Abrocytynib oddziaływał na płodność kobiet (mniejszy wskaźnik płodności, utrata ciałek żółtych i miejsc implantacji oraz obumarcie zarodka po implantacji), ale nie odnotowano jego wpływu na płodność przy ekspozycji równej 1,9 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Te działania były odwracalne miesiąc po zaprzestaniu leczenia. W badaniach rozwoju zarodka i płodu ani u szczurów, ani u królików nie zaobserwowano wad rozwojowych płodu. W badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych królików zauważono wpływ na przeżycie zarodka i płodu przy najmniejszej badanej dawce i ekspozycji równej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W miotach zaobserwowano częstsze występowanie nieskostniałych paliczków i stępów kończyn tylnych oraz paliczków kończyn przednich, przy czym wpływ na paliczki kończyn przednich ujawnił się przy ekspozycji wynoszącej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg. Pomimo, że w badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych szczurzyc zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, przy MRHD 200 mg i ekspozycji wynoszącej 10-krotność AUC u ludzi nie było takiego przypadku. U płodów odnotowano większą częstość zmian szkieletowych w krótkich 13. żebrach, zredukowane wyrostki po stronie brzusznej, pogrubione żebra i nieskostniałe kości śródstopia, ale nie zaobserwowano żadnego takiego przypadku przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego prowadzonym na szczurzycach zauważono dystocję skutkującą przedłużonym porodem, a potomstwo charakteryzowało się mniejszą masą ciała i krótszą przeżywalnością pourodzeniową.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano toksyczności matczynej ani rozwojowej u matek i potomstwa przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 10. dnia po urodzeniu (porównywalnego z wiekiem 3-miesięcznego niemowlęcia), skutkowało niepożądanymi zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym i makroskopowym, w tym nieprawidłową rotacją kończyn przednich lub tylnych, złamaniami i (lub) nieprawidłowościami głowy kości udowej przy ekspozycji ≥ 0,8 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 21. dnia po urodzeniu i starszym (porównywalnego z wiekiem 2-letniego i starszego dziecka), nie było związane ze zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym ani makroskopowym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341ii) Glikolan sodowy skrobi Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylidenu (PVDC), pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Cibinqo 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,37 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,73 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,46 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 11 mm i szerokości 5 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 50” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Różowa, okrągła tabletka o średnicy około 9 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 100” po drugiej stronie. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 18 mm i szerokości 8 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 200” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cibinqo jest wskazany do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 100 mg lub 200 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta:  U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE, ang. major adverse cardiovascular event ) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg podawaną raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę.  Dawka 200 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę. Jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg raz na dobę. U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 25 kg do < 59 kg zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. U młodzieży o masie ciała co najmniej 59 kg odpowiednia może być dawka początkowa 100 mg lub 200 mg raz na dobę. Należy rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U pacjentów niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tygodniach należy rozważyć jego przerwanie. Produkt leczniczy Cibinqo można stosować w skojarzeniu z produktami do miejscowego leczenia atopowego zapalenia skóry lub w monoterapii. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Tabela 1. Badania laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Badania laboratoryjne	Wytyczne dotyczące monitorowania	Postępowanie
Pełna morfologia krwi, w tym liczba płytek krwi, bezwzględna liczba limfocytów (ALC, ang. absolute lymphocyte count), bezwzględna liczba neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count) i hemoglobina (Hb)	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania medycznego.	Płytki krwi: Jeśli liczba płytek krwi będzie wynosiła < 50 × 103/mm3, leczenie należyprzerwać.
ALC: Jeśli ALC będzie wynosiła< 0,5 × 103/mm3, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy ALC będzie ponownie większa od tejwartości. Po potwierdzeniu leczenie należy zakończyć.
ANC: Jeśli ANC będzie wynosiła< 1 × 103/mm3, leczenie należy przerwać,po czym można je wznowić, gdy ANC będzie ponownie większa od tej wartości.
Hb: Jeśli stężenie Hb będzie wynosiło< 8 g/dl, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy stężenie Hbbędzie ponownie większe od tej wartości.
Parametry lipidowe	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od ryzyka choroby sercowo-naczynioweju pacjenta i zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymihiperlipidemii.	Pacjentów należy monitorować zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi < 150 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi < 0,5 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartość stężenia hemoglobiny wynosi < 10 g/dl (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie dawkowania do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania może być również konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak opisano w tabeli 1. Pominięte dawki W razie pominięcia dawki pacjentom należy zalecić przyjęcie tej dawki tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin. W takim przypadku pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie leczenie należy wznowić, przyjmując kolejną dawkę o planowej porze.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Interakcje U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 ) należy rozważyć podanie dawki abrocytynibu równej 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, czyli u których szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi od 60 do < 90 ml/min.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa to 50 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cibinqo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy przyjmować doustnie raz na dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może złagodzić nudności. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak długotrwałe palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości) - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Zakażenia / ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami w badaniach klinicznych były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Ze względu na ogólnie większą częstość zakażeń u osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą, podczas ich leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym nie wolno rozpoczynać leczenia (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem  narażonych na gruźlicę  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie  mieszkających lub podróżujących po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic  z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia. Podczas leczenia abrocytynibem i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenta, u którego w trakcie leczenia rozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać pełnym badaniom diagnostycznym i rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować pacjenta a leczenie tymczasowo przerwać, jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia. Gruźlica W badaniach klinicznych abrocytynibu zgłaszano przypadki gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania gruźlicy należy rozważyć przeprowadzanie takich badań corocznie. Abrocytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą należy rozpocząć jej terapię zapobiegawczą przed rozpoczęciem leczenia niniejszym produktem. Reaktywacja wirusa W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpaśca, opryszczki zwykłej) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych dawką 200 mg, pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1 × 10 3 /mm 3 przed zdarzeniem oraz u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia jego objawów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego. Pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnim wynikiem badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C) zostali wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B poddawano badaniu na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie; monitorowano u nich poziom DNA HBV. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem. Szczepienia Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii tym produktem leczniczym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi w sprawie szczepień. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) (patrz punkt 4.8). W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg obserwowano większą częstość ŻChZZ niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalicza się przebytą ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ oraz przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od dawki. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki MACE. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC)] U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym abrocytynib, zgłaszano przypadki chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość występowania nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowego nowotworu skóry, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg częstość nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry) była większa niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Niemelanocytowe nowotwory skóry U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowości hematologiczne Potwierdzoną ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 i liczbę płytek krwi < 50 × 10/mm 3 obserwowano u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z liczbą płytek krwi < 150 × 10 3 /mm 3 , ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 , ANC < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartością stężenia hemoglobiny < 10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem (patrz punkt 4.2). Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynową praktyką medyczną (patrz tabela 1). Lipidy W grupie pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano zależne od dawki zwiększenie wartości parametrów lipidowych we krwi w porównaniu z wartościami w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy oceniać po około 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie indywidualnie u każdego pacjenta, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (patrz tabela 1).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego, ze względu na znane ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane z hiperlipidemią. Pacjenci w podeszłym wieku Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji dorosłych, przy czym zaobserwowano następujące odstępstwa: w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaistniała konieczność przerwania udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane; u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia niskich wartości liczby płytek krwi i ALC; częstość półpaśca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była wyższa niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jak to obserwowano w szeroko zakrojonym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Choroby autoimmunologiczne lub immunosupresyjne produkty lecznicze Pacjenci z zaburzeniami odporności lub pacjenci, których krewni pierwszego stopnia mają dziedziczny niedobór odporności, zostali wykluczeni z badań klinicznych i brak informacji na ich temat. Nie badano połączenia z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji. Substancje pomocnicze Laktoza jednowodna Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abrocytynibu Abrocytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2C19 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a jego aktywne metabolity są wydalane przez nerki i są substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W związku z tym na ekspozycję na abrocytynib i (lub) jego aktywne metabolity mogą wpływać produkty lecznicze hamujące lub indukujące te enzymy i transporter. Dostosowywanie dawki, jeśli zachodzi taka potrzeba, podano w punkcie 4.2. Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C19 lub CYP2C9 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) stopień ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu (patrz punkt 5.2) zwiększał się odpowiednio o 91% i 155%, w porównaniu z monoterapią (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z induktorami CYP2C19 lub CYP2C9 Podawanie 200 mg abrocytynibu po dawkach wielokrotnych w skojarzeniu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP, powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o około 56% (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z inhibitorami OAT3 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem, inhibitorem OAT3, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu wzrastała o około 66%. Obserwacja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Jednoczesne stosowanie z produktami zwiększającymi pH w żołądku Gdy abrocytynib w dawce 200 mg podawano jednocześnie z famotydyną (antagonistą receptora H 2 ) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o około 35%.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych jednocześnie produktami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki dobowej równej 200 mg, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu. Potencjalny wpływ abrocytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i (lub) lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Podawanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUC inf i C max dabigatranu odpowiednio o około 53% i 40%, w porównaniu z monoterapią. Podczas jednoczesnego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów P-gp. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż poziom substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład digoksyny, może się zwiększyć. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUC inf i C max omeprazolu odpowiednio o około 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2C19 (np.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez enzym CYP2C19, zgodnie z ich drukami informacyjnymi (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu). Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUC inf kofeiny o 40% przy braku wpływu na C max , co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem enzymu CYP1A2. Nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Cibinqo. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży. Ciąża Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania abrocytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Stwierdzono, że abrocytynib powoduje śmiertelność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów i królików, zmiany w układzie kostnym płodów u ciężarnych szczurów i królików oraz wpływa na przebieg porodu i rozwój około- i poporodowy u szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt Cibinqo jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności abrocytynibu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abrocytynib był wydzielany do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt i w związku z tym stosowanie produktu Cibinqo jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań prowadzonych na szczurach sugerują, że doustne podawanie produktu Cibinqo może powodować czasowe zmniejszenie płodności u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ na płodność samic szczura był odwracalny miesiąc po zaprzestaniu podawania abrocytynibu w postaci doustnej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cibinqo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: nudności (15,1%), ból głowy (7,9%), trądzik (4,8%), opryszczka zwykła (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,8%), wymioty (3,5%), zawroty głowy (3,4%) i ból w nadbrzuszu (2,2%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zakażenia (0,3%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Łącznie 3848 pacjentów otrzymywało abrocytynib w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Spośród nich 3050 pacjentów (co odpowiada 5166 pacjentolatom ekspozycji) zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa. Zintegrowana analiza bezpieczeństwa obejmowała 1997 pacjentów przyjmujących abrocytynib w stałej dawce 200 mg oraz 1053 pacjentów przyjmujących stałą dawkę 100 mg. U 2013 pacjentów czas trwania ekspozycji wynosił co najmniej 48 tygodni.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W celu oceny bezpieczeństwa abrocytynibu w porównaniu z placebo, na okres nieprzekraczający 16 tygodni zintegrowano pięć badań klinicznych z grupą kontrolną placebo (703 pacjentów otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę, 684 dawkę 200 mg raz na dobę, a 438 placebo). W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działanie niepożądane

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		opryszczka zwykłaa półpasiecb	zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			małopłytkowość limfopenia
Zaburzenia metabolizmui odżywiania			hiperlipidemiac
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe			żylna chorobazakrzepowo-zatorowad
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymiotyból w nadbrzuszu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		trądzik
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej> 5 × GGNe

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a. w tym opryszczka jamy ustnej, opryszczka oczna, opryszczka narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry b. w tym półpasiec oczny c. w tym dyslipidemia i hipercholesterolemia d. w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich e. w tym zmiany wykryte w badaniach laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, zakażenia zgłaszano u 27,4% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 34,9% i 34,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce odpowiednio 100 mg i 200 mg. Większość zakażeń miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane w postaci zakażeń, w grupach otrzymujących dawki 200 mg i 100 mg wynosił, w porównaniu z placebo: opryszczka zwykła (4,2% i 2,8% w porównaniu z 1,4%), półpasiec (1,2% i 0,6% w porównaniu z 0%), zapalenie płuc (0,1% i 0,1% w porównaniu z 0%).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na opryszczkę zwykłą lub wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca (0,70 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 100 mg i 0,96 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 200 mg), większość z nich stanowiły zakażenia skórne zlokalizowane w obrębie wielu dermatomów o nasileniu innym niż ciężkie. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość występowania półpaśca u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 200 mg (4,36 na 100 pacjentolat) była większa niż u pacjentów leczonych dawką 100 mg (2,61 na 100 pacjentolat).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania półpaśca była również większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (HR 1,76), pacjentów z półpaścem w wywiadzie (HR 3,41), pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (HR 1,17) oraz pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1,0 × 10 3 /mm 3 przed wystąpieniem półpaśca (HR 2,18) (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 1,81 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących placebo, 3,32 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg i 1,12 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym biorących udział w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 2,20 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg i 2,46 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ZP wynosiła 0,21 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg. Częstość ZŻG wynosiła 0,06 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, leczenie wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby płytek krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Maksymalny wpływ na liczbę płytek krwi obserwowano przez 4 tygodnie, po czym liczba ta wracała do wartości wyjściowej mimo kontynuowania leczenia. Potwierdzoną liczbę płytek wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg i u 0 pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg lub placebo. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, również w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, odsetek pacjentów z potwierdzoną liczbą płytek krwi wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 , w większości przypadków w 4. tygodniu, wyniósł 0,15 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg oraz 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych odnotowano większy odsetek przypadków, w których liczba płytek krwi wynosiła < 75 × 10 3 /mm 3 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Limfopenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 odnotowano u 0,3% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów leczonych dawką 100 mg lub otrzymujących placebo. Oba przypadki wystąpiły w pierwszych 4 tygodniach ekspozycji. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w ramach długoterminowego badania kontynuacyjnego, odsetek pacjentów z potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 wyniósł 0,34 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg i 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg, natomiast największy odsetek zaobserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.4). Zwiększenie parametrów lipidowych W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, obserwowano w 4.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

tygodniu zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-c, ang. low-density lipoprotein cholesterol ), cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-c, ang. high-density lipoprotein cholesterol ) względem placebo. Stężenia te pozostawały zwiększone do ostatniej wizyty w okresie leczenia. Nie zaobserwowano znaczącej zmiany stosunku LDL do HDL u pacjentów leczonych abrocytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zdarzenia związane z hiperlipidemią wystąpiły u 0,4% pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 100 mg, 0,6% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, znaczne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (> 5 × GGN) stwierdzono u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo, 1,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg i u 3,8% otrzymujących dawkę 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zwiększenie tych wartości było przejściowe i nigdy nie prowadziło do przerwania leczenia. Nudności W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, nudności zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6,3% i 15,1% leczonych abrocytynibem w dawkach odpowiednio 100 mg i 200 mg. Leczenie przerwano z powodu nudności u 0,4% pacjentów leczonych abrocytynibem. U 63,5% pacjentów mających nudności rozpoczęły się one w pierwszym tygodniu leczenia. Mediana czasu trwania nudności wyniosła 15 dni. Większość tych przypadków miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Dzieci i młodzież Łącznie 635 nastolatków (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) było leczonych abrocytynibem w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry, co odpowiada 1326,1 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry był podobny do tego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych produkt Cibinqo podawano w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej maksymalnie 800 mg i 400 mg na dobę przez 28 dni. Działania niepożądane były porównywalne z obserwowanymi przy mniejszych dawkach. Nie zidentyfikowano swoistych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Nie ma swoistej odtrutki w razie przedawkowania tego produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczne, obejmujące również maksymalną pojedynczą dawkę doustną 800 mg, uzyskane u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% podanej dawki powinno być eliminowane w ciągu 48 godzin.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty dermatologiczne, środki przeciw zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów; kod ATC: D11AH08 Mechanizm działania Abrocytynib jest inhibitorem kinazy janusowej 1. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowania komórek odpornościowych. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT, ang. signal transducers and activators of transcription ), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach biochemicznych abrocytynib wykazuje selektywność wobec JAK1 względem 3 pozostałych izoform JAK, a mianowicie JAK2 (28-krotnie), JAK3 (> 340-krotnie) i kinazy tyrozynowej 2 (TYK2, 43-krotnie). W procesach komórkowych abrocytynib preferencyjnie hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT przez pary sygnałowe z udziałem JAK1, a oszczędza przekazywanie sygnałów przez pary JAK2/JAK2 lub JAK2/TYK2. Znaczenie selektywnego hamowania enzymatycznego określonych enzymów JAK, które miałoby wpływ na efekt kliniczny, nie jest obecnie znane. Działanie farmakodynamiczne Biomarkery kliniczne Leczenie abrocytynibem pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wiązało się z zależną od dawki redukcją poziomu biomarkerów stanu zapalnego w surowicy [interleukiny 31 (IL-31), interleukiny 22 (IL-22), liczby eozynofili oraz chemokiny regulowanej grasicą i aktywacją (TARC)] i (lub) sygnalizacji JAK1 [liczba komórek NK (ang. natural killer ) i białko 10 indukowane interferonem gamma (IP-10)].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niekiedy obserwowano obie te zmiany [białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP)]. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Średnia bezwzględna liczba limfocytów zwiększała się przed upływem 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia abrocytynibem i powracała do wartości wyjściowych przed upływem 9. miesiąca leczenia. U większości pacjentów ALC utrzymywała się w zakresie referencyjnym. Leczenie abrocytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem liczby limfocytów B i zależnym od dawki zmniejszeniem liczby komórek NK. Znaczenie kliniczne tych zmian liczby limfocytów B i komórek NK jest nieznane. Elektrofizjologia serca Wpływ abrocytynibu na odstęp QTc badano u osób, które otrzymały abrocytynib w pojedynczej dawce supraterapeutycznej wynoszącej 600 mg, w badaniu klinicznym oceniającym efekty działania leku na repolaryzację komórek serca (ang. thorough QT study ), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną, która otrzymywała inną substancję czynną.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zależne od stężenia abrocytynibu wydłużenie odstępu QTc; średnia wartość (90% przedział ufności) wydłużenia odstępu QTc wyniosła 6,0 (4,52; 7,49) ms, co wskazuje, że abrocytynib w badanej dawce nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano przez okres 12–16 tygodni w 3 kluczowych badaniach klinicznych III fazy z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 1616 pacjentów (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu w monoterapii przez 52 tygodnie (z możliwością wdrożenia leczenia ratunkowego pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano u 1233 pacjentów w badaniu klinicznym III fazy, z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (REGIMEN).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci biorący udział w tych 4 badaniach byli w wieku 12 lat i starsi, z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, określonym (na początku badania, przed randomizacją) na podstawie następujących ocen nasilenia choroby: ≥ 3 punktów według ogólnej oceny badacza (IGA, ang. Investigator's Global Assessment ), ≥ 16 punktów według wskaźnika powierzchni i nasilenia egzemy (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ), zajęcia ≥ 10% powierzchni ciała przez zmiany skórne oraz ≥ 4 punktów w skali numerycznej oceny największego świądu [PP-NRS, ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ]. Do włączenia do badania kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, lub leczenie miejscowe z medycznego punktu widzenia było niewskazane, lub którzy przeszli terapie ogólnoustrojowe. Wszyscy pacjenci kończący badania nadrzędne kwalifikowali się do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) we wszystkich grupach od 41,4% do 51,1% pacjentów stanowiły kobiety, od 59,3% do 77,8% pacjentów było rasy białej, od 15,0% do 33,0% rasy azjatyckiej, a od 4,1% do 8,3% rasy czarnej. Średni wiek pacjentów wynosił od 32,1 do 37,7 lat. Do badań przyjęto łącznie 134 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach od 32,2% do 40,8% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA równy 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry), a od 41,4% do 59,5% było poddawanych wcześniejszemu leczeniu ogólnoustrojowemu z powodu atopowego zapalenia skóry. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił od 28,5 do 30,9, wyjściowy wynik w skali PP-NRS od 7,0 do 7,3, a wyjściowy wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) od 14,4 do 16,0.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna 12-tygodniowe badania dotyczące monoterapii (MONO-1, MONO-2) oraz 16-tygodniowe badanie dotyczące terapii skojarzonej (COMPARE) U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę, uzyskano oba pierwszorzędowe punkty końcowe w 12. lub 16. tygodniu, którymi były wyniki 0 lub 1 w skali IGA i (lub) EASI‑75, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz tabela 3 i tabela 4). U znacznie większego odsetka pacjentów leczonych abrocytynibem w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę osiągnięto co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Poprawę tę zaobserwowano już w 2. tygodniu i utrzymywała się ona do 12. tygodnia (rycina 1). W badaniu COMPARE wykazano wyższość kliniczną abrocytynibu w dawce 200 mg wobec dupilumabu w 2.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u odsetka pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS oraz znacznie wyższe odpowiedzi na leczenie pod względem świądu, obserwowane już w 4. dniu po pierwszej dawce. Efekty leczenia osiągnięte w podgrupach (na przykład w podziale ze względu na masę ciała, wiek, płeć, rasę i wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne) w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji. Tabela 3. Wyniki skuteczności abrocytynibu stosowanego w monoterapii w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MONO-1d	MONO-2d
12. tydzień	12. tydzień
Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 77	Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 78
200 mg QDN = 154	100 mg QDN = 156	200 mg QDN = 155	100 mg QDN = 158
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0 lub 1a	43,8e (35,9; 51,7)	23,7e (17,0; 30,4)	7,9(1,8; 14,0)	38,1e (30,4; 45,7)	28,4e (21,3; 35,5)	9,1(2,7; 15,5)
EASI-75b	62,7e (55,1; 70,4)	39,7e (32,1; 47,4)	11,8(4,6; 19,1)	61,0e (53,3; 68,7)	44,5e (36,7; 52,3)	10,4(3,6; 17,2)
PP-NRS4c	57,2e (48,8; 65,6)	37,7e (29,2; 46,3)	15,3(6,6; 24,0)	55,3e (47,2; 63,5)	45,2e (37,1; 53,3)	11,5(4,1; 19,0)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba pacjentów zrandomizowanych; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w monoterapii. e. Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki skuteczności abrocytynibu w połączeniu z leczeniem miejscowym w 12. i 16. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	COMPAREd
12. tydzień	16. tydzień
Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243	Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243
200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238	200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0lub 1a	48,4e (41,8; 55,0)	36,6e (30,4; 42,8)	14,0(8,0; 19,9)	36,5(30,4; 42,6)	47,5e (40,9; 54,1)	34,8e (28,6; 40,9)	12,9(7,0; 18,8)	38,8(32,5; 45,1)
EASI-75b	70,3e (64,3; 76,4)	58,7e (52,4; 65,0)	27,1(19,5; 34,8)	58,1(51,9; 64,3)	71,0e (65,1; 77,0)	60,3e (53,9; 66,6)	30,6(22,5; 38,8)	65,5(59,4; 71,6)
PP-NRS4c	63,1(56,7; 69,6)	47,5(40,9; 54,1)	28,9(20,8; 37,0)	54,5(47,9; 61,0)	62,8(55,6; 70,0)	47,0(39,5; 54,6)	28,7(19,6; 37,9)	57,1(50,1; 64,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DUP = dupilumab; EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE, przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale ; QD = raz na dobę; Q2W = co 2 tygodnie Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. a. Abrocytynib stosowany w monoterapii. b. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. ** Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z dupilumabem. Wyniki dotyczące stanu zdrowia W obu badaniach dotyczących monoterapii (MONO-1 i MONO-2), jak również w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej (COMPARE) abrocytynib powodował znaczącą poprawę wyników zgłaszanych przez pacjentów, w tym dotyczących świądu, snu (SCORAD Sleep VAS), objawów atopowego zapalenia skóry (POEM), jakości życia (DLQI) oraz objawów zaburzeń lękowych i depresji (HADS), do których nie wprowadzono korekty uwzględniającej liczebność, w 12.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu z placebo (patrz tabela 5). Tabela 5. Zgłaszane przez pacjentów wyniki leczenia abrocytynibem w monoterapii oraz w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone
MONO-1	MONO-2	COMPARE
200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD+ leki miejscowe	100 mg QD+ leki miejscowe	PBO+ leki miejscowe
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
SCORAD Sleep VAS, zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-3,7*(-4,2; -3,3)	-2,9*(-3,4; -2,5)	-1,6(-2,2; -1,0)	-3,8*(-4,2; -3,4)	-3,0*(-3,4; -2,6)	-2,1(-2,7; -1,5)	-4,6*(-4,9; -4,3)	-3,7*(-4,0; -3,4)	-2,4(-2,8; -2,0)
Poprawa w skali DLQI o ≥ 4punkty,% pacjentów z odpowiedzią	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%
POEM, zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-10,6*(-11,8; -9,4)	-6,8*(-8,0; -5,6)	-3,7(-5,5; -1,9)	-11,0*(-12,1; -9,8)	-8,7*(-9,9; -7,5)	-3,6(-5,3; -1,9)	-12,6*(-13,6; -11,7)	-9,6*(-10,5; -8,6)	-5,1(-6,3; -3,9)
HADS Anxiety (lęki), zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-2,1*(-2,5; -1,6)	-1,6(-2,0; -1,1)	-1,0(-1,7; -0,4)	-1,7*(-2,2; -1,2)	-1,6*(-2,1; -1,1)	-0,6(-1,3; 0,2)	-1,6*(-2,0; -1,2)	-1,2*(-1,5; -0,8)	-0,4(-0,9; 0,1)
HADS Depression (depresja), zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-1,8*(-2,2; -1,4)	-1,4*(-1,8; -0,9)	-0,2(-0,8; 0,4)	-1,4*(-1,8; -1,0)	-1,0*(-1,5; -0,6)	0,3(-0,3; 0,9)	-1,6*(-1,9; -1,2)	-1,3*(-1,6; -0,9)	-0,3(-0,7; 0,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DLQI = Dermatology Life Quality Index ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale ; N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure ; QD = raz na dobę; SCORAD = ocena objawów atopowego zapalenia skóry; VAS = wizualna skala analogowa * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność. Otwarte badanie z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) Łącznie 1233 pacjentów w otwartym badaniu klinicznym otrzymywało abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę w 12-tygodniowej fazie wstępnej. Spośród nich 798 pacjentów (64,7%) spełniło kryteria odpowiedzi na leczenie [zdefiniowane jako uzyskanie odpowiedzi według IGA (wynik 0 lub 1) oraz EASI-75] i zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (267 pacjentów), abrocytynib w dawce 100 mg raz na dobę (265 pacjentów) lub abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę (266).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie ciągłe (200 mg nieprzerwanie) i leczenie podtrzymujące indukcję (200 mg przez 12 tygodni, a następnie 100 mg) zapobiegało zaostrzeniu choroby z prawdopodobieństwem odpowiednio 81,1% i 57,4%, w porównaniu z 19,1% wśród pacjentów, u których wstrzymano leczenie (przypisano losowo do grupy otrzymującej placebo) po 12-tygodniowej indukcji. Trzystu pięćdziesięciu jeden (351) pacjentów, w tym 16,2% otrzymujących dawkę 200 mg, 39,2% dawkę 100 mg i 76,4% placebo, otrzymywało jednocześnie lek doraźny w postaci 200 mg abrocytynibu w skojarzeniu z produktem leczniczym do stosowania miejscowego. Rycina 2. Czas do zaostrzenia choroby zdefiniowanego w protokole

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abrocytynib stosowany w monoterapii. Zaostrzenie zdefiniowane w protokole = utrata co najmniej 50% odpowiedzi EASI w 12. tygodniu oraz wynik IGA wynoszący 2 lub więcej. Kontrolowana pod względem liczebności wartość p < 0,0001; dawka 200 mg w porównaniu z placebo; dawka 100 mg w porównaniu z placebo; dawka 200 mg w porównaniu z dawką 100 mg. Skuteczność długoterminowa Pacjentów spełniających warunki, którzy ukończyli pełny okres leczenia w kwalifikującym badaniu nadrzędnym (np. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), brano pod uwagę do włączenia do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND. Pacjenci otrzymywali w nim abrocytynib w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego lub w monoterapii. Pacjenci, którzy zostali wcześniej zrandomizowani do grup otrzymujących produkt leczniczy w dawce 100 mg albo 200 mg raz na dobę w badaniach nadrzędnych, w badaniu EXTEND kontynuowali leczenie tą samą dawką co w badaniu nadrzędnym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EXTEND pacjenci byli leczeni w warunkach podwójnie ślepej próby do czasu zakończenia badania nadrzędnego, a następnie w warunkach pojedynczo ślepej próby (badaczom, ale nie pacjentom, ujawniono przydzieloną terapię). Wśród pacjentów, u których uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u większości odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [64% i 72% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 87% i 90% dla EASI-75 oraz 75% i 80% dla odpowiedzi w skali PP-NRS4, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u pewnego odsetka uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem [25% i 29% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 50% i 57% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. U pacjentów z częściową odpowiedzią w 12. tygodniu istniało większe prawdopodobieństwo osiągnięcia korzyści z leczenia w 24. tygodniu niż u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi w 12. tygodniu. Pacjenci otrzymujący dupilumab w badaniu COMPARE, a następnie włączeni do badania EXTEND, zostali zrandomizowani do grup otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg albo 200 mg raz na dobę (po przystąpieniu do badania EXTEND). Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na dupilumab, znaczna część uzyskała odpowiedź po upływie 12 tygodni od zmiany na abrocytynib [34% i 47% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 68% i 80% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań abrocytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu atopowego zapalenia skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii oceniano w 2 badaniach klinicznych III fazy, z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2), w których wzięło udział 124 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo 52-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii (z możliwością leczenia doraźnego u pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano również w otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN), w którym wzięło udział 246 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. W badaniach tych wyniki w podgrupie młodzieży pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano w badaniu klinicznym III fazy, z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (TEEN). Wzięło w nim udział 287 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako wynik według IGA ≥ 3, wskaźnik EASI ≥ 16, zajęcie ≥ 10% powierzchni ciała i wynik w skali PP-NRS ≥ 4 podczas wizyty początkowej przed randomizacją. Do włączenia kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej uzyskano niewystarczającą odpowiedź lub którzy byli poddawani leczeniu ogólnoustrojowemu. Charakterystyka pacjentów W badaniu TEEN, we wszystkich leczonych grupach, 49,1% stanowiły kobiety, 56,1% pacjentów było rasy białej, 33,0% rasy azjatyckiej, a 6,0% rasy czarnej.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 15 lat, a odsetek pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (wynik 4 według IGA) stanowił 38,6%. Wyniki 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności u młodzieży w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN
	MONO-1 i MONO-2 (zbiorcze)	TEENd
Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo	Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo
IGA 0 lub 1a
N	48	50	23	93	89	94
%	31,3	22,0	8,7	46,2e	41,6e	24,5
95% CI	(18,1; 44,4)	(10,5; 33,5)	(0,0; 20,2)	(36,1; 56,4)	(31,3; 51,8)	(15,8; 33,2)
EASI-75b
N	48	50	23	93	89	94
%	56,3	44,0	8,7	72,0e	68,5e	41,5
95% CI	(42,2; 70,3)	(30,2; 57,8)	(0,0; 20,2)	(62,9; 81,2)	(58,9; 78,2)	(31,5; 51,4)
PP-NRS4c
N	36	42	22	74	76	84
%	61,1	28,6	9,1	55,4e	52,6	29,8
95% CI	(45,2; 77,0)	(14,9; 42,2)	(0,0; 21,1)	(44,1; 66,7)	(41,4; 63,9)	(20,0; 39,5)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. U większości młodzieży, u której uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do długoterminowego badania kontynuującego EXTEND, odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [62% i 78% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 89% i 93% dla EASI-75 oraz 77% i 76% dla PP-NRS4 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę]. U pewnego odsetka młodzieży, u której nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do badania EXTEND, uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24. tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem dla obu dawek abrocytynibu [34% i 28% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 41% i 55% dla EASI-75 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abrocytynib jest dobrze wchłaniany, po podaniu doustnym stopień jego wchłaniania wynosi ponad 91%, a bezwzględna biodostępność około 60%. Wchłanianie abrocytynibu po podaniu doustnym jest szybkie i maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu godziny. Po podaniu raz na dobę stężenie stacjonarne abrocytynibu w osoczu jest osiągane w ciągu 48 godzin. Zarówno C max , jak i AUC abrocytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie do 200 mg. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na abrocytynib (AUC i C max wzrosły odpowiednio o około 26% i 29%, natomiast T max wydłużył się o 2 godziny). W badaniach klinicznych abrocytynib podawano niezależnie od posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji abrocytynibu wynosi około 100 l.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przybliżeniu 64%, 37% i 29% odpowiednio krążącego abrocytynibu oraz jego aktywnych metabolitów M1 i M2 wiąże się z białkami osocza. Abrocytynib i jego aktywne metabolity są równomiernie rozprowadzane między krwinki czerwone i osocze. Metabolizm W metabolizmie abrocytynibu in vitro pośredniczy kilka enzymów CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). W badaniu z radioznakowaniem produktu leczniczego, prowadzonym z udziałem ludzi, abrocytynib był dominującym związkiem krążącym we krwi, z głównie 3 monohydroksylowymi metabolitami polarnymi, zidentyfikowanymi jako M1 (3-hydroksypropyl), M2 (2-hydroksypropyl) i M4 (pirolidonowa pochodna pirymidyny). W stanie stacjonarnym M2 i M4 są głównymi metabolitami, a M1 jest mniej znaczący. Spośród trzech krążących metabolitów M1 i M2 charakteryzują się podobnymi profilami hamowania JAK co abrocytynib, natomiast M4 był nieaktywny farmakologicznie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczną abrocytynibu przypisuje się ekspozycji na niezwiązaną cząsteczkę macierzystą (~60%), jak też na M1 (~10%) i M2 (~30%), w krążeniu ogólnoustrojowym. Suma ekspozycji na niezwiązany abrocytynib, M1 i M2, wszystkie wyrażone w jednostkach molowych i skorygowane o względną siłę działania, jest określana jako aktywna część cząsteczki abrocytynibu. W badaniach interakcji z substratami BCRP i OAT3 (np. rozuwastatyną), MATE1/2K (np. metforminą), CYP3A4 (np. midazolamem) i CYP2B6 (np. efawirenzem) nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu abrocytynibu. Eliminacja Okres półtrwania abrocytynibu w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin. Główną drogą eliminacji abrocytynibu są mechanizmy klirensu metabolicznego, przy czym mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity abrocytynibu, M1, M2 i M4, są wydalane głównie z moczem i są substratami transportera OAT3.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Masa ciała, płeć, genotyp, rasa i wiek Masa ciała, płeć, genotyp CYP2C19 i CYP2C9, rasa i wiek nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na abrocytynib (patrz punkt 4.2). Młodzież (w wieku od ≥ 12 do < 18 lat) Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w średnich ekspozycjach na abrocytynib w stanie stacjonarnym u młodzieży w porównaniu z dorosłymi, przy standardowej masie ciała. Dzieci (w wieku < 12 lat) Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ustalono jeszcze farmakokinetyki abrocytynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) i umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stwierdzono wzrost AUC inf aktywnej części cząsteczki o odpowiednio około 191% i 110%, w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono farmakokinetyki abrocytynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników obserwowanych w innych grupach pacjentów oczekuje się jednak, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min) ekspozycja na aktywną część cząsteczki będzie zwiększona o maksymalnie 70%. Zwiększenie ekspozycji o maksymalnie 70% nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ w badaniach klinicznych fazy II i III skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n = 756) były porównywalne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Wskaźnik eGFR u poszczególnych pacjentów oszacowano za pomocą wzoru MDRD (ang. Modification of Diet in Renal Disease ). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych III fazy nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił poniżej 40 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa C w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano odpowiednio zmniejszenie o około 4% i zwiększenie o około 15% AUC inf aktywnej części cząsteczki, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3) ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów oraz zmniejszenie wielkości i (lub) zagęszczenia komórek limfoidalnych narządów i (lub) tkanek układu odpornościowego i krwiotwórczego, co przypisywano właściwościom farmakologicznym (hamowaniu JAK) abrocytynibu. W badaniach toksyczności, w których abrocytynib podawano przez maksymalnie miesiąc szczurom w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 12 lat, w obrazie mikroskopowym zauważono dystrofię kości, uznaną za przemijającą i odwracalną. Marginesy ekspozycji, przy których nie stwierdzano zmian w kościach, były od 5,7 do 6,1 razy większe od wartości AUC u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce (MRHD, ang. maximum recommended human dose ), wynoszącej 200 mg. Ani w 6-miesięcznym badaniu toksyczności prowadzonym na szczurach (do 25-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg), ani w badaniach toksyczności prowadzonych na makakach cynomolgus (w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 8 lat; do 30-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg) nie obserwowano zmian w kościach, dla żadnej dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Abrocytynib nie wykazywał działania mutagennego w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa). W badaniu mikrojąder w szpiku kostnym szczura, prowadzonym in vivo , abrocytynib nie wykazywał działania aneugenicznego ani klastogennego. Rakotwórczość Abrocytynib nie wykazywał działania rakotwórczego, gdy był podawany 6-miesięcznym myszom Tg.rasH2 w dawkach doustnych nieprzekraczających 75 mg/kg mc./dobę i 60 mg/kg mc./dobę odpowiednio u samic i samców. W dwuletnim badaniu rakotwórczości, przy podawaniu najmniejszej badanej dawki, u szczurzyc zaobserwowano zwiększoną częstość grasiczaka łagodnego. W związku z tym najmniejszą dawkę wywołującą działania niepożądane (LOAEL, z ang. lowest-observed-adverse- effect level ) ustalano u samic przy ekspozycji równej 0,6 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. U samców największą dawkę bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL, ang.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse- effect level ) ustalono przy ekspozycji równej 13-krotności AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Znaczenie występowania grasiczaka łagodnego dla ludzi jest nieznane. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa Abrocytynib nie miał wpływu na płodność mężczyzn ani spermatogenezę. Abrocytynib oddziaływał na płodność kobiet (mniejszy wskaźnik płodności, utrata ciałek żółtych i miejsc implantacji oraz obumarcie zarodka po implantacji), ale nie odnotowano jego wpływu na płodność przy ekspozycji równej 1,9 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Te działania były odwracalne miesiąc po zaprzestaniu leczenia. W badaniach rozwoju zarodka i płodu ani u szczurów, ani u królików nie zaobserwowano wad rozwojowych płodu. W badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych królików zauważono wpływ na przeżycie zarodka i płodu przy najmniejszej badanej dawce i ekspozycji równej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W miotach zaobserwowano częstsze występowanie nieskostniałych paliczków i stępów kończyn tylnych oraz paliczków kończyn przednich, przy czym wpływ na paliczki kończyn przednich ujawnił się przy ekspozycji wynoszącej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg. Pomimo, że w badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych szczurzyc zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, przy MRHD 200 mg i ekspozycji wynoszącej 10-krotność AUC u ludzi nie było takiego przypadku. U płodów odnotowano większą częstość zmian szkieletowych w krótkich 13. żebrach, zredukowane wyrostki po stronie brzusznej, pogrubione żebra i nieskostniałe kości śródstopia, ale nie zaobserwowano żadnego takiego przypadku przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego prowadzonym na szczurzycach zauważono dystocję skutkującą przedłużonym porodem, a potomstwo charakteryzowało się mniejszą masą ciała i krótszą przeżywalnością pourodzeniową.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano toksyczności matczynej ani rozwojowej u matek i potomstwa przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 10. dnia po urodzeniu (porównywalnego z wiekiem 3-miesięcznego niemowlęcia), skutkowało niepożądanymi zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym i makroskopowym, w tym nieprawidłową rotacją kończyn przednich lub tylnych, złamaniami i (lub) nieprawidłowościami głowy kości udowej przy ekspozycji ≥ 0,8 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 21. dnia po urodzeniu i starszym (porównywalnego z wiekiem 2-letniego i starszego dziecka), nie było związane ze zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym ani makroskopowym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341ii) Glikolan sodowy skrobi Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylidenu (PVDC), pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Cibinqo 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,37 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,73 mg laktozy jednowodnej. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg abrocytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,46 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 11 mm i szerokości 5 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 50” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Różowa, okrągła tabletka o średnicy około 9 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 100” po drugiej stronie. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka o długości około 18 mm i szerokości 8 mm z wytłoczonym napisem „PFE” po jednej stronie i „ABR 200” po drugiej stronie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cibinqo jest wskazany do stosowania w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 100 mg lub 200 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta:  U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE, ang. major adverse cardiovascular event ) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg podawaną raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę.  Dawka 200 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę. Jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg raz na dobę. U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 25 kg do < 59 kg zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. U młodzieży o masie ciała co najmniej 59 kg odpowiednia może być dawka początkowa 100 mg lub 200 mg raz na dobę. Należy rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U pacjentów niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tygodniach należy rozważyć jego przerwanie. Produkt leczniczy Cibinqo można stosować w skojarzeniu z produktami do miejscowego leczenia atopowego zapalenia skóry lub w monoterapii. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Tabela 1. Badania laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Badania laboratoryjne	Wytyczne dotyczące monitorowania	Postępowanie
Pełna morfologia krwi, w tym liczba płytek krwi, bezwzględna liczba limfocytów (ALC, ang. absolute lymphocyte count), bezwzględna liczba neutrofili (ANC, ang. absolute neutrophil count) i hemoglobina (Hb)	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania medycznego.	Płytki krwi: Jeśli liczba płytek krwi będzie wynosiła < 50 × 103/mm3, leczenie należyprzerwać.
ALC: Jeśli ALC będzie wynosiła< 0,5 × 103/mm3, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy ALC będzie ponownie większa od tejwartości. Po potwierdzeniu leczenie należy zakończyć.
ANC: Jeśli ANC będzie wynosiła< 1 × 103/mm3, leczenie należy przerwać,po czym można je wznowić, gdy ANC będzie ponownie większa od tej wartości.
Hb: Jeśli stężenie Hb będzie wynosiło< 8 g/dl, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy stężenie Hbbędzie ponownie większe od tej wartości.
Parametry lipidowe	Przed rozpoczęciem leczenia, 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od ryzyka choroby sercowo-naczynioweju pacjenta i zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymihiperlipidemii.	Pacjentów należy monitorować zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi < 150 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi < 0,5 × 10 3 /mm 3 , bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartość stężenia hemoglobiny wynosi < 10 g/dl (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie dawkowania do czasu ustąpienia zakażenia (patrz punkt 4.4). Przerwanie dawkowania może być również konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak opisano w tabeli 1. Pominięte dawki W razie pominięcia dawki pacjentom należy zalecić przyjęcie tej dawki tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin. W takim przypadku pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie leczenie należy wznowić, przyjmując kolejną dawkę o planowej porze.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Interakcje U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną) (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H 2 ) należy rozważyć podanie dawki abrocytynibu równej 200 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, czyli u których szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosi od 60 do < 90 ml/min.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa to 50 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka to 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cibinqo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy należy przyjmować doustnie raz na dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może złagodzić nudności. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak długotrwałe palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości) - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Zakażenia / ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami w badaniach klinicznych były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.8). Ze względu na ogólnie większą częstość zakażeń u osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą, podczas ich leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym nie wolno rozpoczynać leczenia (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem  narażonych na gruźlicę  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie  mieszkających lub podróżujących po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic  z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia. Podczas leczenia abrocytynibem i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenta, u którego w trakcie leczenia rozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać pełnym badaniom diagnostycznym i rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle monitorować pacjenta a leczenie tymczasowo przerwać, jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia. Gruźlica W badaniach klinicznych abrocytynibu zgłaszano przypadki gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania gruźlicy należy rozważyć przeprowadzanie takich badań corocznie. Abrocytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą należy rozpocząć jej terapię zapobiegawczą przed rozpoczęciem leczenia niniejszym produktem. Reaktywacja wirusa W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpaśca, opryszczki zwykłej) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych dawką 200 mg, pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1 × 10 3 /mm 3 przed zdarzeniem oraz u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia jego objawów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego. Pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnim wynikiem badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C) zostali wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B poddawano badaniu na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie; monitorowano u nich poziom DNA HBV. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem. Szczepienia Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii tym produktem leczniczym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi w sprawie szczepień. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) (patrz punkt 4.8). W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki częstość ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg obserwowano większą częstość ŻChZZ niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalicza się przebytą ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ oraz przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od dawki. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki MACE. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC)] U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym abrocytynib, zgłaszano przypadki chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, większą częstość występowania nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuca, chłoniaka i niemelanocytowego nowotworu skóry, obserwowano w grupie leczonej tofacytynibem, w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 200 mg częstość nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry) była większa niż u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Niemelanocytowe nowotwory skóry U pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano przypadki niemelanocytowych nowotworów skóry. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowości hematologiczne Potwierdzoną ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 i liczbę płytek krwi < 50 × 10/mm 3 obserwowano u mniej niż 0,5% pacjentów w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z liczbą płytek krwi < 150 × 10 3 /mm 3 , ALC < 0,5 × 10 3 /mm 3 , ANC < 1,2 × 10 3 /mm 3 lub wartością stężenia hemoglobiny < 10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem (patrz punkt 4.2). Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynową praktyką medyczną (patrz tabela 1). Lipidy W grupie pacjentów leczonych abrocytynibem zgłaszano zależne od dawki zwiększenie wartości parametrów lipidowych we krwi w porównaniu z wartościami w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy oceniać po około 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie indywidualnie u każdego pacjenta, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej (patrz tabela 1).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego, ze względu na znane ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane z hiperlipidemią. Pacjenci w podeszłym wieku Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji dorosłych, przy czym zaobserwowano następujące odstępstwa: w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaistniała konieczność przerwania udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane; u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia niskich wartości liczby płytek krwi i ALC; częstość półpaśca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była wyższa niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, jak to obserwowano w szeroko zakrojonym randomizowanym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK), abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Choroby autoimmunologiczne lub immunosupresyjne produkty lecznicze Pacjenci z zaburzeniami odporności lub pacjenci, których krewni pierwszego stopnia mają dziedziczny niedobór odporności, zostali wykluczeni z badań klinicznych i brak informacji na ich temat. Nie badano połączenia z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji. Substancje pomocnicze Laktoza jednowodna Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abrocytynibu Abrocytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2C19 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu przez enzymy CYP3A4 i CYP2B6, a jego aktywne metabolity są wydalane przez nerki i są substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W związku z tym na ekspozycję na abrocytynib i (lub) jego aktywne metabolity mogą wpływać produkty lecznicze hamujące lub indukujące te enzymy i transporter. Dostosowywanie dawki, jeśli zachodzi taka potrzeba, podano w punkcie 4.2. Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C19 lub CYP2C9 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) stopień ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu (patrz punkt 5.2) zwiększał się odpowiednio o 91% i 155%, w porównaniu z monoterapią (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z induktorami CYP2C19 lub CYP2C9 Podawanie 200 mg abrocytynibu po dawkach wielokrotnych w skojarzeniu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów CYP, powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o około 56% (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z inhibitorami OAT3 W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem, inhibitorem OAT3, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu wzrastała o około 66%. Obserwacja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Jednoczesne stosowanie z produktami zwiększającymi pH w żołądku Gdy abrocytynib w dawce 200 mg podawano jednocześnie z famotydyną (antagonistą receptora H 2 ) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o około 35%.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych jednocześnie produktami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki dobowej równej 200 mg, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu. Potencjalny wpływ abrocytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i (lub) lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Podawanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUC inf i C max dabigatranu odpowiednio o około 53% i 40%, w porównaniu z monoterapią. Podczas jednoczesnego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów P-gp. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż poziom substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład digoksyny, może się zwiększyć. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem enzymu CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUC inf i C max omeprazolu odpowiednio o około 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez enzym CYP2C19 (np.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez enzym CYP2C19, zgodnie z ich drukami informacyjnymi (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu). Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUC inf kofeiny o 40% przy braku wpływu na C max , co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem enzymu CYP1A2. Nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Cibinqo. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży. Ciąża Nie ma danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania abrocytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Stwierdzono, że abrocytynib powoduje śmiertelność zarodków i płodów u ciężarnych szczurów i królików, zmiany w układzie kostnym płodów u ciężarnych szczurów i królików oraz wpływa na przebieg porodu i rozwój około- i poporodowy u szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt Cibinqo jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności abrocytynibu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abrocytynib był wydzielany do mleka karmiących samic szczura. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt i w związku z tym stosowanie produktu Cibinqo jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań prowadzonych na szczurach sugerują, że doustne podawanie produktu Cibinqo może powodować czasowe zmniejszenie płodności u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ na płodność samic szczura był odwracalny miesiąc po zaprzestaniu podawania abrocytynibu w postaci doustnej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cibinqo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: nudności (15,1%), ból głowy (7,9%), trądzik (4,8%), opryszczka zwykła (4,2%), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,8%), wymioty (3,5%), zawroty głowy (3,4%) i ból w nadbrzuszu (2,2%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to zakażenia (0,3%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Łącznie 3848 pacjentów otrzymywało abrocytynib w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Spośród nich 3050 pacjentów (co odpowiada 5166 pacjentolatom ekspozycji) zostało włączonych do analizy bezpieczeństwa. Zintegrowana analiza bezpieczeństwa obejmowała 1997 pacjentów przyjmujących abrocytynib w stałej dawce 200 mg oraz 1053 pacjentów przyjmujących stałą dawkę 100 mg. U 2013 pacjentów czas trwania ekspozycji wynosił co najmniej 48 tygodni.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W celu oceny bezpieczeństwa abrocytynibu w porównaniu z placebo, na okres nieprzekraczający 16 tygodni zintegrowano pięć badań klinicznych z grupą kontrolną placebo (703 pacjentów otrzymywało dawkę 100 mg raz na dobę, 684 dawkę 200 mg raz na dobę, a 438 placebo). W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry. Zostały one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. Działanie niepożądane

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		opryszczka zwykłaa półpasiecb	zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			małopłytkowość limfopenia
Zaburzenia metabolizmui odżywiania			hiperlipidemiac
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy zawroty głowy
Zaburzenia naczyniowe			żylna chorobazakrzepowo-zatorowad
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymiotyból w nadbrzuszu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		trądzik
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej> 5 × GGNe

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

a. w tym opryszczka jamy ustnej, opryszczka oczna, opryszczka narządów płciowych i opryszczkowe zapalenie skóry b. w tym półpasiec oczny c. w tym dyslipidemia i hipercholesterolemia d. w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich e. w tym zmiany wykryte w badaniach laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, zakażenia zgłaszano u 27,4% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 34,9% i 34,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce odpowiednio 100 mg i 200 mg. Większość zakażeń miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odsetek pacjentów zgłaszających działania niepożądane w postaci zakażeń, w grupach otrzymujących dawki 200 mg i 100 mg wynosił, w porównaniu z placebo: opryszczka zwykła (4,2% i 2,8% w porównaniu z 1,4%), półpasiec (1,2% i 0,6% w porównaniu z 0%), zapalenie płuc (0,1% i 0,1% w porównaniu z 0%).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opryszczkę zwykłą obserwowano częściej u pacjentów, którzy cierpieli w przeszłości na opryszczkę zwykłą lub wyprysk opryszczkowy. Większość przypadków półpaśca obejmowała pojedynczy dermatom i nie miała ciężkiego nasilenia. Większość zakażeń oportunistycznych stanowiły przypadki półpaśca (0,70 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 100 mg i 0,96 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej abrocytynib w dawce 200 mg), większość z nich stanowiły zakażenia skórne zlokalizowane w obrębie wielu dermatomów o nasileniu innym niż ciężkie. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość występowania półpaśca u pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 200 mg (4,36 na 100 pacjentolat) była większa niż u pacjentów leczonych dawką 100 mg (2,61 na 100 pacjentolat).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania półpaśca była również większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (HR 1,76), pacjentów z półpaścem w wywiadzie (HR 3,41), pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania (HR 1,17) oraz pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym < 1,0 × 10 3 /mm 3 przed wystąpieniem półpaśca (HR 2,18) (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 1,81 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących placebo, 3,32 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg i 1,12 na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym biorących udział w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 2,20 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg i 2,46 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były opryszczka zwykła, półpasiec i zapalenie płuc (patrz punkt 4.4). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, częstość ZP wynosiła 0,21 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg. Częstość ZŻG wynosiła 0,06 zdarzenia na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 200 mg i 0,05 na 100 pacjentolat w grupie otrzymującej dawkę 100 mg (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, leczenie wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem liczby płytek krwi.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Maksymalny wpływ na liczbę płytek krwi obserwowano przez 4 tygodnie, po czym liczba ta wracała do wartości wyjściowej mimo kontynuowania leczenia. Potwierdzoną liczbę płytek wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących dawkę 200 mg i u 0 pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg lub placebo. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, również w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym, odsetek pacjentów z potwierdzoną liczbą płytek krwi wynoszącą < 50 × 10 3 /mm 3 , w większości przypadków w 4. tygodniu, wyniósł 0,15 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg oraz 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych odnotowano większy odsetek przypadków, w których liczba płytek krwi wynosiła < 75 × 10 3 /mm 3 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Limfopenia W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 odnotowano u 0,3% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów leczonych dawką 100 mg lub otrzymujących placebo. Oba przypadki wystąpiły w pierwszych 4 tygodniach ekspozycji. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w badaniach klinicznych według stałych schematów dawkowania, w których abrocytynib podawano w dawce 100 mg lub w dawce 200 mg, w tym w ramach długoterminowego badania kontynuacyjnego, odsetek pacjentów z potwierdzoną ALC wynoszącą < 0,5 × 10 3 /mm 3 wyniósł 0,34 na 100 pacjentolat dla dawki 200 mg i 0 na 100 pacjentolat dla dawki 100 mg, natomiast największy odsetek zaobserwowano u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 4.4). Zwiększenie parametrów lipidowych W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, obserwowano w 4.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

tygodniu zależne od dawki zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-c, ang. low-density lipoprotein cholesterol ), cholesterolu całkowitego i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-c, ang. high-density lipoprotein cholesterol ) względem placebo. Stężenia te pozostawały zwiększone do ostatniej wizyty w okresie leczenia. Nie zaobserwowano znaczącej zmiany stosunku LDL do HDL u pacjentów leczonych abrocytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Zdarzenia związane z hiperlipidemią wystąpiły u 0,4% pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawce 100 mg, 0,6% pacjentów leczonych dawką 200 mg i u 0% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, znaczne zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (> 5 × GGN) stwierdzono u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo, 1,8% pacjentów leczonych abrocytynibem w dawce 100 mg i u 3,8% otrzymujących dawkę 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zwiększenie tych wartości było przejściowe i nigdy nie prowadziło do przerwania leczenia. Nudności W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 16 tygodni, nudności zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6,3% i 15,1% leczonych abrocytynibem w dawkach odpowiednio 100 mg i 200 mg. Leczenie przerwano z powodu nudności u 0,4% pacjentów leczonych abrocytynibem. U 63,5% pacjentów mających nudności rozpoczęły się one w pierwszym tygodniu leczenia. Mediana czasu trwania nudności wyniosła 15 dni. Większość tych przypadków miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Dzieci i młodzież Łącznie 635 nastolatków (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) było leczonych abrocytynibem w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry, co odpowiada 1326,1 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa obserwowany u młodzieży w badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry był podobny do tego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych produkt Cibinqo podawano w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej maksymalnie 800 mg i 400 mg na dobę przez 28 dni. Działania niepożądane były porównywalne z obserwowanymi przy mniejszych dawkach. Nie zidentyfikowano swoistych działań toksycznych. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Nie ma swoistej odtrutki w razie przedawkowania tego produktu leczniczego. Dane farmakokinetyczne, obejmujące również maksymalną pojedynczą dawkę doustną 800 mg, uzyskane u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% podanej dawki powinno być eliminowane w ciągu 48 godzin.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty dermatologiczne, środki przeciw zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów; kod ATC: D11AH08 Mechanizm działania Abrocytynib jest inhibitorem kinazy janusowej 1. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowania komórek odpornościowych. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT, ang. signal transducers and activators of transcription ), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach biochemicznych abrocytynib wykazuje selektywność wobec JAK1 względem 3 pozostałych izoform JAK, a mianowicie JAK2 (28-krotnie), JAK3 (> 340-krotnie) i kinazy tyrozynowej 2 (TYK2, 43-krotnie). W procesach komórkowych abrocytynib preferencyjnie hamuje indukowaną cytokinami fosforylację STAT przez pary sygnałowe z udziałem JAK1, a oszczędza przekazywanie sygnałów przez pary JAK2/JAK2 lub JAK2/TYK2. Znaczenie selektywnego hamowania enzymatycznego określonych enzymów JAK, które miałoby wpływ na efekt kliniczny, nie jest obecnie znane. Działanie farmakodynamiczne Biomarkery kliniczne Leczenie abrocytynibem pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wiązało się z zależną od dawki redukcją poziomu biomarkerów stanu zapalnego w surowicy [interleukiny 31 (IL-31), interleukiny 22 (IL-22), liczby eozynofili oraz chemokiny regulowanej grasicą i aktywacją (TARC)] i (lub) sygnalizacji JAK1 [liczba komórek NK (ang. natural killer ) i białko 10 indukowane interferonem gamma (IP-10)].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niekiedy obserwowano obie te zmiany [białko C-reaktywne o wysokiej czułości (hsCRP)]. Zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Średnia bezwzględna liczba limfocytów zwiększała się przed upływem 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia abrocytynibem i powracała do wartości wyjściowych przed upływem 9. miesiąca leczenia. U większości pacjentów ALC utrzymywała się w zakresie referencyjnym. Leczenie abrocytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem liczby limfocytów B i zależnym od dawki zmniejszeniem liczby komórek NK. Znaczenie kliniczne tych zmian liczby limfocytów B i komórek NK jest nieznane. Elektrofizjologia serca Wpływ abrocytynibu na odstęp QTc badano u osób, które otrzymały abrocytynib w pojedynczej dawce supraterapeutycznej wynoszącej 600 mg, w badaniu klinicznym oceniającym efekty działania leku na repolaryzację komórek serca (ang. thorough QT study ), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną, która otrzymywała inną substancję czynną.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zależne od stężenia abrocytynibu wydłużenie odstępu QTc; średnia wartość (90% przedział ufności) wydłużenia odstępu QTc wyniosła 6,0 (4,52; 7,49) ms, co wskazuje, że abrocytynib w badanej dawce nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano przez okres 12–16 tygodni w 3 kluczowych badaniach klinicznych III fazy z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 1616 pacjentów (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu w monoterapii przez 52 tygodnie (z możliwością wdrożenia leczenia ratunkowego pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano u 1233 pacjentów w badaniu klinicznym III fazy, z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (REGIMEN).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci biorący udział w tych 4 badaniach byli w wieku 12 lat i starsi, z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, określonym (na początku badania, przed randomizacją) na podstawie następujących ocen nasilenia choroby: ≥ 3 punktów według ogólnej oceny badacza (IGA, ang. Investigator's Global Assessment ), ≥ 16 punktów według wskaźnika powierzchni i nasilenia egzemy (EASI, ang. Eczema Area and Severity Index ), zajęcia ≥ 10% powierzchni ciała przez zmiany skórne oraz ≥ 4 punktów w skali numerycznej oceny największego świądu [PP-NRS, ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ]. Do włączenia do badania kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, lub leczenie miejscowe z medycznego punktu widzenia było niewskazane, lub którzy przeszli terapie ogólnoustrojowe. Wszyscy pacjenci kończący badania nadrzędne kwalifikowali się do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) we wszystkich grupach od 41,4% do 51,1% pacjentów stanowiły kobiety, od 59,3% do 77,8% pacjentów było rasy białej, od 15,0% do 33,0% rasy azjatyckiej, a od 4,1% do 8,3% rasy czarnej. Średni wiek pacjentów wynosił od 32,1 do 37,7 lat. Do badań przyjęto łącznie 134 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach od 32,2% do 40,8% pacjentów miało wyjściowy wynik IGA równy 4 (ciężkie atopowe zapalenie skóry), a od 41,4% do 59,5% było poddawanych wcześniejszemu leczeniu ogólnoustrojowemu z powodu atopowego zapalenia skóry. Średni wyjściowy wskaźnik EASI wynosił od 28,5 do 30,9, wyjściowy wynik w skali PP-NRS od 7,0 do 7,3, a wyjściowy wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (DLQI, ang. Dermatology Life Quality Index ) od 14,4 do 16,0.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna 12-tygodniowe badania dotyczące monoterapii (MONO-1, MONO-2) oraz 16-tygodniowe badanie dotyczące terapii skojarzonej (COMPARE) U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę, uzyskano oba pierwszorzędowe punkty końcowe w 12. lub 16. tygodniu, którymi były wyniki 0 lub 1 w skali IGA i (lub) EASI‑75, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz tabela 3 i tabela 4). U znacznie większego odsetka pacjentów leczonych abrocytynibem w dawkach 100 mg lub 200 mg raz na dobę osiągnięto co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Poprawę tę zaobserwowano już w 2. tygodniu i utrzymywała się ona do 12. tygodnia (rycina 1). W badaniu COMPARE wykazano wyższość kliniczną abrocytynibu w dawce 200 mg wobec dupilumabu w 2.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u odsetka pacjentów, którzy uzyskali co najmniej 4-punktową poprawę w skali PP-NRS oraz znacznie wyższe odpowiedzi na leczenie pod względem świądu, obserwowane już w 4. dniu po pierwszej dawce. Efekty leczenia osiągnięte w podgrupach (na przykład w podziale ze względu na masę ciała, wiek, płeć, rasę i wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne) w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji. Tabela 3. Wyniki skuteczności abrocytynibu stosowanego w monoterapii w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MONO-1d	MONO-2d
12. tydzień	12. tydzień
Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 77	Monoterapia abrocytynibem	PBO N = 78
200 mg QDN = 154	100 mg QDN = 156	200 mg QDN = 155	100 mg QDN = 158
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0 lub 1a	43,8e (35,9; 51,7)	23,7e (17,0; 30,4)	7,9(1,8; 14,0)	38,1e (30,4; 45,7)	28,4e (21,3; 35,5)	9,1(2,7; 15,5)
EASI-75b	62,7e (55,1; 70,4)	39,7e (32,1; 47,4)	11,8(4,6; 19,1)	61,0e (53,3; 68,7)	44,5e (36,7; 52,3)	10,4(3,6; 17,2)
PP-NRS4c	57,2e (48,8; 65,6)	37,7e (29,2; 46,3)	15,3(6,6; 24,0)	55,3e (47,2; 63,5)	45,2e (37,1; 53,3)	11,5(4,1; 19,0)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba pacjentów zrandomizowanych; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w monoterapii. e. Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki skuteczności abrocytynibu w połączeniu z leczeniem miejscowym w 12. i 16. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	COMPAREd
12. tydzień	16. tydzień
Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243	Abrocytynib + leki miejscowe	PBO + leki miejscowe N = 131	DUP + leki miejscowe N = 243
200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238	200 mg QDN = 226	100 mg QDN = 238
	% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (95% CI)
IGA 0lub 1a	48,4e (41,8; 55,0)	36,6e (30,4; 42,8)	14,0(8,0; 19,9)	36,5(30,4; 42,6)	47,5e (40,9; 54,1)	34,8e (28,6; 40,9)	12,9(7,0; 18,8)	38,8(32,5; 45,1)
EASI-75b	70,3e (64,3; 76,4)	58,7e (52,4; 65,0)	27,1(19,5; 34,8)	58,1(51,9; 64,3)	71,0e (65,1; 77,0)	60,3e (53,9; 66,6)	30,6(22,5; 38,8)	65,5(59,4; 71,6)
PP-NRS4c	63,1(56,7; 69,6)	47,5(40,9; 54,1)	28,9(20,8; 37,0)	54,5(47,9; 61,0)	62,8(55,6; 70,0)	47,0(39,5; 54,6)	28,7(19,6; 37,9)	57,1(50,1; 64,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DUP = dupilumab; EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE, przedstawiono na rycinie 1. Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których wraz z upływem czasu uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4 w badaniach MONO-1, MONO-2 i COMPARE

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale ; QD = raz na dobę; Q2W = co 2 tygodnie Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. a. Abrocytynib stosowany w monoterapii. b. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. ** Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z dupilumabem. Wyniki dotyczące stanu zdrowia W obu badaniach dotyczących monoterapii (MONO-1 i MONO-2), jak również w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej (COMPARE) abrocytynib powodował znaczącą poprawę wyników zgłaszanych przez pacjentów, w tym dotyczących świądu, snu (SCORAD Sleep VAS), objawów atopowego zapalenia skóry (POEM), jakości życia (DLQI) oraz objawów zaburzeń lękowych i depresji (HADS), do których nie wprowadzono korekty uwzględniającej liczebność, w 12.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu z placebo (patrz tabela 5). Tabela 5. Zgłaszane przez pacjentów wyniki leczenia abrocytynibem w monoterapii oraz w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego w 12. tygodniu

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone
MONO-1	MONO-2	COMPARE
200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD	100 mg QD	PBO	200 mg QD+ leki miejscowe	100 mg QD+ leki miejscowe	PBO+ leki miejscowe
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
SCORAD Sleep VAS, zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-3,7*(-4,2; -3,3)	-2,9*(-3,4; -2,5)	-1,6(-2,2; -1,0)	-3,8*(-4,2; -3,4)	-3,0*(-3,4; -2,6)	-2,1(-2,7; -1,5)	-4,6*(-4,9; -4,3)	-3,7*(-4,0; -3,4)	-2,4(-2,8; -2,0)
Poprawa w skali DLQI o ≥ 4punkty,% pacjentów z odpowiedzią	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%
POEM, zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-10,6*(-11,8; -9,4)	-6,8*(-8,0; -5,6)	-3,7(-5,5; -1,9)	-11,0*(-12,1; -9,8)	-8,7*(-9,9; -7,5)	-3,6(-5,3; -1,9)	-12,6*(-13,6; -11,7)	-9,6*(-10,5; -8,6)	-5,1(-6,3; -3,9)
HADS Anxiety (lęki), zmiana wobec wartościwyjściowej (95% CI)	-2,1*(-2,5; -1,6)	-1,6(-2,0; -1,1)	-1,0(-1,7; -0,4)	-1,7*(-2,2; -1,2)	-1,6*(-2,1; -1,1)	-0,6(-1,3; 0,2)	-1,6*(-2,0; -1,2)	-1,2*(-1,5; -0,8)	-0,4(-0,9; 0,1)
HADS Depression (depresja), zmiana wobec wartości wyjściowej(95% CI)	-1,8*(-2,2; -1,4)	-1,4*(-1,8; -0,9)	-0,2(-0,8; 0,4)	-1,4*(-1,8; -1,0)	-1,0*(-1,5; -0,6)	0,3(-0,3; 0,9)	-1,6*(-1,9; -1,2)	-1,3*(-1,6; -0,9)	-0,3(-0,7; 0,2)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); DLQI = Dermatology Life Quality Index ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale ; N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PBO = placebo; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure ; QD = raz na dobę; SCORAD = ocena objawów atopowego zapalenia skóry; VAS = wizualna skala analogowa * Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność. Otwarte badanie z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN) Łącznie 1233 pacjentów w otwartym badaniu klinicznym otrzymywało abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę w 12-tygodniowej fazie wstępnej. Spośród nich 798 pacjentów (64,7%) spełniło kryteria odpowiedzi na leczenie [zdefiniowane jako uzyskanie odpowiedzi według IGA (wynik 0 lub 1) oraz EASI-75] i zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo (267 pacjentów), abrocytynib w dawce 100 mg raz na dobę (265 pacjentów) lub abrocytynib w dawce 200 mg raz na dobę (266).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie ciągłe (200 mg nieprzerwanie) i leczenie podtrzymujące indukcję (200 mg przez 12 tygodni, a następnie 100 mg) zapobiegało zaostrzeniu choroby z prawdopodobieństwem odpowiednio 81,1% i 57,4%, w porównaniu z 19,1% wśród pacjentów, u których wstrzymano leczenie (przypisano losowo do grupy otrzymującej placebo) po 12-tygodniowej indukcji. Trzystu pięćdziesięciu jeden (351) pacjentów, w tym 16,2% otrzymujących dawkę 200 mg, 39,2% dawkę 100 mg i 76,4% placebo, otrzymywało jednocześnie lek doraźny w postaci 200 mg abrocytynibu w skojarzeniu z produktem leczniczym do stosowania miejscowego. Rycina 2. Czas do zaostrzenia choroby zdefiniowanego w protokole

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abrocytynib stosowany w monoterapii. Zaostrzenie zdefiniowane w protokole = utrata co najmniej 50% odpowiedzi EASI w 12. tygodniu oraz wynik IGA wynoszący 2 lub więcej. Kontrolowana pod względem liczebności wartość p < 0,0001; dawka 200 mg w porównaniu z placebo; dawka 100 mg w porównaniu z placebo; dawka 200 mg w porównaniu z dawką 100 mg. Skuteczność długoterminowa Pacjentów spełniających warunki, którzy ukończyli pełny okres leczenia w kwalifikującym badaniu nadrzędnym (np. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN), brano pod uwagę do włączenia do długoterminowego badania kontynuacyjnego EXTEND. Pacjenci otrzymywali w nim abrocytynib w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego lub w monoterapii. Pacjenci, którzy zostali wcześniej zrandomizowani do grup otrzymujących produkt leczniczy w dawce 100 mg albo 200 mg raz na dobę w badaniach nadrzędnych, w badaniu EXTEND kontynuowali leczenie tą samą dawką co w badaniu nadrzędnym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EXTEND pacjenci byli leczeni w warunkach podwójnie ślepej próby do czasu zakończenia badania nadrzędnego, a następnie w warunkach pojedynczo ślepej próby (badaczom, ale nie pacjentom, ujawniono przydzieloną terapię). Wśród pacjentów, u których uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u większości odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [64% i 72% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 87% i 90% dla EASI-75 oraz 75% i 80% dla odpowiedzi w skali PP-NRS4, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i którzy przystąpili do badania EXTEND, u pewnego odsetka uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem [25% i 29% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 50% i 57% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę]. U pacjentów z częściową odpowiedzią w 12. tygodniu istniało większe prawdopodobieństwo osiągnięcia korzyści z leczenia w 24. tygodniu niż u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi w 12. tygodniu. Pacjenci otrzymujący dupilumab w badaniu COMPARE, a następnie włączeni do badania EXTEND, zostali zrandomizowani do grup otrzymujących abrocytynib w dawkach 100 mg albo 200 mg raz na dobę (po przystąpieniu do badania EXTEND). Wśród pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na dupilumab, znaczna część uzyskała odpowiedź po upływie 12 tygodni od zmiany na abrocytynib [34% i 47% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 68% i 80% dla EASI-75, w grupach otrzymujących dawkę odpowiednio 100 mg raz na dobę albo 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań abrocytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu atopowego zapalenia skóry (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii oceniano w 2 badaniach klinicznych III fazy, z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (MONO-1, MONO-2), w których wzięło udział 124 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo 52-tygodniowego stosowania abrocytynibu w monoterapii (z możliwością leczenia doraźnego u pacjentów z zaostrzeniem choroby) oceniano również w otwartym badaniu z okresem indukcji i randomizowanym wstrzymaniem leczenia (REGIMEN), w którym wzięło udział 246 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. W badaniach tych wyniki w podgrupie młodzieży pokrywały się z wynikami w całej badanej populacji.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w skojarzeniu ze standardowymi metodami leczenia miejscowego oceniano w badaniu klinicznym III fazy, z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (TEEN). Wzięło w nim udział 287 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zdefiniowanym jako wynik według IGA ≥ 3, wskaźnik EASI ≥ 16, zajęcie ≥ 10% powierzchni ciała i wynik w skali PP-NRS ≥ 4 podczas wizyty początkowej przed randomizacją. Do włączenia kwalifikowali się pacjenci, u których wcześniej uzyskano niewystarczającą odpowiedź lub którzy byli poddawani leczeniu ogólnoustrojowemu. Charakterystyka pacjentów W badaniu TEEN, we wszystkich leczonych grupach, 49,1% stanowiły kobiety, 56,1% pacjentów było rasy białej, 33,0% rasy azjatyckiej, a 6,0% rasy czarnej.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 15 lat, a odsetek pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry (wynik 4 według IGA) stanowił 38,6%. Wyniki 12-tygodniowego stosowania abrocytynibu w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Wyniki oceny skuteczności u młodzieży w badaniach zbiorczych MONO-1 i MONO-2 oraz w badaniu TEEN
	MONO-1 i MONO-2 (zbiorcze)	TEENd
Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo	Abrocytynib 200 mg QD	Abrocytynib 100 mg QD	Placebo
IGA 0 lub 1a
N	48	50	23	93	89	94
%	31,3	22,0	8,7	46,2e	41,6e	24,5
95% CI	(18,1; 44,4)	(10,5; 33,5)	(0,0; 20,2)	(36,1; 56,4)	(31,3; 51,8)	(15,8; 33,2)
EASI-75b
N	48	50	23	93	89	94
%	56,3	44,0	8,7	72,0e	68,5e	41,5
95% CI	(42,2; 70,3)	(30,2; 57,8)	(0,0; 20,2)	(62,9; 81,2)	(58,9; 78,2)	(31,5; 51,4)
PP-NRS4c
N	36	42	22	74	76	84
%	61,1	28,6	9,1	55,4e	52,6	29,8
95% CI	(45,2; 77,0)	(14,9; 42,2)	(0,0; 21,1)	(44,1; 66,7)	(41,4; 63,9)	(20,0; 39,5)

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); EASI = wskaźnik powierzchni i nasilenia egzemy (ang. Eczema Area and Severity Index ); IGA = ogólna ocena badacza (ang. Investigator’s Global Assessement ); N = liczba zrandomizowanych pacjentów; PP-NRS = numeryczna skala oceny największego świądu (ang. Peak Pruritus Numerical Rating Scale ); QD = raz na dobę a. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według IGA, to osoby z wynikiem w 5-punktowej skali równym 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta) i redukcją punktów w stosunku do wartości wyjściowej o  2. b. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź EASI-75, to osoby z ≥ 75% poprawą wskaźnika EASI w stosunku do wartości wyjściowych. c. Osoby, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w skali PP-NRS4, to pacjenci z ≥ 4-punktową poprawą w tej skali w stosunku do wartości wyjściowych. d. Abrocytynib stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi do stosowania miejscowego. e.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotny statystycznie z korektą uwzględniającą liczebność w porównaniu z placebo. U większości młodzieży, u której uzyskano odpowiedź po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do długoterminowego badania kontynuującego EXTEND, odpowiedź utrzymywała się w 96. tygodniu leczenia skumulowanego dla obu dawek abrocytynibu [62% i 78% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1), 89% i 93% dla EASI-75 oraz 77% i 76% dla PP-NRS4 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę]. U pewnego odsetka młodzieży, u której nie uzyskano odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia i która przystąpiła do badania EXTEND, uzyskano odpowiedź o późnym początku do 24. tygodnia (względem wartości wyjściowej) kontynuowanego leczenia abrocytynibem dla obu dawek abrocytynibu [34% i 28% dla odpowiedzi według IGA (0 lub 1) oraz 41% i 55% dla EASI-75 odpowiednio dla dawek 100 mg i 200 mg raz na dobę].

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abrocytynib jest dobrze wchłaniany, po podaniu doustnym stopień jego wchłaniania wynosi ponad 91%, a bezwzględna biodostępność około 60%. Wchłanianie abrocytynibu po podaniu doustnym jest szybkie i maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu godziny. Po podaniu raz na dobę stężenie stacjonarne abrocytynibu w osoczu jest osiągane w ciągu 48 godzin. Zarówno C max , jak i AUC abrocytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie do 200 mg. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na abrocytynib (AUC i C max wzrosły odpowiednio o około 26% i 29%, natomiast T max wydłużył się o 2 godziny). W badaniach klinicznych abrocytynib podawano niezależnie od posiłku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji abrocytynibu wynosi około 100 l.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przybliżeniu 64%, 37% i 29% odpowiednio krążącego abrocytynibu oraz jego aktywnych metabolitów M1 i M2 wiąże się z białkami osocza. Abrocytynib i jego aktywne metabolity są równomiernie rozprowadzane między krwinki czerwone i osocze. Metabolizm W metabolizmie abrocytynibu in vitro pośredniczy kilka enzymów CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). W badaniu z radioznakowaniem produktu leczniczego, prowadzonym z udziałem ludzi, abrocytynib był dominującym związkiem krążącym we krwi, z głównie 3 monohydroksylowymi metabolitami polarnymi, zidentyfikowanymi jako M1 (3-hydroksypropyl), M2 (2-hydroksypropyl) i M4 (pirolidonowa pochodna pirymidyny). W stanie stacjonarnym M2 i M4 są głównymi metabolitami, a M1 jest mniej znaczący. Spośród trzech krążących metabolitów M1 i M2 charakteryzują się podobnymi profilami hamowania JAK co abrocytynib, natomiast M4 był nieaktywny farmakologicznie.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aktywność farmakologiczną abrocytynibu przypisuje się ekspozycji na niezwiązaną cząsteczkę macierzystą (~60%), jak też na M1 (~10%) i M2 (~30%), w krążeniu ogólnoustrojowym. Suma ekspozycji na niezwiązany abrocytynib, M1 i M2, wszystkie wyrażone w jednostkach molowych i skorygowane o względną siłę działania, jest określana jako aktywna część cząsteczki abrocytynibu. W badaniach interakcji z substratami BCRP i OAT3 (np. rozuwastatyną), MATE1/2K (np. metforminą), CYP3A4 (np. midazolamem) i CYP2B6 (np. efawirenzem) nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu abrocytynibu. Eliminacja Okres półtrwania abrocytynibu w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin. Główną drogą eliminacji abrocytynibu są mechanizmy klirensu metabolicznego, przy czym mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity abrocytynibu, M1, M2 i M4, są wydalane głównie z moczem i są substratami transportera OAT3.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Masa ciała, płeć, genotyp, rasa i wiek Masa ciała, płeć, genotyp CYP2C19 i CYP2C9, rasa i wiek nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na abrocytynib (patrz punkt 4.2). Młodzież (w wieku od ≥ 12 do < 18 lat) Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnej klinicznie różnicy w średnich ekspozycjach na abrocytynib w stanie stacjonarnym u młodzieży w porównaniu z dorosłymi, przy standardowej masie ciała. Dzieci (w wieku < 12 lat) Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ustalono jeszcze farmakokinetyki abrocytynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) i umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stwierdzono wzrost AUC inf aktywnej części cząsteczki o odpowiednio około 191% i 110%, w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono farmakokinetyki abrocytynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników obserwowanych w innych grupach pacjentów oczekuje się jednak, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do < 90 ml/min) ekspozycja na aktywną część cząsteczki będzie zwiększona o maksymalnie 70%. Zwiększenie ekspozycji o maksymalnie 70% nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ w badaniach klinicznych fazy II i III skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n = 756) były porównywalne z obserwowanymi w populacji ogólnej. Wskaźnik eGFR u poszczególnych pacjentów oszacowano za pomocą wzoru MDRD (ang. Modification of Diet in Renal Disease ). Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych III fazy nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których wyjściowy klirens kreatyniny wynosił poniżej 40 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa C w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano odpowiednio zmniejszenie o około 4% i zwiększenie o około 15% AUC inf aktywnej części cząsteczki, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania abrocytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3) ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu w kierunku aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów oraz zmniejszenie wielkości i (lub) zagęszczenia komórek limfoidalnych narządów i (lub) tkanek układu odpornościowego i krwiotwórczego, co przypisywano właściwościom farmakologicznym (hamowaniu JAK) abrocytynibu. W badaniach toksyczności, w których abrocytynib podawano przez maksymalnie miesiąc szczurom w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 12 lat, w obrazie mikroskopowym zauważono dystrofię kości, uznaną za przemijającą i odwracalną. Marginesy ekspozycji, przy których nie stwierdzano zmian w kościach, były od 5,7 do 6,1 razy większe od wartości AUC u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce (MRHD, ang. maximum recommended human dose ), wynoszącej 200 mg. Ani w 6-miesięcznym badaniu toksyczności prowadzonym na szczurach (do 25-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg), ani w badaniach toksyczności prowadzonych na makakach cynomolgus (w wieku porównywalnym z ludzkim wiekiem ≥ 8 lat; do 30-krotności AUC u ludzi przy MRHD 200 mg) nie obserwowano zmian w kościach, dla żadnej dawki.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Abrocytynib nie wykazywał działania mutagennego w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa). W badaniu mikrojąder w szpiku kostnym szczura, prowadzonym in vivo , abrocytynib nie wykazywał działania aneugenicznego ani klastogennego. Rakotwórczość Abrocytynib nie wykazywał działania rakotwórczego, gdy był podawany 6-miesięcznym myszom Tg.rasH2 w dawkach doustnych nieprzekraczających 75 mg/kg mc./dobę i 60 mg/kg mc./dobę odpowiednio u samic i samców. W dwuletnim badaniu rakotwórczości, przy podawaniu najmniejszej badanej dawki, u szczurzyc zaobserwowano zwiększoną częstość grasiczaka łagodnego. W związku z tym najmniejszą dawkę wywołującą działania niepożądane (LOAEL, z ang. lowest-observed-adverse- effect level ) ustalano u samic przy ekspozycji równej 0,6 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. U samców największą dawkę bez obserwowanych działań niepożądanych (NOAEL, ang.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse- effect level ) ustalono przy ekspozycji równej 13-krotności AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Znaczenie występowania grasiczaka łagodnego dla ludzi jest nieznane. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa Abrocytynib nie miał wpływu na płodność mężczyzn ani spermatogenezę. Abrocytynib oddziaływał na płodność kobiet (mniejszy wskaźnik płodności, utrata ciałek żółtych i miejsc implantacji oraz obumarcie zarodka po implantacji), ale nie odnotowano jego wpływu na płodność przy ekspozycji równej 1,9 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Te działania były odwracalne miesiąc po zaprzestaniu leczenia. W badaniach rozwoju zarodka i płodu ani u szczurów, ani u królików nie zaobserwowano wad rozwojowych płodu. W badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych królików zauważono wpływ na przeżycie zarodka i płodu przy najmniejszej badanej dawce i ekspozycji równej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W miotach zaobserwowano częstsze występowanie nieskostniałych paliczków i stępów kończyn tylnych oraz paliczków kończyn przednich, przy czym wpływ na paliczki kończyn przednich ujawnił się przy ekspozycji wynoszącej 0,14 AUC u ludzi dla niezwiązanej frakcji leku, przy MRHD 200 mg. Pomimo, że w badaniu rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych szczurzyc zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, przy MRHD 200 mg i ekspozycji wynoszącej 10-krotność AUC u ludzi nie było takiego przypadku. U płodów odnotowano większą częstość zmian szkieletowych w krótkich 13. żebrach, zredukowane wyrostki po stronie brzusznej, pogrubione żebra i nieskostniałe kości śródstopia, ale nie zaobserwowano żadnego takiego przypadku przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego prowadzonym na szczurzycach zauważono dystocję skutkującą przedłużonym porodem, a potomstwo charakteryzowało się mniejszą masą ciała i krótszą przeżywalnością pourodzeniową.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano toksyczności matczynej ani rozwojowej u matek i potomstwa przy ekspozycji równej 2,3 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 10. dnia po urodzeniu (porównywalnego z wiekiem 3-miesięcznego niemowlęcia), skutkowało niepożądanymi zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym i makroskopowym, w tym nieprawidłową rotacją kończyn przednich lub tylnych, złamaniami i (lub) nieprawidłowościami głowy kości udowej przy ekspozycji ≥ 0,8 AUC u ludzi, przy MRHD 200 mg. Podawanie abrocytynibu młodym szczurom, począwszy od 21. dnia po urodzeniu i starszym (porównywalnego z wiekiem 2-letniego i starszego dziecka), nie było związane ze zmianami kostnymi w obrazie mikroskopowym ani makroskopowym.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Wapnia wodorofosforan bezwodny (E341ii) Glikolan sodowy skrobi Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Cibinqo 50 mg tabletki powlekane Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylidenu (PVDC), pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych.

CHPL leku Cibinqo, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Cibinqo 100 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Cibinqo 200 mg tabletki powlekane Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 14 lub 30 tabletek powlekanych. Blister z PVDC, pokryty folią aluminiową, zawierający 7 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 14, 28 lub 91 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych; - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu - po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby - jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III - BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna - około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania - 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Olumiant 2 mg i 4 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14, 28, 35, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 lub 84 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. - Umieścić całą tabletkę w pojemniku zawierającym 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i delikatnie poruszać pojemnikiem w celu rozpuszczenia tabletki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczenie tabletki do uzyskania mętnej, bladoróżowej zawiesiny może potrwać do 10 minut. Może wystąpić zjawisko osiadania. - Po rozpuszczeniu tabletki należy ponownie delikatnie poruszać pojemnikiem i natychmiast podać całą zawiesinę. - Przepłukać pojemnik 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i natychmiast podać całą zawartość. Tabletka rozpuszczona w wodzie zachowuje stabilność przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych; - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu - po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby - jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III - BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna - około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania - 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Olumiant 2 mg i 4 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14, 28, 35, 56, 84 lub 98 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 lub 84 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. - Umieścić całą tabletkę w pojemniku zawierającym 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i delikatnie poruszać pojemnikiem w celu rozpuszczenia tabletki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczenie tabletki do uzyskania mętnej, bladoróżowej zawiesiny może potrwać do 10 minut. Może wystąpić zjawisko osiadania. - Po rozpuszczeniu tabletki należy ponownie delikatnie poruszać pojemnikiem i natychmiast podać całą zawiesinę. - Przepłukać pojemnik 5-10 ml wody o temperaturze pokojowej i natychmiast podać całą zawartość. Tabletka rozpuszczona w wodzie zachowuje stabilność przez okres do 4 godzin w temperaturze pokojowej. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Olumiant 4 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg barycytynibu. Olumiant 2 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg barycytynibu. Olumiant 4 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg barycytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Olumiant 1 mg tabletki powlekane Bardzo jasnoróżowe, okrągłe tabletki o średnicy 6,75 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „1” z drugiej. Olumiant 2 mg tabletki powlekane Jasnoróżowe, podłużne tabletki o wymiarach 9 x 7,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „2” z drugiej. Olumiant 4 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe tabletki o średnicy 8,5 mm z wytłoczonym napisem „Lilly” z jednej strony i „4” z drugiej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki zawierają wgłębienie z obu stron.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na terapię lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (dostępne dane dotyczące możliwości leczenia skojarzonego - patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). Atopowe zapalenie skóry Barycytynib jest wskazany w leczeniu atopowego zapalenia skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych wymagających leczenia ogólnego. Łysienie plackowate Barycytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci łysienia plackowatego u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Barycytynib jest wskazany w leczeniu aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym syntetycznym lub biologicznym konwencjonalnym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARDs) lub brak tolerancji takiego leku: - Wielostawowej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postaci wielostawowej z dodatnim [RF+] lub ujemnym [RF-] wynikiem oznaczenia stężenia czynnika reumatoidalnego, postaci skąpostawowej o rozszerzającym się przebiegu); - Zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych; oraz - Młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów. Barycytynib może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być wdrażana przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tego produktu leczniczego. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Barycytynib można stosować w skojarzeniu lub bez skojarzenia z kortykosteroidami o działaniu miejscowym. Stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami stosowanymi miejscowo może zwiększyć jego skuteczność (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy je ograniczyć wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i wyprzeń oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. Zmniejszenie dawki o połowę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto trwałą kontrolę aktywności choroby za pomocą zalecanej dawki i u których można obniżyć dawkę. Barycytynib może być stosowany łącznie z kortykosteroidami o działaniu miejscowym lub bez nich.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Można miejscowo stosować inhibitory kalcyneuryny, jednak należy ograniczyć ich aplikację wyłącznie do miejsc szczególnie wrażliwych, takich jak skóra twarzy, szyi i okolic wyprzeniowych oraz okolic narządów płciowych. W przypadku pacjentów, u których po 8 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Łysienie plackowate Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę. Dawka 2 mg raz na dobę jest zalecana pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i nowotworów złośliwych, pacjentom w wieku 65 lat i starszym oraz pacjentom z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Dawkę 4 mg raz na dobę można rozważyć u pacjentów, u których nie osiągnięto stałej kontroli aktywności choroby za pomocą dawki 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Dawkę 2 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg raz na dobę i u których można obniżyć dawkę (patrz punkt 5.1). Po uzyskaniu trwałej odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez co najmniej kilka miesięcy, aby uniknąć nawrotu choroby. Korzyści i ryzyko związane z leczeniem należy oceniać w regularnych odstępach, zależnie od indywidualnych potrzeb pacjenta. W przypadku pacjentów, u których po 36 tygodniach terapii nie ma korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (od 2 do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka barycytynibu wynosi 4 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała 30 kg lub większej. Zalecana dawka w przypadku pacjentów o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 2 mg raz na dobę. U pacjentów, u których po 12 tygodniach terapii stwierdzi się brak korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Rozpoczęcie leczenia Nie należy rozpoczynać terapii u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count - ALC) wynosi mniej niż 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count - ANC) wynosi mniej niż 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl. Można rozpocząć leczenie, gdy te wartości ponownie przekroczą powyższe limity (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie dawki W przypadku pacjentów przyjmujących silnie działające inhibitory transportera anionów organicznych 3 (OAT3) takie jak probenecyd, lub u osób z klirensem kreatyniny wynoszącym od 30 do 60 ml/min zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę u dzieci i młodzieży, a zalecaną dawką dla dorosłych pacjentów jest dawka 2 mg (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny mieszczącym się w granicach 30 do 60 ml/min.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny między 30 a 60 ml/min zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych klinicznych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczona. Dzieci i młodzież (poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, patrz punkt 4.2 powyżej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności barycytynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z łysieniem plackowatym. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Barycytynib należy przyjmować raz na dobę o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. Alternatywna metoda podania produktu leczniczego u dzieci W przypadku dzieci i młodzieży, którzy nie są w stanie połknąć całych tabletek, można rozważyć rozpuszczenie tabletek w wodzie. Do rozpuszczenia tabletki należy używać wyłącznie wody. Należy rozpuścić tylko taką liczbę tabletek, jaka jest potrzebna do podania dawki. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu nie zostanie podana cała zawiesina, nie należy rozpuszczać i podawać kolejnej tabletki, tylko odczekać do kolejnej zaplanowanej dawki. Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: - w wieku 65 lat i starszych; - z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub z innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości); - z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie inhibitorów JAK u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych (MACE), nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), barycytynib powinien być stosowany u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów otrzymujących inne inhibitory JAK zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń, czasami zakończonych zgonem. Stosowanie barycytynibu w porównaniu z placebo wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń, takich jak zakażenia górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). W badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, stosowanie barycytynibu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem. Przed wdrożeniem terapii barycytynibem u pacjentów z czynnymi, przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami należy rozważyć ryzyko i korzyści płynące z takiego leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zakażenia należy uważnie monitorować stan pacjenta i tymczasowo przerwać stosowanie produktu, jeśli pacjent nie odpowiada na standardowe leczenie. Nie należy wznawiać terapii do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku oraz u chorych na cukrzycę jest większa, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem terapii należy sprawdzić, czy pacjent nie ma gruźlicy. Nie należy podawać barycytynibu pacjentom z czynną gruźlicą. U pacjentów z uprzednio nieleczonym, utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy należy rozważyć terapię przeciwgruźliczą przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany w obrazie morfologicznym krwi Wartości bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) poniżej 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l i stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl odnotowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać terapii lub należy ją tymczasowo przerwać, jeśli podczas leczenia odnotowany zostanie poziom ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku podeszłym z reumatoidalnym zapaleniem stawów istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia limfocytozy. W rzadkich przypadkach zgłaszano wystąpienie zaburzeń limfoproliferacyjnych. Reaktywacja zakażeń wirusowych W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym zakażeń wirusami Herpes (np. Wirusa ospy wietrznej i półpaśca, wirusa opryszczki) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy wcześniej leczeni byli zarówno biologicznymi jak i syntetycznymi klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, terapia powinna zostać czasowo wstrzymana do czasu ustąpienia choroby. Przed rozpoczęciem leczenia barycytynibem należy przeprowadzić zgodne z klinicznymi wytycznymi badania przesiewowe pod kątem wirusowego zapalenia wątroby. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykazano obecność przeciwciał przeciwko HCV, ale nie wykazano obecności RNA tego wirusa, zostali dopuszczeni do udziału w badaniach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami przeciw antygenom powierzchniowym i rdzeniowym HBV, ale bez antygenu powierzchniowego HBs, również zostali dopuszczeni do udziału w badaniach; tacy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ekspresji DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem w celu ustalenia, czy uzasadnione jest przerwanie terapii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienie Brak jest dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących barycytynib. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas terapii barycytynibem lub tuż przed jej rozpoczęciem. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się, aby wszyscy pacjenci, a zwłaszcza dzieci i młodzież, mieli wykonane wszystkie szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień. Lipidy U dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów leczonych barycytynibem zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości stężeń lipidów we krwi (patrz punkt 4.8). U osób dorosłych po zastosowaniu statyn stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) obniżyło się do wartości poprzedzających terapię. Zarówno u dzieci i młodzieży jak i u dorosłych pacjentów profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii; późniejsze postępowanie w stosunku do pacjentów powinno być zgodne z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych U pacjentów przyjmujących barycytynib, zgłaszano zależne od dawki zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zaobserwowano co najmniej 5- i 10-krotne przekroczenie górnej granicy normy aktywności AlAT i AspAT. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości narastania aktywności aminotransferaz wątrobowych w porównaniu z monoterapią barycytynibem (patrz punkt 4.8). W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać leczenie do czasu wykluczenia tej diagnozy. Nowotwory Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, w tym chłoniaków.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym barycytynib, zgłaszano występowanie chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. Non-melanoma skin cancer, NMSC) w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub palących tytoń długotrwale w przeszłości lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka chorób nowotworowych (np. nowotwór złośliwy stwierdzony obecnie lub w wywiadzie) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się okresowe badanie skóry u wszystkich pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju raka skóry. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 4.8). W dużym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy, zależny od dawki, odsetek żylnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), oraz zatorowości płucnej w przypadku stosowania tofacytynibu w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych (patrz także punkt 4.4 „Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”) barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, innymi niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych, należy zachować ostrożność stosując barycytynib. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, inne niż czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego lub chorób nowotworowych obejmują wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, duży zabieg chirurgiczny , unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej i dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia pacjentów barycytynibem należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę pod kątem zmian ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy niezwłocznie ocenić pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przerwać stosowanie barycytynibu u pacjentów z podejrzeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, niezależnie od dawki lub wskazania do stosowania. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE) W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu barycytynibu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano wyższy odsetek MACE w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF. W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, prowadzonym z zastosowaniem tofacytynibu (inny inhibitor JAK), u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego (MACE), zdefiniowanych jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego oraz udar mózgu bez skutku śmiertelnego, w przypadku stosowania tofacytynibu (inny inhibitor JAK) w porównaniu z leczeniem inhibitorami TNF.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, pacjentów obecnie palących tytoń lub długotrwale palących tytoń w przeszłości i pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, barycytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Badania laboratoryjne Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wskazówki dotyczące monitorowania

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametrlaboratoryjny	Działanie	Wskazówki dotyczące monitorowania
Profil lipidowy	Należy postępować zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.	Profil lipidowy powinien zostać oceniony około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, a później zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymidotyczącymi hiperlipidemii
Bezwzględna liczbaneutrofilów (ANC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ANC zmniejszy się poniżej 1 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ANCzwiększy się powyżej tej wartości	Przed rozpoczęciem leczenia i po nim, zgodnie z rutynową opieką nad pacjentem
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC)	Leczenie należy przerwać, jeśli wartość ALC zmniejszy się poniżej 0,5 x 109 komórek/l; można je wznowić, gdy poziom ALCzwiększy się powyżej tej wartości
Hemoglobina (Hb)	Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 8 g/dl; można je wznowić, gdy jej stężenie zwiększysię powyżej tej wartości
Aminotransferazywątrobowe	Leczenie należy tymczasowo przerwać wprzypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie zaleca się kojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną lub innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka skumulowanego działania immunosupresyjnego. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów ilość danych dotyczących stosowania barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym innymi niż metotreksat(np. z azatiopryną, takrolimusem, cyklosporyną) jest ograniczona. Takie skojarzenia należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.5). W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.5). Nadwrażliwość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia nadwrażliwości związane z podaniem barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych, należy natychmiast przerwać leczenie. Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków i perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Barycytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale produkty lecznicze związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków lub perforacji przewodu pokarmowego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Immunosupresyjne produkty lecznicze Nie przebadano skojarzenia z biologicznymi DMARDs, biologicznymi lekami wpływającymi na odpowiedź immunologiczną i innymi inhibitorami JAK. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jednoczesne stosowanie barycytynibu z produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, takrolimus czy cyklosporyna, było ograniczone, dlatego nie można wykluczyć sumowania się działania immunosupresyjnego. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie badano jednoczesnego stosowania z cyklosporyną ani innymi silnie działającymi lekami immunosupresyjnymi i nie zaleca się takiego skojarzenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę barycytynibu Transportery W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla transportera anionów organicznych (OAT) 3, glikoproteiny P (Pgp), białka oporności raka piersi (BCRP) i transportera MATE2-K. W farmakologicznym badaniu klinicznym podanie probenecydu (inhibitora OAT3 o dużym potencjale hamującym) skutkowało w przybliżeniu dwukrotnym zwiększeniem AUC (0-∞) barycytynibu, bez zmiany t max i C max barycytynibu. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących inhibitory OAT3 o dużym potencjale hamującym, takie jak probenecyd, zalecaną dawkę barycytynibu należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono farmakologicznych badań klinicznych z użyciem inhibitorów OAT3 o słabszym potencjale hamującym. Prolek leflunomid natychmiast przekształca się do teriflunomidu, który jest słabym inhibitorem OAT3 przez co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na barycytynib.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania leflunomidu lub teriflunomidu w skojarzeniu z barycytynibem, ponieważ badania interakcji nie zostały przeprowadzone. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 ibuprofenu i diklofenaku może spowodować zwiększenie ekspozycji na barycytynib. Ze względu na to, że ich potencjał hamujący OAT3 jest mniejszy w porównaniu z probenecydem, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne przyjmowanie barycytynibu i cyklosporyny (inhibitora Pgp/BCRP) lub metotreksatu (substratu dla kilku transporterów, w tym OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 i MRP4) nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla izoformy CYP3A4 cytochromu P450, chociaż metabolizowane poprzez oksydację jest mniej niż 10% dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

W klinicznych badaniach farmakologicznych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu podczas jednoczesnego stosowania barycytynibu i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A). Jednoczesne stosowanie barycytynibu i flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) lub ryfampicyny (silny induktor CYP3A) nie wykazało klinicznie istotnych zmian w stężeniu barycytynibu we krwi. Związki zmieniające pH soku żołądkowego Podwyższenie pH soku żołądkowego przez omeprazol nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie barycytynibu we krwi. Możliwy wpływ barycytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Transportery W warunkach in vitro barycytynib nie jest inhibitorem OAT1, OAT2, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Barycytynib może być istotnym klinicznie inhibitorem OCT1, jednak nie są obecnie znane selektywne substraty dla OCT1, dla których można by było przewidzieć klinicznie istotne interakcje. Podczas klinicznych badań farmakologicznych nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, gdy barycytynib był podawany razem z digoksyną (substrat dla Pgp) lub metotreksatem (substrat dla kilku transporterów). Enzymy cytochromu P450 W klinicznych badaniach farmakologicznych podczas jednoczesnego podawania barycytynibu z substratami dla CYP3A: symwastatyną, etynyloestradiolem lub lewonorgestrelem nie wykryto klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych produktów leczniczych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że szlak JAK/STAT bierze udział w adhezji i utrzymywaniu polarności komórek, co może mieć wpływ na wczesny rozwój embrionalny. Brak jest odpowiednich danych dotyczących stosowania barycytynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Barycytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że barycytynib w większych dawkach może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój kości in utero . Barycytynib jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez przynajmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie terapii barycytynibem, rodzice powinni zostać poinformowani o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy barycytynib lub jego metabolity przenikają do mleka matki u ludzi. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych lub toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach wykazały, że barycytynib przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego nie należy stosować barycytynibu w czasie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy terapię barycytynibem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z terapii. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że barycytynib może obniżać płodność samic w czasie leczenia, ale nie wykazano żadnego wpływu na spermatogenezę u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Barycytynib nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem barycytynibu są zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (26,0%), zakażenia górnych dróg oddechowych (16,9%), ból głowy (5,2%), zakażenia wirusem opryszczki (3,2%) i zakażenia dróg moczowych (2,9%). Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Częstości występowania zamieszczone w tabeli 2 podano na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych u osób dorosłych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu z zastosowania produktu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego, o ile nie wskazano inaczej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W przypadku zanotowania znaczących różnic pomiędzy wskazaniami opisano je w przypisach pod tabelą. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnychdróg oddechowych	PółpasiecbOpryszczkaZapalenie błony śluzowej żołądka i jelitZakażenia dróg moczowych Zapalenie płucd Zapalenie mieszkówwłosowychg
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Trombocytoza > 600 x 109komórek/la, d	Neutropenia< 1 x 109 komórek/la
Zaburzenia układuimmunologicznego			Obrzęk twarzy Pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipercholesterolemiaa		Hipertriglicerydemiaa
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe			Zakrzepica żył głębokichb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucnaf
Zaburzenia żołądka ijelit		Nudnościd Ból brzuchad	Zapalenie uchyłków
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększona aktywnośćAlAT ≥ 3 x górna granica normya, d	Zwiększona aktywnośćAspAT ≥ 3 x górna granica normya, e
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		WysypkaTrądzikc
Badania diagnostyczne		Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej > 5 x górna granica normy a, c	Przyrost masy ciała

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje zmiany wykryte w czasie badań laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). b Częstość występowania zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca oraz zakrzepicy żył głębokich ustalono na podstawie badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów. c W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów trądzik oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej do wartości >5 x GGN występowały niezbyt często. d W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry nudności i zwiększenie aktywności ALT do wartości ≥3 x GGN występowały niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego ból brzucha występował niezbyt często. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zapalenie płuc i nadpłytkowość (>600 x 10 9 komórek/l) występowały niezbyt często. e W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego często występował wzrost aktywności AspAT ≥3 x GGN.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

f Częstość występowania przypadków zatoru płucnego ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów oraz atopowego zapalenia skóry. g W badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego obserwowano występowanie zapalenia mieszków włosowych. Zazwyczaj umiejscowione było w okolicy skóry głowy związanej z odrastaniem włosów. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych częstość występowania nudności w ciągu 52 tygodni była większa w przypadku terapii skojarzonej metotreksatem i barycytynibem (9,3%) niż w przypadku monoterapii metotreksatem (6,2%) i monoterapii barycytynibem (4,4%). Na podstawie skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nudności najczęściej pojawiały się w ciągu 2 pierwszych tygodni leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Przypadki bólu brzucha były zazwyczaj łagodne, przejściowe, nie wiązały się z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego o charakterze zakaźnym lub zapalnym, nie prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia Na podstawie oceny skumulowanych danych uzyskanych w badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego zakażenia w większości miały przebieg łagodny do umiarkowanego. W badaniach, w których stosowano obydwie dawki, przypadki zakażeń zgłoszono u 31,0%, 25,7% i 26,7% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej dawką 4 mg, w grupie leczonej dawką 2 mg i w grupie otrzymującej placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie produktu w skojarzeniu z metotreksatem skutkowało zwiększeniem częstości występowania zakażeń w porównaniu z monoterapią barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały często w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, bardzo rzadko w przypadku atopowego zapalenia skóry i niezbyt często w przypadku łysienia plackowatego. W badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry odnotowano mniejszą liczbę zakażeń skóry wymagających antybiotykoterapii podczas stosowania barycytynibu niż podczas stosowania placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania barycytynibu była podobna jak w przypadku placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna podczas długotrwałej ekspozycji. Ogólna częstość występowania ciężkich zakażeń w programie badań klinicznych wynosiła 3,2 na 100 pacjento-lat w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, 2,1 w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry i 0,8 w badaniach dotyczących łysienia plackowatego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie płuc i ciężkie zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca występowały niezbyt często u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przedłużonych badaniach po 16 tygodniach zgłaszano zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i AspAT we krwi. Zwiększenia średniej aktywności AlAT/AspAT były stabilne w czasie. W większości przypadków trzykrotne i większe przekroczenie górnej granicy normy aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów skojarzenie barycytynibu z potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat, powodowało zwiększenie częstości występowania tych podwyższonych aktywności. Zwiększone stężenie lipidów W skumulowanych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia lipidów, w tym cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano zmian w stosunku LDL/HDL. Stężenie lipidów zwiększało się w ciągu 12 tygodni, a następnie utrzymywało na stabilnym poziomie, wyższym niż na początku terapii, również w czasie długotrwałego przedłużenia badania dotyczącego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Średnie stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL zwiększało się aż do upływu 52 tygodni u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry i łysieniem plackowatym. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia triglicerydów. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego nie stwierdzono zwiększenia stężenia triglicerydów. Po zastosowaniu statyn wartości stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości poprzedzającej terapię. Fosfokinaza kreatynowa (CPK) Stosowanie barycytynibu było związane z zależnym od dawki zwiększeniem stężenia CPK.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Średnie stężenie fosfokinazy kreatynowej zwiększyło się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywało się na poziomie wyższym niż na początku terapii. W większości przypadków niezależnie od wskazania, zwiększenie stężenia CPK (ponad pięciokrotne przekroczenie normy) było przejściowe i nie wymagało przerwania leczenia. W badaniach klinicznych nie odnotowano potwierdzonych przypadków rabdomiolizy. Neutropenia Średnia liczba neutrofilów zmniejszyła się po 4 tygodniach, a następnie utrzymywała się na stabilnym w czasie poziomie, niższym niż na początku terapii. Nie wykryto wyraźnego związku między neutropenią a występowaniem ciężkich zakażeń. Jednakże w badaniach klinicznych w odpowiedzi na zmniejszenie ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie było przerywane. Trombocytoza Obserwowano zależne od dawki zwiększenie średniej liczby płytek krwi, która utrzymywała się na poziomie wyższym niż na początku terapii i była stabilna w czasie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Łącznie 220 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat otrzymało dowolną dawkę barycytynibu z programu badań klinicznych dotyczących młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, co odpowiada 326 pacjento-latom ekspozycji. U dzieci leczonych barycytynibem w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą dotyczącym młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (n=82) ból głowy występował bardzo często (11%), a neutropenia <1 000 komórek/mm 3 i zatory płucne występowały często (odpowiednio 2,4% , 1 pacjent; 1,2%, 1 pacjent). Atopowe zapalenie skóry u dzieci Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa z badania III fazy BREEZE-AD-PEDS, w którym 466 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat otrzymywało dowolną dawkę barycytynibu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był porównywalny z obserwowanym u osób dorosłych. Neutropenia (<1 x 10 9 komórek/l) występowała częściej (1,7%) niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych po podaniu dorosłym pacjentom pojedynczych dawek do 40 mg i wielokrotnych dawek do 20 mg przez 10 dni nie zaobserwowano działań toksycznych wymagających zmniejszenia dawki. Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych działań toksycznych. Dane farmakokinetyczne uzyskane podczas podawania 40 mg w pojedynczej dawce zdrowym ochotnikom wskazują, że ponad 90% otrzymanej dawki powinno być wyeliminowane z ustroju w ciągu 24 godzin. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie stanu pacjenta pod kątem niepożądanych objawów przedmiotowych i podmiotowych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane, należy wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, wybiórcze leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA37 Mechanizm działania Barycytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinazy janusowej (JAK) 1 i JAK2. W testach badających siłę działania hamującego barycytynibu na wyizolowane enzymy JAK1, JAK2, kinazę tyrozynową 2 i JAK3 ustalono, że jego wartości IC 50 wynoszą odpowiednio 5,9; 5,7; 53 i > 400 nM. Kinazy janusowe (JAK) to enzymy, które przekazują sygnały wewnątrz komórki z błonowych receptorów dla wielu cytokin i czynników wzrostu biorących udział w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego i w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej. W wewnątrzkomórkowym szlaku sygnałowym kinazy JAK fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT), które aktywują ekspresję genów w komórce.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Barycytynib moduluje te szlaki sygnałowe poprzez częściowe zahamowanie aktywności enzymatycznej JAK1 i JAK2, przez co zmniejsza się fosforylacja i aktywacja białek STAT. Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 Podanie barycytynibu zdrowym ochotnikom skutkowało zależnym od dawki zahamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej interleukiną 6 w krwi pełnej, przy czym najsilniejsze zahamowanie obserwowano po 2 godzinach od podania, a powrót do stanu bliskiego wyjściowemu - po 24 godzinach. Immunoglobuliny Do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia odnotowywano zmniejszenie średnich wartości stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy, które później utrzymywały się na stałym, niższym niż na początku terapii poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, stężenie immunoglobulin utrzymywało się w zakresie prawidłowych wartości. Limfocyty Średnia bezwzględna liczba limfocytów wzrastała w ciągu 1. tygodnia terapii, do 24.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wracała do stanu początkowego, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie przez co najmniej 104 tygodnie. U większości pacjentów, mimo zmian, liczba limfocytów utrzymywała się w zakresie prawidłowych wartości. Białko C-reaktywne U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po 1 tygodniu terapii obserwowano zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, które następnie utrzymywało się na stałym poziomie przez cały okres podawania leku. Kreatynina W badaniach klinicznych barycytynib po dwóch tygodniach terapii indukował zwiększenie średniego stężenia kreatyniny w surowicy o 3,8 µmol/l; zwiększone stężenie utrzymywało się następnie na stałym poziomie. Może to wynikać z faktu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych przez barycytynib. Co za tym idzie, przybliżone wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego, wyznaczone na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, mogą być lekko obniżone bez zaburzenia czynności nerek lub występowania działań niepożądanych związanych z nerkami.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku łysienia plackowatego średnie stężenie kreatyniny w surowicy wzrastało do 52. tygodnia. W przypadku atopowego zapalenia skóry i łysienia plackowatego stosowanie barycytynibu wiązało się ze zmniejszeniem stężenia cystatyny C (wykorzystywanej także do szacowania prędkości filtracji kłębuszkowej) po 4 tygodniach; nie obserwowano dalszego zmniejszania się tej wartości. Modele skóry w warunkach in vitro W przypadku modelu skóry ludzkiej w hodowli in vitro poddawanej działaniu cytokin prozapalnych (tj. IL-4, IL-13, IL-31) barycytynib hamował ekspresję białka pSTAT3 w keratynocytach naskórka, natomiast wzmagał ekspresję filagryny – białka odgrywającego rolę w czynności bariery skórnej oraz w patogenezie atopowego zapalenia skóry. Badanie dotyczące szczepionek Wpływ barycytynibu na odpowiedź humoralną na szczepionki inaktywowane oceniono u 106 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych barycytynibem w stałej dawce 2 lub 4 mg, którym podano inaktywowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom lub tężcowi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość z tych pacjentów (n = 94) było jednocześnie leczonych metotreksatem. W przypadku całej populacji szczepienie przeciwko pneumokokom wywołało zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG u 68% (95% CI: 58,4%, 76,2%) pacjentów. W 43,1% (95% CI: 34%, 52,8%) przypadków uzyskano zadowalającą odpowiedź immunologiczną IgG na szczepienie przeciwko tężcowi. Skuteczność kliniczna Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu, podawanego raz na dobę, zostały ocenione w czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą z udziałem dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego reumatoidalnym zapaleniem stawów, zdiagnozowanym według kryteriów ACR/EULAR z 2010 r. (Tabela 3). Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których stwierdzono przynajmniej 6 tkliwych i 6 obrzękniętych stawów na początku badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli te badania, mogli wziąć udział w długotrwałym przedłużeniu badania i kontynuować otrzymywanie produktu przez okres do 7 lat. Tabela 3. Podsumowanie badań klinicznych

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania (Czas trwania)	Populacja(Liczba)	Grupy badawcze	Zebrane parametry oceny końcowej
RA-BEGIN(52 tygodnie)	Nieleczeni uprzednio MTX1 (584)		tygodniu
RA-BEAM(52 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na MTX2(1305)	Wszyscy pacjenci przyjmowali teżMTX	tygodniu
RA-BUILD(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na klasyczny DMARD3 (684)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5, o ile leczenie klasycznymi DMARDs było ustabilizowane na początku badania	tygodniu
RA- BEACON(24 tygodnie)	Niewłaściwa odpowiedź na inhibitor TNF4(527)	Pacjenci przyjmujący też klasyczne DMARDs5	tygodniu

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 4 mg QD + MTX  MTX  Główny punkt końcowy: ACR20 w 24.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Barycytynib 4 mg QD  Adalimumab 40 mg SC Q2W  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI)  Progresja widoczna w obrazie radiologicznym (mTSS)  Poranna sztywność stawów  Barycytynib 4 mg QD  Barycytynib 2 mg QD  Placebo  Główny punkt końcowy: ACR20 w 12.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  Niska aktywność choroby i remisja (SDAI) Wykaz skrótów: QD = raz na dobę; Q2W = raz na 2 tygodnie; SC = podskórnie; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = uproszczony wskaźnik aktywności choroby (ang. Simplified Disease Activity Index) HAQ-DI = kwestionariusz stanu zdrowia - wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire-Disability Index); mTSS = zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) 1. Pacjenci, którzy otrzymali mniej niż 3 dawki metotreksatu (MTX); nieleczeni innymi klasycznymi lub biologicznymi DMARDs 2. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo na leczenie MTX (+/- innymi klasycznymi DMARDs); nieleczeni lekami biologicznymi 3. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD; nieleczeni lekami biologicznymi 4.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli prawidłowo lub nie tolerowali leczenia ≥ 1 klasycznym DMARD, w tym przynajmniej jednym inhibitorem TNF 5. Najpowszechniejsze przyjmowane jednocześnie klasyczne DMARDs obejmowały MTX, hydroksychlorochinę, leflunomid i sulfasalazynę Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach pacjenci poddani terapii barycytynibem w dawce 4 mg podawanej raz na dobę statystycznie wyraźnie częściej osiągali odpowiedź ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach niż pacjenci otrzymujący placebo, MTX lub adalimumab (patrz Tabela 4). Czas do rozpoczęcia reakcji był krótki we wszystkich pomiarach, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu. Zaobserwowano stałe i stabilne wskaźniki odpowiedzi, przy czym odpowiedź ACR20/50/70 utrzymywała się przez co najmniej 2 lata, łącznie z okresem długookresowego przedłużenia leczenia.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, MTX lub adalimumabem leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w każdym komponencie ACR, w tym w liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie bólu i CRP. Nie obserwowano istotnych różnić w skuteczności i bezpieczeństwie w podgrupach pacjentów otrzymujących różne typy DMARDs w skojarzeniu z barycytynibem. Remisja i niska aktywność choroby U statystycznie wyraźnie większego odsetka pacjentów leczonych barycytynibem w dawce 4 mg, w porównaniu z placebo lub MTX, po 12 i 24 tygodniach osiągnięto remisję, (wynik  3,3 według wskaźnika SDAI i  2,8 według wskaźnika CDAI) lub niską aktywność choroby lub remisję (wynik  3,2 w skali DAS28-ESR lub DAS28-hsCRP oraz wynik < 2,6 w skali DAS28-ESR lub DAS28- hsCRP) (Tabela 4). Już w 4. tygodniu zaobserwowano większą liczbę pacjentów w remisji niż w przypadku grupy placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba przypadków osiągniętej remisji i niskiej aktywności choroby utrzymała się przez przynajmniej 2 lata. Dane z długotrwałego, przedłużonego do 6 lat obserwacji, badania wskazują na utrzymujące się niskie wskaźniki aktywności/remisji choroby. Tabela 4: Odpowiedź, remisja i funkcjonowanie fizyczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie

RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX

RA-BEAMPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX

RA-BUILDPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na klasyczny DMARD

RA-BEACONPacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor TNF

Grupabadawcza

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

N

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Tydzień 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Tydzień 24

62 %

77 %**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Tydzień 52

56 %

73 %***

73 %***

71 %††

62 %

ACR50:

Tydzień 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %**

28 %***

Tydzień 24

43 %

60 %**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %*

29 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %†

47 %

ACR70:

Tydzień 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

18 %***

2 %

13 %***

11 %**

Tydzień 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Tydzień 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Tydzień 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Tydzień 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %*

33 %***

Tydzień 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %†

48 %

SDAI  3,3:

Tydzień 12

6 %

14 %*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

9 %***

2 %

2 %

5 %

Tydzień 24

10 %

22 %**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Tydzień 52

13 %

25 %**

30 %***

23 %

18 %

CDAI  2,8:

Tydzień 12

7 %

14 %*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Tydzień 24

11 %

21 %**

22 %**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

15 %***

3 %

5 %

9 %*

Tydzień 52

16 %

25 %*

28 %**

22 %

18 %

Minimalna klinicznie istotna różnica w HAQ-DI (zmniejszenie punktacji w skali HAQ-DI o ≥ 0,30):

Tydzień 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %**

35 %

48 %*

54 %***

Tydzień 24

66 %

77 %*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Tydzień 52

53 %

65 %*

67 %**

61 %

55 %

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: W każdym punkcie czasowym odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie został obliczony z uwzględnieniem wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani na początku badania (N). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zostali poddani terapii ratunkowej, zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie. Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo (vs. MTX w przypadku badania RA-BEGIN) † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 vs . adalimumab Odpowiedź widoczna w obrazie radiologicznym Wpływ barycytynibu na progresję uszkodzenia strukturalnego stawów był oceniany radiologicznie w badaniach RA-BEGIN, RA-BEAM i RA-BUILD, oraz poddany ocenie przy użyciu zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS) i jej składowych, punktacji dla nadżerek i punktacji dla zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym statystycznie zahamowaniem progresji uszkodzenia strukturalnego stawów (Tabela 5). Rezultaty analiz punktacji dla nadżerek i zwężenia szpary stawowej pokrywały się z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których w 24. i w 52. tygodniu nie stwierdzono progresji widocznej w obrazie radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0), był istotnie wyższy w grupie otrzymującej barycytynib w dawce 4 mg niż w grupie placebo. Tabela 5. Zmiany widoczne w obrazie radiologicznym

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	RA-BEGINPacjenci nieleczeni uprzednio MTX	RA-BEAMPacjenci z niewystarczajacą odpowiedzią na MTX	RA-BUILDPacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na klasyczny DMARD
Grupabadawcza	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBOa	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Zmodyfikowana skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania:
Tydzień 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41***	0,33***	0,70	0,33*	0,.15**
Tydzień 52	1,02	0,80	0,40**	1,80	0,1***	0,60***
Odsetek pacjentów bez progresji widocznej w obrazie radiologicznymb:
Tydzień 24	68 %	76 %	81 %**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Tydzień 52	66 %	69 %	80 %**	70 %	79 %**	81 %**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykaz skrótów: ADA = adalimumab; BARI = barycytynib; MTX = metotreksat; PBO = placebo a Dane z 52. tygodnia, dotyczące placebo, uzyskano metodą ekstrapolacji liniowej b Brak progresji zdefiniowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 vs . placebo ( vs . MTX w przypadku badania RA-BEGIN) Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki dotyczące zdrowia Leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z klasycznymi DMARDs, skutkowało istotną poprawą w funkcjonowaniu fizycznym (HAQ-DI) i w odczuwaniu bólu (wizualna skala analogowa od 0 do 100) w porównaniu ze wszystkimi produktami porównawczymi (placebo, MTX, adalimumab). Poprawę można było zauważyć już po 1 tygodniu; w badaniach RA-BEGIN i RA-BEAM utrzymała się ona przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA-BEAM i RA-BUILD terapia barycytynibem w dawce 4 mg skutkowała istotnym skróceniem czasu odczuwania i zmniejszeniem nasilenia porannej sztywności stawów w porównaniu z placebo i adalimumabem; oceny dokonano na podstawie danych zebranych za pomocą elektronicznych dzienników pacjentów. We wszystkich badaniach u pacjentów otrzymujących barycytynib osiągnięto poprawę w zakresie jakości życia, ocenionej przy użyciu składowej fizycznej skali kwestionariusza oceny jakości życia SF-36 oraz zmęczenia, ocenionego przy użyciu wersji kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych, odnoszącej się do zmęczenia (FACIT-F). Barycytynib w dawce 4 mg vs. 2 mg Różnice w skuteczności między dawkami 4 mg i 2 mg były najwyraźniej zaznaczone w populacji, która w nieprawidłowy sposób odpowiadała na leczenie biologicznym DMARD (RA-BEACON), w której statystycznie istotną różnicę w składowych ACR, takich jak liczba obrzękniętych stawów, liczba tkliwych stawów oraz OB, osiągnięto między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 4 mg i placebo po 24 tygodniach, ale nie między grupami otrzymującymi barycytynib w dawce 2 mg i placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w badaniach RA-BEACON i RA-BUILD początek działania zaobserwowano szybciej, a jego intensywność była ogólnie większa w grupach otrzymujących 4 mg niż w tych, które otrzymywały 2 mg. W długotrwałym okresie przedłużenia badania pacjentów z badań RA-BEAM, RA-BUILD i RA- BEACON, u których osiągnięto utrzymującą się niską aktywność choroby lub remisję (wynik w skali CDAI ≤ 10) po co najmniej 15 miesiącach terapii barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę, ponownie przydzielono losowo do grup w stosunku 1:1 z zastosowaniem ślepej próby - jedna grupa w dalszym ciągu otrzymywała 4 mg raz na dobę, a druga miała zmniejszoną dawkę do 2 mg raz na dobę. U większości pacjentów niska aktywność choroby lub remisja, określone na podstawie skali CDAI, utrzymała się:  Po 12 tygodniach: 451/498 (91%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 405/498 (81%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 24 tygodniach: 434/498 (87%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs .

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

372/498 (75%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 48 tygodniach: 400/498 (80%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 343/498 (69%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001)  Po 96 tygodniach: 347/494 (70%) otrzymujących w dalszym ciągu 4 mg vs . 297/496 (60%) po zmniejszeniu dawki do 2 mg (p ≤ 0,001) U większości pacjentów, u których aktywność choroby wzrosła po zmniejszeniu dawki, udało się odzyskać kontrolę choroby po ponownym zwiększeniu dawki do 4 mg. Dorośli z atopowym zapaleniem skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach fazy III trwających 16 tygodni (BREEZE-AD1, -AD2 oraz -AD7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wzięło udział 1568 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego definiowanym w następujący sposób: wynik ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment, IGA ) wynoszący ≥3 punkty, wynik oceny w skali nasilenia wyprysku ( Eczema Area and Severity Index, EASI ) wynoszący ≥16 punktów oraz powierzchnia ciała objęta zmianami chorobowymi (ang. body surface area, BSA ) wynosząca ≥10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku powyżej 18 lat i wcześniej stwierdzono u nich niewystarczającą odpowiedź na produkty lecznicze o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia. U pacjentów można było stosować leczenie doraźne (m.in. leki o działaniu miejscowym oraz ogólnoustrojowym); w tym czasie uznawano ich za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie rozpoczęcia badania BREEZE-AD7 wszyscy pacjenci w ramach leczenia podstawowego stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli opisane badania, mogli wziąć udział w przedłużonym długoterminowym badaniu (BREEZE AD-3) i kontynuować leczenie przez okres do 2 lat. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu fazy III - BREEZE-AD4 oceniano skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym przez 52 tygodnie u 463 pacjentów z atopowym zapalaniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka wyjściowa W badaniach kontrolowanych placebo (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7, i -AD4) charakterystyka uczestników we wszystkich grupach leczenia była następująca: odsetek kobiet 37%; rasa kaukaska 64%; rasa azjatycka 31%; rasa czarna 0,6%; średni wiek 35,6 lat. W tych badaniach u od 42% do 51% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a od 54% do 79% pacjentów wcześniej stosowało leczenie ogólnoustrojowe w związku z chorobą. Wyjściowy średni wynik oceny w skali EASI wynosił od 29,6 do 33,5 punktu; wyjściowy, średni tygodniowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynosił od 6,5 do 7,1 punktu; wyjściowy średni wskaźnik DLQI wynosił od 13,6 do 14,9 punktów i wyjściowy średni wynik w skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS wynosił od 10,9 do 12,1 punktu.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Trwające 16 tygodni badania dotyczące monoterapii (BREEZE-AD1, -AD2) oraz badanie dotyczące skojarzenia z MKS (BREEZE-AD7) U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano odpowiedź IGA 0 lub 1 (pierwszorzędowy wynik), EASI 75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo w 16 tygodniu (tabela 6). Rycina 1 przedstawia średnią procentową zmianę wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej, w okresie do 16 tygodni. U znacząco większego odsetka pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie barycytynibem w dawce 4 mg, uzyskano redukcję nasilenia świądu ocenianą wg skali NRS określaną jako poprawa o ≥4 punkty (w ciągu pierwszego tygodnia leczenia w badaniach BREEZE-AD1 i AD2 oraz w ciągu drugiego tygodnia leczenia w badaniu BREEZE-AD7; p < 0,002 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia w podgrupach (ustalone wg masy ciała, wieku, płci, rasy, stopnia nasilenia objawów choroby oraz wcześniejszego rodzaju leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zbliżone do wyników uzyskanych w całej grupie uczestników badania. Tabela 6. Skuteczność barycytynibu po 16 tygodniach (FAS a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE- AD1	BREEZE-AD2	BREEZE- AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA: 0 lub 1,odsetek osóbodpowiadających na leczenie (%)b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI 75,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie (%)c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
wynik oceny nasilenia świądu NRS, odsetek osób odpowiadających na leczenie (poprawa o≥ 4 punkty c, d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (ang. full analysis set, FAS ) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali oceny wg IGA (0–4 punktów). c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (ang. Non-Responder Imputation , NRI) Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Rycina 1. Średnia procentowa zmiana wyniku EASI w stosunku do wartości wyjściowej (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM ). Utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie W celu oceny utrzymywania się odpowiedzi na leczenie 1373 pacjentów leczonych barycytynibem przez okres 16 tygodni w ramach badań BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) oraz BREEZE-AD7 (N =292) zakwalifikowano do włączenia do długoterminowego badania przedłużonego o nazwie BREEZE-AD3.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są dane z maksymalnego okresu 68 tygodni łącznego leczenia w odniesieniu do uczestników badań BREEZE-AD1 i BREEZE -AD2 oraz z okresu do 32 tygodni łącznego leczenia dotyczące uczestników badania BREEZE-AD7. Obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie u pacjentów, u których po rozpoczęciu stosowania barycytynibu stwierdzono odpowiedź (ocena IGA 0, 1 lub 2). Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w leczeniu atopowego zapalenia skóry W obu badaniach dotyczących monoterapii (BREEZE-AD1 i BREEZE-AD2) oraz w badaniu dotyczącym jednoczesnego stosowania MKS (BREEZE-AD7) barycytynib w dawce 4 mg w porównaniu z placebo powodował znaczącą poprawę wyników leczenia ocenianych przez pacjenta w zakresie m.in. objawów świądu, zaburzeń snu (ocenianych z użyciem skal ADSS), bólu skóry (skala oceny nasilenia bólu NRS), jakości życia (DLQI) i skali oceny zaburzeń lękowych i objawów depresji HADS, bez poprawki na porównania wielokrotne, stwierdzoną po upływie 16 tygodni (patrz tabela 7).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Jakość życia / wyniki oceniane przez pacjenta w przypadku stosowania barycytynibu w monoterapii i barycytynibu w skojarzeniu z MKS po 16 tygodniach (FAS) a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Monoterapia	Leczenie skojarzone z MKS
Badanie	BREEZE-AD1	BREEZE-AD2	BREEZE-AD7
Grupabadawcza	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo	BARI2 mg	BARI4 mg	placebo+ MKS	BARI2 mg + MKS	BARI4 mg + MKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Ocena w skali ADSS, punkt 2, poprawa o ≥ 2 punkty,odsetek osóbodpowiadającychna leczenie %c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Zmiana średniego wyniku w skali oceny bólu skóry NRS, (SE)b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61**(0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22*(0,22)	-3,73*(0,23)
Zmiana średniegowyniku w skaliDLQI, (SE)b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76*(0,60)	-3,35(0,62)	-7,44*(0,71)	-7,56*(0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Zmiana średniego wyniku w skali HADS, (SE)b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75*(0,54)	-5,12*(0,54)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib; * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. b Przedstawione wyniki to średnia zmiana LS w stosunku do wartości wyjściowej (SE). Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym (ang. M ixed M odel R epeated M easures, MMRM ). LS = metoda najmniejszych kwadratów ( least squares ); c Ocena w skali ADSS, punkt 2: liczba przebudzeń w ciągu nocy z powodu świądu. d Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI): Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których, brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny w skali ADSS, punkt 2 wynoszący ≥ 2). Odpowiedź kliniczna u pacjentów, u których stwierdzono niepowodzenie, nietolerancję lub przeciwwskazanie do leczenia cyklosporyną (badanie BREEZE-AD4) Do badania włączono ogółem 463 pacjentów, u których wcześniej stwierdzono niepowodzenie (n=173), nietolerancję (n=75) lub przeciwwskazanie (n=126) do leczenia cyklosporyną w postaci doustnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź EASI 75 po 16 tygodniach. Pierwszorzędowy oraz niektóre najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe po upływie 16 tygodni zestawiono w tabeli 8. Tabela 8: Skuteczność barycytynibu w skojarzeniu z MKS a po 16 tygodniach w badaniu BREEZE-AD4 (FAS) b

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE- AD4
Grupa badawcza	Placeboa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI 75,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c	17,2	27,6	31,5**
IGA: 0 lub 1,odsetek osób odpowiadających na leczenie (%)c,e	9,7	15,1	21,7*
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥ 4 punkty), odsetek osób odpowiadających naleczenie (%) c, f	8,2	22,9*	38.2**
Średnia zmiana wskaźnika DLQI(SE)d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95** (0,705)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARI = Barycytynib * istotne statystycznie vs. placebo bez poprawki na porównania wielokrotne; ** istotne statystycznie vs. placebo z poprawką na porównania wielokrotne. a Wszyscy pacjenci jednocześnie stosowali kortykosteroidy o działaniu miejscowym; pacjentom wolno było stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. b Grupa wszystkich pacjentów uwzględnionych w analizie (FAS) obejmująca wszystkich randomizowanych pacjentów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie (NRI ) : Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub w przypadku których odnotowano brakujące dane, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Dane zebrane po leczeniu doraźnym lub po całkowitym zaprzestaniu stosowania badanego leku uznano za dane brakujące. Średnie wartości LS pochodzą z analiz prowadzonych metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym ( Mixed Model Repeated Measures, MMRM ).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg skali IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) wraz ze zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku w skali IGA (0–4 punktów). f Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (wyjściowy wynik oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszący ≥4 punkty). Łysienie plackowate Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu podawanego raz na dobę oceniano w jednym badaniu adaptacyjnym fazy II/III (BRAVE-AA1) i jednym badaniu fazy III (BRAVE-AA2). Część badania BRAVE-AA1 stanowiąca III fazę oraz badanie III fazy BRAVE-AA2 były randomizowanymi, trwającymi 36 tygodni badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i fazą kontynuacyjną trwającą maksymalnie 200 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu tych badaniach III fazy pacjentów przydzielono drogą randomizacji w stosunku 2:2:3 do grupy otrzymującej placebo, do grupy leczonej barycytynibem w dawce 2 mg lub do grupy leczonej barycytynibem w dawce 4 mg. Do udziału w badaniach kwalifikowali się dorośli mężczyźni w wieku od 18 do 60 lat oraz dorosłe kobiety w wieku od 18 do 70 lat, u których aktualnie występował trwający od ponad 6 miesięcy epizod ciężkiej postaci łysienia plackowatego (obszar utraty włosów obejmujący ≥50% powierzchni owłosionej skóry głowy). Pacjenci, u których obecny epizod trwał ponad 8 lat, nie kwalifikowali się do badań, chyba że w okresie ostatnich 8 lat obserwowano odrastanie włosów w zmienionych chorobowo obszarach owłosionej skóry głowy). Jedynymi dozwolonymi podawanymi jednocześnie lekami stosowanymi w łysieniu plackowatym były: finasteryd (lub inne inhibitory 5-alfa reduktazy), minoksydyl przyjmowany doustnie lub aplikowany miejscowo oraz roztwór oftalmiczny bimatoprostu na porost rzęs, jeśli ich dawki były stałe w chwili przystąpienia pacjenta do badania.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu badaniach jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano odsetek osób, u których po 36 tygodniach uzyskano wartość wskaźnika nasilenia choroby SALT (ang. Severity of Alopecia Tool) wynoszącą ≤20 (co najmniej 80% powierzchni owłosionej skóry głowy pokrytej włosami). Dodatkowo w obydwu badaniach oceniano wypadanie brwi i rzęs na podstawie szacunków lekarza przy użyciu 4-punktowej skali (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™). Charakterystyka wyjściowa Do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej III fazę i badania III fazy BRAVE-AA2 włączono 1200 dorosłych pacjentów. We wszystkich grupach terapeutycznych średni wiek uczestników wynosił 37,5 roku, a 61% pacjentów stanowiły kobiety. Średni czas trwania łysienia plackowatego, licząc od daty jego wystąpienia, wynosił 12,2 roku, a średni czas trwania aktualnego epizodu łysienia wynosił 3,9 roku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wartości wskaźnika SALT w obydwu badaniach wynosiła 96 (co równa się utracie włosów na 96% powierzchni owłosionej skóry głowy), a u około 44% pacjentów stwierdzono łysienie obejmujące także inne okolice ciała ( alopecia universalis ). W obydwu badaniach u 69% pacjentów występowała w punkcie wyjścia istotna lub całkowita utrata brwi, a u 58% stwierdzono istotną lub całkowitą utratę rzęs na podstawie wyników oceny w skali ClinRO dla brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3 punkty. U około 90% pacjentów przed włączeniem do badania stosowano co najmniej jeden lek z powodu łysienia plackowatego, a u 50% co najmniej jeden układowy lek immunosupresyjny. W czasie trwania badań tylko 4,3% pacjentów zgłosiło przyjmowanie równocześnie dopuszczonych do obrotu leków stosowanych w łysieniu plackowatym. Odpowiedź kliniczna W obydwu badaniach u istotnie większego odsetka pacjentów przydzielonych drogą randomizacji do grupy leczonej barycytynibem podawanym w dawce 4 mg raz na dobę w porównaniu z placebo uzyskano wskaźnik SALT ≤20 po 36 tygodniach, przy czym poprawę odnotowano już w 8.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w badaniu BRAVE-AA1 i w 12. tygodniu w badaniu BRAVE-AA2. Stałą skuteczność obserwowano w odniesieniu do większości drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 9). Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 w okresie do 36 tygodni. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, masy ciała, wartości eGFR, rasy, regionu geograficznego, nasilenia choroby, czasu trwania aktualnego epizodu łysienia plackowatego) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej grupie pacjentów po 36 tygodniach. Tabela 9. Skuteczność barycytynibu w okresie do 36. tygodnia w badaniach w ujęciu zbiorczym (skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach a )

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Skumulowane dane z badań BRAVE-AA1 (część badania fazyII/III stanowiąca fazę III) i BRAVE-AA2 (badanie III fazy)*
	PlaceboN=345	Barycytynib w dawce 2 mgN=340	Barycytynib w dawce 4 mgN=515
SALT ≤20 po 36 tygodniach	4,1%	19,7%**	34,0%**
SALT ≤20 po 24 tygodniach	3,2%	11,2%	27,4%**
Wynik oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	3,8%	15,8%	33,0%**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszący 0 lub 1 po 36 tygodniach z poprawą o ≥2 punkty w porównaniu z wartościąwyjściowąb	4,3%	12,0%	33,9%**
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny emocjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Zmiana wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny domeny funkcjonalnej łysienia plackowatego,wartość średnia (SE)c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ClinRO (ang. clinician-reported outcome) = wynik leczenia oceniany przez lekarza; SE (ang. standard error) = błąd standardowy. a Skumulowana populacja wyodrębniona do analizy skuteczności po 36 tygodniach: Wszyscy pacjenci włączeni do części badania BRAVE-AA1 stanowiącej fazę III i badania BRAVE-AA2. * Wyniki zbiorczej analizy są zgodne z wynikami poszczególnych badań ** Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę weryfikowanych hipotez na graficznym schemacie testowania hipotez w każdym poszczególnym badaniu. b Pacjenci z wynikiem oceny utraty brwi w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 236 (placebo), 240 (barycytynib 2 mg), 349 (barycytynib 4 mg). Pacjenci z wynikiem oceny utraty rzęs w skali ClinRO wynoszącym ≥2 w punkcie wyjścia: 186 (placebo), 200 (barycytynib 2 mg), 307 (barycytynib 4 mg).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu przypadkach użyto 4-punktowej skali odpowiedzi ClinRO, w której wartość 0 oznaczała brak utraty włosów, a wartość 3 wskazywała na brak zauważalnych brwi/rzęs. c Liczebność prób uwzględnionych w analizie wskaźnika Skindex-16 przystosowanego do oceny łysienia plackowatego po 36 tygodniach wynosiła n = 256 (placebo), 249 (barycytynib 2 mg), 392 (barycytynib 4 mg). Rycina 2: Odsetek pacjentów ze wskaźnikiem SALT wynoszącym ≤20 w okresie do tygodnia 36

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

**Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,01; ***Wartość p dla barycytynibu w porównaniu z placebo ≤0,001. Skuteczność w okresie do 52. tygodnia Odsetek pacjentów leczonych barycytynibem, u których uzyskano wskaźnik SALT ≤20 ciągle rosła po tygodniu 36., osiągając wartość 39,0% w przypadku pacjentów otrzymujących barycytynib w dawce 4 mg w 52. Tygodniu. Wyniki uzyskane po 52 tygodniach w podgrupach wyodrębnionych na podstawie wyjściowego nasilenia choroby i czasu trwania aktualnego epizodu były zgodne z wynikami zaobserwowanymi po 36 tygodniach oraz z wynikami odnotowanymi w całej badanej grupie pacjentów. Badanie cząstkowe dotyczące zmniejszenia dawki W badaniu BRAVE-AA2 pacjenci, którzy otrzymywali barycytynib w dawce 4 mg raz na dobę od daty początkowej randomizacji i uzyskali wskaźnik SALT ≤20 w 52.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, zostali ponownie przydzieleni drogą randomizacji metodą podwójnie ślepej próby do grupy kontynuującej leczenie dawką 4 mg lub do grupy otrzymującej dawkę zmniejszoną do 2 mg raz na dobę. Wyniki wskazują, że odpowiedź na leczenie utrzymywała się w tygodniu 76. u 96% pacjentów leczonych nadal barycytynibem w dawce 4 mg i u 74% pacjentów, których przydzielono ponownie drogą randomizacji do grupy otrzymującej barycytynib w dawce 2 mg. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Program badań klinicznych barycytynibu w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów obejmował jedno zakończone główne badanie fazy 3 (JUVE-BASIS) i jedno trwające, długoterminowe, prowadzone metodą próby otwartej badanie przedłużone dotyczące bezpieczeństwa stosowania (JUVE-X). JUVE-BASIS było trwającym do 44 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z okresem odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (DBW) mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa barycytynibu podawanego raz na dobę pacjentom w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym konwencjonalnym syntetycznym lub biologicznym DMARD lub brak tolerancji takiego leku.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tej grupy zaliczono pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczania stężenia czynnika reumatoidalnego), ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów wg kryteriów Międzynarodowej Ligi Towarzystw Reumatologicznych (ang. International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu JUVE- BASIS, kwalifikowali się do udziału w badaniu JUVE-X. W badaniu JUVE-BASIS pacjenci otrzymywali w ramach otwartego leczenia barycytynib raz na dobę przez około 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 9 lat otrzymywali 2 mg na dobę, a pacjenci w wieku od 9 do mniej niż 18 lat otrzymywali 4 mg na dobę, aby uzyskać ekspozycję równoważną dawce 4 mg u dorosłych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 12 odpowiedź na leczenie (w oparciu o kryteria PedACR30) została zweryfikowana dla każdego pacjenta. Pacjenci, którzy osiągnęli przynajmniej odpowiedź PedACR30, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy placebo lub grupy otrzymującej tę samą dawkę barycytynibu w 32-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazie z kontrolą placebo. Pacjenci, którzy nie osiągnęli PedACR30, mieli możliwość rekrutacji do badania JUVE-X. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w badaniu JUVE-BASIS był czas do wystąpienia zaostrzenia choroby od rozpoczęcia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do zakończenia okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą. Charakterystyka wyjściowa Do badania JUVE-BASIS włączono łącznie 220 pacjentów. Spośród nich 163 (74,4%) pacjentów kwalifikowało się do randomizacji do okresu odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą do grupy barycytynibu (n=82) lub placebo (n=81).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział 144 pacjentów z wielostawową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, 16 pacjentów ze skąpostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o rozszerzającym się przebiegu, 50 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i 10 pacjentów z młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów. Średnia wieku w badaniu JUVE-BASIS wynosiła 13 lat (odchylenie standardowe 3,4), a 69,1% uczestników stanowiły osoby płci żeńskiej. Liczba pacjentów w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiała się następująco: 2 do <6 lat: n=6; 6 do <9 lat: n=9; 9 do <12 lat: n=30; oraz 12 do <18 lat: n=175. Średni czas zgłaszany przez wszystkich pacjentów w badaniu od rozpoznania młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów wynosił 4 lata.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowane leczenie skojarzone było podobne we wszystkich grupach leczenia w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą (najczęściej stosowane ksLMPCh obejmowały metotreksat, sulfasalazynę i leflunomid). Łącznie 127 (57,7%) pacjentów przyjmowało metotreksat na początku badania. Odpowiedź kliniczna W badaniu JUVE-BASIS zaobserwowano znacznie dłuższy czas do zaostrzenia choroby w grupie pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (ryc. 3). Ponadto wartość PedACR wynoszącą 30/50/70/90/100 przez cały okres odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą osiągnięto u większej liczby pacjentów leczonych barycytynibem w porównaniu do placebo. Rycina 3. Czas do zaostrzenia choroby w okresie odstawienia leczenia z podwójnie ślepą próbą

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; Nd. = nie dotyczy. *a HR – stratyfikowany według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). *b Wartość P pochodzi z testu log-rank stratyfikowanego według kategorii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (postać wielostawowa i skąpostawowa o rozszerzającym się przebiegu w porównaniu z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgnistych i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów). Czas do zaostrzenia choroby i wyniki PedACR były ogólnie spójne dla wszystkich podtypów młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i charakterystyki podstawowej (w tym wieku, miejsca zamieszkania, masy ciała, wcześniejszego stosowania leków biologicznych, jednoczesnego stosowania metotreksatu lub kortykosteroidów) i były zgodne z wynikami dla całej badanej populacji.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atopowe zapalenie skóry u dzieci Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania barycytynibu w skojarzeniu z kortykosteroidami o działaniu miejscowym (MKS) oceniano w jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III trwającym 16 tygodni (BREEZE-AD-PEDS). Do badania włączono 483 pacjentów z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego zdefiniowanym na podstawie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez badacza (ang. Investigator's Global Assessment , IGA) wynoszącego ≥ 3 punkty, wyniku oceny w skali nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) wynoszącego ≥ 16 punktów oraz pola powierzchni ciała (ang. body surface area , BSA) ze zmianami chorobowymi zajmującego ≥ 10%. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji do badania byli w wieku od 2 do poniżej 18 lat, stwierdzono u nich wcześniej niewystarczającą odpowiedź na leki o działaniu miejscowym lub nietolerancję takiego leczenia i wytypowano ich do leczenia układowego.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkim pacjentom przepisano stosowane jednocześnie słabe lub średnio silne kortykosteroidy o działaniu miejscowym i pacjenci mogli w trakcie badania stosować miejscowo działające inhibitory kalcyneuryny. Pacjentów przydzielano drogą randomizacji w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących barycytynib w niskiej, średniej lub wysokiej ocenianej dawce (co wiązało się z ekspozycją równoważną odpowiednio dawce wynoszącej 1 mg, 2 mg lub 4 mg u dorosłych pacjentów z AZS). Badanie obejmuje wciąż trwającą fazę długoterminowej kontynuacji leczenia przez okres do 4 lat. Charakterystyka wyjściowa We wszystkich grupach terapeutycznych 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), 15% osoby rasy azjatyckiej, a 3% osoby rasy czarnej, 50% pacjentów stanowiły osoby płci żeńskiej, a średni wiek wynosił 12 lat, przy czym 72% uczestników było w wieku co najmniej 10 lat, a 28% w wieku poniżej 10 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w wieku 6 lat i młodsi stanowili 14% całej grupy pacjentów (6 lat [N=28], 5 lat [N=11], 4 lata [N=16], 3 lata [N=8], 2 lata [N=5]). W tym badaniu u 38% pacjentów wyjściowy wynik oceny wg IGA wynosił 4 punkty (ciężka postać atopowego zapalenia skóry), a 42% pacjentów stosowało wcześniej leczenie układowe z powodu atopowego zapalenia skóry. Wyjściowy wynik oceny w skali EASI wahał się od 12,2 do 70,8 punktu, a wyjściowy tygodniowa uśredniony wynik oceny nasilenia świądu w skali liczbowej (NRS) u pacjentów w wieku co najmniej 10 lat wynosił 5,5 punktu (SD = 2,6). Odpowiedź kliniczna U statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, którym przydzielono drogą randomizacji leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, po 16 tygodniach uzyskano odpowiedź IGA wynoszącą 0 lub 1 (pierwszorzędowy punkt końcowy), odpowiedź EASI75 lub poprawę wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS o ≥4 punkty w porównaniu z placebo (tabela 10).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 przedstawia przebieg procesu osiągania wyniku IGA 0 lub 1 w czasie. Efekty terapeutyczne w podgrupach (wyodrębnionych wg masy ciała, wieku, płci, przynależności rasowej, nasilenia objawów choroby oraz stosowanego wcześniej leczenia, w tym stosowania leków immunosupresyjnych) były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej grupie uczestników badania. Tabela 10. Skuteczność barycytynibu u dzieci i młodzieży w tygodniu 16 a

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	BREEZE-AD-PEDS
Grupa terapeutyczna	PBO	BARY w dawcerównoważnej 4 mg
N	122	120
Wynik oceny wg IGA 0 lub 1, odsetek (%) osób odpowiadających na leczenieb,c	16,4	41,7**
Odpowiedź EASI75, odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec	32,0	52,5**
Ocena nasilenia świądu w skali NRS (poprawa o ≥4 punkty), odsetek (%) osóbodpowiadających na leczeniec,d	16,4	35,5**

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; PBO = placebo. ** Wartość istotna statystycznie w porównaniu z placebo z korektą uwzględniającą liczbę porównań. a Grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) (wszyscy pacjenci poddani randomizacji) b Osobę odpowiadającą na leczenie określano jako pacjenta z wynikiem oceny wg IGA wynoszącym 0 („brak zmian”) lub 1 („minimalne zmiany”) i zmniejszeniem o ≥2 punkty wyniku oceny w skali IGA od 0 do 4 punktów. c Przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie: Pacjenci, u których zastosowano leczenie doraźne lub dla których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieodpowiadające na leczenie. d Wyniki przedstawione dla podgrupy pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci w wieku ≥10 lat z wyjściowym wynikiem oceny nasilenia świądu w skali NRS wynoszącym ≥4 punkty, BARY w dawce równoważnej 4 mg, N=62; placebo, N = 55). Rycina 4. Wynik IGA 0 lub 1 z poprawą o ≥2 punkty u dzieci i młodzieży do tygodnia 16. terapii

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BARY = barycytynib; NRI (non-responder imputation) = przypisanie do grupy osób nieodpowiadających na leczenie; PBO=placebo* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 w porównaniu z PBO (nominalna wartość p; analiza regresji logistycznej); † Wartość istotna statystycznie z korektą uwzględniającą liczbę porównań U znacząco większego odsetka pacjentów, którym drogą randomizacji przydzielono leczenie barycytynibem w dawce równoważnej 4 mg, uzyskano poprawę o ≥4 punkty wyniku oceny nasilenia świądu w skali NRS w porównaniu z placebo już w tygodniu 4 (z korektą uwzględniającą liczbę porównań). Ograniczona została konieczność jednoczesnego stosowania MKS, o czym świadczy mediana zmniejszenia ilości użytych MKS w gramach w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg w porównaniu z placebo w okresie 16 tygodni oraz większa mediana liczby dni bez stosowania MKS w przypadku przyjmowania barycytynibu w dawce równoważnej 4 mg (25 dni) w porównaniu z placebo (11 dni) w okresie 16 tygodni.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków odroczyła obowiązek przedstawiania wyników badań dla barycytynibu w jednej lub więcej podgrup populacji dzieci i młodzieży chorych na przewlekłe idiopatyczne zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry i łysienie plackowate (więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność barycytynibu w dawce do 12 mg/dobę oceniano u 71 pacjentów z przewlekłą atypową dermatozą neutrofilową z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą (CANDLE, n=10), objawami chorobowymi związanymi z CANDLE (CANDLE RC, n=9), powiązaną ze stymulatorem genu interferonu waskulopatią z początkiem w okresie niemowlęcym (SAVI, n=8), młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (JDM, n=5) i zespołem Aicardiego-Goutièresa (AGS, n=39). Całkowita liczba pacjento-lat ekspozycji (PYE) wyniosła 251. Ze względu na braki metodologiczne nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat skuteczności stosowania barycytynibu u tych pacjentów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż wzorce bezpieczeństwa wykazywały podobieństwa do wzorców bezpieczeństwa we wskazaniach u osób dorosłych, częstość występowania działań niepożądanych była na ogół wyższa. Zaobserwowano trzy zgony w populacji AGS; nie jest jasne czy te zgony były związane z leczeniem barycytynibem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu barycytynibu w zakresie dawek terapeutycznych zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Farmakokinetyka barycytynibu ma charakter liniowej zależności od czasu. Wchłanianie Po podaniu doustnym barycytynib jest szybko wchłaniany, średni t max wynosi w przybliżeniu 1 h (zakres 0,5-3,0 h), a biodostępność bezwzględna - około 79% (CV = 3,94%). Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejszało stężenie leku we krwi o 14%, wartość C max o 18%, a wartość t max o 0,5 h. Przyjmowanie leku z pokarmem nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie we krwi. Dystrybucja Po podaniu dożylnym we wlewie średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 l, co sugeruje, że barycytynib jest dystrybuowany do tkanek. Barycytynib wiąże się z białkami osocza w około 50%. Metabolizm Barycytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, przy czym biotransformacji ulega mniej niż 10% dawki. W osoczu nie wykryto metabolitów w mierzalnych stężeniach.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznych badaniach farmakologicznych wykazano, że barycytynib był wydalany w postaci niezmienionej z moczem (69%) i z kałem (15%); zidentyfikowano tylko 4 mało istotne utlenione metabolity (3 w moczu, 1 w kale), stanowiące w przybliżeniu odpowiednio 5% i 1% dawki. W warunkach in vitro barycytynib jest substratem dla CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K oraz może być istotnym klinicznie inhibitorem transportera OCT1 (patrz punkt 4.5). Barycytynib nie jest inhibitorem transporterów OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 i MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Głównym mechanizmem wydalania barycytynibu jest eliminacja nerkowa poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie za pomocą OAT3, Pgp, BCRP i MATE2-K. W klinicznym badaniu farmakologicznym około 75% podanej dawki było wydalane z moczem i około 20% z kałem.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens pozorny (CL/F) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosił 9,42 l/h (CV = 34,3%), a biologiczny okres półtrwania - 12,5 h (CV = 27,4%). C max i AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 1,4- oraz 2,0 razy wyższe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów niż u zdrowych ochotników. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry wynosił, odpowiednio, 11,2 l/h (CV = 33,0 %) oraz 12,9 h (CV = 36,0 %). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,8 razy wyższe u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Średni klirens pozorny (CL/F) oraz biologiczny okres półtrwania leku u pacjentów z łysieniem plackowatym wynosił, odpowiednio, 11,0 l/h (CV = 36,0%) oraz 15,8 h (CV = 35,0%). Wartości C max oraz AUC w stanie stacjonarnym są 0,9 razy wyższe u pacjentów z łysieniem plackowatym niż u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że stężenie barycytynibu we krwi istotnie zależy od czynności nerek. Średni stosunek AUC u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do AUC u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,41 (90% CI: 1,15-1,74) i 2,22 (90% CI: 1,81-2,73). Średni stosunek C max u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek do C max u pacjentów z normalną czynnością nerek wynosi odpowiednio 1,16 (90% CI: 0,92-1,45) i 1,46 (90% CI: 1,17-1,83). Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano wpływu łagodnego ani umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę barycytynibu. Nie badano stosowania barycytynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano różnic w stężeniu leku we krwi (C max i AUC) u pacjentów w wieku ≥65 oraz ≥75 lat.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież barycytynib Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 8 do 9 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥ 30 kg: u pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 8,1 roku (zakres 2,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 381 h*ng/ml (76%) i 62,1 ng/ml (39%). U pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg ze średnią wieku 14,1 roku (zakres 9,0-17,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 438 h*ng/ml (68%) i 60,7 ng/ml (30%). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: U pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 5,1 roku (zakres 2,0-8,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 458 h*ng/ml (81%) i 77,6 ng/ml (38%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 10,3 roku (zakres 6,0-16,0 lat) średnia wartość i CV% AUC i C max wynosiły odpowiednio 327 h*ng/ml (66%) i 51,2 ng/ml (22%). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z atopowym zapaleniem skóry Średni okres półtrwania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do mniej niż 18 lat wynosił od 13 do 18 godzin. Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała <30 kg i ≥30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała <30 kg ze średnią wieku 6,4 roku (przedział 2,0-11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 404 h*ng/ml (78%) oraz 60,4 ng/ml (28%). W grupie pacjentów o masie ciała ≥30 kg ze średnią wieku 13,5 roku (przedział 6,2-17,9 lat) średnia wartość i oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 529 h*ng/ml (102%) oraz 57,0 ng/ml (42%).

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała od 10 do <20 kg i od 20 do <30 kg: W grupie pacjentów o masie ciała od 10 do <20 kg ze średnią wieku 4,8 roku (przedział 2,0-6,9 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 467 h*ng/ml (80%) oraz 73,4 ng/ml (21%). W grupie pacjentów o masie ciała od 20 do <30 kg ze średnią wieku 7,5 roku (przedział 4,8- 11,1 lat) średnia wartość oraz CV% dla AUC i Cmax wynosiły odpowiednio 363 h*ng/ml (72%) oraz 52,0 ng/ml (21%). Inne czynniki wewnętrzne Masa ciała, wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę barycytynibu u dorosłych pacjentów. Średni wpływ czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne (AUC i C max ) mieścił się w granicach międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki barycytynibu. Z tego względu powyższe czynniki nie muszą być uwzględniane przy doborze dawki.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne z konwencjonalnych badań bezpieczeństwa, farmakologii, genotoksyczności i potencjału kancerogennego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. U myszy, szczurów i psów zaobserwowano zmniejszenie liczby limfocytów, eozynofilów i bazofilów, a także komórek limfoidalnych w narządach/tkankach układu odpornościowego. Odnotowano przypadki zakażeń oportunistycznych powiązanych z nużycą u psów przy stężeniach leku we krwi 7 razy wyższych niż u ludzi. Zaobserwowano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek u myszy, szczurów i psów przy stężeniach leku we krwi 6 do 36 razy wyższych niż u ludzi. U niektórych psów, a także u zwierząt kontrolnych zaobserwowano degenerację płytki wzrostowej mostka o stopniu zaawansowania zależnym od dawki. Obecnie nie wiadomo, czy jest to klinicznie istotne.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików barycytynib ograniczał wzrost i zmniejszał masę płodu, a także wywoływał deformacje szkieletu (przy stężeniach we krwi odpowiednio 10 i 39 razy większych niż u ludzi). Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płód przy stężeniach 2 razy większych niż u człowieka, ustalonych na podstawie AUC. W łączonym badaniu płodności na samcach i samicach szczurów barycytynib zmniejszał ogólną zdolność reprodukcyjną (zmniejszał płodność i częstość zapłodnień). U samic stwierdzono zmniejszoną liczbę ciałek żółtych i miejsc zagnieżdżenia, zwiększoną częstość utraty zarodka przed zagnieżdżeniem i (lub) niepożądanych oddziaływań na przeżycie zarodków wewnątrz macicy. Ponieważ badanie histopatologiczne nie wykazało wpływu leku na spermatogenezę i nie zaobserwowano punktów końcowych dotyczących nasienia/spermy u samców, zmniejszona ogólna zdolność reprodukcyjna była prawdopodobnie skutkiem powyższych efektów u samic.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Barycytynib wykryto w mleku karmiących samic szczura. W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego zaobserwowano zmniejszoną masę potomstwa i zmniejszony wskaźnik przeżywalności potomstwa przy stężeniu odpowiednio 4 i 21 razy większym niż u ludzi.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian mannitol Otoczka żelaza tlenek czerwony (E 172) lecytyna (sojowa) (E 322) makrogol alkohol poliwinylowy talk tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Olumiant 1 mg, tabletki powlekane Blistry z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w pudełkach tekturowych po 14 lub 28 tabletek powlekanych. Perforowane blistry z polichlorku winylu/aluminium/poliamidu orientowanego i aluminium podzielone na pojedyncze dawki w pudełkach tekturowych po 28 x 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Olumiant, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne