Czynnik krzepnięcia IX

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 1200 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 1200 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (41 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

Poniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 20–40 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Krwotok zagrażający życiu Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 60–100 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Leczenie chirurgiczne Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Duży zabieg chirurgiczny 80–100 (przed i po operacji) Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

Leczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/ kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC).

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna).

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC - system organ classification oraz zalecanej terminologii - Preferred Term Level).

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX - Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna - Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne - Nieznana Obrzęk naczynioruchowy - Nieznana Pokrzywka - Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza - Nieznana Reakcja nadwrażliwości - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy - Nieznana Niepokój - Nieznana Mrowienie - Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca - Nieznana Częstoskurcz - Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie - Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) - Nieznana Zaczerwienienie twarzy - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła - Niezbyt często Ból gardła - Niezbyt często Kaszel (suchy) - Niezbyt często Świszczący oddech - Nieznana Duszność - Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności - Nieznana Wymioty - Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często Pokrzywka - Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespól nerczycowy - Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka - Niezbyt często Dreszcze - Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania - Nieznana Senność - Nieznana Ucisk w klatce piersiowej - Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

Do badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/ - 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, 2,91, 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, 5,09, 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/ infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne).

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dane farmaceutyczne

Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dane farmaceutyczne

Fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 1200 IU 1 fiolka z 10 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (10 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 1200 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem.

CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/ infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 600 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 600 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Sód (20 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Biały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dawkowanie

Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dawkowanie

Poniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej: 20–40 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. Krwotok zagrażający życiu: 60–100 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Leczenie chirurgiczne: Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dawkowanie

Duży zabieg chirurgiczny: 80–100 j.m./dl (przed i po operacji), Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. Leczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dawkowanie

Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania. Dzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 20 mg sodu na fiolkę co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC - system organ classification oraz zalecanej terminologii - Preferred Term Level).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX - Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna - Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne - Nieznana Obrzęk naczynioruchowy - Nieznana Pokrzywka - Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza - Nieznana Reakcja nadwrażliwości - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy - Nieznana Niepokój - Nieznana Mrowienie - Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca - Nieznana Częstoskurcz - Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie - Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) - Nieznana Zaczerwienienie twarzy - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła - Niezbyt często Ból gardła - Niezbyt często Kaszel (suchy) - Niezbyt często Świszczący oddech - Nieznana Duszność - Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności - Nieznana Wymioty - Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często Pokrzywka - Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespół nerczycowy - Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka - Niezbyt często Dreszcze - Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania - Nieznana Senność - Nieznana Ucisk w klatce piersiowej - Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

Do badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/- 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, SD 2,91, 95% CI 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, SD 5,09, 95% CI 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne).

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

Fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 600 IU 1 fiolka z 5 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (5 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 600 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem.

CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OCTANINE F 500, 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań OCTANINE F 1000, 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY OCTANINE F 500 OCTANINE F 500 występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierającego nominalnie 500 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi w fiolce. Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań (Ph. Eur.) produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. OCTANINE F 1000 OCTANINE F 1000 występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierającego nominalnie 1000 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi w fiolce. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań (Ph. Eur.) produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. Produkt leczniczy OCTANINE F jest wytwarzany z osocza pochodzenia ludzkiego.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność (w j.m.) oznaczana jest przy pomocy jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnie z Farmakopeą Europejską, w porównaniu do międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Aktywność swoista OCTANINE F wynosi około 100 j.m./mg białka. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera do 69 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 500 j.m. i do 138 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 1000 j.m. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub bladożółty, może występować również w postaci zbrylonej.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX).

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Pacjenci wcześniej nieleczeni: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu leczniczego OCTANINE F u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia podawaną dawkę oraz częstość infuzji należy określać za pomocą odpowiedniego oznaczania poziomów czynnika IX. Odpowiedź na czynnik IX może różnić się u poszczególnych pacjentów, co może wyrażać się różnym czasem półtrwania oraz poziomem odzysku. Dawka na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. Zwłaszcza w przypadku większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest bardzo dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez oznaczanie wskaźników krzepnięcia (aktywność osoczowa czynnika IX).

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika IX, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Liczba jednostek podawanego czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów czynnika IX, zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika IX w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika IX w osoczu. Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1% normalnej aktywności.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,8 Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania leku powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej u indywidualnego pacjenta. W następujących przypadkach krwawień aktywność czynnika IX nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Następująca tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień lub zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia / Rodzaj procedury chirurgicznej: Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: 20–40% - Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30–60% - Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3–4 dni lub więcej aż do momentu ustąpienia bólu i powrotu czynności. Krwawienia zagrażające życiu: 60–100% - Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin aż do momentu ustąpienia zagrożenia. Operacje: Mniejsze operacje, włączając ekstrakcję zęba: 30–60% - Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia. Większe operacje: 80–100% (przed- i pooperacyjne) - Powtarzać infuzję co 8–24 godziny aż do momentu odpowiedniego zagojenia ran, potem kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30% do 60% (j.m./dl). Profilaktyka W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B powinno podawać się czynnik IX w dawce 20 do 40 j.m. na kilogram masy ciała w odstępach trzech do czterech dni.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów młodszych, niezbędne może być podawanie leku w krótszych odstępach czasu lub też w większych dawkach. Infuzja ciągła Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych na temat zastosowania ciągłej infuzji produktu OCTANINE F podczas zabiegów operacyjnych. Dzieci i młodzież W badaniu przeprowadzonym u 25 dzieci w wieku poniżej 6. roku życia, mediana dawki dziennej była podobna do tej stosowanej w profilaktyce i leczeniu krwawień, tj. 35 do 40 j.m. na kilogram masy ciała. Sposób podawania Podanie dożylne. Nie zaleca się podawania z szybkością większą niż 2–3 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie małopłytkowości na skutek reakcji alergicznej po zastosowaniu heparyny (trombocytopenia indukowana heparyną [ang. heparyn-induced thrombocytopenia, HIT] typu II).

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji Należy wyraźnie zarejestrować nazwę i numer serii podanego produktu, aby poprawić możliwość identyfikacji biologicznych produktów leczniczych. Nadwrażliwość W przypadku produktu leczniczego OCTANINE F możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera ilości śladowe innych białek niż czynnik IX i heparyna. Należy poinformować pacjenta, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Po powtarzanym leczeniu z zastosowaniem produktów czynnika IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX, które powinny być oznaczone w jednostkach Bethesda (BU), używając odpowiedniego testu biologicznego. W literaturze występowały doniesienia wykazujące korelację pomiędzy występowaniem inhibitorów czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego też pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni być poddani testom na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż pacjenci, u których występuje inhibitor czynnika IX, mogą być obciążeni większym ryzykiem anafilaksji prowokowanej poprzez czynnik IX. Z powodu istnienia ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych przy podawaniu produktów czynnika IX początkowe podawanie czynnika IX powinno być przeprowadzone, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego, pod należytym nadzorem medycznym, w miejscu, gdzie można zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w razie wystąpienia reakcji alergicznych.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Choroba zakrzepowo-zatorowa Z powodu istnienia potencjalnego ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych należy rozpocząć odpowiedni nadzór kliniczny w przypadku podawania produktu pacjentom z chorobami wątroby, w okresie pooperacyjnym, noworodkom, lub też pacjentom z ryzykiem wystąpienia epizodu zakrzepowego lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia przy pomocy odpowiednich testów biologicznych. W każdej z wymienionych sytuacji należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia OCTANINE F w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi, terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Powikłania związane z cewnikami Jeżeli wymagane jest stosowanie systemu centralnego dostępu naczyniowego (ang. central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii oraz zakrzepicy w miejscu umieszczenia cewnika. Bezpieczeństwo wirusowe Standardowe metody zapobiegania infekcjom wynikającym z leczenia produktami leczniczymi uzyskanymi z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badanie indywidualnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów infekcji, oraz włączanie do procesu wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych uzyskanych z ludzkiej krwi lub osocza, możliwość przeniesienia czynnika infekcyjnego nie może być całkowicie wyeliminowana. Dotyczy to nieznanych lub nowych wirusów a także innych patogenów.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Metody te wydają się być skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i bezotoczkowy wirus zapalenia wątroby typu A (HAV). Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być groźne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności i z nasiloną erytropoezą (np. w niedokrwistości hemolitycznej). Zaleca się odpowiednie szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących koncentraty czynnika IX pochodzącego z osocza. Pacjenci na diecie z ograniczeniem sodu Produkt leczniczy zawiera do 69 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 500 j.m., co stanowi równowartość 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla osób dorosłych oraz do 138 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 1000 j.m.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

na dawkę, co stanowi równowartość 6,9% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla osób dorosłych. Należy uwzględnić to u pacjentów kontrolujących zawartość sodu. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano przypadków interakcji produktów zawierających ludzki IX czynnik krzepnięcia z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika IX podczas ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet. Dlatego czynnik IX powinien być stosowany podczas ciąży i karmienia piersią, tylko, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn OCTANINE F nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które objawiać się mogą w postaci obrzęku naczynioruchowego, uczucia pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszczy, zaczerwienienia, uogólnionej pokrzywki, bólu głowy, wysypki, spadku ciśnienia, letargu, nudności, niepokoju, tachykardii, uczucia ucisku w klatce piersiowej, uczucia mrowienia, wymiotów, świszczącego oddechu) obserwowane były rzadko u pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik IX. W niektórych przypadkach reakcje te prowadziły do ciężkiej reakcji anafilaktycznej i były ściśle związane w czasie z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). Notowano przypadki zespołu nerczycowego będącego następstwem próby indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i z reakcjami alergicznymi w wywiadzie. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów z hemofilią B może dochodzić do powstawania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX. Pojawienia się inhibitorów objawia się zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach należy skontaktować się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci z hemofilią B, wśród których było 6 pacjentów wcześniej nieleczonych z medianą dni leczenia produktem leczniczym OCTANINE F wynoszącą 38 (przedział 8–90). Wyjściowy poziom inhibitora czynnika IX u wszystkich pacjentów był poniżej 0,4 BU. Nie obserwowano powstawania inhibitorów w trakcie badania. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, o podwyższonym ryzyku dla produktów leczniczych o niskiej czystości.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej. Stosowanie produktów czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z wystąpieniem takich reakcji niepożądanych. Informacje związane z bezpieczeństwem wirusowym – patrz punkt 4.4. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i preferowanej terminologii. Częstości oceniano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA Rzadko: Zaburzenia nerek i dróg moczowych, nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny Bardzo rzadko: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, zdarzenie zatorowo-zakrzepowe* Zaburzenia nerek i dróg moczowych, zespół nefrotyczny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, małopłytkowość zależna od heparyny, gorączka Badania diagnostyczne, obecne przeciwciała przeciwko czynnikowi IX * Termin MedDRA najniższej kategorii (ang. lowest level term, LLT) Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na zawartość heparyny w produkcie leczniczym OCTANINE F rzadko obserwowano, związany z alergią, spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub o 50% w stosunku do liczby wyjściowej (trombocytopenia typu II). U pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na heparynę ten spadek płytek krwi może pojawić się pomiędzy 6 a 14 dniem od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę ten spadek może pojawić się po kilku godzinach od rozpoczęcia leczenia. Głęboki spadek płytek krwi może powodować lub wynikać z zakrzepicy tętniczej i żylnej, zakrzepicy z zatorowością, ciężkich zaburzeń krzepnięcia (koagulopatia ze zużycia), martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia, krwawienia punkcikowatego (petocje), plamicy i smolistych stolców. Jeśli pojawi się swoista reakcja alergiczna, wstrzykiwanie OCTANINE F należy natychmiast przerwać. Należy zalecić pacjentowi, aby nie stosował w przyszłości produktów leczniczych zawierających heparynę. Ze względu na ten rzadko pojawiający się wpływ heparyny na płytki krwi, liczba płytek krwi u pacjenta powinna być często kontrolowana, zwłaszcza przy rozpoczynaniu leczenia. Dzieci i młodzież Częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych. Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68 000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest uaktywniany przez czynnik XIa w mechanizmie wewnątrzpochodnym krzepnięcia oraz przez czynnik VII/kompleks czynnika tkankowego w zewnątrzpochodnym mechanizmie krzepnięcia. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny do trombiny. Trombina natomiast powoduje przejście fibrynogenu w fibrynę i wytworzenie skrzepu. Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, w której dochodzi do zaburzeń krzepnięcia krwi z powodu zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni, organów wewnętrznych zarówno samoistnych, jak i wywołanych urazem czy interwencją chirurgiczną.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Wzrost poziomu czynnika IX w osoczu krwi osiągany jest poprzez zastosowanie terapii substytucyjnej, co umożliwia przynajmniej czasowe wyrównanie poziomu czynnika IX oraz zmniejszenie zagrożenia krwawieniami. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci w wieku poniżej 6 roku życia. Wśród nich było 6 pacjentów nieleczonych wcześniej. Oceniano odzysk po podaniu ponad 25 j.m. OCTANINE F na kg masy ciała podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i po 12–24 miesiącach leczenia. Odzysk przyrostowy (średnia geometryczna ±s.d., jednostopniowy test, bieżąca aktywność) wynosił odpowiednio 0,8±1,4 i 0,9±1,3%/j.m./kg podczas pierwszej i drugiej oceny.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W jednym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem OCTANINE F u 13 pacjentów z hemofilią B w wieku powyżej 12 lat (średni wiek 28 lat, przedział 12–61 roku życia) uzyskano następujące wyniki: N=13 mediana średnia SD* wartość minimalna wartość maksymalna Odzysk przyrostowy [j.m./dl]/[j.m./kg]: 1,2 1,3 0,5 0,8 2,4 AUC*norm (j.m. x dl-1 x h x j.m.-1 x kg): 32,4 37,7 13,0 24,5 64,0 Czas półtrwania (h): 27,8 29,1 5,2 22,0 36,8 MRT* (h): 39,4 40,0 7,3 30,2 51,6 Klirens (ml x h-1 x kg): 3,1 2,9 0,9 1,6 4,1 *AUC = obszar pod krzyw? *MRT = średni czas obecności *SD = odchylenie standardowe Odzysk przyrostowy badano również w drugim badaniu. Metaanaliza wszystkich oszacowań odzysku (n=19) dała średni odzysk 1,1 [j.m./dl]/[j.m./kg].

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi (z koncentratu) jest fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się jak endogenny czynnik IX. Badania na zwierzętach są ograniczone i nie wykazują dodatkowych zagrożeń oprócz tych wymienionych już w innych punktach ChPL.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Heparyna Sodu chlorek Sodu cytrynian Argininy chlorowodorek Lizyny chlorowodorek Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Powinno się używać tylko załączonego zestawu do wstrzykiwań/infuzji ze względu na ryzyko niepowodzenia leczenia w konsekwencji adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań/infuzji. 6.3 Okres ważności 2 lata Stabilność biochemiczna i fizyczna produktu po rozpuszczeniu została wykazana przez 72 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast po rozpuszczeniu, za czas i warunki przechowywania przed ponownym użyciem odpowiadają użytkownicy i nie zaleca się, aby czas ten był dłuższy niż 8 godzin w temperaturze pokojowej (25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania OCTANINE F jest dostarczane w postaci zestawu dwóch pudełek połączonych plastikową taśmą. OCTANINE F 500: Pudełko 1: proszek w fiolce o pojemności 30 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium); ulotka dla pacjenta. Pudełko 2: 5 ml rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) w fiolce (szkło typu I lub II) z korkiem (guma chlorobutylowa lub bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium).

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

OCTANINE F 1000: Pudełko 1: proszek w fiolce o pojemności 30 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium); ulotka dla pacjenta. Pudełko 2: 10 ml rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) w fiolce (szkło typu I lub II) z korkiem (guma chlorobutylowa lub bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium). Pudełko 2 zawiera również następujące wyroby medyczne: 1 opakowanie ze sprzętem do wstrzyknięcia dożylnego (1 zestaw do transferu, 1 zestaw do infuzji, 1 strzykawka jednorazowego użytku) 2 waciki nasączone alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przeczytać wszystkie instrukcje i dokładnie ich przestrzegać! Podczas opisanej poniżej procedury należy zachować warunki jałowe! Nie stosować produktu OCTANINE F po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie lub pudełku.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany roztwór produktu nie zawiera cząsteczek stałych ani przebarwień. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie stosować roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Przygotowany roztwór zużyć niezwłocznie w celu zapobiegnięcia skażeniu mikrobiologicznemu. Używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji. Stosowanie innego sprzętu do wstrzykiwań/infuzji może powodować dodatkowe zagrożenia i niepowodzenie leczenia. Instrukcja przygotowania roztworu: Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Pozostawić rozpuszczalnik i proszek w zamkniętych fiolkach aż do uzyskania temperatury pokojowej. Usunąć wieczka z obu fiolek i wyczyścić gumowe korki jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem. Zestaw do transferu jest przedstawiony na ryc. 1. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć zestaw do transferu i obrócić do góry dnem.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Umieścić niebieską część zestawu do transferu na górze fiolki z rozpuszczalnikiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 2 + 3). Nie obracać podczas podłączania. Umieścić fiolkę z proszkiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem z podłączonym zestawem do transferu i obrócić ją do góry dnem. Umieścić białą część zestawu na górze fiolki z proszkiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 4). Nie obracać podczas podłączania. Rozpuszczalnik przepływa automatycznie do fiolki z proszkiem. Mając nadal podłączone obie fiolki, delikatnie obracać fiolkę z proszkiem do czasu rozpuszczenia produktu. Rozpuszczanie nastąpi w czasie krótszym niż 10 minut w temperaturze pokojowej. Podczas przygotowania może powstać nieznaczna piana. Rozkręcić zestaw do transferu na dwie części (ryc. 5). Piana zniknie. Wyrzucić pustą fiolkę z rozpuszczalnikiem razem z niebieską częścią zestawu do transferu.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia: Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku na krótki czas. Podłączyć strzykawkę do białej części zestawu do transferu. Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do strzykawki (ryc. 6). Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przeniesieniu roztworu mocno przytrzymać tłok strzykawki (trzymając go skierowanym do dołu) i wyjąć strzykawkę z zestawu do transferu (ryc. 7). Wyrzucić pustą fiolkę razem z białą częścią zestawu do transferu. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem. Podłączyć dostarczony zestaw do infuzji do strzykawki. Wprowadzić igłę do wybranej żyły.

CHPL leku Octanine F 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

W przypadku użycia opaski uciskowej w celu uwidocznienia żyły należy rozluźnić opaskę przed rozpoczęciem wstrzykiwania produktu OCTANINE F. Krew nie może przedostać się do strzykawki z powodu ryzyka wytworzenia się skrzepów fibryny. Roztwór wstrzykiwać powoli do żyły, nie szybciej niż 2–3 ml na minutę. W przypadku używania więcej niż jednej fiolki proszku OCTANINE F do jednego cyklu leczenia możliwe jest ponowne zastosowanie tej samej igły i strzykawki. Zestaw do transferu jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OCTANINE F 500 , 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań OCTANINE F 1000 , 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  OCTANINE F 500 występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierającego nominalnie 500 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi w fiolce. Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań (Ph. Eur.) produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia.  OCTANINE F 1000 występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawierającego nominalnie 1000 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi w fiolce. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań (Ph. Eur.) produkt zawiera około 100 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. Produkt leczniczy OCTANINE F jest wytwarzany z osocza pochodzenia ludzkiego.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność (w j.m.) oznaczana jest przy pomocy jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnie z Farmakopeą Europejską, w porównaniu do międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Aktywność swoista OCTANINE F wynosi około 100 j.m./mg białka. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera do 69 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 500 j.m. i do 138 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 1000 j.m. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub bladożółty, może występować również w postaci zbrylonej.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Pacjenci wcześniej nieleczeni Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu leczniczego OCTANINE F u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni. Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia podawaną dawkę oraz częstość infuzji należy określać za pomocą odpowiedniego oznaczania poziomów czynnika IX. Odpowiedź na czynnik IX może różnić się u poszczególnych pacjentów, co może wyrażać się różnym czasem półtrwania oraz poziomem odzysku. Dawka na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. Zwłaszcza w przypadku większych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest bardzo dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez oznaczanie wskaźników krzepnięcia (aktywność osoczowa czynnika IX).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka oraz długość trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia niedoboru czynnika IX, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Liczba jednostek podawanego czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnych z obowiązującym standardem dla produktów czynnika IX, zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika IX w osoczu jest wyrażona albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w jednostkach międzynarodowych (j.m.) zgodnie z międzynarodowym standardem dla czynnika IX w osoczu. Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX jest oparte na doświadczeniach empirycznych dowodzących, iż 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1% normalnej aktywności.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Wymagana dawka jest obliczana przy pomocy następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,8 Ilość, jaka powinna być podana oraz częstość podawania leku powinny być zawsze uzależnione od skuteczności klinicznej u indywidualnego pacjenta. W następujących przypadkach krwawień aktywność czynnika IX nie powinna obniżać się poniżej podanego poziomu aktywności osoczowej (w % wartości normalnych) w danym okresie. Następująca tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień lub zabiegów chirurgicznych:

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia / Rodzaj procedury chirurgicznej	Wymagany poziom czynnika IX (%)(j.m./dl)	Częstość podawania (godziny)/ Długość trwania terapii (dni)
Krwawienie
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lubz jamy ustnej	20–40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień aż do ustąpienia bólu spowodowanego przezkrwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lubkrwiak	30–60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3–4 dni lub więcej aż do momentu ustąpienia bólu i powrotuczynności.
Krwawienia zagrażające życiu	60–100	Powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin aż do momentu ustąpieniazagrożenia.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Operacje
Mniejsze operacje,włączając ekstrakcję zęba.	30–60	Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia.
Większe operacje	80–100(przed-i pooperacyjne)	Powtarzać infuzję co 8–24 godziny aż do momentu odpowiedniego zagojenia ran, potem kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30% do60% (j.m./dl).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B powinno podawać się czynnik IX w dawce 20 do 40 j.m. na kilogram masy ciała w odstępach trzech do czterech dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów młodszych, niezbędne może być podawanie leku w krótszych odstępach czasu lub też w większych dawkach. Infuzja ciągła Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych na temat zastosowania ciągłej infuzji produktu OCTANINE F podczas zabiegów operacyjnych. Dzieci i młodzież W badaniu przeprowadzonym u 25 dzieci w wieku poniżej 6. roku życia, mediana dawki dziennej była podobna do tej stosowanej w profilaktyce i leczeniu krwawień, tj. 35 do 40 j.m. na kilogram masy ciała. Sposób podawania Podanie dożylne. Nie zaleca się podawania z szybkością większą niż 2–3 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Występowanie małopłytkowości na skutek reakcji alergicznej po zastosowaniu heparyny (trombocytopenia indukowana heparyną [ang. heparyn-induced thrombocytopenia, HIT] typu II).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji Należy wyraźnie zarejestrować nazwę i numer serii podanego produktu, aby poprawić możliwość identyfikacji biologicznych produktów leczniczych. Nadwrażliwość W przypadku produktu leczniczego OCTANINE F możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera ilości śladowe innych białek niż czynnik IX i heparyna. Należy poinformować pacjenta, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak wysypka, uogólniona pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja. W przypadku wystąpienia wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Po powtarzanym leczeniu z zastosowaniem produktów czynnika IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem rozwoju przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX, które powinny być oznaczone w jednostkach Bethesda (BU), używając odpowiedniego testu biologicznego. W literaturze występowały doniesienia wykazujące korelację pomiędzy występowaniem inhibitorów czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego też pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni być poddani testom na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż pacjenci, u których występuje inhibitor czynnika IX, mogą być obciążeni większym ryzykiem anafilaksji prowokowanej poprzez czynnik IX. Z powodu istnienia ryzyka wystąpienia reakcji alergicznych przy podawaniu produktów czynnika IX początkowe podawanie czynnika IX powinno być przeprowadzone, zgodnie z decyzją lekarza prowadzącego, pod należytym nadzorem medycznym, w miejscu, gdzie można zapewnić odpowiednią pomoc medyczną w razie wystąpienia reakcji alergicznych.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Choroba zakrzepowo-zatorowa Z powodu istnienia potencjalnego ryzyka wystąpienia powikłań zatorowo- zakrzepowych należy rozpocząć odpowiedni nadzór kliniczny w przypadku podawania produktu pacjentom z chorobami wątroby, w okresie pooperacyjnym, noworodkom, lub też pacjentom z ryzykiem wystąpienia epizodu zakrzepowego lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia przy pomocy odpowiednich testów biologicznych. W każdej z wymienionych sytuacji należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia OCTANINE F w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowymi, terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Powikłania związane z cewnikami Jeżeli wymagane jest stosowanie systemu centralnego dostępu naczyniowego (ang.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii oraz zakrzepicy w miejscu umieszczenia cewnika. Bezpieczeństwo wirusowe Standardowe metody zapobiegania infekcjom wynikającym z leczenia produktami leczniczymi uzyskanymi z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badanie indywidualnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów infekcji, oraz włączanie do procesu wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo to, w przypadku podawania produktów leczniczych uzyskanych z ludzkiej krwi lub osocza, możliwość przeniesienia czynnika infekcyjnego nie może być całkowicie wyeliminowana. Dotyczy to nieznanych lub nowych wirusów a także innych patogenów. Metody te wydają się być skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) i bezotoczkowy wirus zapalenia wątroby typu A (HAV).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być groźne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności i z nasiloną erytropoezą (np. w niedokrwistości hemolitycznej). Zaleca się odpowiednie szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymującym koncentraty czynnika IX pochodzącego z osocza. Pacjenci na diecie z ograniczeniem sodu Produkt leczniczy zawiera do 69 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 500 j.m., co stanowi równowartość 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla osób dorosłych oraz do 138 mg sodu w jednej fiolce OCTANINE F 1000 j.m. na dawkę, co stanowi równowartość 6,9% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu dla osób dorosłych. Należy uwzględnić to u pacjentów kontrolujących zawartość sodu.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano przypadków interakcji produktów zawierających ludzki IX czynnik krzepnięcia z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Nie ma doświadczenia w stosowaniu czynnika IX podczas ciąży i karmienia piersią ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet. Dlatego czynnik IX powinien być stosowany podczas ciąży i karmienia piersią, tylko, gdy jest to ściśle wskazane.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn OCTANINE F nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (które objawiać się mogą w postaci obrzęku naczynioruchowego, uczucia pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszczy, zaczerwienienia, uogólnionej pokrzywki, bólu głowy, wysypki, spadku ciśnienia, letargu, nudności, niepokoju, tachykardii, uczucia ucisku w klatce piersiowej, uczucia mrowienia, wymiotów, świszczącego oddechu) obserwowane były rzadko u pacjentów leczonych produktami zawierającymi czynnik IX. W niektórych przypadkach reakcje te prowadziły do ciężkiej reakcji anafilaktycznej i były ściśle związane w czasie z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). Notowano przypadki zespołu nerczycowego będącego następstwem próby indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i z reakcjami alergicznymi w wywiadzie. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów z hemofilią B może dochodzić do powstawania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika IX. Pojawienia się inhibitorów objawia się zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach należy skontaktować się ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci z hemofilią B, wśród których było 6 pacjentów wcześniej nieleczonych z medianą dni leczenia produktem leczniczym OCTANINE F wynoszącą 38 (przedział 8–90). Wyjściowy poziom inhibitora czynnika IX u wszystkich pacjentów był poniżej 0,4 BU. Nie obserwowano powstawania inhibitorów w trakcie badania. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, o podwyższonym ryzyku dla produktów leczniczych o niskiej czystości.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatorowości płucnej. Stosowanie produktów czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z wystąpieniem takich reakcji niepożądanych. Informacje związane z bezpieczeństwem wirusowym – patrz punkt 4.4. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i preferowanej terminologii. Częstości oceniano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Standardowa klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane
Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	nadwrażliwość	wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zdarzenie zatorowo- zakrzepowe*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zespół nefrotyczny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		małopłytkowość zależna od heparynygorączka
Badania diagnostyczne		obecne przeciwciała przeciwko czynnikowi IX

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

* Termin MedDRA najniższej kategorii (ang. lowest level term, LLT) Opis wybranych działań niepożądanych Ze względu na zawartość heparyny w produkcie leczniczym OCTANINE F rzadko obserwowano, związany z alergią, spadek liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub o 50% w stosunku do liczby wyjściowej (trombocytopenia typu II). U pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na heparynę ten spadek płytek krwi może pojawić się pomiędzy 6 a 14 dniem od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę ten spadek może pojawić się po kilku godzinach od rozpoczęcia leczenia. Głęboki spadek płytek krwi może powodować lub wynikać z zakrzepicy tętniczej i żylnej, zakrzepicy z zatorowością, ciężkich zaburzeń krzepnięcia (koagulopatia ze zużycia), martwicy skóry w miejscu wstrzyknięcia, krwawienia punkcikowatego (petocje), plamicy i smolistych stolców. Jeśli pojawi się swoista reakcja alergiczna, wstrzykiwanie OCTANINE F należy natychmiast przerwać.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Należy zalecić pacjentowi, aby nie stosował w przyszłości produktów leczniczych zawierających heparynę. Ze względu na ten rzadko pojawiający się wpływ heparyny na płytki krwi, liczba płytek krwi u pacjenta powinna być często kontrolowana, zwłaszcza przy rozpoczynaniu leczenia. Dzieci i młodzież Częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02 - 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działanie niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX. Kod ATC: B02BD04. Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68 000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest uaktywniany przez czynnik XIa w mechanizmie wewnątrzpochodnym krzepnięcia oraz przez czynnik VII/kompleks czynnika tkankowego w zewnątrzpochodnym mechanizmie krzepnięcia. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny do trombiny. Trombina natomiast powoduje przejście fibrynogenu w fibrynę i wytworzenie skrzepu. Hemofilia B jest chorobą dziedziczną sprzężoną z płcią, w której dochodzi do zaburzeń krzepnięcia krwi z powodu zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, w wyniku czego dochodzi do obfitych krwawień do stawów, mięśni, organów wewnętrznych zarówno samoistnych, jak i wywołanych urazem czy interwencją chirurgiczną.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Wzrost poziomu czynnika IX w osoczu krwi osiągany jest poprzez zastosowanie terapii substytucyjnej, co umożliwia przynajmniej czasowe wyrównanie poziomu czynnika IX oraz zmniejszenie zagrożenia krwawieniami. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 25 dzieci w wieku poniżej 6 roku życia. Wśród nich było 6 pacjentów nieleczonych wcześniej. Oceniano odzysk po podaniu ponad 25 j.m. OCTANINE F na kg masy ciała podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia i po 12–24 miesiącach leczenia. Odzysk przyrostowy (średnia geometryczna ±s.d., jednostopniowy test, bieżąca aktywność) wynosił odpowiednio 0,8±1,4 i 0,9±1,3%/j.m./kg podczas pierwszej i drugiej oceny.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W jednym badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem OCTANINE F u 13 pacjentów z hemofilią B w wieku powyżej 12 lat (średni wiek 28 lat, przedział 12–61 roku życia) uzyskano następujące wyniki:

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

N=13	mediana	średnia	SD*	wartość minimalna	wartość maksymalna
Odzysk przyrostowy [j.m./dl]/[j.m./kg]	1,2	1,3	0,5	0,8	2,4
AUC*norm(j.m. x dl-1 x h x j.m. -1x kg)	32,4	37,7	13,0	24,5	64,0
Czas półtrwania (h)	27,8	29,1	5,2	22,0	36,8
MRT* (h)	39,4	40,0	7,3	30,2	51,6
Klirens (ml x h-1 x kg)	3,1	2,9	0,9	1,6	4,1

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*AUC = obszar pod krzywą *MRT = średni czas obecności *SD = odchylenie standardowe Odzysk przyrostowy badano również w drugim badaniu. Metaanaliza wszystkich oszacowań odzysku (n=19) dała średni odzysk 1,1 [j.m./dl]/[j.m./kg].

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi (z koncentratu) jest fizjologicznym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się jak endogenny czynnik IX. Badania na zwierzętach są ograniczone i nie wykazują dodatkowych zagrożeń oprócz tych wymienionych już w innych punktach ChPL.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Heparyna, Sodu chlorek, Sodu cytrynian, Argininy chlorowodorek, Lizyny chlorowodorek. Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Powinno się używać tylko załączonego zestawu do wstrzykiwań/infuzji ze względu na ryzyko niepowodzenia leczenia w konsekwencji adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznej powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań/infuzji. 6.3 Okres ważności 2 lata Stabilność biochemiczna i fizyczna produktu po rozpuszczeniu została wykazana przez 72 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast po rozpuszczeniu, za czas i warunki przechowywania przed ponownym użyciem odpowiadają użytkownicy i nie zaleca się, aby czas ten był dłuższy niż 8 godzin w temperaturze pokojowej (25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania OCTANINE F jest dostarczane w postaci zestawu dwóch pudełek połączonych plastikową taśmą. OCTANINE F 500: Pudełko 1 : proszek w fiolce o pojemności 30 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium); ulotka dla pacjenta. + Pudełko 2 : 5 ml rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) w fiolce (szkło typu I lub II) z korkiem (guma chlorobutylowa lub bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium).

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

OCTANINE F 1000: Pudełko 1 : proszek w fiolce o pojemności 30 ml (szkło typu I) z korkiem (guma bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium); ulotka dla pacjenta. + Pudełko 2 : 10 ml rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) w fiolce (szkło typu I lub II) z korkiem (guma chlorobutylowa lub bromobutylowa) i wieczkiem typu flip off (aluminium). Pudełko 2 zawiera również następujące wyroby medyczne:  1 opakowanie ze sprzętem do wstrzyknięcia dożylnego (1 zestaw do transferu, 1 zestaw do infuzji, 1 strzykawka jednorazowego użytku),  2 waciki nasączone alkoholem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przeczytać wszystkie instrukcje i dokładnie ich przestrzegać! Podczas opisanej poniżej procedury należy zachować warunki jałowe! Nie stosować produktu OCTANINE F po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykiecie lub pudełku.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany roztwór produktu nie zawiera cząsteczek stałych ani przebarwień. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Nie stosować roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Przygotowany roztwór zużyć niezwłocznie w celu zapobiegnięcia skażeniu mikrobiologicznemu. Używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji. Stosowanie innego sprzętu do wstrzykiwań/infuzji może powodować dodatkowe zagrożenia i niepowodzenie leczenia. Instrukcja przygotowania roztworu: 1. Nie używać produktu bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. Pozostawić rozpuszczalnik i proszek w zamkniętych fiolkach aż do uzyskania temperatury pokojowej. 2. Usunąć wieczka z obu fiolek i wyczyścić gumowe korki jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem. 3. Zestaw do transferu jest przedstawiony na ryc. 1. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć zestaw do transferu i obrócić do góry dnem.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Umieścić niebieską część zestawu do transferu na górze fiolki z rozpuszczalnikiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 2 + 3). Nie obracać podczas podłączania.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Adapter fiolki z proszkiem (biała część) Adapter fiolki z rozpuszczalnikiem (niebieska część) proszek rozpuszczaln

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

ryc. 1 ryc. 2 ryc. 3 4. Umieścić fiolkę z proszkiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem z podłączonym zestawem do transferu i obrócić ją do góry dnem. Umieścić białą część zestawu na górze fiolki z proszkiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 4). Nie obracać podczas podłączania. Rozpuszczalnik przepływa automatycznie do fiolki z proszkiem. proszek proszek rozpuszczalnik

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

5. Mając nadal podłączone obie fiolki, delikatnie obracać fiolkę z proszkiem do czasu rozpuszczenia produktu. Rozpuszczanie nastąpi w czasie krótszym niż 10 minut w temperaturze pokojowej. Podczas przygotowania może powstać nieznaczna piana. Rozkręcić zestaw do transferu na dwie części (ryc. 5). Piana zniknie. Wyrzucić pustą fiolkę z rozpuszczalnikiem razem z niebieską częścią zestawu do transferu. Ryc. 5 Instrukcja wykonywania wstrzyknięcia: Jako środek ostrożności należy przed wstrzyknięciem i w czasie wstrzyknięcia zbadać tętno. W przypadku znacznego zwiększenia częstotliwości tętna należy zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać podawanie leku na krótki czas. 1. Podłączyć strzykawkę do białej części zestawu do transferu. Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do strzykawki (ryc. 6). Roztwór w strzykawce powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący.

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po przeniesieniu roztworu mocno przytrzymać tłok strzykawki (trzymając go skierowanym do dołu) i wyjąć strzykawkę z zestawu do transferu (ryc. 7). Wyrzucić pustą fiolkę razem z białą częścią zestawu do transferu. proszek proszek

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Octanine F 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

ryc. 6 ryc. 7 2. Oczyścić wybrane miejsce wstrzyknięcia jednym z dołączonych wacików nasączonych alkoholem. 3. Podłączyć dostarczony zestaw do infuzji do strzykawki. 4. Wprowadzić igłę do wybranej żyły. W przypadku użycia opaski uciskowej w celu uwidocznienia żyły należy rozluźnić opaskę przed rozpoczęciem wstrzykiwania produktu OCTANINE F. Krew nie może przedostać się do strzykawki z powodu ryzyka wytworzenia się skrzepów fibryny. 5. Roztwór wstrzykiwać powoli do żyły, nie szybciej niż 2–3 ml na minutę. W przypadku używania więcej niż jednej fiolki proszku OCTANINE F do jednego cyklu leczenia możliwe jest ponowne zastosowanie tej samej igły i strzykawki. Zestaw do transferu jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) 20–40 30–60 60–100 Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Powtarzać co 24 godziny.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60, Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100 (przed zabiegiem i po nim), Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dawkowanie

na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji.

CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu 20–40 30–60 60–100 Powtarzać co 24 godziny.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny 80–100 (przed zabiegiem i po nim) Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Profilaktyka W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji.

CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: 20–40% Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30–60% Krwotoki zagrażające życiu: 60–100% Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok: Powtarzać co 24 godziny.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dawkowanie

Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia. Zabieg chirurgiczny: Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60% - Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100% (przed zabiegiem i po nim) - Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dawkowanie

W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV).

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Specjalne środki ostrozności

Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Właściwości farmakodynamiczne

Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Właściwości farmakokinetyczne

Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji.

CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę

Dane farmaceutyczne

Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny.

CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa).

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru:

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Liczba	=	masa ciała (w kg)	X	wymagany wzrost	X	odwrotność
wymaganych j.m.				aktywności czynnika		obserwowanej
czynnika IX				IX (%) lub (j.m./dl)		wartości odzysku

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj	Wymagany	Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania
zabiegu chirurgicznego	poziom	leczenia (dni)
	czynnika IX
	(w % lub
	j.m./dl)
Rodzaj krwawienia
Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej	20-40	Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany.
Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak	30-60	Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Drobne:w tym ekstrakcje zębów	30-60	Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia.
Większe	80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym)	Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia
Zaburzenia krwii układu chłonnego			hamowanie czynnika IXb
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwośćc		reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowyd	zawroty głowy; zaburzenia smaku	senność; drżenie
Zaburzenia oka			zaburzenia widzeniae
Zaburzenia serca			tachykardiaf
Zaburzenia naczyniowe		zapalenie żył; uderzenia gorącag	Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh	zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył*

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	kaszelj
Zaburzenia żołądka i jelit		wymioty; nudności
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej		wysypka skórnak;pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zawał nerkil
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim		niewłaściwa odpowiedź na leczenie*
Badania diagnostyczne				niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,*
* działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B
Parametr	Początek badania n = 24 Średnia ± SD	Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD
Cmax (j.m./dl)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
AUC∞ (j.m. x godz./dl)	940 ± 237	923 ± 205
t1/2 (godz.)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (ml/godz./kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Odzysk(j.m./dl na j.m./kg)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji
Grupa wiekowa (lata)	Niemowlęta<2 lat	Dzieci od 2 latdo <6 lat	Dzieci od 6 latdo <12 lat	Młodzież od 12 latdo <18 lat	Dorośli od 18do 60 lat
Liczba pacjentów	7	16	1	19	30
Klirens (ml/godz./kg mc.)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Vss (ml/kg mc.)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać.

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania).

CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 2000 j.m.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta. *rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary , CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek. Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,4. Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2. Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne. Dawkowanie Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawieraj ą cych czynnik IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Profilaktyka 40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień. Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2. Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej. Leczenie na żądanie Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1 Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Stopień nasilenia krwawienia	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej.Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.	40	Zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki.
Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu.	80	Można podać dodatkowe dawki po 40 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2. Tabela 2 Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Małe zabiegi chirurgiczne, włączając ekstrakcję zęba.	40	W razie konieczności można podawać dodatkowe dawki.
	80	Dawka w okresie przedoperacyjnym.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Duże zabiegi chirurgiczne.	40	Należy rozważyć podanie dwóch powtórzonych dawek po40 j.m./kg m.c. (w odstępie 1–3 dni) w ciągu pierwszego tygodnia po zabiegu chirurgicznym.W związku z długim okresem półtrwania produktu Refixia częstość dawkowania w okresie pooperacyjnym można zmniejszyć do jednego razu na tydzień po pierwszym tygodniu od ustania krwawienia i do momentu zagojenia rany.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Refixia. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie inhibitora Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być oznaczane ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawieniem się inhibitora czynnika IX a reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni zostać poddani obserwacji pod kątem obecności inhibitora. U pacjentów, u których obecne są inhibitory czynnika IX, może występować zwiększone ryzyko anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podania czynnika IX powinny być wykonywane pod nadzorem medycznym, z możliwością zapewnienia właściwego leczenia na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wysokiej resztkowej aktywności czynnika IX, istnieje ryzyko wpływu na wynik podczas wykonywania zmodyfikowanego testu Bethesda w modyfikacji Nijmegen, w celu określenia aktywności inhibitora. Dlatego konieczny jest etap wstępnego nagrzewania lub zalecane jest wymywanie, aby zapewnić wykrycie inhibitorów o niskim mianie. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Z powodu możliwego ryzyka powikłań zakrzepowych podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, po zabiegach chirurgicznych, noworodkom lub pacjentom obciążonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych lub z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation , DIC) należy prowadzić nadzór kliniczny oraz wykonać odpowiednie badania w celu wykrycia wczesnych objawów zakrzepowych i koagulopatii ze zużycia. W każdej takiej sytuacji korzyści wynikające ze stosowania leku Refixia należy rozważyć z uwzględnieniem ryzyka tych powikłań.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenie sercowo-naczyniowe U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika IX może zwiększać to ryzyko. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeżeli wymagany jest centralny cewnik żylny (ang. central venous access device , CVAD), należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu założenia cewnika. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dzieci, jak i dorosłych. Zawartość sodu Produkt leczniczy Refixia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. W przypadku stosowania kilku fiolek, należy wziąć pod uwagę całkowitą zawartość sodu.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika IX na reprodukcję. Brak danych dotyczących stosowania czynnika IX u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii B u kobiet. Z tego względu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Refixia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rzadkich przypadkach po podaniu produktów zawierających rekombinowany czynnik IX obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, bóle głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach mogą one prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). W niektórych przypadkach reakcje te uległy nasileniu do ciężkiej anafilaksji i wystąpiły w niewielkim odstępie czasu od wytworzenia inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano występowanie zespołu nerczycowego w następstwie próby wywołania (indukcji) tolerancji immunologicznej u pacjentów chorych na hemofilię B, u których obecne są inhibitory czynnika IX i u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika, powodujących reakcje nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B mogą pojawiać się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi IX, co może przejawiać się w postaci niewystarczającej odpowiedzi klinicznej na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii. Z podawaniem produktów zawierających czynnik IX związane jest potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko jest większe w przypadku produktów o niskiej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości związane było z przypadkami wystąpienia zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepowego zapalenia żył i zatorowości płucnej.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak Refixia, rzadko wiąże się z występowaniem takich działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela została opracowana zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów. Termin preferowany). Częstość występowania została zdefiniowana w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości zdarzeń. W ukończonych i trwających badaniach klinicznych produkt leczniczy Refixia stosowało ogółem 115 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z umiarkowaną lub ciężką postacią hemofilii B przez łącznie 434 pacjentolat.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zahamowanie czynnika IX	Często*
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna	Często Często*
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd** Wysypka	Często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie Uderzenia gorącaReakcje w miejscu podania***	Często Niezbyt często Często

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

*Częstość w oparciu o występowanie w badaniu z udziałem PUN (N=50). **Świąd obejmuje świąd i swędzenie uszu. ***Do reakcji w miejscu podania zalicza się ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania wlewu, obrzęk w miejscu podania, zaczerwienienie w miejscu podania i wysypkę w miejscu podania. Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowania czynnika IX i reakcji anafilaktycznych nie obserwowano u pacjentów uprzednio leczonych (PUL), dlatego częstość występowania została oceniona w oparciu o trwające badanie z udziałem 50 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). W tym badaniu, zahamowanie czynnika IX wystąpiło u 4/50 pacjentów (8%), a reakcja anafilaktyczna wystąpiła u 1/50 pacjentów (2%), dlatego zdarzenia te zaklasyfikowano do występujących często. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła u pacjenta, u którego rozwinęło się też zahamowanie czynnika IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych występujących u dzieci jest podobna jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przedawkowania produktu maksymalnie do 169 j.m./kg m.c. Nie zgłoszono występowania objawów związanych z przedawkowaniem.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX), zawierającym połączony z białkiem glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Średnia masa cząsteczkowa produktu Refixia wynosi około 98 kDa, a masa cząsteczkowa samego fragmentu białkowego wynosi 56 kDa. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu. Jest to syntetyzowany w wątrobie czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa oraz przez kompleks złożony z czynnika VII i czynnika tkankowego. Aktywowany czynnik IX, w skojarzeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i powstaje skrzep. Hemofilia B jest dziedzicznym, sprzężonym z płcią zaburzeniem układu krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika IX, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą pojawiać się samoistnie albo w wyniku urazów lub po zabiegach chirurgicznych. Leczenie substytucyjne prowadzi do zwiększenia aktywności czynnika IX w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna W ramach programu badań klinicznych przeprowadzono jedno badanie fazy I oraz pięć wieloośrodkowych badań fazy III bez grupy kontrolnej. U wszystkich pacjentów występowała ciężka (aktywność czynnika IX < 1%) lub umiarkowanie ciężka (aktywność czynnika IX ≤ 2%) postać hemofilii B.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zaznaczyć, że nie jest możliwe porównanie wartości rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) w przypadku stosowania różnych koncentratów czynnika ani w różnych badaniach klinicznych. Profilaktyka U stu jeden pacjentów uprzednio leczonych oraz uprzednio nieleczonych ze wszystkich grup wiekowych stosowano profilaktycznie dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień, przy czym u 40 (40%) spośród tych pacjentów nie stwierdzono żadnych krwawień (patrz poniżej). Badanie główne W badaniu głównym wzięło udział 74 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) w wieku młodzieńczym (13–17 lat) i dorosłych (18–65 lat). W ramach badania jedna grupa leczona metodą otwartej próby przyjmowała produkt na żądanie (doraźnie) przez około 28 tygodni natomiast w dwóch grupach stosowano leczenie profilaktyczne metodą pojedynczej ślepej próby, podając dawkę 10 j.m./kg m.c. lub 40 j.m./kg m.c. raz w tygodniu przez około 52 tygodnie. Po porównaniu wyników leczenia dawką 10 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

i dawką 40 j.m./kg m.c. stwierdzono, że wskaźnik krwawień w ujęciu rocznym (95% CI: 5%; 73%) był o 49% niższy w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. niż w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 j.m./kg m.c. (p < 0,05). Mediana (przedział międzykwartylowy, IQR) rocznego wskaźnika krwawień (ang. annual bleeding rate , ABR) ogółem u pacjentów (w wieku 13–65 lat) leczonych profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu wyniosła 1,04 (0,00; 4,01), natomiast roczny wskaźnik krwawień pourazowych wyniósł 0,00 (0,00; 2,05), roczny wskaźnik krwawień dostawowych wyniósł 0,97 (0,00; 2,07), a roczny wskaźnik samoistnych krwawień wyniósł 0,00 (0,00; 0,99). W tym głównym badaniu prowadzonym z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, u 16 spośród 29 pacjentów w grupie leczonej profilaktycznie dawką 40 j.m./kg m.c. odnotowano 70 przypadków krwawień występujących w okresie między dawkami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wskaźnik powodzenia leczenia w przypadku krwawień występujących między dawkami wyniósł 97,1% (67 z 69 ocenianych krwawień). W sumie 69 (98,6%) z 70 przypadków krwawień leczono, podając jedno wstrzyknięcie. Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c. Z grupy 29 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym wybrano 13 osób z 20 stawami docelowymi leczonych przez rok dawką profilaktyczną 40 j.m./kg m.c. podawaną raz w tygodniu. Pod koniec badania osiemnaście z tych 20 stawów (90%) zaprzestano uznawać za stawy docelowe. Leczenie na żądanie W badaniu głównym istniało niezrandomizowane ramię, w którym 15 pacjentów leczono podawaną na żądanie dawką 40 j.m./kg m.c. w przypadku łagodnych lub umiarkowanych krwawień a dawką 80 j.m./kg m.c. w przypadku ciężkich krwawień. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień wyniósł 95%, przy czym 98% krwawień leczono podając jedno lub dwa wstrzyknięcia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pacjenci uprzednio leczeni (PUL) Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy prowadzone metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym, niekontrolowane, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUL, 25 pacjentów wyjściowo włączonych w wieku od 0 do 12 lat otrzymywało zwykle stosowaną dawkę profilaktyczną produktu leczniczego Refixia 40 j.m./kg raz na tydzień przez 52 tygodnie. Pacjenci zostali podzielenie na dwie grupy wiekowe: 12 pacjentów w wieku od 0 do 6 lat oraz 13 pacjentów w wieku od 7 do 12 lat w momencie podpisywania formularza świadomej zgody na udział w badaniu. Dwudziestu dwóch pacjentów kontynuowało swój udział w fazie rozszerzonej badania i wśród nich, 12 pacjentów otrzymało do 8 lat rutynowego leczenia profilaktycznego.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na długi czas trwania badania kilku pacjentów przekroczyło granice wieku danej grupy, a 10 pacjentów, którzy zostali początkowo włączeni w wieku ≤ 6 lat, włączono do kategorii wiekowej 7-12 lat. Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia u pacjentów ≤ 12 lat oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUL – Faza główna i rozszerzona – rzeczywiste grupy wiekowe

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza główna	Faza rozszerzona
Wiek pacjenta*	≤ 6 lat N=12	7-12 lat N=14	≤ 6 lat N=10	7-12 lat N=20
Średni czas leczenia(lata)	0,86	0,92	2,39	3,09
ABR ogółem
Średnia oszacowana z zastosowaniem rozkładu Poissona(95% CI)	0,97 (0,50; 1,89)	2,10 (1,34; 3,30)	1,05 (0,65; 1,69)	0,58 (0,21; 1,64)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00; 1,99)	2,00 (0,00; 3,02)	0,00 (0,00; 1,65)	0,15 (0,00; 1,29)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

*Niektórzy pacjenci należeli do obu grup wiekowych. Łącznie dla fazy głównej i rozszerzonej badania, mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR ogółem to: 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u pacjentów ≤ 6 lat oraz 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) u pacjentów w wieku 7-12 lat. Mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) oraz 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) dla krwawień samoistnych, a dla krwawień w wyniku urazów: 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) oraz 0,33/0,56 (95% CI: 0,25; 1,27) odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i u pacjentów w wieku 7-12 lat. Powodzenie leczenia (zdefiniowane jako doskonała lub dobra odpowiedź) została potwierdzona w 88,6% i 93,7% epizodów krwawienia, które wystąpiły podczas stosowania profilaktyki odpowiednio u pacjentów ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7-12 lat. U pięciu z 25 pacjentów (20%) nie wystąpiły żadne krwawienia podczas trwania całego badania.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie roczne zużycie produktu leczniczego w profilaktyce wynosiło 2 208,6 (SD: 78,8) j.m./kg oraz 2 324,8 (SD: 83,3) j.m./kg odpowiednio dla pacjentów w wieku ≤ 6 lat i pacjentów w wieku 7–12 lat. Na początku badania u 2 pacjentów zgłoszono docelowe stawy, które podczas trwania fazy głównej badania przestano uważać za docelowe. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów nie rozwinęły się nowe docelowe stawy. Pacjenci uprzednio nieleczeni (PUN) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Refixia w profilaktyce oraz leczeniu krwawień było oceniane w wieloośrodkowym, niekontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym metodą otwartej próby, z jednym ramieniem terapeutycznym. W fazie głównej tego pediatrycznego badania PUN, 47 z 50 pacjentów w wieku < 6 lat otrzymywało dawkę 40 j.m./kg raz na tydzień; w fazie rozszerzonej badanie kontynuowało 38 pacjentów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Główne wyniki oceniające skuteczność leczenia oddzielne dla fazy głównej i rozszerzonej badania podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5: Roczny wskaźnik krwawień (ABR) w badaniu pediatrycznym PUN – Faza główna i rozszerzona

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza głównaN=47	Faza rozszerzona N=38
Średni czas leczenia (lata)	0,75	2,23
ABR ogółem
Średnia oszacowanaz zastosowaniem rozkładu Poissona (95% CI)	0,82 (0,34 ; 1,98)	0,58 (0,35 ; 0,96)
Mediana (IQR)	0,00 (0,00 ; 1,02)	0,00 (0,00 ; 0,88)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana ABR ogółem to 0 dla krwawień samoistnych, w wyniku urazów oraz dla krwawień do stawów. W fazie głównej i rozszerzonej badania mediana/szacowanie z zastosowaniem rozkładu Poissona ABR to: 0,25/0,65 (95%CI: 0,34; 1,25) w profilaktyce PUN. ABR oszacowany z zastosowaniem rozkładu Poissona wynosił podczas trwania badania 0,14 (95%CI: 0,05; 0,43) oraz 0,2 (95%CI: 0,05; 0,81) odpowiednio dla krwawień samoistnych oraz dla krwawień w wyniku urazów (mediana ABR wynosiła 0 w obu przypadkach). 46,8% pacjentów uprzednio nieleczonych PUN nie doświadczyło krwawień. Podczas trwania badania u żadnego z pacjentów pediatrycznych nie rozwinęły się docelowe stawy. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio nieleczonych wyniósł 96% (135 ze 140). Spośród 140 leczonych przypadków krwawień występujących u 34 (68%) z 50 pacjentów, 124 (89%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 13 (9%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita skuteczność hemostatyczna Łagodne lub umiarkowane krwawienia leczono produktem Refixia w dawce 40 j.m./kg m.c., a ciężkie krwawienia dawką 80 j.m./kg m.c., w przypadku gdy jedno krwawienie uznano za ciężkie. Całkowita skuteczność hemostatyczna była oceniana przez pacjenta lub jego opiekuna (w przypadku leczenia prowadzonego w warunkach domowych) albo przez badacza w ośrodku badawczym (w przypadku leczenia prowadzonego pod nadzorem fachowego personelu medycznego) w 4-punktowej skali: doskonała, dobra, umiarkowana lub słaba. Całkowity wskaźnik powodzenia (określony jako doskonały lub dobry) leczenia krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł 92% (626 z 683). Spośród 677 leczonych przypadków krwawień występujących u 84 (80%) ze 105 pacjentów, 590 (86%) ustąpiło po podaniu 1 wstrzyknięcia, a 70 (10%) po 2 wstrzyknięciach produktu leczniczego Refixia. Wskaźnik powodzenia i dawka wymagana w leczeniu krwawień były niezależne od umiejscowienia krwawienia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik powodzenia w leczeniu krwawień nie zależał również od tego, czy krwawienie wystąpiło po urazie, czy było samoistne. Zabiegi chirurgiczne W trzech badaniach, z których jedno dedykowano ocenie zabiegów chirurgicznych, przeprowadzono w sumie 15 dużych i 26 małych zabiegów chirurgicznych (u pacjentów w wieku od 13 do 56 lat). W tych badaniach działanie hemostatyczne produktu leczniczego Refixia w czasie operacji potwierdzono na podstawie wskaźnika powodzenia wynoszącego 100% podczas 15 dużych zabiegów chirurgicznych. Wszystkie oceniane małe zabiegi zakończyły się powodzeniem. W badaniu dedykowanym ocenie zabiegów chirurgicznych, w analizie skuteczności uwzględniono 13 dużych zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u 13 pacjentów uprzednio leczonych, dorosłych i młodzieży. Wykonano 9 operacji ortopedycznych, 1 operację przewodu pokarmowego i 3 operacje w obrębie jamy ustnej. Pacjentom podano 1 wstrzyknięcie w dawce 80 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

przed zabiegiem w dniu operacji, a po operacji otrzymywali dawki 40 j.m./kg m.c. Podana przed operacją dawka produktu Refixia wynosząca 80 j.m./kg m.c. była skuteczna i żaden pacjent nie wymagał dodatkowych dawek w dniu zabiegu. W okresie od 1. do 6. dnia po operacji i od 7. do 13. dnia po operacji mediana liczby podanych pacjentom dodatkowych dawek 40 j.m./kg m.c. wyniosła odpowiednio 2,0 i 1,5. Średnie całkowite zużycie produktu leczniczego Refixia w trakcie i po operacji wyniosło 241 j.m./kg m.c. (zakres: 81–460 j.m./kg m.c.).

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z niezmodyfikowanym czynnikiem IX okres półtrwania produktu leczniczego Refixia jest przedłużony. Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Refixia zostały przeprowadzone z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z hemofilią B (czynnik IX ≤2%). Analizę próbek osocza wykonywano przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej u pacjentów dorosłych i młodzieży PUL (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	103 (14)	115 (10)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,018 (28)	0,019 (20)
Pole pod krzywą (ang. area under thecurve, AUC)0–168 godz. (j.m.*godz./ml)	91 (22)	93 (15)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Średni czas obecności leku w organizmie (ang. mean residence time, MRT) (godziny)	144 (15)	158 (10)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	61 (31)	66 (12)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu (j.m./ml)	0,29 (19)	0,32 (17)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. U wszystkich pacjentów, u których oceniano parametry farmakokinetyczne w stanie równowagi dynamicznej, aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin po podaniu cotygodniowej dawki 40 j.m./kg m.c. przekraczała 0,24 j.m./ml. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia po podaniu pojedynczej dawki wymieniono w Tabeli 7 według wieku . Tabela 7 Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Refixia (40 j.m./kg m.c.) po podaniu pojedynczej dawki u PUL według wieku (średnia geometryczna (CV%))

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
Okres półtrwania (t1/2) (godziny)	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
Odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) (j.m./ml na j.m./kg)	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
Pole pod krzywą (AUC)inf (j.m.*godz./ml)	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)
Klirens (CL) (ml/godz./kg)	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
Średni czas obecności lekuw organizmie (ang.mean residence	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Parametrfarmakokinetyczny	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=3	≥ 18 lat N=6
time, MRT) (godziny)
Objętość dystrybucji (Vss) (ml/kg)	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
Aktywność czynnika IX oznaczana 168 godzin popodaniu (j.m./ml)	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens = klirens skorygowany względem masy ciała; odzysk przyrostowy = odzysk przyrostowy oznaczany 30 min po podaniu; objętość dystrybucji = objętość dystrybucji skorygowana względem masy ciała w stanie równowagi dynamicznej. CV (ang. coefficient of variation ) = współczynnik zmienności. Zgodnie z oczekiwaniami, wartość klirensu skorygowana względem masy ciała była większa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. W trakcie badań klinicznych modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży nie była konieczna. W Tabeli 8 podano średnie wartości aktywności progowych w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej; ustalone na podstawie oznaczeń wszystkich próbek pobieranych przed podaniem dawki produktu co 8 tygodni w stanie równowagi dynamicznej u wszystkich pacjentów otrzymujących dawkę 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień. Tabela 8 Średnia z aktywności progowych w przedziale dawkowania* produktu Refixia (40 j.m./kg m.c.) w stanie równowagi dynamicznej

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

	0–6 lat N=12	7–12 lat N=13	13–17 lat N=9	18–65 lat N=20
Szacunkowe	0,15	0,19	0,24	0,29
średnie	(0,13; 0,18)	(0,16; 0,22)	(0,20; 0,28)	(0,26; 0,33)
aktywności
progowe
w przedziale
dawkowania
czynnika IX
w j.m./ml
(95% CI)

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX = aktywność czynnika IX oznaczana przed podaniem następnej dawki tygodniowej (5 do 10 dni po podaniu poprzedniej dawki) w stanie równowagi dynamicznej. Parametry farmakokinetyczne produktu oceniano u 16 pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym, spośród których 6 miało prawidłową masę ciała (BMI 18,5–24,9 kg/m 2 ), a 10 miało nadwagę (BMI 25–29,9 kg/m 2 ). Nie zaobserwowano żadnych oczywistych różnic w zakresie profilu farmakokinetycznego między osobami o prawidłowej masie ciała a pacjentami z nadwagą. W badaniu pediatrycznym PUL, średnie aktywności progowe w przedziale dawkowania czynnika IX w stanie równowagi dynamicznej mieściły się w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii (tj. 0,05–0,4 j.m./ml), niezależnie od wieku. W badaniu pediatrycznym PUN, szacunkowa średnia aktywność progowa w przedziale dawkowania w stanie równowagi dynamicznej wynosiła 0,15 j.m./ml u pacjentów < 6 roku życia, tj.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

w zakresie odpowiadającym łagodnej hemofilii.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badanie neurotoksyczności na młodych zwierzętach w celu oceny potencjalnej neurotoksyczności produktu leczniczego Refixia, podawanego dożylnie w dawce 120-1 200 j.m./kg/dwa razy w tygodniu niedojrzałym samcom szczurów w wieku od 3 do 13 tygodni (co odpowiada wiekowi od 2 do 16 lat u ludzi), po którym następował 13-tygodniowy okres bez leczenia. Dawki były od 6 do 60 razy większe niż tygodniowa dawka lecznicza 40 j.m./kg. Glikol polietylenowy (PEG) wykryto metodą barwienia immunohistochemicznego w splocie naczyniówkowym, przysadce mózgowej, narządach okołokomorowych i neuronach ruchowych czaszki. Podawanie produktu leczniczego Refixia młodym szczurom nie wywoływało żadnych czynnościowych ani patologicznych reakcji, co oceniano za pomocą testów neurobehawioralnych/neurokognitywnych, wliczając aktywność ruchową, funkcję czuciową, uczenie się i pamięć, a także wzrost, dojrzewanie płciowe i płodność.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp obserwowano łagodne i przemijające drżenie ciała 3 godziny po podaniu dawki, utrzymujące się przez 1 godzinę. Drżenia te obserwowano w przypadku stosowania produktu Refixia w bardzo dużych dawkach (3750 j.m./kg m.c.), przekraczających ponad 90-krotnie dawkę kliniczną (40 j.m./kg m.c.). Nie ustalono mechanizmu leżącego u podłoża tego drżenia. W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków występowania drżenia. Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego w mózgu wykryto, metodą barwienia immunohistochemicznego, obecność glikolu polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Nie towarzyszyły temu cechy uszkodzenia tkanek ani nieprawidłowe objawy kliniczne.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dystrybucji i wydalania u myszy i szczurów wykazano, że fragment produktu Refixia, glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest szeroko dystrybuowany oraz eliminowany z narządów, oraz wydalany z osocza wraz z moczem (42–56%) i odchodami (28–50%). Na podstawie danych wzorcowych w badaniach dystrybucji wykorzystujących obserwowane okresy półtrwania (15–49 dni) w tkankach szczurów, fragment glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa osiąga stan równowagi we wszystkich tkankach ludzkich w trakcie 1–4,5 lat leczenia. Współczynniki ekspozycji na PEG w splocie naczyniówkowym, mierzone u zwierząt przy poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) w porównaniu z przewidywaną kliniczną ekspozycją na PEG, wahały się od 5-krotnego w badaniu neurotoksyczności na młodych szczurach do 6-krotnego w 26-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego produktu Refixia, badań genotoksyczności ani badań dotyczących określenia wpływu produktu Refixia na płodność, rozród czy rozwój potomstwa.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sodu chlorek Histydyna Sacharoza (E 473) Polisorbat 80 (E 433) Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) Rozpuszczalnik Histydyna Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) (E 524) Kwas solny (do dostosowania pH) (E 507) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w roztworach do przygotowywania wlewów innych niż dołączony do opakowania rozpuszczalnik zawierający histydynę, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarte opakowanie 2 lata. W okresie ważności produkt Refixia można przechowywać w temperaturze do 30 °C przez pojedynczy okres nie dłuższy niż 6 miesięcy. Po wyjęciu produktu z lodówki nie należy go do niej ponownie wkładać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Należy wpisać datę rozpoczęcia przechowywania leku w temperaturze pokojowej na opakowaniu zewnętrznym produktu. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) i przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (≤30 °C) w miejscu chronionym przed światłem. Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik odpowiada za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem. Zwykle zaleca się, aby czas przechowywania produktu w temperaturze pokojowej (≤30 °C) nie przekraczał 4 godzin, a w lodówce (2 °C – 8 °C) 24 godzin, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – 1 fiolkę szklaną (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, – 1 jałowy łącznik fiolki służący do rozpuszczenia produktu, – 1 ampułkostrzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika z histydyną, z blokadą cofania tłoka (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułkostrzykawki z korkiem (z bromobutylu), – 1 tłok (z polipropylenu). Wielkość opakowania: 1 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Refixia należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku zawartym w ampułkostrzykawce.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem ocenić wzrokowo, czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim cząstki nierozpuszczone. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie Refixia nie zawiera tych wyrobów medycznych. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Usuwanie produktu Po wykonaniu wstrzyknięcia należy w bezpieczny sposób usunąć ampułkostrzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Refixia 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 125 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 250 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 2000 j.m.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 500 j.m. pegylowanego nonakogu beta. Refixia 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego nonakogu beta*. Po rekonstytucji 1 ml produktu Refixia zawiera około 750 j.m. pegylowanego nonakogu beta. *rekombinowany ludzki czynnik IX otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary , CHO), kowalencyjnie koniugowany z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. Aktywność (wyrażana w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu Refixia wynosi około 144 j.m./mg białka.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Refixia jest oczyszczonym rekombinowanym ludzkim czynnikiem IX (rFIX) zawierającym glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa, swoiście połączony z N-glikanami w peptydzie aktywującym rFIX. Po aktywacji produktu Refixia, peptyd aktywujący zawierający cząsteczkę glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 40 kDa odłącza się od cząsteczki naturalnego aktywnego czynnika IX. Główna sekwencja aminokwasowa rFIX w produkcie Refixia jest identyczna z allelem Ala148 ludzkiego osoczowego czynnika IX. W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu leczniczego Refixia nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek. Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,4. Osmolalność: 272 mOsmol/kg.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy Refixia może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Nie ma konieczności rutynowego monitorowania aktywności czynnika IX w celu dostosowywania dawki. W programie badań klinicznych dawka nie była dostosowywana. We wszystkich grupach wiekowych zaobserwowano średnią aktywność podstawową czynnika IX ≥ 15%; więcej szczegółów znajduje się w punkcie 5.2. Ze względu na interferencję glikolu polietylenowego (PEG) w trakcie jednostopniowego testu krzepnięcia z różnymi odczynnikami aPTT, w razie konieczności monitorowania zaleca się stosowanie metody chromogennej (np. Rox Factor IX lub Biophen). Jeśli metoda chromogenna nie jest dostępna, zaleca się użycie jednostopniowego testu krzepnięcia z odczynnikiem aPTT (np. Cephascreen) przeznaczonego do stosowania z produktem Refixia.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

W przypadku zmodyfikowanych produktów zawierających czynniki długodziałające wiadomo, że wyniki jednostopniowego testu krzepnięcia zależą w dużej mierze od odczynnika aPTT i używanego standardu referencyjnego. W przypadku produktu Refixia niektóre odczynniki powodują niedoszacowanie (30–50%), podczas gdy większość odczynników zawierających krzemionkę powoduje przeszacowanie aktywności czynnika IX (o ponad 400%). W związku z tym należy unikać używania odczynników bazujących na krzemionce. Zaleca się korzystanie z laboratorium referencyjnego, jeśli metoda chromogenna ani kwalifikowany jednostopniowy test krzepnięcia nie są lokalnie dostępne. Dawkowanie Liczba jednostek podawanego czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawieraj ą cych czynnik IX.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w stosunku do Wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Profilaktyka 40 j.m./kg masy ciała raz na tydzień. Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowane w oparciu o osiągnięte aktywności czynnika IX oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Podsumowanie wartości aktywności progowych osiągniętych po podaniu dawki 40 j.m./kg m.c. raz na tydzień w punkcie 5.2. Pacjentom stosującym profilaktykę, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Nie należy stosować dawki podwójnej. Leczenie na żądanie Dawkowanie produktu i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od umiejscowienia i nasilenia krwawienia. W Tabeli 1 znajdują się wskazówki dotyczące ustalania dawkowania w przypadku krwawień.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1 Leczenie krwawień przy użyciu produktu Refixia

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Stopień nasilenia krwawienia	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej.Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.	40	Zaleca się przyjęcie pojedynczej dawki.
Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu.	80	Można podać dodatkowe dawki po 40 j.m./kg m.c.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Zabiegi chirurgiczne Stosowane dawki i odstęp między dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od procedury i lokalnych praktyk. Ogólne zalecenia zostały podane w Tabeli 2. Tabela 2 Leczenie produktem Refixia podczas zabiegów chirurgicznych

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Małe zabiegi chirurgiczne, włączając ekstrakcję zęba.	40	W razie konieczności można podawać dodatkowe dawki.
	80	Dawka w okresie przedoperacyjnym.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Zalecana dawka produktu Refixia (j.m./kg m.c.)	Zalecenia dotyczące dawkowania
Duże zabiegi chirurgiczne.	40	Należy rozważyć podanie dwóch powtórzonych dawek po40 j.m./kg m.c. (w odstępie 1–3 dni) w ciągu pierwszego tygodnia po zabiegu chirurgicznym.W związku z długim okresem półtrwania produktu Refixia częstość dawkowania w okresie pooperacyjnym można zmniejszyć do jednego razu na tydzień po pierwszym tygodniu od ustania krwawienia i do momentu zagojenia rany.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawek dla dzieci są takie same jak dla dorosłych (więcej informacji dotyczących dzieci i młodzieży patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Refixia jest podawany we wlewie dożylnym (bolus) w ciągu kilku minut po rekonstytucji proszku do wstrzykiwań w rozpuszczalniku zawierającym histydynę. Szybkość podawania powinna być ustalona w taki sposób, aby zapewnić pacjentowi komfort stosowania, przy czym maksymalna szybkość wlewu wynosi 4 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna niezbędne jest odpowiednie przeszkolenie.

CHPL leku Refixia, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RIXUBIS 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 250 j.m., odpowiadającej stężeniu 50 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 500 j.m., odpowiadającej stężeniu 100 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RIXUBIS 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 1000 j.m., odpowiadającej stężeniu 200 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 2000 j.m., odpowiadającej stężeniu 400 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. RIXUBIS 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA), w nominalnej ilości 3000 j.m., odpowiadającej stężeniu 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml rozpuszczalnika. Aktywność czynnika (w j.m.) jest oznaczana za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania opisanego w Farmakopei Europejskiej.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność swoista produktu leczniczego RIXUBIS wynosi około 200–390 j.m./mg białka. Nonakog gamma (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX) jest jednołańcuchową, oczyszczoną glikoproteiną złożoną z 415 aminokwasów, wytwarzaną w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jedna fiolka zawiera 19 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma kolor biały lub prawie biały. Rozpuszczalnik jest przezroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX). Produkt leczniczy RIXUBIS jest wskazany do stosowania u pacjentów we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia (aktywność czynnika IX w osoczu). W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania. Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.) odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. Pacjenci dorośli Leczenie doraźne: Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w określonym przypadku.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie. Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika IX (%) lub(j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni)
KrwawienieWczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej	20 – 40	Powtarzać co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpieniakrwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu lub zagojenie rany.
Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak	30 – 60	Powtarzać infuzję co 24 godzin przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji.
Krwawienia zagrażające życiu.	60 – 100	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do ustąpienia zagrożenia.
Leczenie chirurgiczneDrobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba	30 – 60	Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany.
Poważny zabieg chirurgiczny	80 – 100(przed i po zabiegu)	Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX napoziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków. Profilaktyka W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Infuzja ciągła Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej. Dzieci i młodzież Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat: Dawkowanie jest takie samo dla dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat: Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z którymi 1 jednostka międzynarodowa czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2). Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru: Pacjenci w wieku poniżej 12 lat Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg) Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Dawkowanie

Profilaktyka Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek. Sposób podawania Podanie dożylne. Samodzielne podawanie produktu leczniczego lub podawanie produktu leczniczego przez opiekuna wymaga odpowiedniego szkolenia. Produkt leczniczy RIXUBIS należy podawać z szybkością zapewniającą komfort pacjenta, maksymalnie do 10 ml/min. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i charakteryzuje się wartością pH z zakresu od 6,8 do 7,2. Osmolalność roztworu wynosi ponad 240 mosmol/kg. Instrukcja rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Z produktem należy używać jedynie plastikowych strzykawek ze złączem luer lock.

CHPL leku Rixubis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m./5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na białko chomika.