Alogliptyna

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Alogliptyna to substancja czynna stosowana u dorosłych z cukrzycą typu 2, której celem jest poprawa kontroli poziomu cukru we krwi. Działa poprzez wspomaganie wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu w odpowiedzi na poziom glukozy, co pomaga utrzymać właściwe stężenia cukru. Dostępna jest w postaci tabletek, często stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Jak działa alogliptyna?

Alogliptyna należy do grupy leków nazywanych inhibitorami DPP-4, które pomagają obniżać poziom cukru we krwi u dorosłych z cukrzycą typu 2. Substancja ta wspiera naturalne mechanizmy organizmu, zwiększając wydzielanie insuliny i zmniejszając wydzielanie glukagonu, szczególnie wtedy, gdy poziom glukozy jest wysoki¹².

Dostępne postacie i dawki alogliptyny

Tabletki powlekane: 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg (w postaci alogliptyny benzoesanu)³
Tabletki złożone (w połączeniu z pioglitazonem): 12,5 mg/30 mg, 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg alogliptyny/pioglitazonu⁴

Alogliptyna jest dostępna zarówno jako pojedyncza substancja czynna, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak pioglitazon⁴.

Wskazania do stosowania

Leczenie dorosłych z cukrzycą typu 2, u których inne leki (w tym insulina, metformina lub pochodne sulfonylomocznika) nie zapewniają wystarczającej kontroli poziomu cukru we krwi⁵⁶
Stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną⁵

Dawkowanie – podstawowe informacje

Najczęściej stosowana dawka alogliptyny to 25 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków. Dawka może być dostosowana w zależności od czynności nerek oraz rodzaju terapii skojarzonej⁷⁸.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na alogliptynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą⁹
Ciężkie reakcje alergiczne po innych inhibitorach DPP-4⁹

Profil bezpieczeństwa stosowania

Alogliptyna może być stosowana przez osoby starsze, ale wymaga ostrożności przy zaburzeniach czynności nerek i wątroby. Nie zaleca się jej w przypadku ciężkich problemów z wątrobą. Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny unikać stosowania alogliptyny ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa¹⁰. Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów, ale w przypadku wystąpienia hipoglikemii należy zachować ostrożność¹¹.

Przedawkowanie

Przyjęcie zbyt dużej dawki alogliptyny zwykle nie powoduje poważnych objawów, jednak zawsze należy skonsultować się z lekarzem. Leczenie polega na monitorowaniu i wsparciu organizmu, a dializa ma ograniczoną skuteczność w usuwaniu alogliptyny¹².

Interakcje z innymi lekami

Alogliptyna rzadko wchodzi w interakcje z innymi lekami. Może być bezpiecznie stosowana z wieloma środkami przeciwcukrzycowymi, jednak w połączeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika wzrasta ryzyko hipoglikemii¹³.

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy¹⁴
Zakażenia górnych dróg oddechowych¹⁴
Ból brzucha, biegunka¹⁴
Świąd, wysypka¹⁴
Hipoglikemia, szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi¹⁴

Mechanizm działania alogliptyny

Alogliptyna hamuje działanie enzymu DPP-4, który odpowiada za rozkład hormonów zwiększających wydzielanie insuliny po posiłku. Dzięki temu poziom insuliny wzrasta, a poziom glukagonu maleje, co pomaga w utrzymaniu prawidłowego poziomu cukru we krwi¹.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania alogliptyny w ciąży ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo dla matki i dziecka¹⁰.

Stosowanie u dzieci

Alogliptyna nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ponieważ jej skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały potwierdzone w tej grupie wiekowej¹⁰.

Stosowanie u kierowców

Alogliptyna sama w sobie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, może mieć wpływ na koncentrację i szybkość reakcji¹¹.

Alogliptyna – porównanie substancji czynnych

Porównanie alogliptyny, linagliptyny i saksagliptyny – podobieństwa, różnice, wskazania, bezpieczeństwo i stosowanie u różnych grup pacjentów. Porównywane substancje czynne – podobieństwa i ogólna cha...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych często często często
zapalenie nosogardzieli często
zapalenie zatok niezbytczęsto często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia często często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często często
niedoczulica często
bezsenność niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia często
obrzęk plamki żółtej częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
utrata apetytu często
nudności często
ostre zapalenie trzustki częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd często często
wysypka często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy częstośćnieznana
pokrzywka częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni często
złamania kości często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy często
wzrost masy ciała często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Badania
wzrost masy ciała często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD) Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg Placebo
N = 2,701 N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza Hypromeloza Hypromeloza
Talk Talk Talk
Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000 Makrogol 8000 Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172) Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak Szelak Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172) Żelaza tlenek czarny(E172) Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Interakcje
Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Interakcje
Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Interakcje
Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych często często często
zapalenie nosogardzieli często
zapalenie zatok niezbytczęsto często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia często często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często często
niedoczulica często
bezsenność niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia często
obrzęk plamki żółtej częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
utrata apetytu często
nudności często
ostre zapalenie trzustki częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd często często
wysypka często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy częstośćnieznana
pokrzywka częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni często
złamania kości często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy często
wzrost masy ciała często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Badania
wzrost masy ciała często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD) Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg Placebo
N = 2,701 N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza Hypromeloza Hypromeloza
Talk Talk Talk
Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000 Makrogol 8000 Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172) Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak Szelak Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172) Żelaza tlenek czarny(E172) Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Interakcje
Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Interakcje
Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Interakcje
Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych często często często
zapalenie nosogardzieli często
zapalenie zatok niezbytczęsto często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia często często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często często
niedoczulica często
bezsenność niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia często
obrzęk plamki żółtej częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
utrata apetytu często
nudności często
ostre zapalenie trzustki częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd często często
wysypka często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy częstośćnieznana
pokrzywka częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni często
złamania kości często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy często
wzrost masy ciała często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Badania
wzrost masy ciała często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD) Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg Placebo
N = 2,701 N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza Hypromeloza Hypromeloza
Talk Talk Talk
Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000 Makrogol 8000 Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172) Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak Szelak Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172) Żelaza tlenek czarny(E172) Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Interakcje
W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Działania niepożądane
Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej często
Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
ostre zapalenie trzustki częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd często
wysypka często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128) 7,91(0,788) -0,59(0,066) -0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203) 7,93(0,799) -0,59(0,054) -0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197) 8,09(0,898) -0,52(0,058) -0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126) 9,27(1,127) -0,71(0,078) -0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,76(0,027) -0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,72(0,037) -0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg Placebo
N=2 701 N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia HbA1c (%)* Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg 0,091 ± 0,288(n= 54) 0,102[-0,627, 0,831]
Placebo -0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej często
Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
ostre zapalenie trzustki częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd często
wysypka często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128) 7,91(0,788) -0,59(0,066) -0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203) 7,93(0,799) -0,59(0,054) -0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197) 8,09(0,898) -0,52(0,058) -0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126) 9,27(1,127) -0,71(0,078) -0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,76(0,027) -0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,72(0,037) -0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg Placebo
N=2 701 N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia HbA1c (%)* Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg 0,091 ± 0,288(n= 54) 0,102[-0,627, 0,831]
Placebo -0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej często
Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
ostre zapalenie trzustki częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd często
wysypka często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128) 7,91(0,788) -0,59(0,066) -0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203) 7,93(0,799) -0,59(0,054) -0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197) 8,09(0,898) -0,52(0,058) -0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126) 9,27(1,127) -0,71(0,078) -0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,76(0,027) -0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382) 7,61(0,526) -0,72(0,037) -0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg Placebo
N=2 701 N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia HbA1c (%)* Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg 0,091 ± 0,288(n= 54) 0,102[-0,627, 0,831]
Placebo -0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Trajenta. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34 %, a wartość C max w osoczu o 10 %. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %). Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 % pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 % umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6 580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4 383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: - monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni - monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni - dołączeniu do leczenia metforminą - dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika - dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną - dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#
Zaparcia 2 niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy* rzadko
Pokrzywka* rzadko
Wysypka* niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy** często

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5 239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3 319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1 238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI). Większy początkowy odsetek HbA 1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA 1c . W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamienną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA 1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a pacjentami rasy białej (0,5 %). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA 1c o około 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako terapią dodaną spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32 % (95 % CI -0,52; -0,13] oraz -0,58 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0 % i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7 % w porównaniu z placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0 % uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,16 % dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1 %). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie masy ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowego okresu obserwacji dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2 %. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72 %. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8 %. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
złożony punkt 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zgon 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek 1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczynio 1,14)
wych
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
z powodu 1,08)
niewydolności
serca

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF) 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;1,59)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03 %. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło istotnej poprawy wartości HbA 1c . Różnica w leczeniu na podstawie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA 1c między linagliptyną a placebo po 26 tygodniach wynosiła -0,34 % (95 % CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego wynosiła 0,33 % u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68 % u pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia farmakokinetyka linagliptyny mierzona na podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89 % przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85 % podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 - wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA 1c w stosunku do punktu początkowego (-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia t max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z alu/alu podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach zawierających 10 × 1, 14. × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placeb o Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1 Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartość początkowa(średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) -- -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartość początkowa(średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) -- -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o - 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o - 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowani a na 1 000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowy (0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina - 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania - Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. - Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placeb o Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1 Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartość początkowa(średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) -- -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartość początkowa(średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) -- -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o - 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o - 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowani a na 1 000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowy (0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina - 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania - Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. - Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 -- -- --
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 -- -- --

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
- skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p - skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała - 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji - o około 1,7 razy - w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 -- -- --
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 -- -- --

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
- skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p - skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała - 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji - o około 1,7 razy - w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku). Onglyza 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku).' Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 2,5 mg to tabletki powlekane o barwie bladożółtej do jasnożółtej, dwuwypukłe, okrągłe, z jednej strony oznaczone „2,5”, z drugiej strony „4214”, napisy niebieskim tuszem. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Produkt Onglyza 5 mg to różowa, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z jednej strony oznaczona „5”, z drugiej strony „4215”, napisy niebieskim tuszem.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onglyza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania.  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Onglyza to 5 mg, raz na dobę. Podczas stosowania leku Onglyza w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowania dawki leku jedynie na podstawie wieku pacjenta (patrz także punkty 5.1 i 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z GFR ≥ 45 ml/min.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek z GFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona do 2,5 mg raz na dobę. Produktu Onglyza nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) wymagających hemodializy (patrz punkt 4.4). Dawka powinna zostać zmniejszona do 2,5 mg ze względu na obniżoną czynność nerek, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania produktu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Młodzież i dzieci Nie określono skuteczności produktu leczniczego Onglyza u dzieci w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Dlatego leczenie dzieci i młodzieży saksagliptyną nie jest zalecane. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Onglyza nie było badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku, o każdej porze dnia. Tabletek nie wolno dzielić lub kruszyć. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu Onglyza nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Produkt Onglyza nie zastąpi insuliny u pacjentów, którzy wymagają stosowania insuliny. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki; uporczywym, silnym bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Onglyza; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia produktem Onglyza. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w tym ostre zapalenie trzustki.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecana dawka wynosi 2,5 mg raz na dobę. Saksagliptyna nie jest zalecana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii produktem Onglyza oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jak wiadomo, stosowanie sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego, podczas jednoczesnego stosowania sulfonylomocznika lub insuliny i produktu Onglyza może być konieczne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości Produktu Onglyza nie wolno stosować u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkt 4.3). Doświadczenie porejestracyjne, w tym dane z raportów spontanicznych i badań klinicznych, wykazuje, iż podczas stosowania saksagliptyny zgłaszano następujące działania niepożądane: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na saksagliptynę, należy przerwać stosowanie produktu Onglyza, rozważyć inne możliwe przyczyny działań niepożądanych i zastosować inny, alternatywny sposób leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zaburzenia skóry W badaniach nieklinicznych toksykologicznych zgłaszano wrzodziejące i martwicze zmiany skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W raportach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 opisywano wysypkę. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym obserwowanym po zastosowaniu produktu Onglyza (patrz punkt 4.8). Dlatego jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność serca Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest wciąż ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic w ramach grup NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Onglyza u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Bóle stawów Bóle stawów, które mogą być intensywne, związane ze stosowaniem inhibitorów DPP-4, zgłaszano po ich wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania leku, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. Jeśli pacjent odczuwa intensywne bóle stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z nabytym zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych nad produktem Onglyza. Zatem nie ustalono skuteczności i profilu bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące produktu Onglyza (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji mających istotne znaczenie kliniczne podczas stosowania z innymi produktami jest małe. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może powodować zmniejszenie stężenia saksagliptyny i zwiększenie stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie kontrolować glikemię, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie pobudzającej enzym CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie wpłynęła na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych badaniach in vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie pobudzały enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka saksagliptyny ani jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniona przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające lub famotydynę.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Interakcje
Dodatkowo, saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem palenia tytoniu, diety, leków roślinnych i alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących stosowania saksagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Onglyza nie powinno się stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna przenika do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i(lub) jej metabolit przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy zdecydować czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny na płodność u ludzi. Wpływ na płodność obserwowano u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu dużych dawek wywołujących objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Onglyza może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących stosowania saksagliptyny obserwowano zawroty głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu Onglyza w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insulina, pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszane działania niepożądane u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem Onglyza w dawce 5 mg, i częściej zgłaszane niż u pacjentów otrzymujących placebo, to zakażenia górnych dróg oddechowych (7,7%), zakażenia układu moczowego (6,8%) i bóle głowy (6,5%). W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, zrandomizowanych było 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało produkt Onglyza. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu), produktem Onglyza było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
W analizie łącznej danych pochodzących od 1 681 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 882 pacjentów leczonych produktem Onglyza 5 mg, zrandomizowanych w pięciu podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg była zbliżona do placebo. Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do placebo (3,3% w porównaniu do 1,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u  5% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo lub zgłoszone u  2% leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i występujące  1% częściej w porównaniu do placebo z łącznej analizy danych z pięciu badań przeprowadzonych w celu oceny kontroli glikemii i jednego badania porównującego saksagliptynę do innego leku (ang.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
active-controlled study) w skojarzeniu z metforminą od początku leczenia, zostały podane w Tabeli 1. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo częsta (  1/10), częsta (  1/100,  1/10), niezbyt częsta (  1/1 000,  1/100), rzadka (  1/10 000,  1/1 000), bardzo rzadka (  1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgodnie z systematyką układową pochodzące z badań klinicznych i uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Systematyka układowadziałań niepożądanych Częstość działań niepożądanych w zależności od stosowanego sposobu leczenia
Leczenie saksagliptyną Leczenie saksagliptyną i metforminą1 Leczenie saksagliptyną ipochodną sulfonylomocznik a(glibenklamidem) Leczenie saksagliptyną itiazolidynodione m Leczenie saksagliptyną imetforminą i pochodnąsulfonylomoczni ka
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zakażenia górnych dróg oddechowych często często często często
Zakażenia układu moczowego często często często często
Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit często często często często
Zakażenia zatok nosa często często często często
Zakażenia nosa i gardła często2
Zaburzeniaukładu immunologicznego
Reakcje z nadwrażliwości †‡ niezbyt często niezbyt często niezbyt często niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne, wtym wstrząs anafilaktyczny †‡ rzadko rzadko rzadko rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia bardzo często3
Dyslipidemia niezbyt często
Hipertriglicerydemi a niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Uczucie zawrotów głowy często często
Bóle głowy często często często często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha † często często często często
Biegunka 4 często często często często
Dyspepsja często
Wzdęcie często
Zapalenie błony śluzowej żołądka często
Nudności† często często często często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane

Wymioty często często często często
Zapalenie trzustki † niezbyt często niezbyt często niezbyt często niezbyt często
Zaparcia† nieznana nieznana nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka† często często często
Zapalenie skóry † niezbyt często niezbyt często niezbyt często niezbyt często
Świąd † niezbyt często niezbyt często niezbyt często niezbyt często
Pokrzywka† niezbyt często niezbyt często niezbyt często niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy †‡ rzadko rzadko rzadko rzadko
Pemfigoid pęcherzowy† nieznana nieznana nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów* niezbyt często
Bóle mięśni 5 często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie często niezbyt często często
Obrzęki obwodowe często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
1 Dotyczy stosowania saksagliptyny po jej dodaniu do wcześniejszej terapii metforminą oraz rozpoczynania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą 2. Tylko podczas leczenia rozpoczynającego, skojarzonego. 3. Nie było różnicy statystycznej w porównaniu do placebo. Potwierdzona hipoglikemia występowała niezbyt często, dla produktu Onglyza 5 mg (0,8%) i placebo (0,7%). 4. Częstość występowania biegunki wynosiła 4,1% (36/882) w grupie przyjmującej 5 mg saksagliptyny w porównaniu do 6,1% (49/799) w grupie przyjmującej placebo. 5. Niezbyt często zgłaszano bóle mięśni w trakcie leczenia początkowego w skojarzeniu z metforminą † Działania niepożądane stwierdzono podczas monitorowania po wprowadzeniu do obrotu ‡ Patrz punkty 4.3 i 4.4 * Również zgłaszano po dopuszczeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4) Wyniki badania SAVOR Badanie kliniczne SAVOR obejmowało 8 240 pacjentów leczonych saksagliptyną w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz na dobę oraz 8 173 pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Onglyza w tym badaniu była podobna do obserwowanej w grupie placebo (odpowiednio 72,5% versus 72,2%). Częstość występowania orzeczonych incydentów zapalenia trzustki wynosiła 0,3% zarówno w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i w grupie pacjentów przyjmujących placebo w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ang. Intent to treat , ITT). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 1,1% zarówno wśród pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i wśród przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zgłaszanych incydentów hipoglikemii (odnotowanych w dzienniczkach pacjentów) wyniosła 17,1% w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz 14,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów ze zgłaszanymi incydentami ciężkich hipoglikemii w okresie leczenia (definiowanymi jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby) był większy w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% oraz 1,6%). Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ciężkiej hipoglikemii obserwowane w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną występowało głównie u pacjentów, którzy wyjściowo byli leczeni pochodnymi sulfonylomocznika, a u tych, którzy wyjściowo otrzymywali insulinę lub metforminę w monoterapii nie było obserwowane. Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ryzyko ciężkiej hipoglikemii obserwowano głównie u pacjentów z odsetkiem HbA1c < 7% w warunkach wyjściowych. Zmniejszenie liczby limfocytów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała z większą częstością w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P=0,007]. Patrz również punkt 5.1. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Niepożądane reakcje hipoglikemii opracowano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; równoległe pomiary stężenia glukozy we krwi nie były konieczne. Po dodaniu saksagliptyny do leczenia metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika, całkowita częstość występowania zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% dla produktu Onglyza w dawce 5 mg oraz 6,3% dla placebo. Po zastosowaniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez niej) ogólna częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 18,4% dla produktu Onglyza, 5 mg i 19,9% dla placebo.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań laboratoryjnych We wszystkich przeprowadzonych badaniach, częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów. W łącznej analizie badań klinicznych kontrolowanych placebo, w porównaniu do placebo obserwowano średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, która wynosiła na początku badań około 2 200 komórek/  l o 100 komórek/  l. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona podczas 102 tygodni codziennego podawania leku. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Istotność kliniczna tego zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo, jest nieznana. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Wykazano, że produkt Onglyza podawany doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miał znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, stosownie do stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 godziny).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH03 Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 spowodowało dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od stężenia glukozy odpowiedzi komórek beta co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszenie stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki, było związane z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi zwyżkami glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku. Saksagliptyna, u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprawia kontrolę glikemii przez zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu rynkowego), saksagliptyną było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemii W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, było włączonych do leczenia przydzielonego w sposób losowy 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało saksagliptynę.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg, raz na dobę stosowaną w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą (dołączenie do leczenia i rozpoczynanie leczenia), w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w skojarzeniu z tiazolidynodionem (patrz Tabela 2) powodowało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę wartości hemoglobiny A1c (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (ang. FPG) i po posiłku (ang. PPG) w porównaniu do placebo. Podczas leczenia saksagliptyną nie obserwowano widocznej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka HbA1c obserwowano we wszystkich podgrupach bez względu na płeć, wiek, rasę i wyjściowy wskaźnik masy ciała (ang. BMI), a większa, wyjściowa wartość HbA1c w grupie saksagliptyny była związana z większą skorygowaną średnią zmianą HbA1c w stosunku do wartości początkowych. Saksagliptyna stosowana w monoterapii Przeprowadzono dwa badania kliniczne, kontrolowane placebo, trwające 24 tygodnie, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach, saksagliptyna stosowana raz na dobę powodowała znaczącą poprawę wartości HbA1c (patrz Tabela 3). Wyniki tych badań zostały potwierdzone w dwóch kolejnych 24-tygodniowych regionalnych (azjatyckich) badaniach klinicznych, dotyczących monoterapii, w których porównywano saksagliptynę 5 mg z placebo. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej łącznie z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Stosowanie saksagliptyny (n=186) powodowało znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=175). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu 5 mg saksagliptyny i metforminy utrzymywała się do 102. tygodnia obserwacji.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana odsetka HbA1c w grupie otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg i metforminę (n=31) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i metforminę (n=15) wynosiła w 102 tygodniu –0,8%. Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym SU z metforminą. U 858 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 6,5-10%), pomimo leczenia metforminą przeprowadzono 52-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg dodanej do dotychczasowej terapii (428 pacjentów) w porównaniu do leczenia SU (glipizyd, dawka 5 mg podawana w razie potrzeby do 20 mg, średnia dawka 15 mg) dodaną do metforminy (430 pacjentów) Średnia dawka metforminy wynosiła w przybliżeniu 1 900 mg w każdej badanej grupie. Po upływie 52 tygodni grupy saksagliptyny i glipizydu osiągnęły podobne, średnie redukcje w stosunku do wartości wyjściowych HbA1c w analizach zgodnych z protokołem (odpowiednio -0,7% vs .
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
–0,8%, średnia wartość wyjściowa HbA1c 7,5% dla obu grup). Analizy zgodne z zaplanowanym leczeniem wykazały spójne wyniki. Redukcja wartości FPG była nieznacznie mniejsza w grupie saksagliptyny i w tej grupie było więcej przypadków przerwania leczenia (3,5% vs . 1,2%) z powodu braku skuteczności w pierwszych 24 tygodniach badania w oparciu o kryteria FPG. Saksagliptyna powodowała również znaczne zmniejszenie odsetka pacjentów z hipoglikemią, 3% (19 przypadków u 13 badanych) vs. 36,3% (750 przypadków u 156 badanych) w przypadku glipizydu. Pacjenci leczeni saksagliptyną wykazywali znaczne zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glipizyd (-1,1 vs . +1,1 kg). Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym sitagliptyną z metforminą U 801 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo terapii metforminą przeprowadzono 18-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dołączonej saksagliptyny w dawce 5 mg (403 pacjentów) w porównaniu z leczeniem sitagliptyną w dawce 100 mg dołączoną do metforminy (398 pacjentów).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 18 tygodni zarówno w analizie pełnej populacji jak i w populacji zgodnej z protokołem stwierdzono, że saksagliptyna jest nie mniej skuteczna niż sitagliptyna w średniej redukcji HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej. Redukcja HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w analizie populacji zgodnej z protokołem wynosiła odpowiednio -0,5% (średnia i mediana) i -0,6% (średnia i mediana) dla saksagliptyny i sitagliptyny. W wynikach analizy całkowitej populacji badania średnia redukcja wynosiła odpowiednio -0,4% i -0,6% dla saksagliptiny i sitagliptyny, ze średnią redukcją o -0,5% dla obu grup. Terapia skojarzona saksagliptyną i metforminą, rozpoczynanie leczenia Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w dawce 5 mg i metforminy stosowanych łącznie jako leczenie początkowe u pacjentów wcześniej nie leczonych, z niewystarczającą niefarmakologiczną kontrolą glikemii (HbA1c 8-12%).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapia skojarzona od początku leczenia saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą (n=306) powodowała znamienną poprawę odsetka HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do leczenia samą saksagliptyną (n=317) lub samą metforminą (n=313). Zmniejszenie HbA1c w 24. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych było obserwowane we wszystkich ocenianych grupach, zdefiniowanych w zależności od wyjściowych wartości HbA1c, a większa redukcja była obserwowana u pacjentów z początkowymi wartościami HbA1c  10% (patrz tabela 3). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zainicjowaniu terapii saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76. tygodnia obserwacji. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg z metforminą (n=177) w porównaniu do metforminy podanej z placebo wynosiło (n=147) -0,5% w 76. tygodniu obserwacji.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii glibenklamidem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i glibenklamidu stosowanych łącznie u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7,5-10%), leczonych niemal maksymalną dawką samego glibenklamidu. Saksagliptyna w połączeniu ze stałą, pośrednią dawką pochodnej sulfonylomocznika (glibenklamid 7,5 mg) była porównywana do zwiększanej dawki glibenklamidu (u około 92% pacjentów w grupie otrzymującej placebo i glibenklamid dawkę dobową glibenklamidu zwiększono do maksymalnej, całkowitej dawki dobowej 15 mg). Saksagliptyna (n=250) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do zwiększanej dawki glibenklamidu (n=264). Poprawa wartości HbA1c i PPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=56) w porównaniu do glibenklamidu w indywidualnie dostosowywanych dawkach podawanego z placebo (n=27) wynosiło -0,7% w 76. tygodniu obserwacji. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii insuliną (z metforminą lub bez) W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem łącznie 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny z jednoczesnym zastosowaniem stałych dawek insuliny (średnia wartość wyjściowa: 54,2 j.m.) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) stosujących tylko insulinę (n=141) lub insulinę w skojarzeniu ze stałymi dawkami metforminy (n=314). Saksagliptyna w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną, z metforminą lub bez, spowodowała po 24 tygodniach znaczną poprawę wartości HbA1c i PPG w porównaniu z placebo w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobne obniżenie wartości HbA1c versus placebo występowało u pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną zależnie od zastosowania metforminy (-0,4% dla obu podgrup). Poprawy od wartości wyjściowej HbA1c były utrzymane w tygodniu 52. w grupie otrzymującej saksagliptynę w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z insuliną z metforminą lub bez. Zmiana wartości HbA1c dla grupy otrzymującej saksagliptynę (n=244) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (n=124) wynosiła w 52. tygodniu -0,4%. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii tiazolidynodionem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i tiazolidynodionu (TZD) stosowanych łącznie u pacjentów z nieodpowiednią kontrolą glikemii (HbA1c 7-10,5%) leczonych samym TZD.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Saksagliptyna (n=183) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=180). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=82) w porównaniu do tiazolidynodionu podawanego z placebo (n=53) wynosiło -0,9% w 76. tygodniu obserwacji. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą względem placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny (w dawce 5 mg jeden raz na dobę) stosowanej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę (n=127) stwierdzono istotną poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang. Postprandial Glycemia , PPG) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=128). Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo wynosiła -0,7% w 24. tygodniu leczenia. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii dapagliflozyną i metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu porównania saksagliptyny w dawce 5 mg względem placebo jako terapii dodanej u pacjentów z HbA1c 7-10,5% leczonych dapagliflozyną (inhibitorem SGLT2) oraz metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania mogli wziąć udział w kontrolowanym 28-tygodniowym długotrwałym badaniu rozszerzonym (52 tygodnie).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 tygodniach osoby leczone saksagliptyną dodaną do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą (n=153) osiągały statystycznie znamiennie ( p < 0,0001) większą redukcję stężenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo dodane do dapagliflozyny z metforminą (n=162) (patrz Tabela 2). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą w okresie leczenia długotrwałego był spójny z obserwowanym w 24-tygodniowym okresie leczenia w tym badaniu oraz w badaniu, w którym saksagliptyna i dapagliflozyna były podawane jednocześnie jako terapia dodana pacjentom leczonym metforminą (jak to opisano poniżej). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% po 24 tygodniach był większy w grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg plus dapagliflozynę plus metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo plus dapagliflozynę plus metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 2 Główne wyniki dotyczące skuteczności produktu Onglyza w dawce 5 mg na dobę, w kontrolowanych placebo badaniach nad zastosowaniem w monoterapii i w leczeniu skojarzonym

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Średniewartości Średniazmiana2 HbA1c Średnia zmianaHbA1c
początkow (%) w (%)
e stosunku do skorygowana
HbA1c wartości względem
początkowych placebo w 24
w 24 tygodniu tygodniu
badania badania (95%
CI)
BADANIA NAD ZASTOSOWANIEM W
MONOTERAPIIBadanie CV181011 (n=103) 8,0 -0,5 -0,6 (-0,9; -0,4)3
Badanie CV181038 (n=69) 7,9 -0,7 (rano) -0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70) 7,9 -0,6 (wieczór) -0,4 (-0,6; -0,1)5

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
LECZENIE SKOJARZONE, DOŁĄCZENIE DO WCZEŚNIEJSZEJ TERAPII

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

8,1 -0,7 -0,8 (-1,0; -0,6)3
leczenia metforminą (n=186) 8,5 -0,6 -0,7 (-0,9; -0,6)3
leczenia pochodnymi sulfonylomocznika1 (n=250) 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9; -0,5)3
leczenia metforminą w skojarzeniu
z pochodnymi sulfonylomocznika
(n=257) 8,4 -0,9 -0,6 (-0,8; -0,4)3
leczenia TZD (n=183) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7, -0,4)7
Grupa z wartościami początkowymiHbA1c 10% (n=107) 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9; -0,3) 8
7,9 -0,5 -0,4 (-0,5, -0,2)9
dodanie do leczenia dapagliflozyną w
skojarzeniu z metforminą (n=315) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6, -0,2)3
z insuliną (z metforminą / bez
metforminy)

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Badanie CV181014: dołączenie do  Badanie CV181040: dołączenie do  Badanie D1680L00006: dołączenie do  Badanie CV181013: dołączenie do  Badanie CV181039: leczenie skojarzone z metforminą od początku leczenia 6 Cała grupa badana (n=306)  Badanie CV181168: sekwencyjne  Badanie CV181057: leczenie skojarzone Cała grupa badana (n=300) n=Pacjenci zrandomizowani (analiza pierwszorzędowa skuteczności zgodna z zaplanowanym leczeniem) zgodnie z dostępnymi danymi 1.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie placebo zwiększano całkowitą dawkę dobową glibenklamidu od 7,5 do 15 mg. 2. Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych skorygowana o wartości początkowe (ANCOVA). 3 p  0,0001 w porównaniu do placebo. 4 p=0,0059 w porównaniu do placebo. 5 p=0,0157 w porównaniu do placebo. 6. Dawka metforminy była zwiększana od 500 do 2000 mg na dobę, w zależności od tolerancji. 7. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę (p  0,0001). 8. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę. 9. Średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy przyjmującej saksagliptynę + dapagliflozynę + metforminę a wartościami dla grupy przyjmującej dapagliflozynę + metforminę ( p <0,0001) Saksagliptyna oraz dapagliflozyna dodane do terapii metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą w monoterapii (HbA1c 8-12%), uczestniczyło w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym, które miało na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do leczenia metforminą.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup: grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz dapagliflozynę w dawce 10 mg dodanych do metforminy; grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz placebo dodanych do metforminy lub grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz placebo dodanych do metforminy. Po 24 tygodniach pacjenci w grupie przyjmującej saksagliptynę oraz dapagliflozynę osiągali znamiennie większe redukcje stężenia HbA1c w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmującej saksagliptynę lub dapagliflozynę (patrz Tabela 3). Tabela 3. Stężenie HbA1c po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym względem czynnego leku porównawczego, mającym na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do metforminy, z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metforminy

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792 Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762 Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia) 8,93 9,03 8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [CI]) −1,47(−1,62, −1,31) −0,88(−1,03, −0,72) −1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI) −0,594(−0,81, −0,37) - -
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI) −0,275(−0,48, −0,05) - -

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 LRM = Longitudinal repeated measures = analiza długookresowa pomiarów powtarzanych (z wykorzystaniem wartości sprzed zastosowania leku ratunkowego). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci z pomiarem w warunkach wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarem skuteczności po określeniu warunków wyjściowych. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana ze względu na wartość wyjściową. 4. Wartość p < 0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie, w której stosowano leczenie skojarzone saksagliptyną oraz dapagliflozyną, w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z niewydolnością nerek W 12-tygodniowym badaniu, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym konrolowanym placebo oceniano skuteczność stosowania saksagliptyny w dawce 2,5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wśród 170 pacjentów (85 pacjenów stosujących saksagliptynę i 85 przyjmujących placebo) z cukrzycą typu 2 (HbA1c 7,0-11%) i niewydolnością nerek (umiarkowana [n=90], ostra [n=41], ESRD [n=39]). W badaniu tym, 98,2% pacjentów otrzymywało inne leczenie przeciwcukrzycowe (75,3% przyjmowało insulinę a 31,2% doustne lekiprzeciwcukrzycowe; niektórzy przyjmowali obydwa). Saksagliptyna powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do placebo. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny wynosiło -0,9% w 12. tygodniu obserwacji (obniżenie wartości HbA1c przy stosowaniu placebo wynosiło -0,4%).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 2,5 mg utrzymywała się do 52 tygodnia, jednakże liczba pacjentów, którzy ukończyli 52 tydzień bez modyfikacji terapii przeciwcukrzycowej była niewielka (26 pacjentów stosujących saksagliptynę i 34 przyjmujących placebo). Częstość potwierdzonych zdarzeń hipoglikemicznych była wyższa w grupie stosującej saksagliptynę (9,4%) niż w grupie placebo (4,7%) zbliżona w obydwu grupach, jednakże liczba zdarzeń hipoglikemicznych nie różniła się w obydwu grupach. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na czynność nerek, co określono przez oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej lub CrCL w tygodniu 12 i 52. Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy leczonej trombolitycznie w zawale mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Thrombosis In Myocardial Infarction, SAVOR) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5% oraz < 12% (12 959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i chorób układu krążenia. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major adverse CV events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano korzyści w zakresie występowania istotnych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) ani zgonów z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Główne i drugorzędowe kliniczne punkty końcowe w badaniu SAVOR, z podziałem według grup terapeutycznych*

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Saksagliptyna (N=8280) Placebo (N=8212) Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%) Częstość występowania zdarzeń na 100pacjento-lat Pacjenci ze zdarzeniami n (%) Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Główny złożony 613 3,76 609 3,77 1,00
punkt końcowy: (7,4) (7,4) (0,89, 1,12)‡,§, #
MACE
Drugorzędowy 1 059 6,72 1 034 6,60 1,02
złożony punkt (12,8) (12,6) (0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej 420 2,50 378 2,26 1,11
przyczyny (5,1) (4,6) (0,96, 1,27)¶

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Populacja wyodrębniona ze względu na zamiar leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) † Współczynnik ryzyka skorygowany o czynności nerek oraz kategorię ryzyka choroby układu krążenia na początku badania. ‡ wartość p <0,001 dla analizy „non-inferiority” – lek nie gorszy (na podstawie HR <1,3) w porównaniu z placebo. § wartość p = 0,99 dla analizy ,,superiority” – lek lepszy (na podstawie HR <1,0) w porównaniu z placebo. # Zdarzenia były kumulowane nieprzerwanie w czasie, a częstości występowania zdarzeń w przypadku produktu Onglyza oraz placebo nie różniły się zauważalnie w czasie. ¶ Istotność nie była testowana. Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); p=0,007].
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek. Jednakże, pacjenci przyjmujący saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności łącznie ze wszystkich przyczyn.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inny drugorzędowy punkt końcowy, zgony z dowolnej przyczyny, występował z częstością 5,1% w grupie saksagliptyny i 4,6% w grupie placebo (patrz Tabela 4). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była zrównoważona we wszystkich grupach. Obserwowano brak równowagi w liczbie zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi z większą liczbą zdarzeń w grupie otrzymującej saksagliptynę (1,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051]. W analizie zwiadowczej wykazano, że stężenie HbA1c było mniejsze w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo. Dzieci W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży pacjenci w wieku od 10 do < 18 lat z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej saksagliptynę (88 pacjentów) lub placebo (76 pacjentów) jako leczenie uzupełniające do metforminy, insuliny lub terapii skojarzonej metforminą z insuliną.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym 26-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z 26-tygodniowym przedłużeniem badania dotyczącym oceny bezpieczeństwa, pacjenci po fazie wstępnej otrzymywali saksagliptynę w dawce 2,5 mg (z potencjalnym zwiększeniem dawki do 5 mg) lub placebo raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w HbA1c od wartości początkowych do 26. tygodnia leczenia. Różnica w leczeniu względem placebo nie była statystycznie istotna [-0,44% (95% CI: -0,93, 0,05)]. Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji pacjentów dorosłych leczonych saksagliptyną. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu SAVOR w podgrupach wiekowych powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat skuteczność i bezpieczeństwo były takie jak w całej populacji objętej badaniem.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GENERATION było 52-tygodniowym badaniem dotyczącym kontroli glikemii przeprowadzonym u 720 pacjentów w podeszłym wieku, średni wiek uczestników badania wynosił 72,6 lat; 433 pacjentów (60,1%) było w wieku <75 lat, a 287 pacjentów (39,9%) było w wieku ≥ 75 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7% bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono żadnej różnicy w odsetkach pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie: 37,9% pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz 38,2% pacjentów przyjmujących glimepiryd osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% zostało osiągnięte przez mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (44,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (54,7%). Potwierdzone lub ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u mniejszego odsetka pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1%) w porównaniu z grupą glimepirydu (15,3%).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng h/ml i 214 ng h/ml. Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Hamowanie aktywności receptora DPP-4 przez saksagliptynę przez 24 godziny po podaniu doustnym, zależy od silnego wiązania, dużego powinowactwa i przedłużonego wiązania z miejscem czynnym receptora. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych pokarm miał relatywnie niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny. Podawanie z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniało C max dla saksagliptyny i powodowało zwiększenie AUC o 27% w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Podanie saksagliptyny razem z pokarmem powodowało wydłużenie czasu do osiągnięcia C max (T max ) o mniej więcej 0,5 godziny, w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Uważa się, że zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja Wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły saksagliptyny. Wydalanie Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił 2,5 i 3,1 godzin, odpowiednio, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14. C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to 24% saksagliptyna, 36% jej metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dla głównego metabolitu wartości klirensu nerkowego były zbliżone do szacowanej filtracji kłębkowej.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
22% podanej radioaktywnej dawki było wydalone z kałem, w tym część stanowiła frakcja saksagliptyny wydalona z żółcią i (lub) frakcja leku niewchłonięta z przewodu pokarmowego. Proporcjonalność C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania, saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po podaniu doustnym dawki 10 mg u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z podaniem pojedynczej dawki.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanymi na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (GFR w przyliżeniu ≥45 ml/min do <90 ml/min), umiarkowane (GFR w przybliżeniu  30 ml/min do <45 ml/min) lub ciężkie (GFR w przybliżeniu <30 ml/min) zaburzenia czynności nerek, jak również pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Stopień niewydolności nerek nie wpływał na C max saksagliptyny i jej głównych matabolitów. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, średnie wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio 1,2 i 1,7 raza wyższe niż śerdnie wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ wzrost tych wartości nie jest klinicznie znaczący, nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łągodną niewydolnością nerek.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnościę nerek lub u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio do 2,1 i 4,5 raza wyższe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, odpowiednio i ekspozycja na BMS-510849 była 22%, 7% i 33% mniejsza, odpowiednio niż u osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu do osób młodszych (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Onglyza wyłącznie na podstawie wieku.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2 była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna w dawkach  3 mg/kg/dobę powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No effect level - NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1 i 2 raza większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose - RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi. U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe(śluzowe) stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4 i 2 razy większa niż ekspozycja po RHD. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro saksagliptyna nie powodowała genotoksyczności. Nie obserwowano potencjalnego działania rakotwórczego w trwających dwa lata badaniach u myszy i szczurów. Po podaniu dużych dawek obserwowano wpływ na płodność samców i samic szczura i objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików. Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303 i 30 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158 i 224 raza większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, NOEL 488 i 45 raza większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD. Wpływ na masę nowourodzonych szczurów był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu u samic i samców.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Onglyza 5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz: Szelak Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu. Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek w blistrze perforowanym,jednodawkowym.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji. Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednodawkowym. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: - w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, - gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki o uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę zdarzały się spontaniczne zgłoszenia przypadków ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii jest zależna od czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min) u większego odsetka pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforanów, parathormonu (PTH) oraz hipotensja, w porównaniu z placebo. Rozpoczynanie leczenia tym produktem leczniczym nie jest zalecane u pacjentów z GFR < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Nie prowadzono badań dotyczących łącznego stosowania saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność nerek należy kontrolować zgodnie z poniższym schematem:  Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym, a następnie przynajmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)  Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania innych leków mogących zaburzać czynność nerek, a następnie okresowo przez cały czas leczenia  W przypadku, gdy czynność nerek jest bliska umiarkowanej niewydolności, przynajmniej 2 do 4 razy w roku. Jeśli wskaźnik czynności nerek (GFR) trwale utrzymuje się poniżej < 45 ml/min, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego. Stosowanie u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów i/lub hipotensją Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny ten produkt leczniczy zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia tętniczego obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ciśnienia może być większe u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy we krwi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny mogłoby stanowić zagrożenie, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroba przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu) oraz elektrolitów. Zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w badaniach klinicznych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ekspozycja na działanie dapagliflozyny i saksagliptyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny może być stosowane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być poddawani badaniu i ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie należy stosować tego produktu leczniczego u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z dapagliflozyną DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Qtern i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Reakcje z nadwrażliwości Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła jakakolwiek poważna reakcja z nadwrażliwości na inhibitor DPP-4 lub na inhibitor SGLT-2 (patrz punkt 4.3). Po wprowadzeniu saksagliptyny do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, obejmujące zarówno doniesienia spontaniczne j oraz z badań klinicznych: poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji z nadwrażliwości należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji należy dokonać oceny zdarzenia oraz wdrożyć alternatywne leczenie cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek i/lub przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych z zastosowaniem saksagliptyny zgłaszano występowanie wrzodziejących i martwiczych zmian skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian skórnych. W raportach dotyczących działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z klasy inhibitorów DPP-4 zgłaszano występowanie wysypki. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym notowanym jako działanie niepożądane tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu, jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Niewydolność serca Brak doświadczenia z badań klinicznych z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie w stosowaniu saksagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic pomiędzy grupami wg NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania połączenia dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak uprzednio rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Bóle stawów Występowanie bólów stawów, które mogą być intensywne, zgłaszano w raportach porejestracyjnych dotyczących inhibitorów DPP-4 (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. W przypadku wystąpienia u pacjenta intensywnych bólów stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny. Nie ustalono więc skuteczności i profilu bezpieczeństwa stosowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Zarówno saksagliptyna jak i dapagliflozyna mogą, każde niezależnie, zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. . Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP 3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP 3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące tego produktu leczniczgo. Podczas stosowania produktu leczniczego Qtern jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5 należy sprawdzać u pacjenta kontrolę glikemii (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, tzn., że jest zasadniczo "wolny od sodu".
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne (diuretyki) Dapagliflozyna może potęgować efekt diuretyczny tiazydów oraz diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Saksagliptyna: Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozyna: Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Interakcje z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu chorób układu krążenia Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki dapagliflozyny, metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, diltiazemu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki saksagliptyny ani jej głównego czynnego metabolitu. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki saksagliptyny, metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki dapagliflozyny. Wpływ innych produktów leczniczych na saksagliptynę lub dapagliflozynę Saksagliptyna: Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, a wartości tych parametrów w przypadku aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie indukującej działanie enzymu CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie miała wpływu na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może skutkować zmniejszeniem stężenia saksagliptyny i zwiększeniem stężenia jej głównego metabolitu.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Należy uważnie monitorować kontrolę glikemii, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie były istotnie zmienione przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki alkalizujące czy famotydynę. Dapagliflozyna: Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Wpływ saksagliptyny lub dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu (substrat CYP2C9), pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], digoksyny (substrat P-gp), symwastatyny (substrat CYP3A4), substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Dapagliflozyna: Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], sitagliptyny, glimepirydu (substrat CYP2C9), hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i postać kwasową symwastatyny nie jest uważane za znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania saksagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem saksagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Z tego względu produkt leczniczy Qtern nie powinien być stosowany podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki należy przerwać leczenie produktem Qtern. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna i dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i (lub) jej metabolit przenika do mleka.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają wpływ na karmione mlekiem matki potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Qtern w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny oraz dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność u samców i samic szczurów w przypadku którejkolwiek z badanych dawek. Wpływ na płodność obserwowano podczas stosowania saksagliptyny u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek wywołujących jawne oznaki toksyczności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Qtern nie ma żadnego lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny obserwowano występowanie zawrotów głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Qtern w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa saksagliptyny w skojarzeniu z dapagliflozyną Produkt złożony zawierający 5 mg saksagliptyny oraz 10 mg dapagliflozyny, stosowany u 1169 osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (T2DM) i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania metforminy, był oceniany w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3, z zastosowaniem kontroli aktywnej lub placebo, w grupach równoległych przez okres do 52 tygodni (patrz punkt 5.1). Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmowała 3 grupy: leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą (492 pacjentów), leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą (336 pacjentów) oraz leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (341 pacjentów).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę stosowanego w skojarzeniu z metforminą był porównywalny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w odniesieniu do każdego z jego składników osobno. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Qtern są zakażenia górnych dróg oddechowych (bardzo często), hipoglikemia podczas stosowania z SU (bardzo często) i zakażenia dróg moczowych (często). Rzadko może wystąpić cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione w Tabeli 1. Profil bezpieczeństwa jest oparty na analizie zbiorczych danych bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę, a także na badaniach klinicznych, badaniach bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i doświadczeniach po wprowadzeniu na rynek dla każdego ze składników osobno.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Kompilacja zgłaszanych działań niepożądanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często CzęstoA Niezbyt częstoB Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zakażenie górnych dróg oddechowych1 zakażenie układu moczowego2 zapalenie sromui pochwy, zapalenie żołędzii pokrewne zakażenia narządów płciowych3 zakażenie grzybicze martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)C,F,7
zapalenie żołądka i jelitD,
Zaburzenia reakcje reakcje
układu z nadwrażliwoś anafilaktyczne,
odpornościow ciC w tym wstrząs
ego anafilaktycznyC
Zaburzenia hipoglikemiaD dyslipidemia4 niedobór cukrzycowa
metabolizmu (podczas płynówF, kwasica
i odżywienia stosowania uczucie ketonowaF,G,7
łącznie z pragnienia
pochodnymi
sulfonylomocz
nika)
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia ból brzuchaC, zaparcie,
żołądkowo- biegunka, suchość
jelitowe niestrawnośćD, w ustach,
zapalenie zapalenie
błony śluzowej trzustkiC
żołądkaD,
nudnościC,
wymiotyD
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka5 zapalenie skóryC, świądC,pokrzywkaC obrzęk naczynioruchowyC Pemfigoid pęcherzowyC,7
Zaburzenia ból stawów,
układu ból pleców, ból
mięśniowo- mięśniD
szkieletowego
i tkanki
łącznej
Zaburzenia bolesne nadmierna
nerek i układu oddawanie diureza nocna
moczowego moczu
(dyzuria),
wielomoczD,6
Zaburzenia zaburzenia
układu wzwodu, świąd
rozrodczego i narządów
piersi płciowych,
świąd sromu i

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane

pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenieD, obrzęki obwodoweD
Nieprawidłow zmniejszenie zwiększenie
e wyniki nerkowego stężenia
badań klirensu kreatyniny we
laboratoryjny kreatyniny na krwi na
ch początkuleczeniaF, początkuleczeniaF,
zwiększenie zwiększenie
hematokrytuF stężenia
mocznika we
krwi,
zmniejszenie
masy ciała

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
A Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych łącznie saksagliptyną i dapagliflozyną w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, lub jeżeli zgłaszano u < 2 % w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, były one oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. B Częstości wszystkich niezbyt często występujących działań niepożądanych były oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. C Działanie niepożądane pochodzi z danych uzyskanych z monitorowania w ramach nadzoru porejestracyjnego saksagliptyny lub dapagliflozyny. D Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych którymkolwiek z monokomponentów osobno oraz u ≥ 1 % więcej niż u osób przyjmujących placebo, lecz nie w analizie zbiorczej. E Wartości hematokrytu > 55 % zgłaszano u 1,3 % pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg, a u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
F Częstość oparta o informacje o zdarzeniach obserwowanych w programie badań klinicznych dapagliflozyny. G Zgłoszone w badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość opiera się na wskaźniku rocznym . 1. Infekcja górnych dróg oddechowych obejmuje następujące określenia preferowane: zapalenie nosogardła, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa (katar), zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie migdałków, ostre zapalenie migdałków, zapalenie krtani, wirusowe zapalenie gardła oraz wirusowa infekcja górnych dróg oddechowych. 2. Zakażenie układu moczowego obejmuje następujące zgłaszane określenia preferowane: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego bakteriami Escherichia , odmiedniczkowe zapalenie nerek oraz zapalenie gruczołu krokowego. 3.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych obejmują następujące określenia preferowane: zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie żołędzi i napletka, grzybicze zakażenie narządów płciowych, zakażenie pochwy oraz zapalenie sromu i pochwy. 4. Dyslipidemia obejmuje następujące określenia preferowane: dyslipidemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia oraz hipertrójglicerydemia. 5. Wysypka była zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu saksagliptyny i dapagliflozyny. Zgłoszenia z badań klinicznych z dapagliflozyną obejmują określenia preferowane podane w kolejności częstości ich występowania: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. 6. Wielomocz obejmuje następujące określenia preferowane: wielomocz oraz częstomocz. 7.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Patrz punkt 4.4 SU = sulphonylurea = pochodna sulfonylomocznika Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zgłaszane zdarzenia niepożądane w postaci zapalenia sromu i pochwy, zapalenia żołędzi prącia i pokrewnych zakażeń narządów płciowych na podstawie zbiorczej analizy bezpieczeństwa odzwierciedlały profil bezpieczeństwa dapagliflozyny. Zdarzenia niepożądane o charakterze zakażenia narządów płciowych były zgłaszane u 3,0 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,9 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz u 5,9 % pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń narządów płciowych zgłaszano u kobiet (84 % wszystkich pacjentów z zakażeniem narządów płciowych), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Hipoglikemia W zbiorczej analizie bezpieczeństwa całkowita częstość występowania hipoglikemii (wszystkie zgłoszone zdarzenia, w tym zdarzenia z wartością FPG ≤ 3,9 mmol/l oznaczoną w laboratorium centralnym) wyniosła 2,0 % u pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (terapia skojarzona), 0,6% w grupie leczonej saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą oraz 2,3% w grupie otrzymującej dapagliflozynę w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
W 24-tygodniowym badaniu porównującym leczenie skojarzone saksagliptyną i dapagliflozyną z metforminą ze stosowaniem SU lub bez, z insuliną i metforminą ze stosowaniem SU lub bez, całkowita częstość występowania hipoglikemii u pacjentów bez wcześniejszego leczenia SU wyniosła 12,7% w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z 33,1% w przypadku insuliny. Całkowita częstość występowania hipoglikemii w dwóch 52-tygodniowych badaniach porównujących leczenie skojarzone z terapią glimepirydem (SU) wyniosła: w pierwszym badaniu 4,2% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 27,9% dla glimepirydu z metforminą w porównaniu z 2,9% dla dapagliflozyny z metforminą; w drugim badaniu 18,5% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 43,1% dla glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Niedobór płynów Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zdarzenia sugerujące niedobór płynów w organizmie (hipotensja, odwodnienie oraz hipowolemia) były zgłaszane u dwóch pacjentów (0,4%) w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą (poważne zdarzenie niepożądane [SAE] w postaci omdlenia oraz zdarzenie niepożądane w postaci zmniejszenia wytwarzania moczu), a także u 3 pacjentów (0,9%) w grupie leczonych dapagliflozyną łącznie z metforminą (2 zdarzenia niepożądane w postaci omdlenia oraz 1 zdarzenie w postaci niedociśnienia tętniczego).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Zdarzenia związane z zaburzeniem czynności nerek Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniem czynności nerek wynosiła 2,0% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, 1,8% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Pacjenci, u których występowały zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniem czynności nerek wykazywali mniejszą wartość eGFR w warunkach wyjściowych wynoszącą 61,8 ml/min/1,73 m 2 w porównaniu z 93,6 ml/min/1,73 m 2 w populacji ogólnej. Większość zdarzeń uznano za nie ciężkie, miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane oraz ustępowały. Zmiana średniej wartości eGFR względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach wynosiła -1,17 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, -0,46 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,81 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna: Zgłaszano działania niepożądane związane ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w przypadku dapagliflozyny stosowanej osobno. Zwiększenia stężenia kreatyniny były zasadniczo przemijające w toku ciągłego leczenia lub odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE) z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera- jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE), przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
diabetes ketoacidosis - DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, zakażenia układu moczowego (ZUM) były równomiernie rozłożone w 3 grupach terapeutycznych, a częstości ich występowania wynosiły: 5,7% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę; 7,4% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz metforminę; a 5,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę oraz metforminę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
U jednego pacjenta w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE) w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek i pacjent ten przerwał leczenie. Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń układu moczowego była zgłaszana u kobiet (81% pacjentów z ZUM), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi Saksagliptyna: Na podstawie zbiorczych danych z 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, w przybliżeniu o 100 komórek/μl względem placebo. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona w okresie do 102 tygodni codziennego podawania leku. Z tym zmniejszeniem średniej bezwzględnej liczby limfocytów we krwi nie było związane występowanie klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Lipidy Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Dane pochodzące z 3 badań klinicznych fazy 3 leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wykazały trendy średnich procentowych wzrostów względem wartości wyjściowych (zaokrąglonych do najbliższej części dziesiętnej) cholesterolu całkowitego (Total C), (w zakresie od 0,4% do 3,8%), cholesterolu LDL (LDL-C) (w zakresie od 2,1% do 6,9%) oraz cholesterolu HDL (HDL-C) (w zakresie od 2,3% do 5,2%) z jednoczesnym średnim procentowym zmniejszeniem względem wartości wyjściowych stężenia trójglicerydów (w zakresie od -3,0% do -10,8%). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Spośród 1 169 pacjentów leczonych ujętych w zbiorczych danych bezpieczeństwa z 3 badań klinicznych, 1 007 pacjentów (86,1%) było w wieku < 65 lat, 162 pacjentów (13,9%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (0,8%) było w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Działania niepożądane
Ogólnie, najczęściej występujące zdarzenia niepożądane zgłaszane u pacjentów w wieku > 65 lat były podobne jak u pacjentów w wieku < 65 lat. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne żadne informacje dotyczące przedawkowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna Wykazano, że saksagliptyna podawana doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miała znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usuwane z ustroju za pomocą hemodializy (23% dawki w czasie 4 godzin). Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedawkowanie
Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące kod ATC: A10BD21 Mechanizm działania Ten produkt leczniczy jest lekiem złożonym zawierającym saksagliptynę oraz dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii. Saksagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy). Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu produktów leczniczych są zależne od stężenia glukozy w osoczu. Saksagliptyna jest bardzo silnym (K i : 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego wynika zależne od stężenia glukozy zwiększenie wydzielania insuliny, co prowadzi do zmniejszenia stężeń glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Dapagliflozyna jest bardzo silnym (K i : 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2). Dapagliflozyna blokuje reabsorpcję przefiltrowanej glukozy z odcinka S1 kanalika nerkowego, co skutecznie prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi w sposób zależny od glukozy i niezależny od insuliny. Dapagliflozyna wpływa na stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszanie nerkowej reabsorpcji glukozy, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem wskutek hamowania SGLT2 wywołuje diurezę osmotyczną i może skutkować zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zahamowanie aktywności DPP-4 w osoczu przez saksagliptynę przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym saksagliptyny wynika z jej silnego działania, wysokiego powinowactwa oraz przedłużonego wiązania z centrum aktywnym. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 powodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie odpowiedzi komórek beta, co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C. Ze zwiększeniem stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszeniem stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki było związane mniejsze stężenie glukozy na czczo i mniejsze zwyżki glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy z moczem pod wpływem działania dapagliflozyny obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny obserwowano u zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u osób z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni), czemu towarzyszyło utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu złożonego saksagliptyny 5 mg/dapagliflozyny 10 mg były oceniane w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z aktywną kontrolą lub placebo badaniach klinicznych fazy 3 u 1 169 pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Jedno badanie, w którym saksagliptynę i dapagliflozynę dodano równocześnie do terapii metforminą było prowadzone przez 24 tygodnie. Dwa badania terapii dodanej, w których dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą lub saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą, były również prowadzone przez 24 tygodnie, z następującym 28-tygodniowym okresem leczenia przedłużonego. Profil bezpieczeństwa skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny w tych badaniach przez okres do 52 tygodni był porównywalny z profilami bezpieczeństwa każdego z leków osobno.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kontrola glikemii Terapia skojarzona saksagliptyną i dapagliflozyną u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą (HbA1c ≥ 8% oraz ≤ 12%), uczestniczyło w tym 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu sprawdzenie wyższości terapii badanej poprzez porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną i dapagliflozyną dodanego równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem, w którym dodano samą tylko saksagliptynę (inhibitor DPP-4) lub samą tylko dapagliflozynę (inhibitor SGLT-2) do metforminy. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup terapeutycznych, w których otrzymywali: saksagliptynę 5 mg oraz dapagliflozynę 10 mg dodane do leczenia metforminą; saksagliptynę 5 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą; lub dapagliflozynę 10 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 24 tygodniach w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę uzyskano istotnie większe zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z grupą otrzymujących saksagliptynę lub z grupą przyjmujących dapagliflozynę (patrz Tabela 2). Tabela 2. Odsetek HbA1c po 24 tygodniach w badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu porównanie efektów dodania saksagliptyny oraz dapagliflozyny równocześnie do leczenia metforminą z dodaniem samej saksagliptyny lub samej dapagliflozyny do leczenia metforminą

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Saksagliptyna 5 mg+ dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792 Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762 Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia) 8,93 9,03 8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [ang. CI]) −1,47(−1,62, −1,31) −0,88(−1,03, −0,72) −1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem leczenia saksagliptyną + metforminą(skorygowana średnia3) (95% CI) −0,594(−0,81, −0,37) - -
Różnica względem leczenia dapagliflozyną + metforminą (skorygowana średnia3)(95% CI) −0,275(−0,48, −0,05) - -

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem pomiarów sprzed interwencji). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. 4. Wartość p <0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Większość pacjentów w tym badaniu miała wyjściową wartość HbA1c > 8% (patrz Tabela 3). Dodanie łącznie saksagliptyny oraz dapagliflozyny do leczenia metforminą w sposób spójny skutkowało większym zmniejszeniem zawartości HbA1c niezależnie od wyjściowego stężenia HbA1c w porównaniu z leczeniem, w którym do metforminy dodawano samą saksagliptynę lub samą dapagliflozynę. W odrębnej analizie wstępnie określonych podgrup średnie zmniejszenia stężenia HbA1c względem wartości wyjściowych były ogólnie większe u pacjentów z wyższymi wartościami wyjściowymi stężeń HbA1c. Tabela 3. Analiza podgrup wg stężenia wyjściowego HbA1c po 24 tygodniach u pacjentów zrandomizowanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych HbA1c w podgrupach według wartościHbA1c
< 8,0% ≥ 8% to < 9,0% ≥ 9,0%
Saksagliptyna +
dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,80 –1,17 –2,03
względem wartości (n=37) (n=56) (n=65)
wyjściowej (–1,12, –0,47) (–1,44, –0,90) (–2,27, –1,80)
(95% CI)
Saksagliptyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,69 –0,51 –1,32
względem wartości (n=29) (n=51) (n=63)
wyjściowej (–1,06, –0,33) (–0,78, –0,25) (–1,56, –1,09)
(95% CI)
Dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana –0,45 –0,84 –1,87
względem wartości (n=37) (n=52) (n=62)
wyjściowej (–0,77, –0,13) (–1,11, –0,57) (–2,11, –1,63)
(95% CI)

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = liczba pacjentów, u których nie brakowało wyniku wyjściowego oraz po 24 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c na poziomie poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie przyjmujących łącznie saksagliptynę oraz dapagliflozynę w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę. Dodanie dapagliflozyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym porównywano sekwencyjne dodanie dapagliflozyny 10 mg do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego saksagliptyną (inhibitorem DPP-4) w dawce 5 mg oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trzystu dwudziestu (320) pacjentów zostało zrandomizowanych po równo do grupy, w której dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą lub do grupy, w której pacjenci otrzymywali placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). W grupie, w której dapagliflozyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie saksagliptyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%) podczas leczenia skojarzonego samą metforminą i dapagliflozyną porównywano sekwencyjne dodanie saksagliptyny 5 mg do leczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz metforminą. Stu pięćdziesięciu trzech (153) pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której dodano saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą, a 162 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której placebo dodano do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą w okresie leczenia długoterminowego był spójny z obserwowanym poprzednio podczas badań klinicznych dotyczących leczenia równoległego oraz z obserwowanym podczas 24-tygodniowego okresu leczenia w tym badaniu. W grupie, w której saksagliptyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 4.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana HbA1c względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach, z wykluczeniem danych po interwencji u pacjentów zrandomizowanych – badania MB102129 oraz CV181168

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności Badania kliniczne z sekwencyjnym dodaniem leku
Badanie MB102129 Badanie CV181168
Dapagliflozyna 10 mg dodana do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg +metforminą (N=160) † Placebo + saksagliptyna 5 mg +metformina (N=160) † Saksagliptyna 5 mg dodana doleczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg +metforminą (N=153) † Placebo + dapagliflozyna 10 mg +metformina (N=162) †
HbA1c (%) po 24 tygodniach*
Wartość wyjściowa(średnia) 8,24 8,16 7,95 7,85
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia‡)(95% CI) −0,82(−0,96, 0,69) −0,10(−0,24, 0,04) −0,51(−0,63, −0,39) −0,16(−0,28, −0,04)
Różnica wpływu na HbA1c Skorygowana średnia(95% CI)p-value −0,72(−0,91, −0,53)<0,0001 −0,35(−0,52, −0,18)<0,0001

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem wartości sprzed interwencji). † N jest liczbą zrandomizowanych i leczonych pacjentów. ‡ Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0 % po 24 tygodniach w badaniu terapii dodanej dapagliflozyny do saksagliptyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących dapagliflozynę z saksagliptyną i z metforminą i wynosił 38,0% (95% CI [30,9; 45,1]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę, w której wynosił 12,4% (95% CI [7,0; 17,9]). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0% po 24 tygodniach w badaniu oceniającym leczenie saksagliptyną dodaną do dapagliflozyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2; 42,2]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz dapagliflozynę oraz metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Wpływ na masę ciała W równoległym badaniu skorygowana średnia zmiany masy ciała względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach (z wykluczeniem danych uzyskanych po interwencji) wynosiła −2,05 kg (95% CI [−2,52, −1,58]) w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus dapagliflozynę 10 mg plus metforminę oraz −2,39 kg (95% CI [−2,87, −1,91]) w grupie przyjmujących dapagliflozynę 10 mg plus metforminę, podczas gdy w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus metforminę nie stwierdzono zmiany masy ciała (0,00 kg) (95% CI [−0,48, 0,49]). Wpływ na ciśnienie tętnicze Leczenie połączonymi dawkami saksagliptyny/dapagliflozyny skutkowało zmianą skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowej o –1,3 do –2,2 mm Hg oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego o –0,5 do –1,2 mm Hg, spowodowaną łagodnym działaniem moczopędnym produktu leczniczego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten niewielki wpływ zmniejszający ciśnienie tętnicze był niezmienny w czasie i po 24 tygodniach w różnych grupach terapeutycznych podobne liczby pacjentów wykazywały skurczowe ciśnienie tętnicze < 130 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 80 mmHg. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W danych pochodzących z trzech badań, zdarzenia sercowo-naczyniowe (CV), które zostały orzeczone i potwierdzone jako zdarzenia krążeniowe były zgłaszane łącznie u 1,0 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,6 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz metforminą, oraz u 0,9 % pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną oraz metforminą. Wyniki badań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 Nie przeprowadzono badań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w celu oceny połączenia saksagliptyny/dapagliflozyny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy badawczej Leczenie Trombolityczne w Zawale Mięśnia Sercowego (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI, SAVOR ) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥6,5% oraz <12% (12,959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów tylko z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i krążeniowych czynników ryzyka. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang. non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major Adverse CV Events, MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano żadnej korzyści wynikającej ze stosowania leku w odniesieniu do MACE lub śmiertelności z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże, u pacjentów przyjmujących saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do głównych lub drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Inny drugorzędowy punkt końcowy, śmiertelność ze wszystkich przyczyn, występował z częstością 5,1% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 4,6% w grupie przyjmujących placebo. Częstość występowania zgonów z przyczyn krążeniowych była zrównoważona w grupach terapeutycznych. Stwierdzono liczebną nierównowagę w zakresie zgonów z przyczyn pozakrążeniowych, których więcej występowało w grupie przyjmujących saksagliptynę (1,8%) niż w grupie przyjmujących placebo (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P=0,051]. Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (DECLARE) Badanie DECLARE (ang.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 . Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaburzenia czynności nerek Umiarkowana niewydolność nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Dapagliflozyna Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Tabela 5. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 W 24. tygodniu leczenie dapagliflozyną wykazało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) o -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia -0,27 mmol/l (-4,87 mg / dl) dla placebo (p ≤ 0,001), oraz zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (SBP) o -4,8 mmHg w porównaniu do -1,7 mmHg dla placebo (p <0,05).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qtern we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Ogólnie, farmakokinetyka saksagliptyny i dapagliflozyny nie ulegała zmianie w klinicznie istotny sposób, gdy leki te były podawane łącznie jako połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w porównaniu z podawaniem niezależnym dawek saksagliptyny i dapagliflozyny. Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny, chyba że podano, że prezentowane dane dotyczą podawania saksagliptyny lub dapagliflozyny. Potwierdzono biorównoważność produktu leczniczego Qtern w postaci tabletki 5 mg/10 mg oraz tabletek saksagliptyny 5 mg i dapagliflozyny 10 mg podawanych osobno po podaniu dawki pojedynczej na czczo u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka dapagliflozyny oraz saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie produktu połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny z posiłkiem bogatotłuszczowym zmniejsza C max dapagliflozyny o do 35% i wydłuża T max o około 1,5 godziny, lecz nie zmienia AUC, w porównaniu do stanu na czczo. Te zmiany nie są uważane za klinicznie znaczące. W przypadku saksagliptyny nie obserwowano żadnego wpływu posiłku. Ten produkt leczniczy może być podawany z posiłkiem lub między posiłkami. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Nie przeprowadzono żadnych badań interakcji połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny oraz innych produktów leczniczych. Takie badania przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Saksagliptyna: W badaniach in vitro saksagliptyna oraz jej główny metabolit nie hamowały CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukowały CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna: W badaniach in vitro dapagliflozyna nie hamowała enzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Z tego względu nie jest spodziewane oddziaływanie dapagliflozyny na klirens metaboliczny równocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Wchłanianie Saksagliptyna: Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng·h/ml i 214 ng·h/ml.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng·h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Saksagliptyna: W warunkach in vitro wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Objętość dystrybucji saksagliptyny wynosi 205 L. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 L. Metabolizm Saksagliptyna: Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny aktywny metabolit saksagliptyny, 5-OH-saksagliptyna, jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły działania saksagliptyny. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Powstawanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się przy udziale UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Saksagliptyna: Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godziny, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14 C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to w 24% saksagliptyna, 36% jej aktywny metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dapagliflozyna: Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Liniowość Saksagliptyna: C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Dapagliflozyna: Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Saksagliptyna: Po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ESRD), sklasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny, średnie wartości AUC saksagliptyny były odpowiednio 1,2-krotnie, 2,1-krotnie oraz 4,5-krotnie większe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku 5-OH-saksagliptyny analogiczne wartości również były zwiększone. Stopień zaburzenia czynności nerek nie wpływał na wartości C max saksagliptyny ani jej głównego metabolitu. Dapagliflozyna: Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (określoną na podstawie klirensu osoczowego ioheksolu) była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptyna: U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1-krotnie; 1,4-krotnie i 1,8-krotnie większa, a ekspozycja na BMS-510849 (metabolit saksagliptyny) była mniejsza odpowiednio o 22%, 7% i 33%, niż u osób zdrowych.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dapagliflozyna: U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku Saksagliptyna: U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu z pacjentami młodszymi (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki saksagliptyny wyłącznie na podstawie wieku. Dapagliflozyna: Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, można oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat. Płeć Saksagliptyna: U kobiet stwierdza się około 25% większą ekspozycję ogólnoustrojową na saksagliptynę [niż u mężczyzn]. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między mężczyznami a kobietami. Dapagliflozyna: Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Przynależność rasowa Saksagliptyna: Przynależność rasowa nie została określona jako statystycznie istotna zmienna towarzysząca wpływająca na klirens saksagliptyny i jej metabolitu. Dapagliflozyna: Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Saksagliptyna: Masa ciała wykazywała niewielki i klinicznie nieistotny wpływ na ekspozycję na saksagliptynę.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kobiet stwierdzono około 25% większą ogólnoustrojową ekspozycję na saksagliptynę, przy czym różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Dapagliflozyna: Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się ze wzrostem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest nieco mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie znaczące.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane uzyskane z badań nieklinicznych saksagliptyny lub dapagliflozyny nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, na podstawie wyników konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności lub rakotwórczości. U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No Effect Level, NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose - RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw. U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe/śluzowe stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi po podaniu RHD. Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Saksagliptyna wywiera wpływ na płodność samców i samic szczura po podaniu jej w wysokich dawkach, powodujących jawne objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303-krotnie i 30-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD. U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158-krotnie i 224-krotnie większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, przy NOEL 488-krotnie i 45-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi pod względem dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych (z zależnymi od dawki przyrostami masy nerek oraz makroskopowym powiększeniem nerek) po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była przynajmniej 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. Szczury matki otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1 415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa była ograniczona do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych i była obserwowana jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (ekspozycja u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność matczyna była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka nie powodująca dających się zaobserwować uszkodzeń (NOAEL) w odniesieniu do toksyczności rozwojowej związana jest z matczyną ekspozycją ogólnoustrojową, która jest w przybliżeniu 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u królików, dapagliflozyna nie powodowała toksyczności matczynej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek; największa badana dawka odpowiadała ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej 1 191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1 441-krotności wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmelozy sól sodowa (E468) Laktoza Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka dentystyczna (Dental type silica) (E551) Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Indygotyna (indigo carmine aluminium lake) (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PA/Alu/PVC-Alu. Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30 tabletek powlekanych w blistrze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Poradniki

Na receptę, Przewód pokarmowy i metabolizm
Tabletki na cukrzycę — skuteczne leki na cukier na receptę
Czy wiesz, że coraz więcej osób na całym świecie zmaga się z cukrzycą? Jeśli należysz do tej grupy…
Cukrzyca
Poznaj leki na cukrzycę nowej generacji!
Cukrzyca jest wciąż istotnym problemem medycznym, który dotyczy coraz szerszej grupy osób. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) ze…

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych	często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej	często
Zaburzenia układu immunologicznego	częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
ostre zapalenie trzustki	częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd	często
wysypka	często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy	częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy	częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek	częstość nieznana

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128)	7,91(0,788)	-0,59(0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203)	7,93(0,799)	-0,59(0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197)	8,09(0,898)	-0,52(0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126)	9,27(1,127)	-0,71(0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg	Placebo
N=2 701	N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia	HbA1c (%)*	Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg	0,091 ± 0,288(n= 54)	0,102[-0,627, 0,831]
Placebo	-0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki	rzadko#
Zaparcia 2	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy*	rzadko
Pokrzywka*	rzadko
Wysypka*	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy**	często

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89;
złożony punkt					1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89;
złożony punkt					1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

Zgon	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek					1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81;
sercowo-naczynio					1,14)
wych
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74;
z powodu					1,08)
niewydolności
serca

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;1,59)

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

	Placeb o	Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1	Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę	Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Wartość początkowa(średnia)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-0,6(-0,9; -0,3)	-0,8(-1,0; -0,5)	-1,3(-1,6; -1,1)	-1,2(-1,5; -0,9)	-1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Wartość początkowa(średnia)	203	195	191	199	191	196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-19(-31, -6)	-26(-38, -14)	-43(-56, -31)	-42(-55, -30)	-60(-72, -47)

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
	często często rzadko	kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt częstoniezbyt często	nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	częstoczęsto rzadko	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit	często niezbyt często rzadko	zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często częstoczęstość nieznana	świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg	często	zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych	niezbyt często	dysuria1
	bardzo rzadko	cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
		nerek4
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność amylazy2
	często	zwiększona aktywność lipazy2
	niezbyt często	zwiększony hematokryt1,5
	niezbyt często	zwiększone stężenie lipidów w
	niezbyt często	surowicy1,6
		zwiększone stężenie kreatyniny we
		krwi/zmniejszona szybkość filtracji
		kłębuszkowej1,*

	Glyxambi 25 mg/5 m g	Glyxambi 10 mg/5 m g	Empagliflo zyna 25 mg	Empagliflo zyna 10 mg	Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą	134	135	140	137	128
Średnia wartość początkowa (SE)	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE)	-1,19 (0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI	wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001	wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001	--	--	--
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI	-0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001	-0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001	--	--	--

	Metformina + linagliptyna 5 mg
	Empagliflozyna 10 mg1	Empagliflozyna 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)	7,97	7,97	7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia)	-0,65	-0,56	0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2	-0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001	-0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała - 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)w kg	88,4	84,4	82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia)	-3,1	-2,5	-0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1	-2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001	-2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 4
N	100	107	100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	37,0	32,7	17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5	4,0(1,9, 8,7)	2,9(1,4, 6,1)

Alogliptyna

Spis treści

Jak działa alogliptyna?

Dostępne postacie i dawki alogliptyny

Wskazania do stosowania

Dawkowanie – podstawowe informacje

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa stosowania

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania alogliptyny

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Alogliptyna – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgInterakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgInterakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgInterakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgInterakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgInterakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne

	Metformina + empagliflozyna 10 mg	Metformina + empagliflozyna 25 mg
	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Linagliptyna 5 mg	Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N	122	125	109	108
Wartość początkowa (średnia)	8,04	8,03	7,82	7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI)	-0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013		-0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 2
N	116	119	100	107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3	3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008		4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,84 (0,60; 1,16)

Systematyka układowadziałań niepożądanych	Częstość działań niepożądanych w zależności od stosowanego sposobu leczenia
	Leczenie saksagliptyną	Leczenie saksagliptyną i metforminą1	Leczenie saksagliptyną ipochodną sulfonylomocznik a(glibenklamidem)	Leczenie saksagliptyną itiazolidynodione m	Leczenie saksagliptyną imetforminą i pochodnąsulfonylomoczni ka
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często	często
Zakażenia układu moczowego	często	często	często	często
Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit	często	często	często	często
Zakażenia zatok nosa	często	często	często	często
Zakażenia nosa i gardła		często2
Zaburzeniaukładu immunologicznego
Reakcje z nadwrażliwości †‡	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne, wtym wstrząs anafilaktyczny †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia			bardzo często3
Dyslipidemia			niezbyt często
Hipertriglicerydemi a			niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Uczucie zawrotów głowy	często				często
Bóle głowy	często	często	często	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha †	często	często	często	często
Biegunka 4	często	często	często	często
Dyspepsja		często
Wzdęcie					często
Zapalenie błony śluzowej żołądka		często
Nudności†	często	często	często	często

Wymioty	często	często	często	często
Zapalenie trzustki †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Zaparcia†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka†	często	często	często
Zapalenie skóry †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Świąd †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Pokrzywka†	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Pemfigoid pęcherzowy†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów*		niezbyt często
Bóle mięśni 5		często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji		niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	często		niezbyt często		często
Obrzęki obwodowe				często

	Średniewartości	Średniazmiana2 HbA1c	Średnia zmianaHbA1c
początkow	(%) w	(%)
e	stosunku do	skorygowana
HbA1c	wartości	względem
	początkowych	placebo w 24
	w 24 tygodniu	tygodniu
	badania	badania (95%
		CI)
BADANIA NAD ZASTOSOWANIEM W
MONOTERAPIIBadanie CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9; -0,4)3
Badanie CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (rano)	-0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (wieczór)	-0,4 (-0,6; -0,1)5

	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0; -0,6)3
leczenia metforminą (n=186)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9; -0,6)3
leczenia pochodnymi sulfonylomocznika1 (n=250)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)3
leczenia metforminą w skojarzeniu
z pochodnymi sulfonylomocznika
(n=257)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8; -0,4)3
leczenia TZD (n=183)	9,4	-2,5	-0,5 (-0,7, -0,4)7
Grupa z wartościami początkowymiHbA1c 10% (n=107)	10,8	-3,3	-0,6 (-0,9; -0,3) 8
	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)9
dodanie do leczenia dapagliflozyną w
skojarzeniu z metforminą (n=315)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3
z insuliną (z metforminą / bez
metforminy)

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

Punkt końcowy	Saksagliptyna (N=8280)	Placebo (N=8212)	Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100pacjento-lat	Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Główny złożony	613	3,76	609	3,77	1,00
punkt końcowy:	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)‡,§, #
MACE
Drugorzędowy	1 059	6,72	1 034	6,60	1,02
złożony punkt	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej	420	2,50	378	2,26	1,11
przyczyny	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)¶

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	CzęstoA	Niezbyt częstoB	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowych1	zakażenie układu moczowego2 zapalenie sromui pochwy, zapalenie żołędzii pokrewne zakażenia narządów płciowych3	zakażenie grzybicze		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)C,F,7
		zapalenie żołądka i jelitD,
Zaburzenia			reakcje	reakcje
układu	z nadwrażliwoś	anafilaktyczne,
odpornościow	ciC	w tym wstrząs
ego		anafilaktycznyC
Zaburzenia	hipoglikemiaD	dyslipidemia4	niedobór	cukrzycowa
metabolizmu	(podczas		płynówF,	kwasica
i odżywienia	stosowania		uczucie	ketonowaF,G,7
	łącznie z		pragnienia
	pochodnymi
	sulfonylomocz
	nika)
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia		ból brzuchaC,	zaparcie,
żołądkowo-	biegunka,	suchość
jelitowe	niestrawnośćD,	w ustach,
	zapalenie	zapalenie
	błony śluzowej	trzustkiC
	żołądkaD,
	nudnościC,
	wymiotyD
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka5	zapalenie skóryC, świądC,pokrzywkaC	obrzęk naczynioruchowyC		Pemfigoid pęcherzowyC,7
Zaburzenia		ból stawów,
układu	ból pleców, ból
mięśniowo-	mięśniD
szkieletowego
i tkanki
łącznej
Zaburzenia		bolesne	nadmierna
nerek i układu	oddawanie	diureza nocna
moczowego	moczu
	(dyzuria),
	wielomoczD,6
Zaburzenia			zaburzenia
układu	wzwodu, świąd
rozrodczego i	narządów
piersi	płciowych,
	świąd sromu i

			pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenieD, obrzęki obwodoweD
Nieprawidłow		zmniejszenie	zwiększenie
e wyniki	nerkowego	stężenia
badań	klirensu	kreatyniny we
laboratoryjny	kreatyniny na	krwi na
ch	początkuleczeniaF,	początkuleczeniaF,
	zwiększenie	zwiększenie
	hematokrytuF	stężenia
		mocznika we
		krwi,
		zmniejszenie
		masy ciała