Abemacyklib

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IBRANCE 75 mg kapsułki twarde IBRANCE 100 mg kapsułki twarde IBRANCE 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 75”) z jasnopomarańczowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi 18 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 100”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 19,4 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o karmelowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 125”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 21,7 mm ± 0,3 mm.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IBRANCE jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; - w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IBRANCE powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym IBRANCE należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg podawane doustnie raz na dobę w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego letrozol). Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z letrozolem należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na miesiąc (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Modyfikacja dawki produktu leczniczego IBRANCE jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i (lub) zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki zamieszczonych w tabelach 1, 2 i 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki produktu IBRANCE ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka
Zalecana dawka	125 mg/dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg/dobę
Drugie zmniejszenie dawki	75 mg/dobę*

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 14. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy IBRANCE podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥1000/mm 3 , a liczba płytek krwi ≥50 000/mm 3 . Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność hematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopień 3a	Dzień 1. cykluWstrzymać podawanie IBRANCE, powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia ≤2. rozpocząć kolejny cykl według tego samego schematu dawkowania.Dzień 14. pierwszych 2 cykliNależy kontynuować podawanie IBRANCE w aktualnie przyjmowanej dawce do zakończenia cyklu. Powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 21.W przypadku powolnego (>1 tygodnia) ustępowania objawów neutropeniistopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w kolejnych cyklach, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Stopień 3 ANCb(<1000 do 500/mm3)+ gorączka ≥38,5ºC i (lub) zakażenie	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.
Stopień 4a	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2.Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopnie według CTCAE wersja 4.0. ANC = absolute neutrophil counts (całkowita liczba neutrofili); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane); DGN = dolna granica normy a Tabela odnosi się do wszystkich hematologicznych działań niepożądanych z wyjątkiem limfopenii (o ile nie wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). b ANC: stopień 1: ANC < DGN - 1500/mm 3 ; stopień 2: ANC 1000 - <1500/mm 3 ; stopień 3: ANC 500 - <1000/mm 3 ; stopień 4: ANC <500/mm 3 . Tabela 3. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Toksyczność niehematologiczna stopnia≥3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia)	Wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

 stopnia ≤1.;  stopnia ≤2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta) Stopnie według CTCAE wersja 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane) Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥30 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) lub wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IBRANCE u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy IBRANCE należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib (patrz punkt 5.2). Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu leczniczego IBRANCE należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kapsułki nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy IBRANCE podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych (patrz punkt 5.1). Zaburzenia hematologiczne U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zakażenia Ponieważ produkt leczniczy IBRANCE wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IBRANCE, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem IBRANCE w dowolnej kombinacji produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE do 75 mg raz na dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Podczas stosowania produktu leczniczego IBRANCE kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę palbocyklibu Wpływ inhibitorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUC inf ) i maksymalnego stężenia (C max ) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ na leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie C max palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUC inf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy IBRANCE należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUC inf oraz C max midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym IBRANCE, ponieważ IBRANCE może zwiększać ich ekspozycję. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i letrozolem Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Badania in vitro z uwzględnieniem nośników W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy IBRANCE nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IBRANCE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy IBRANCE może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (≥2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 4. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnien (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo częstoZakażeniabZaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Neutropeniac Leukopeniad Niedokrwistośće MałopłytkowośćfCzęstoNeutropenia z gorączkąZaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszenie apetytuZaburzenia układu nerwowegoCzęstoZaburzenia smakuZaburzenia okaCzęstoNiewyraźne widzenie Zwiększone łzawienie Zespół suchego okaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKrwawienie z nosaZaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie jamy ustnejg NudnościBiegunka WymiotyZaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Wysypkah ŁysienieCzęstoSuchość skóryZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenieCzęstoAstenia GorączkaBadania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
226 (25,9)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowane terminy zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie preferowane terminy uwzględnione w Zakażeniach i zarażeniach pasożytniczych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszenie liczby neurofilów. d Leukopenia obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów. e Niedokrwistość obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące preferowane terminy: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące preferowane terminy: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3. odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4. odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów (patrz tabela 4). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego IBRANCE, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE33. Mechanizm działania Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Działanie farmakodynamiczne Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki testów palbocyklibu w panelu molekularnie profilowanych linii komórkowych raka piersi wykazały wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne zostały umieszczone w punkcie dotyczącym skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Analizy mechanistyczne wykazały, że skojarzenie palbocyklibu z antyestrogenami, wspiera ponowną aktywację Rb poprzez hamowanie fosforylacji Rb, co z kolei powoduje ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych E2F i zahamowanie wzrostu. Badania in vivo z wykorzystaniem ksenograftu ER-dodatniego nowotworu piersi (HBCx-34) pobranego od pacjentów wykazały, że skojarzenie palbocyklibu i letrozolu dodatkowo wydłuża hamowanie fosforylacji Rb, przekazywanie sygnałów i wzrost nowotworu zależny od dawki. Trwają badania dotyczące wpływu ekspresji Rb na aktywność palbocyklibu w świeżych próbkach guza. Elektrofizjologia serca Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony na podstawie zmian na wykresie EKG od wartości początkowej oraz danych farmakokinetycznych zebranych od 77 pacjentów z rakiem piersi.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Górna granica jednostronnego przedziału ufności 95% CI dla zwiększenia QTc od wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych przy stężeniach w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanej dawki 125 mg (schemat 3/1) była mniejsza niż 8 ms. W związku z tym, podczas podawania zalecanej dawki, nie obserwowano znaczącego wpływu palbocyklibu na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-2: IBRANCE w skojarzeniu z letrozolem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do letrozolu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi niepodlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, które nie były wcześniejszej poddawane systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu z powodu choroby zaawansowanej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 666 kobiet w okresie pomenopauzalnym zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem i poddanych stratyfikacji w zależności od miejsca występowania choroby (nowotwór z przerzutami do narządów trzewnych w porównaniu do nowotworu bez przerzutów do narządów trzewnych), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby ( de novo z przerzutami w porównaniu do  12 miesięcy w porównaniu do >12 miesięcy) oraz w zależności od rodzaju wcześniej stosowanych (neo)adjuwantowych terapii przeciwnowotworowych (stosowana wcześniej hormonoterapia w porównaniu do niestosowanej wcześniej hormonoterapii). Pacjentki z zaawansowanym, objawowym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone na wystąpienie w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zamiana między grupami leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grup leczenia otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem oraz placebo w skojarzeniu z letrozolem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w tym badaniu wynosiła 62 lata (zakres 28; 89); 48,3% pacjentek otrzymywało chemioterapię, 56,3% otrzymywało terapię antyhormonalną w leczeniu (neo)adjuwantowym przed rozpoznaniem u nich zaawansowanego raka piersi, natomiast 37,2 % pacjentek nie otrzymywało wcześniej systemowego leczenia (neo)adjuwantowego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentek (97,4%) stwierdzono przerzuty nowotworowe na początku badania, przy czym u 23,6% pacjentek stwierdzono przerzuty jedynie do kości, natomiast u 49,2% pacjentek wystąpiły przerzuty do narządów trzewnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności uwzględniały obiektywną odpowiedź (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), bezpieczeństwo oraz zmiany w jakości życia (QoL). W badaniu zrealizowano podstawowy cel, jakim było wydłużenie PFS. Odnotowany współczynnik hazardu (HR) wyniósł 0,576 (95% przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem; jednostronna wartość p <0,000001 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem wyniosła 24,8 miesięcy (95% CI: 22,1; NE) i 14,5 miesięcy (95% CI: 12,9; 17,1) w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Dane dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 5, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 1. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 (populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia, ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień zaprzestania zbierania danych: 26.02.2016
IBRANCE plus letrozol(N=444)	Placebo plus letrozol(N=222)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,575 (0,46; 0,72), p<0,000001
Niezależna ocena radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Wyniki drugorzędowych punktów końcowych* (ocena badacza)
OR [% (95% CI)]	42,1 (37,5; 46,9)	34,7 (28,4; 41,3)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	55,3 (49,9; 60,7)	44,4 (36,9; 52,2)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	22,5 (19,8; 28,0)	16,8 (15,4; 28,5)
CBR [% (95% CI)]	84,9 (81,2; 88,1)	70,3 (63,8; 76,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi. Rysunek 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-2 1. Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozole palbocyklib + letrozol placebo + letrozol

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

00 placebo+letrozole 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Number of patients at risk Time (Month) Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentek z grupy ryzyka

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2 PAL = palbocyklib; LET = letrozol; PCB = placebo W celu sprawdzenia wewnętrznej spójności efektów leczenia przeprowadzono szereg analiz PFS we wcześniej zdefiniowanych, w oparciu o czynniki prognostyczne oraz charakterystykę wyjściową, podgrupach. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu leczenia opartego na skojarzeniu palbocyklibu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Było to szczególnie widoczne u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,67 [95% CI: 0,50; 0,89], mediana przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 19,2 miesiąca w porównaniu z 12,9 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,34; 0,67], mPFS nie osiągnięto (NR) w porównaniu z 16,8 miesiąca) oraz u pacjentek z przerzutami jedynie do kości (HR = 0,36 [95% CI: 0,22; 0,59], mPFS nie osiągnięto w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub bez przerzutów jedynie do kości (HR = 0,65 [95% CI: 0,51; 0,84], mPFS 22,2 miesiąca w porównaniu do 14,5 miesiąca).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentek z rakiem wykazującym ekspresję białka Rb w badaniu immunohistochemicznym (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42; 0,68], mPFS 24,2 miesiące w porównaniu z 13,7 miesiąca). Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem nie było istotne statystycznie u 51 pacjentek z guzami niewykazującymi ekspresji białka Rb w badaniu IHC (HR = 0,675 [95% CI: 0,31; 1,48], mPFS NR w porównaniu z 18,5 miesiąca). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 w chorobie z przerzutami lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus letrozol (N=214)	Placebo plus letrozol (N=110)	IBRANCEplus letrozol (N=230)	Placebo plus letrozol (N=112)
OR* [% (95% CI)]	55,1(48,2; 61,9)	40,0(30,8; 49,8)	30,0(24,2; 36,4)	29,5(21,2; 38,8)
TTR*, mediana [miesiące(zakres)]	4,3(2,0; 19,5)	5,3(2,6; 16,6)	2,9(2,1; 19,4)	5,4(2,6; 22,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-3: IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do fulwestrantu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym nowotworem piersi nie podlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, niezależnie od ich statusu menopauzalnego, u których progresja choroby nastąpiła po wcześniejszej hormonoterapii w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub leczenia choroby z przerzutami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 521 kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym, u których progresja choroby nastąpiła w czasie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub w czasie bądź w ciągu 1 miesiąca od zakończenia wcześniejszej hormonoterapii w zaawansowanym stadium choroby, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy pacjentek otrzymujących placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i poddano stratyfikacji w zależności od udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, statusu menopauzalnego na wejściu do badania (okres przed- i okołomenopauzalny w porównaniu do okresu pomenopauzalnego) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę, agonistę LHRH.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z zaawansowanym, objawowym masywnym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone w krótkim czasie na powikłania zagrażające życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania. Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zmiany między grupami leczenia nie było dozwolone. Pacjentki z grup otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz placebo w skojarzeniu z fulwestrantem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres 29; 88).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie leczenia większość pacjentek była rasy białej, wykazywała udokumentowaną wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną i była po menopauzie. Około 20% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. U wszystkich pacjentek zastosowano wcześniejsze leczenie systemowe, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia otrzymywała wcześniej chemioterapię z powodu pierwotnej diagnozy. U ponad połowy pacjentek (62%) stan wydolności fizycznej według klasyfikacji ECOG wynosił 0,60% i występowały przerzuty do narządów trzewnych. Wcześniej poddawanych więcej niż 1 schematowi leczenia hormonalnego z powodu pierwotnej diagnozy było 60% pacjentek. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza oszacowany na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS były oparte na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTD) nasilenia bólu. W badaniu zrealizowano pierwszorzędowy punkt końcowy, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza podczas analizy okresowej przeprowadzanej po osiągnięciu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły określoną wcześniej granicę skuteczności wyznaczoną metodą Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie istotnie wydłużenie PFS oraz klinicznie istotny wpływ leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 . Wyniki dotyczące skuteczności – PALOMA-3 (ocena badacza, populacja pacjentek ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaktualizowana analiza(termin odcięcia danych: 23.10.2015)
IBRANCEplus fulwestrant (N=347)	Placebo plus fulwestrant(N=174)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	10,4 (8,3; NE)	9,0 (5,6; NE)
CBR [% (95% CI)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi; PFS = przeżycie bez progresji choroby. 1 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek z grupy ryzyka Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) Rysunek 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-3

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival Probability (%) Time (Month) Number of patients at risk FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PCB = placebo Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Taki efekt był wyraźnie zauważalny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) oraz u pacjentek bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści z leczenia odnotowano również niezależnie od wcześniej stosowanych rzutów leczenia w chorobie nowotworowej z przerzutami: 0 rzutów (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 rzut (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 rzuty (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub 3 rzuty i więcej (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-3 w chorobie z lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus fulwestrant(N=206)	Placebo plus fulwestrant(N=105)	IBRANCEplus fulwestrant(N=141)	Placebo plus fulwestrant(N=69)
OR* [%, (95% CI)]	28,0	6,7	11,3	11,6
	(21,7; 34,3)	(2,7; 13,3)	(6,6; 17,8)	(5,1; 21,6)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 14,0)	3,6(3,5; 7,4)	3,7(1,9; 5,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Oceny objawów zgłaszanych przez pacjentki dokonywano na podstawie kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ- BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy przyjmującej palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek przyjmujących fulwestrant w monoterapii wypełniło kwestionariusz przed rozpoczęciem badania i podczas co najmniej jednej wizyty po rozpoczęciu badania. Czas do pogorszenia nasilenia bólu zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia badania do pierwszego pojawienia się ≥10 punktowego wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej punktacji określającej nasilenie bólu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie palbocyklibu do fulwestrantu korzystnie wpłynęło na objawy choroby, istotnie opóźniając czas do wystąpienia nasilenia objawów bólowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i fulwestrant (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu do 2,8 miesięcy; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IBRANCE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę palbocyklibu scharakteryzowano u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie (C max ) palbocyklibu obserwuje się na ogół od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność palbocyklibu po podaniu doustnej dawki 125 mg wynosi 46%. Wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i C max w zakresie dawek od 25 mg do 225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 8 dni. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę mediana wskaźnika kumulacji palbocyklibu wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). Wpływ pokarmu Absorpcja palbocyklibu i ekspozycja na ten produkt leczniczy były bardzo małe u około 13% populacji po podaniu na czczo.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie wraz z pokarmem zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia ekspozycji na palbocyklib u pozostałej części populacji w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do palbocyklibu podawanego na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłki wysokotłuszczowe zwiększały wartości AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowe o 12% i 27%, natomiast średniotłuszczowe o 13% i 24%, jeśli były spożywane 1 godzinę przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 godziny po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejszało osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Opierając się na tych wynikach, palbocyklib należy przyjmować wraz z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło ~85% i nie zależało od stężenia produktu leczniczego. W warunkach in vitro wychwyt palbocyklibu przez ludzkie hepatocyty występował głównie w wyniku biernej dyfuzji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazują, że u ludzi palbocyklib w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14 C głównymi podstawowymi szlakami metabolicznymi palbocyklibu u ludzi były utlenianie i sulfonowanie, natomiast drobniejszymi szlakami były acylowanie i glukuronidacja. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem pochodzącym z produktu leczniczego. Większość materiału była wydalana w postaci metabolitów. W kale koniugat kwasu sulfaminowego z palbocyklibem stanowił główny składnik pochodzący z produktu leczniczego i odpowiadał 25,8% podanej dawki. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach, frakcjach cytozolowych i S9 z wątroby oraz rekombinowanych sulfotransferazach (SULT) wykazano, że główną rolę w metabolizmie palbocyklibu odgrywają CYP3A i SULT2A1.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 28,8 godziny. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki palbocyklibu znakowanego 14 C sześciu zdrowym mężczyznom, 92% (mediana) całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 15 dni; główną drogą wydalania był kał (74% dawki), 17% dawki zostało wydalone z moczem. Około 2% i 7% podanej dawki palbocyklibu zostało wydalone w kale i moczu, odpowiednio, w postaci niezmienionej. Palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 w warunkach in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma niski potencjał do hamowania aktywności nośnika anionów organicznych (OAT)1, OAT3, nośnika kationów organicznych (OCT)2, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Wiek, płeć i masa ciała Opierając się na analizie właściwości farmakokinetycznych przeprowadzonej u 183 pacjentów z rakiem (50 mężczyzn i 133 kobiet w wieku od 22 do 89 lat i masie ciała w przedziale od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie ma wpływu na ekspozycję na palbocyklib, oraz że wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka palbocyklibu nie została przeanalizowana u pacjentów w wieku  18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 40 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1,0-1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 73 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), a u 29 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pochodzenie etniczne W badaniu PALOMA-3 wykazano, że średnie geometryczne wartości C trough w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów o pochodzeniu japońskim, azjatyckim (wyłączając pacjentów z Japonii) i pacjentów innego pochodzenia niż azjatyckie z zaawansowanym rakiem piersi, pomimo iż średnie geometryczne wartości AUC inf i C max palbocyklibu były odpowiednio 30% i 35% większe u zdrowych pacjentów o pochodzeniu japońskim niż u zdrowych pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, po podawaniu palbocyklibu w dawce 125 mg raz na dobę według schematu 3/1 profil bezpieczeństwa palbocyklibu u pacjentów o pochodzeniu japońskim był podobny do profilu pacjentów innego pochodzenia niż japońskie. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów o pochodzeniu japońskim.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 39 tygodni, ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi obejmowały wpływ na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze u samców szczurów i psów. Wpływ na metabolizm glukozy związany był ze zmianami występującymi w trzustce oraz zmianami wtórnymi oczu, zębów, nerek i tkanki tłuszczowej tylko u szczurów, które zostały odnotowane w badaniach trwających ≥15 tygodni. Zmiany kostne zaobserwowano tylko u szczurów po 27 tygodniach leczenia. Ogólnoustrojowe działania toksyczne obserwowano na ogół w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie, określonych na podstawie AUC. Ponadto wpływ na układ krążenia (wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie czynności serca oraz zwiększenie odstępu RR i ciśnienia skurczowego) zaobserwowano u telemetrycznie monitorowanych psów przy wartościach ≥4 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o wartość C max .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 12-tygodniowym okresie niepodawania leku nie zaobserwowano odwracalności wpływu na homeostazę glukozy, trzustkę, nerki, oczy i kości. Zaobserwowano natomiast częściową i całkowitą odwracalność wpływu leczenia na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz samczy układ rozrodczy, zęby i tkankę tłuszczową. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania palbocyklibu. Genotoksyczność Palbocyklib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji u bakterii (test Amesa) i nie powodował strukturalnych aberracji chromosomalnych w teście aberracji chromosomów ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Palbocyklib powodował indukcję mikrojąder poprzez działanie aneugeniczne w komórkach jajnika chomika chińskiego w warunkach in vitro oraz w szpiku kostnym samców szczurów w dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że ekspozycja zwierząt na poziomie, po którym nie obserwuje się działania aneugenicznego, około 7 razy przewyższała kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC. Upośledzenie płodności Palbocyklib nie wpływał na kopulację i płodność samic szczurów w żadnej dawce testowanej, do 300 mg/kg mc./dobę (około 3 razy przewyższającej kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w tkance układu rozrodczego samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 3 mg/kg mc./dobę u psów (odpowiednio, około 5 i 3 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Na podstawie wyników badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i psach uważa się, że palbocyklib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że stosowanie palbocyklibu wpływa na jądra, najądrza, prostatę i pęcherzyk nasienny, powodując między innymi zmniejszenie masy narządów, ich zanik lub degenerację, hipospermię, gromadzenie się resztek komórkowych wewnątrz kanalików, zmniejszenie ruchliwości i gęstości plemników oraz zmniejszenie wydzielania. Takie objawy obserwowano u szczurów i (lub) psów na poziomie subterapeutycznym lub  7-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC. Częściową odwracalność wpływu na samcze narządy rozrodcze zaobserwowano u szczurów i psów po, odpowiednio, 4- i 12-tygodniowym okresie niepodawania produktu leczniczego. Pomimo odnotowania powyższych działań niepożądanych na samcze narządy rozrodcze nie stwierdzono wpływu tego produktu leczniczego na kopulację lub płodność u samców szczurów przy założonych poziomach ekspozycji, 13 razy przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Palbocyklib jest odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, które biorą udział w regulowaniu cyklu komórkowego. Stosowanie palbocyklibu w okresie ciąży może więc stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu. Palbocyklib wykazywał działanie fetotoksyczne u ciężarnych zwierząt. W przypadku podawania dawek ≥100 mg/kg mc./dobę u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych (zwiększoną częstość występowania żebra na siódmym kręgu szyjnym). Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów po podaniu toksycznej dla matki dawki 300 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 3-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC), natomiast zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych, w tym małych paliczków w kończynie przedniej, zaobserwowano u królików po podaniu toksycznej dla matki dawki 20 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 4-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano rzeczywistego narażenia płodu ani przenikania produktu leczniczego przez łożysko.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Amonu wodorotlenek (roztwór 28%) Glikol propylenowy Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/PVC/Aluminium zawierający 7 kapsułek twardych (1 kapsułka w gnieździe). Każde pudełko zawiera 21 kapsułek twardych (3 blistry w opakowaniu). Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IBRANCE 75 mg kapsułki twarde IBRANCE 100 mg kapsułki twarde IBRANCE 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 75”) z jasnopomarańczowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi 18 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 100”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 19,4 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o karmelowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 125”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 21,7 mm ± 0,3 mm.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IBRANCE jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; - w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IBRANCE powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym IBRANCE należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg podawane doustnie raz na dobę w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego letrozol). Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z letrozolem należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na miesiąc (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Modyfikacja dawki produktu leczniczego IBRANCE jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i (lub) zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki zamieszczonych w tabelach 1, 2 i 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki produktu IBRANCE ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka
Zalecana dawka	125 mg/dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg/dobę
Drugie zmniejszenie dawki	75 mg/dobę*

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 14. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy IBRANCE podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥1000/mm 3 , a liczba płytek krwi ≥50 000/mm 3 . Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność hematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopień 3a	Dzień 1. cykluWstrzymać podawanie IBRANCE, powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia ≤2. rozpocząć kolejny cykl według tego samego schematu dawkowania.Dzień 14. pierwszych 2 cykliNależy kontynuować podawanie IBRANCE w aktualnie przyjmowanej dawce do zakończenia cyklu. Powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 21.W przypadku powolnego (>1 tygodnia) ustępowania objawów neutropeniistopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w kolejnych cyklach, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Stopień 3 ANCb(<1000 do 500/mm3)+ gorączka ≥38,5ºC i (lub) zakażenie	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.
Stopień 4a	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2.Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Stopnie według CTCAE wersja 4.0. ANC = absolute neutrophil counts (całkowita liczba neutrofili); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane); DGN = dolna granica normy a Tabela odnosi się do wszystkich hematologicznych działań niepożądanych z wyjątkiem limfopenii (o ile nie wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). b ANC: stopień 1: ANC < DGN - 1500/mm 3 ; stopień 2: ANC 1000 - <1500/mm 3 ; stopień 3: ANC 500 - <1000/mm 3 ; stopień 4: ANC <500/mm 3 . Tabela 3. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Toksyczność niehematologiczna stopnia≥3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia)	Wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 stopnia ≤1.;  stopnia ≤2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta) Stopnie według CTCAE wersja 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane) Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥30 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) lub wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IBRANCE u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy IBRANCE należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib (patrz punkt 5.2). Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu leczniczego IBRANCE należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kapsułki nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy IBRANCE podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych (patrz punkt 5.1). Zaburzenia hematologiczne U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zakażenia Ponieważ produkt leczniczy IBRANCE wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IBRANCE, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem IBRANCE w dowolnej kombinacji produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE do 75 mg raz na dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Podczas stosowania produktu leczniczego IBRANCE kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę palbocyklibu Wpływ inhibitorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUC inf ) i maksymalnego stężenia (C max ) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ na leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie C max palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUC inf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy IBRANCE należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUC inf oraz C max midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym IBRANCE, ponieważ IBRANCE może zwiększać ich ekspozycję. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i letrozolem Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Badania in vitro z uwzględnieniem nośników W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy IBRANCE nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IBRANCE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy IBRANCE może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (≥2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 4. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnien (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo częstoZakażeniabZaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Neutropeniac Leukopeniad Niedokrwistośće MałopłytkowośćfCzęstoNeutropenia z gorączkąZaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszenie apetytuZaburzenia układu nerwowegoCzęstoZaburzenia smakuZaburzenia okaCzęstoNiewyraźne widzenie Zwiększone łzawienie Zespół suchego okaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKrwawienie z nosaZaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie jamy ustnejg NudnościBiegunka WymiotyZaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Wysypkah ŁysienieCzęstoSuchość skóryZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenieCzęstoAstenia GorączkaBadania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
226 (25,9)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowane terminy zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie preferowane terminy uwzględnione w Zakażeniach i zarażeniach pasożytniczych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszenie liczby neurofilów. d Leukopenia obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów. e Niedokrwistość obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące preferowane terminy: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące preferowane terminy: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3. odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4. odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów (patrz tabela 4). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego IBRANCE, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE33. Mechanizm działania Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Działanie farmakodynamiczne Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki testów palbocyklibu w panelu molekularnie profilowanych linii komórkowych raka piersi wykazały wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne zostały umieszczone w punkcie dotyczącym skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Analizy mechanistyczne wykazały, że skojarzenie palbocyklibu z antyestrogenami, wspiera ponowną aktywację Rb poprzez hamowanie fosforylacji Rb, co z kolei powoduje ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych E2F i zahamowanie wzrostu. Badania in vivo z wykorzystaniem ksenograftu ER-dodatniego nowotworu piersi (HBCx-34) pobranego od pacjentów wykazały, że skojarzenie palbocyklibu i letrozolu dodatkowo wydłuża hamowanie fosforylacji Rb, przekazywanie sygnałów i wzrost nowotworu zależny od dawki. Trwają badania dotyczące wpływu ekspresji Rb na aktywność palbocyklibu w świeżych próbkach guza. Elektrofizjologia serca Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony na podstawie zmian na wykresie EKG od wartości początkowej oraz danych farmakokinetycznych zebranych od 77 pacjentów z rakiem piersi.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Górna granica jednostronnego przedziału ufności 95% CI dla zwiększenia QTc od wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych przy stężeniach w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanej dawki 125 mg (schemat 3/1) była mniejsza niż 8 ms. W związku z tym, podczas podawania zalecanej dawki, nie obserwowano znaczącego wpływu palbocyklibu na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-2: IBRANCE w skojarzeniu z letrozolem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do letrozolu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi niepodlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, które nie były wcześniejszej poddawane systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu z powodu choroby zaawansowanej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 666 kobiet w okresie pomenopauzalnym zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem i poddanych stratyfikacji w zależności od miejsca występowania choroby (nowotwór z przerzutami do narządów trzewnych w porównaniu do nowotworu bez przerzutów do narządów trzewnych), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby ( de novo z przerzutami w porównaniu do  12 miesięcy w porównaniu do >12 miesięcy) oraz w zależności od rodzaju wcześniej stosowanych (neo)adjuwantowych terapii przeciwnowotworowych (stosowana wcześniej hormonoterapia w porównaniu do niestosowanej wcześniej hormonoterapii). Pacjentki z zaawansowanym, objawowym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone na wystąpienie w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zamiana między grupami leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grup leczenia otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem oraz placebo w skojarzeniu z letrozolem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w tym badaniu wynosiła 62 lata (zakres 28; 89); 48,3% pacjentek otrzymywało chemioterapię, 56,3% otrzymywało terapię antyhormonalną w leczeniu (neo)adjuwantowym przed rozpoznaniem u nich zaawansowanego raka piersi, natomiast 37,2 % pacjentek nie otrzymywało wcześniej systemowego leczenia (neo)adjuwantowego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentek (97,4%) stwierdzono przerzuty nowotworowe na początku badania, przy czym u 23,6% pacjentek stwierdzono przerzuty jedynie do kości, natomiast u 49,2% pacjentek wystąpiły przerzuty do narządów trzewnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności uwzględniały obiektywną odpowiedź (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), bezpieczeństwo oraz zmiany w jakości życia (QoL). W badaniu zrealizowano podstawowy cel, jakim było wydłużenie PFS. Odnotowany współczynnik hazardu (HR) wyniósł 0,576 (95% przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem; jednostronna wartość p <0,000001 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem wyniosła 24,8 miesięcy (95% CI: 22,1; NE) i 14,5 miesięcy (95% CI: 12,9; 17,1) w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Dane dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 5, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 1. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 (populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia, ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień zaprzestania zbierania danych: 26.02.2016
IBRANCE plus letrozol(N=444)	Placebo plus letrozol(N=222)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,575 (0,46; 0,72), p<0,000001
Niezależna ocena radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Wyniki drugorzędowych punktów końcowych* (ocena badacza)
OR [% (95% CI)]	42,1 (37,5; 46,9)	34,7 (28,4; 41,3)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	55,3 (49,9; 60,7)	44,4 (36,9; 52,2)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	22,5 (19,8; 28,0)	16,8 (15,4; 28,5)
CBR [% (95% CI)]	84,9 (81,2; 88,1)	70,3 (63,8; 76,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi. Rysunek 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-2 1. Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozole palbocyklib + letrozol placebo + letrozol

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

00 placebo+letrozole 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Number of patients at risk Time (Month) Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentek z grupy ryzyka

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2 PAL = palbocyklib; LET = letrozol; PCB = placebo W celu sprawdzenia wewnętrznej spójności efektów leczenia przeprowadzono szereg analiz PFS we wcześniej zdefiniowanych, w oparciu o czynniki prognostyczne oraz charakterystykę wyjściową, podgrupach. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu leczenia opartego na skojarzeniu palbocyklibu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Było to szczególnie widoczne u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,67 [95% CI: 0,50; 0,89], mediana przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 19,2 miesiąca w porównaniu z 12,9 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,34; 0,67], mPFS nie osiągnięto (NR) w porównaniu z 16,8 miesiąca) oraz u pacjentek z przerzutami jedynie do kości (HR = 0,36 [95% CI: 0,22; 0,59], mPFS nie osiągnięto w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub bez przerzutów jedynie do kości (HR = 0,65 [95% CI: 0,51; 0,84], mPFS 22,2 miesiąca w porównaniu do 14,5 miesiąca).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentek z rakiem wykazującym ekspresję białka Rb w badaniu immunohistochemicznym (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42; 0,68], mPFS 24,2 miesiące w porównaniu z 13,7 miesiąca). Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem nie było istotne statystycznie u 51 pacjentek z guzami niewykazującymi ekspresji białka Rb w badaniu IHC (HR = 0,675 [95% CI: 0,31; 1,48], mPFS NR w porównaniu z 18,5 miesiąca). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 w chorobie z przerzutami lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus letrozol (N=214)	Placebo plus letrozol (N=110)	IBRANCEplus letrozol (N=230)	Placebo plus letrozol (N=112)
OR* [% (95% CI)]	55,1(48,2; 61,9)	40,0(30,8; 49,8)	30,0(24,2; 36,4)	29,5(21,2; 38,8)
TTR*, mediana [miesiące(zakres)]	4,3(2,0; 19,5)	5,3(2,6; 16,6)	2,9(2,1; 19,4)	5,4(2,6; 22,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-3: IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do fulwestrantu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym nowotworem piersi nie podlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, niezależnie od ich statusu menopauzalnego, u których progresja choroby nastąpiła po wcześniejszej hormonoterapii w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub leczenia choroby z przerzutami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 521 kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym, u których progresja choroby nastąpiła w czasie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub w czasie bądź w ciągu 1 miesiąca od zakończenia wcześniejszej hormonoterapii w zaawansowanym stadium choroby, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy pacjentek otrzymujących placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i poddano stratyfikacji w zależności od udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, statusu menopauzalnego na wejściu do badania (okres przed- i okołomenopauzalny w porównaniu do okresu pomenopauzalnego) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę, agonistę LHRH.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z zaawansowanym, objawowym masywnym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone w krótkim czasie na powikłania zagrażające życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania. Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zmiany między grupami leczenia nie było dozwolone. Pacjentki z grup otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz placebo w skojarzeniu z fulwestrantem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres 29; 88).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie leczenia większość pacjentek była rasy białej, wykazywała udokumentowaną wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną i była po menopauzie. Około 20% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. U wszystkich pacjentek zastosowano wcześniejsze leczenie systemowe, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia otrzymywała wcześniej chemioterapię z powodu pierwotnej diagnozy. U ponad połowy pacjentek (62%) stan wydolności fizycznej według klasyfikacji ECOG wynosił 0,60% i występowały przerzuty do narządów trzewnych. Wcześniej poddawanych więcej niż 1 schematowi leczenia hormonalnego z powodu pierwotnej diagnozy było 60% pacjentek. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza oszacowany na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS były oparte na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTD) nasilenia bólu. W badaniu zrealizowano pierwszorzędowy punkt końcowy, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza podczas analizy okresowej przeprowadzanej po osiągnięciu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły określoną wcześniej granicę skuteczności wyznaczoną metodą Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie istotnie wydłużenie PFS oraz klinicznie istotny wpływ leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 . Wyniki dotyczące skuteczności – PALOMA-3 (ocena badacza, populacja pacjentek ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaktualizowana analiza(termin odcięcia danych: 23.10.2015)
IBRANCEplus fulwestrant (N=347)	Placebo plus fulwestrant(N=174)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	10,4 (8,3; NE)	9,0 (5,6; NE)
CBR [% (95% CI)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi; PFS = przeżycie bez progresji choroby. 1 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek z grupy ryzyka Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) Rysunek 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-3

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival Probability (%) Time (Month) Number of patients at risk FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PCB = placebo Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Taki efekt był wyraźnie zauważalny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) oraz u pacjentek bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści z leczenia odnotowano również niezależnie od wcześniej stosowanych rzutów leczenia w chorobie nowotworowej z przerzutami: 0 rzutów (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 rzut (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 rzuty (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub 3 rzuty i więcej (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-3 w chorobie z lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus fulwestrant(N=206)	Placebo plus fulwestrant(N=105)	IBRANCEplus fulwestrant(N=141)	Placebo plus fulwestrant(N=69)
OR* [%, (95% CI)]	28,0	6,7	11,3	11,6
	(21,7; 34,3)	(2,7; 13,3)	(6,6; 17,8)	(5,1; 21,6)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 14,0)	3,6(3,5; 7,4)	3,7(1,9; 5,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Oceny objawów zgłaszanych przez pacjentki dokonywano na podstawie kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ- BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy przyjmującej palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek przyjmujących fulwestrant w monoterapii wypełniło kwestionariusz przed rozpoczęciem badania i podczas co najmniej jednej wizyty po rozpoczęciu badania. Czas do pogorszenia nasilenia bólu zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia badania do pierwszego pojawienia się ≥10 punktowego wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej punktacji określającej nasilenie bólu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie palbocyklibu do fulwestrantu korzystnie wpłynęło na objawy choroby, istotnie opóźniając czas do wystąpienia nasilenia objawów bólowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i fulwestrant (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu do 2,8 miesięcy; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IBRANCE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę palbocyklibu scharakteryzowano u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie (C max ) palbocyklibu obserwuje się na ogół od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność palbocyklibu po podaniu doustnej dawki 125 mg wynosi 46%. Wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i C max w zakresie dawek od 25 mg do 225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 8 dni. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę mediana wskaźnika kumulacji palbocyklibu wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). Wpływ pokarmu Absorpcja palbocyklibu i ekspozycja na ten produkt leczniczy były bardzo małe u około 13% populacji po podaniu na czczo.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie wraz z pokarmem zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia ekspozycji na palbocyklib u pozostałej części populacji w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do palbocyklibu podawanego na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłki wysokotłuszczowe zwiększały wartości AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowe o 12% i 27%, natomiast średniotłuszczowe o 13% i 24%, jeśli były spożywane 1 godzinę przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 godziny po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejszało osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Opierając się na tych wynikach, palbocyklib należy przyjmować wraz z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło ~85% i nie zależało od stężenia produktu leczniczego. W warunkach in vitro wychwyt palbocyklibu przez ludzkie hepatocyty występował głównie w wyniku biernej dyfuzji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazują, że u ludzi palbocyklib w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14 C głównymi podstawowymi szlakami metabolicznymi palbocyklibu u ludzi były utlenianie i sulfonowanie, natomiast drobniejszymi szlakami były acylowanie i glukuronidacja. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem pochodzącym z produktu leczniczego. Większość materiału była wydalana w postaci metabolitów. W kale koniugat kwasu sulfaminowego z palbocyklibem stanowił główny składnik pochodzący z produktu leczniczego i odpowiadał 25,8% podanej dawki. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach, frakcjach cytozolowych i S9 z wątroby oraz rekombinowanych sulfotransferazach (SULT) wykazano, że główną rolę w metabolizmie palbocyklibu odgrywają CYP3A i SULT2A1.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 28,8 godziny. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki palbocyklibu znakowanego 14 C sześciu zdrowym mężczyznom, 92% (mediana) całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 15 dni; główną drogą wydalania był kał (74% dawki), 17% dawki zostało wydalone z moczem. Około 2% i 7% podanej dawki palbocyklibu zostało wydalone w kale i moczu, odpowiednio, w postaci niezmienionej. Palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 w warunkach in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma niski potencjał do hamowania aktywności nośnika anionów organicznych (OAT)1, OAT3, nośnika kationów organicznych (OCT)2, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Wiek, płeć i masa ciała Opierając się na analizie właściwości farmakokinetycznych przeprowadzonej u 183 pacjentów z rakiem (50 mężczyzn i 133 kobiet w wieku od 22 do 89 lat i masie ciała w przedziale od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie ma wpływu na ekspozycję na palbocyklib, oraz że wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka palbocyklibu nie została przeanalizowana u pacjentów w wieku  18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 40 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1,0-1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 73 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), a u 29 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pochodzenie etniczne W badaniu PALOMA-3 wykazano, że średnie geometryczne wartości C trough w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów o pochodzeniu japońskim, azjatyckim (wyłączając pacjentów z Japonii) i pacjentów innego pochodzenia niż azjatyckie z zaawansowanym rakiem piersi, pomimo iż średnie geometryczne wartości AUC inf i C max palbocyklibu były odpowiednio 30% i 35% większe u zdrowych pacjentów o pochodzeniu japońskim niż u zdrowych pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, po podawaniu palbocyklibu w dawce 125 mg raz na dobę według schematu 3/1 profil bezpieczeństwa palbocyklibu u pacjentów o pochodzeniu japońskim był podobny do profilu pacjentów innego pochodzenia niż japońskie. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów o pochodzeniu japońskim.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 39 tygodni, ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi obejmowały wpływ na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze u samców szczurów i psów. Wpływ na metabolizm glukozy związany był ze zmianami występującymi w trzustce oraz zmianami wtórnymi oczu, zębów, nerek i tkanki tłuszczowej tylko u szczurów, które zostały odnotowane w badaniach trwających ≥15 tygodni. Zmiany kostne zaobserwowano tylko u szczurów po 27 tygodniach leczenia. Ogólnoustrojowe działania toksyczne obserwowano na ogół w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie, określonych na podstawie AUC. Ponadto wpływ na układ krążenia (wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie czynności serca oraz zwiększenie odstępu RR i ciśnienia skurczowego) zaobserwowano u telemetrycznie monitorowanych psów przy wartościach ≥4 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o wartość C max .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 12-tygodniowym okresie niepodawania leku nie zaobserwowano odwracalności wpływu na homeostazę glukozy, trzustkę, nerki, oczy i kości. Zaobserwowano natomiast częściową i całkowitą odwracalność wpływu leczenia na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz samczy układ rozrodczy, zęby i tkankę tłuszczową. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania palbocyklibu. Genotoksyczność Palbocyklib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji u bakterii (test Amesa) i nie powodował strukturalnych aberracji chromosomalnych w teście aberracji chromosomów ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Palbocyklib powodował indukcję mikrojąder poprzez działanie aneugeniczne w komórkach jajnika chomika chińskiego w warunkach in vitro oraz w szpiku kostnym samców szczurów w dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że ekspozycja zwierząt na poziomie, po którym nie obserwuje się działania aneugenicznego, około 7 razy przewyższała kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC. Upośledzenie płodności Palbocyklib nie wpływał na kopulację i płodność samic szczurów w żadnej dawce testowanej, do 300 mg/kg mc./dobę (około 3 razy przewyższającej kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w tkance układu rozrodczego samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 3 mg/kg mc./dobę u psów (odpowiednio, około 5 i 3 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Na podstawie wyników badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i psach uważa się, że palbocyklib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że stosowanie palbocyklibu wpływa na jądra, najądrza, prostatę i pęcherzyk nasienny, powodując między innymi zmniejszenie masy narządów, ich zanik lub degenerację, hipospermię, gromadzenie się resztek komórkowych wewnątrz kanalików, zmniejszenie ruchliwości i gęstości plemników oraz zmniejszenie wydzielania. Takie objawy obserwowano u szczurów i (lub) psów na poziomie subterapeutycznym lub  7-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC. Częściową odwracalność wpływu na samcze narządy rozrodcze zaobserwowano u szczurów i psów po, odpowiednio, 4- i 12-tygodniowym okresie niepodawania produktu leczniczego. Pomimo odnotowania powyższych działań niepożądanych na samcze narządy rozrodcze nie stwierdzono wpływu tego produktu leczniczego na kopulację lub płodność u samców szczurów przy założonych poziomach ekspozycji, 13 razy przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Palbocyklib jest odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, które biorą udział w regulowaniu cyklu komórkowego. Stosowanie palbocyklibu w okresie ciąży może więc stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu. Palbocyklib wykazywał działanie fetotoksyczne u ciężarnych zwierząt. W przypadku podawania dawek ≥100 mg/kg mc./dobę u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych (zwiększoną częstość występowania żebra na siódmym kręgu szyjnym). Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów po podaniu toksycznej dla matki dawki 300 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 3-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC), natomiast zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych, w tym małych paliczków w kończynie przedniej, zaobserwowano u królików po podaniu toksycznej dla matki dawki 20 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 4-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano rzeczywistego narażenia płodu ani przenikania produktu leczniczego przez łożysko.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Amonu wodorotlenek (roztwór 28%) Glikol propylenowy Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/PVC/Aluminium zawierający 7 kapsułek twardych (1 kapsułka w gnieździe). Każde pudełko zawiera 21 kapsułek twardych (3 blistry w opakowaniu). Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IBRANCE 75 mg kapsułki twarde IBRANCE 100 mg kapsułki twarde IBRANCE 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 75”) z jasnopomarańczowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi 18 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 100”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 19,4 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o karmelowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 125”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 21,7 mm ± 0,3 mm.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IBRANCE jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; - w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IBRANCE powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym IBRANCE należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg podawane doustnie raz na dobę w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego letrozol). Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z letrozolem należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na miesiąc (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Modyfikacja dawki produktu leczniczego IBRANCE jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i (lub) zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki zamieszczonych w tabelach 1, 2 i 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki produktu IBRANCE ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka
Zalecana dawka	125 mg/dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg/dobę
Drugie zmniejszenie dawki	75 mg/dobę*

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 14. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy IBRANCE podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥1000/mm 3 , a liczba płytek krwi ≥50 000/mm 3 . Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność hematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopień 3a	Dzień 1. cykluWstrzymać podawanie IBRANCE, powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia ≤2. rozpocząć kolejny cykl według tego samego schematu dawkowania.Dzień 14. pierwszych 2 cykliNależy kontynuować podawanie IBRANCE w aktualnie przyjmowanej dawce do zakończenia cyklu. Powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 21.W przypadku powolnego (>1 tygodnia) ustępowania objawów neutropeniistopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w kolejnych cyklach, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Stopień 3 ANCb(<1000 do 500/mm3)+ gorączka ≥38,5ºC i (lub) zakażenie	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.
Stopień 4a	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2.Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopnie według CTCAE wersja 4.0. ANC = absolute neutrophil counts (całkowita liczba neutrofili); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane); DGN = dolna granica normy a Tabela odnosi się do wszystkich hematologicznych działań niepożądanych z wyjątkiem limfopenii (o ile nie wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). b ANC: stopień 1: ANC < DGN - 1500/mm 3 ; stopień 2: ANC 1000 - <1500/mm 3 ; stopień 3: ANC 500 - <1000/mm 3 ; stopień 4: ANC <500/mm 3 . Tabela 3. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Toksyczność niehematologiczna stopnia≥3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia)	Wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

 stopnia ≤1.;  stopnia ≤2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta) Stopnie według CTCAE wersja 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane) Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥30 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) lub wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IBRANCE u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy IBRANCE należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib (patrz punkt 5.2). Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu leczniczego IBRANCE należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kapsułki nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy IBRANCE podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych (patrz punkt 5.1). Zaburzenia hematologiczne U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zakażenia Ponieważ produkt leczniczy IBRANCE wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IBRANCE, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem IBRANCE w dowolnej kombinacji produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE do 75 mg raz na dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Podczas stosowania produktu leczniczego IBRANCE kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę palbocyklibu Wpływ inhibitorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUC inf ) i maksymalnego stężenia (C max ) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ na leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie C max palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUC inf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy IBRANCE należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUC inf oraz C max midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym IBRANCE, ponieważ IBRANCE może zwiększać ich ekspozycję. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i letrozolem Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Badania in vitro z uwzględnieniem nośników W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy IBRANCE nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IBRANCE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy IBRANCE może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (≥2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 4. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnien (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo częstoZakażeniabZaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Neutropeniac Leukopeniad Niedokrwistośće MałopłytkowośćfCzęstoNeutropenia z gorączkąZaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszenie apetytuZaburzenia układu nerwowegoCzęstoZaburzenia smakuZaburzenia okaCzęstoNiewyraźne widzenie Zwiększone łzawienie Zespół suchego okaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKrwawienie z nosaZaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie jamy ustnejg NudnościBiegunka WymiotyZaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Wysypkah ŁysienieCzęstoSuchość skóryZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenieCzęstoAstenia GorączkaBadania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
226 (25,9)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowane terminy zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie preferowane terminy uwzględnione w Zakażeniach i zarażeniach pasożytniczych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszenie liczby neurofilów. d Leukopenia obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów. e Niedokrwistość obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące preferowane terminy: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące preferowane terminy: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3. odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4. odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów (patrz tabela 4). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego IBRANCE, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE33. Mechanizm działania Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Działanie farmakodynamiczne Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki testów palbocyklibu w panelu molekularnie profilowanych linii komórkowych raka piersi wykazały wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne zostały umieszczone w punkcie dotyczącym skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Analizy mechanistyczne wykazały, że skojarzenie palbocyklibu z antyestrogenami, wspiera ponowną aktywację Rb poprzez hamowanie fosforylacji Rb, co z kolei powoduje ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych E2F i zahamowanie wzrostu. Badania in vivo z wykorzystaniem ksenograftu ER-dodatniego nowotworu piersi (HBCx-34) pobranego od pacjentów wykazały, że skojarzenie palbocyklibu i letrozolu dodatkowo wydłuża hamowanie fosforylacji Rb, przekazywanie sygnałów i wzrost nowotworu zależny od dawki. Trwają badania dotyczące wpływu ekspresji Rb na aktywność palbocyklibu w świeżych próbkach guza. Elektrofizjologia serca Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony na podstawie zmian na wykresie EKG od wartości początkowej oraz danych farmakokinetycznych zebranych od 77 pacjentów z rakiem piersi.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Górna granica jednostronnego przedziału ufności 95% CI dla zwiększenia QTc od wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych przy stężeniach w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanej dawki 125 mg (schemat 3/1) była mniejsza niż 8 ms. W związku z tym, podczas podawania zalecanej dawki, nie obserwowano znaczącego wpływu palbocyklibu na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-2: IBRANCE w skojarzeniu z letrozolem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do letrozolu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi niepodlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, które nie były wcześniejszej poddawane systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu z powodu choroby zaawansowanej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 666 kobiet w okresie pomenopauzalnym zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem i poddanych stratyfikacji w zależności od miejsca występowania choroby (nowotwór z przerzutami do narządów trzewnych w porównaniu do nowotworu bez przerzutów do narządów trzewnych), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby ( de novo z przerzutami w porównaniu do  12 miesięcy w porównaniu do >12 miesięcy) oraz w zależności od rodzaju wcześniej stosowanych (neo)adjuwantowych terapii przeciwnowotworowych (stosowana wcześniej hormonoterapia w porównaniu do niestosowanej wcześniej hormonoterapii). Pacjentki z zaawansowanym, objawowym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone na wystąpienie w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zamiana między grupami leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grup leczenia otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem oraz placebo w skojarzeniu z letrozolem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w tym badaniu wynosiła 62 lata (zakres 28; 89); 48,3% pacjentek otrzymywało chemioterapię, 56,3% otrzymywało terapię antyhormonalną w leczeniu (neo)adjuwantowym przed rozpoznaniem u nich zaawansowanego raka piersi, natomiast 37,2 % pacjentek nie otrzymywało wcześniej systemowego leczenia (neo)adjuwantowego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentek (97,4%) stwierdzono przerzuty nowotworowe na początku badania, przy czym u 23,6% pacjentek stwierdzono przerzuty jedynie do kości, natomiast u 49,2% pacjentek wystąpiły przerzuty do narządów trzewnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności uwzględniały obiektywną odpowiedź (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), bezpieczeństwo oraz zmiany w jakości życia (QoL). W badaniu zrealizowano podstawowy cel, jakim było wydłużenie PFS. Odnotowany współczynnik hazardu (HR) wyniósł 0,576 (95% przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem; jednostronna wartość p <0,000001 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem wyniosła 24,8 miesięcy (95% CI: 22,1; NE) i 14,5 miesięcy (95% CI: 12,9; 17,1) w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Dane dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 5, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 1. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 (populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia, ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień zaprzestania zbierania danych: 26.02.2016
IBRANCE plus letrozol(N=444)	Placebo plus letrozol(N=222)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,575 (0,46; 0,72), p<0,000001
Niezależna ocena radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Wyniki drugorzędowych punktów końcowych* (ocena badacza)
OR [% (95% CI)]	42,1 (37,5; 46,9)	34,7 (28,4; 41,3)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	55,3 (49,9; 60,7)	44,4 (36,9; 52,2)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	22,5 (19,8; 28,0)	16,8 (15,4; 28,5)
CBR [% (95% CI)]	84,9 (81,2; 88,1)	70,3 (63,8; 76,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi. Rysunek 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-2 1. Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozole palbocyklib + letrozol placebo + letrozol

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

00 placebo+letrozole 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Number of patients at risk Time (Month) Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentek z grupy ryzyka

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2 PAL = palbocyklib; LET = letrozol; PCB = placebo W celu sprawdzenia wewnętrznej spójności efektów leczenia przeprowadzono szereg analiz PFS we wcześniej zdefiniowanych, w oparciu o czynniki prognostyczne oraz charakterystykę wyjściową, podgrupach. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu leczenia opartego na skojarzeniu palbocyklibu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Było to szczególnie widoczne u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,67 [95% CI: 0,50; 0,89], mediana przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 19,2 miesiąca w porównaniu z 12,9 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,34; 0,67], mPFS nie osiągnięto (NR) w porównaniu z 16,8 miesiąca) oraz u pacjentek z przerzutami jedynie do kości (HR = 0,36 [95% CI: 0,22; 0,59], mPFS nie osiągnięto w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub bez przerzutów jedynie do kości (HR = 0,65 [95% CI: 0,51; 0,84], mPFS 22,2 miesiąca w porównaniu do 14,5 miesiąca).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentek z rakiem wykazującym ekspresję białka Rb w badaniu immunohistochemicznym (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42; 0,68], mPFS 24,2 miesiące w porównaniu z 13,7 miesiąca). Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem nie było istotne statystycznie u 51 pacjentek z guzami niewykazującymi ekspresji białka Rb w badaniu IHC (HR = 0,675 [95% CI: 0,31; 1,48], mPFS NR w porównaniu z 18,5 miesiąca). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 w chorobie z przerzutami lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus letrozol (N=214)	Placebo plus letrozol (N=110)	IBRANCEplus letrozol (N=230)	Placebo plus letrozol (N=112)
OR* [% (95% CI)]	55,1(48,2; 61,9)	40,0(30,8; 49,8)	30,0(24,2; 36,4)	29,5(21,2; 38,8)
TTR*, mediana [miesiące(zakres)]	4,3(2,0; 19,5)	5,3(2,6; 16,6)	2,9(2,1; 19,4)	5,4(2,6; 22,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-3: IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do fulwestrantu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym nowotworem piersi nie podlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, niezależnie od ich statusu menopauzalnego, u których progresja choroby nastąpiła po wcześniejszej hormonoterapii w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub leczenia choroby z przerzutami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 521 kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym, u których progresja choroby nastąpiła w czasie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub w czasie bądź w ciągu 1 miesiąca od zakończenia wcześniejszej hormonoterapii w zaawansowanym stadium choroby, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy pacjentek otrzymujących placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i poddano stratyfikacji w zależności od udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, statusu menopauzalnego na wejściu do badania (okres przed- i okołomenopauzalny w porównaniu do okresu pomenopauzalnego) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę, agonistę LHRH.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z zaawansowanym, objawowym masywnym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone w krótkim czasie na powikłania zagrażające życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania. Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zmiany między grupami leczenia nie było dozwolone. Pacjentki z grup otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz placebo w skojarzeniu z fulwestrantem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres 29; 88).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie leczenia większość pacjentek była rasy białej, wykazywała udokumentowaną wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną i była po menopauzie. Około 20% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. U wszystkich pacjentek zastosowano wcześniejsze leczenie systemowe, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia otrzymywała wcześniej chemioterapię z powodu pierwotnej diagnozy. U ponad połowy pacjentek (62%) stan wydolności fizycznej według klasyfikacji ECOG wynosił 0,60% i występowały przerzuty do narządów trzewnych. Wcześniej poddawanych więcej niż 1 schematowi leczenia hormonalnego z powodu pierwotnej diagnozy było 60% pacjentek. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza oszacowany na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS były oparte na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTD) nasilenia bólu. W badaniu zrealizowano pierwszorzędowy punkt końcowy, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza podczas analizy okresowej przeprowadzanej po osiągnięciu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły określoną wcześniej granicę skuteczności wyznaczoną metodą Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie istotnie wydłużenie PFS oraz klinicznie istotny wpływ leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 . Wyniki dotyczące skuteczności – PALOMA-3 (ocena badacza, populacja pacjentek ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaktualizowana analiza(termin odcięcia danych: 23.10.2015)
IBRANCEplus fulwestrant (N=347)	Placebo plus fulwestrant(N=174)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	10,4 (8,3; NE)	9,0 (5,6; NE)
CBR [% (95% CI)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi; PFS = przeżycie bez progresji choroby. 1 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek z grupy ryzyka Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) Rysunek 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-3

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival Probability (%) Time (Month) Number of patients at risk FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PCB = placebo Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Taki efekt był wyraźnie zauważalny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) oraz u pacjentek bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści z leczenia odnotowano również niezależnie od wcześniej stosowanych rzutów leczenia w chorobie nowotworowej z przerzutami: 0 rzutów (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 rzut (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 rzuty (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub 3 rzuty i więcej (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-3 w chorobie z lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus fulwestrant(N=206)	Placebo plus fulwestrant(N=105)	IBRANCEplus fulwestrant(N=141)	Placebo plus fulwestrant(N=69)
OR* [%, (95% CI)]	28,0	6,7	11,3	11,6
	(21,7; 34,3)	(2,7; 13,3)	(6,6; 17,8)	(5,1; 21,6)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 14,0)	3,6(3,5; 7,4)	3,7(1,9; 5,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Oceny objawów zgłaszanych przez pacjentki dokonywano na podstawie kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ- BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy przyjmującej palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek przyjmujących fulwestrant w monoterapii wypełniło kwestionariusz przed rozpoczęciem badania i podczas co najmniej jednej wizyty po rozpoczęciu badania. Czas do pogorszenia nasilenia bólu zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia badania do pierwszego pojawienia się ≥10 punktowego wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej punktacji określającej nasilenie bólu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie palbocyklibu do fulwestrantu korzystnie wpłynęło na objawy choroby, istotnie opóźniając czas do wystąpienia nasilenia objawów bólowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i fulwestrant (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu do 2,8 miesięcy; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IBRANCE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę palbocyklibu scharakteryzowano u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie (C max ) palbocyklibu obserwuje się na ogół od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność palbocyklibu po podaniu doustnej dawki 125 mg wynosi 46%. Wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i C max w zakresie dawek od 25 mg do 225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 8 dni. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę mediana wskaźnika kumulacji palbocyklibu wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). Wpływ pokarmu Absorpcja palbocyklibu i ekspozycja na ten produkt leczniczy były bardzo małe u około 13% populacji po podaniu na czczo.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie wraz z pokarmem zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia ekspozycji na palbocyklib u pozostałej części populacji w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do palbocyklibu podawanego na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłki wysokotłuszczowe zwiększały wartości AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowe o 12% i 27%, natomiast średniotłuszczowe o 13% i 24%, jeśli były spożywane 1 godzinę przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 godziny po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejszało osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Opierając się na tych wynikach, palbocyklib należy przyjmować wraz z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło ~85% i nie zależało od stężenia produktu leczniczego. W warunkach in vitro wychwyt palbocyklibu przez ludzkie hepatocyty występował głównie w wyniku biernej dyfuzji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazują, że u ludzi palbocyklib w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14 C głównymi podstawowymi szlakami metabolicznymi palbocyklibu u ludzi były utlenianie i sulfonowanie, natomiast drobniejszymi szlakami były acylowanie i glukuronidacja. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem pochodzącym z produktu leczniczego. Większość materiału była wydalana w postaci metabolitów. W kale koniugat kwasu sulfaminowego z palbocyklibem stanowił główny składnik pochodzący z produktu leczniczego i odpowiadał 25,8% podanej dawki. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach, frakcjach cytozolowych i S9 z wątroby oraz rekombinowanych sulfotransferazach (SULT) wykazano, że główną rolę w metabolizmie palbocyklibu odgrywają CYP3A i SULT2A1.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 28,8 godziny. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki palbocyklibu znakowanego 14 C sześciu zdrowym mężczyznom, 92% (mediana) całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 15 dni; główną drogą wydalania był kał (74% dawki), 17% dawki zostało wydalone z moczem. Około 2% i 7% podanej dawki palbocyklibu zostało wydalone w kale i moczu, odpowiednio, w postaci niezmienionej. Palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 w warunkach in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma niski potencjał do hamowania aktywności nośnika anionów organicznych (OAT)1, OAT3, nośnika kationów organicznych (OCT)2, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Wiek, płeć i masa ciała Opierając się na analizie właściwości farmakokinetycznych przeprowadzonej u 183 pacjentów z rakiem (50 mężczyzn i 133 kobiet w wieku od 22 do 89 lat i masie ciała w przedziale od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie ma wpływu na ekspozycję na palbocyklib, oraz że wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka palbocyklibu nie została przeanalizowana u pacjentów w wieku  18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 40 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1,0-1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 73 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), a u 29 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pochodzenie etniczne W badaniu PALOMA-3 wykazano, że średnie geometryczne wartości C trough w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów o pochodzeniu japońskim, azjatyckim (wyłączając pacjentów z Japonii) i pacjentów innego pochodzenia niż azjatyckie z zaawansowanym rakiem piersi, pomimo iż średnie geometryczne wartości AUC inf i C max palbocyklibu były odpowiednio 30% i 35% większe u zdrowych pacjentów o pochodzeniu japońskim niż u zdrowych pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, po podawaniu palbocyklibu w dawce 125 mg raz na dobę według schematu 3/1 profil bezpieczeństwa palbocyklibu u pacjentów o pochodzeniu japońskim był podobny do profilu pacjentów innego pochodzenia niż japońskie. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów o pochodzeniu japońskim.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 39 tygodni, ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi obejmowały wpływ na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze u samców szczurów i psów. Wpływ na metabolizm glukozy związany był ze zmianami występującymi w trzustce oraz zmianami wtórnymi oczu, zębów, nerek i tkanki tłuszczowej tylko u szczurów, które zostały odnotowane w badaniach trwających ≥15 tygodni. Zmiany kostne zaobserwowano tylko u szczurów po 27 tygodniach leczenia. Ogólnoustrojowe działania toksyczne obserwowano na ogół w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie, określonych na podstawie AUC. Ponadto wpływ na układ krążenia (wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie czynności serca oraz zwiększenie odstępu RR i ciśnienia skurczowego) zaobserwowano u telemetrycznie monitorowanych psów przy wartościach ≥4 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o wartość C max .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 12-tygodniowym okresie niepodawania leku nie zaobserwowano odwracalności wpływu na homeostazę glukozy, trzustkę, nerki, oczy i kości. Zaobserwowano natomiast częściową i całkowitą odwracalność wpływu leczenia na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz samczy układ rozrodczy, zęby i tkankę tłuszczową. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania palbocyklibu. Genotoksyczność Palbocyklib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji u bakterii (test Amesa) i nie powodował strukturalnych aberracji chromosomalnych w teście aberracji chromosomów ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Palbocyklib powodował indukcję mikrojąder poprzez działanie aneugeniczne w komórkach jajnika chomika chińskiego w warunkach in vitro oraz w szpiku kostnym samców szczurów w dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że ekspozycja zwierząt na poziomie, po którym nie obserwuje się działania aneugenicznego, około 7 razy przewyższała kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC. Upośledzenie płodności Palbocyklib nie wpływał na kopulację i płodność samic szczurów w żadnej dawce testowanej, do 300 mg/kg mc./dobę (około 3 razy przewyższającej kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w tkance układu rozrodczego samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 3 mg/kg mc./dobę u psów (odpowiednio, około 5 i 3 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Na podstawie wyników badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i psach uważa się, że palbocyklib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że stosowanie palbocyklibu wpływa na jądra, najądrza, prostatę i pęcherzyk nasienny, powodując między innymi zmniejszenie masy narządów, ich zanik lub degenerację, hipospermię, gromadzenie się resztek komórkowych wewnątrz kanalików, zmniejszenie ruchliwości i gęstości plemników oraz zmniejszenie wydzielania. Takie objawy obserwowano u szczurów i (lub) psów na poziomie subterapeutycznym lub  7-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC. Częściową odwracalność wpływu na samcze narządy rozrodcze zaobserwowano u szczurów i psów po, odpowiednio, 4- i 12-tygodniowym okresie niepodawania produktu leczniczego. Pomimo odnotowania powyższych działań niepożądanych na samcze narządy rozrodcze nie stwierdzono wpływu tego produktu leczniczego na kopulację lub płodność u samców szczurów przy założonych poziomach ekspozycji, 13 razy przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Palbocyklib jest odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, które biorą udział w regulowaniu cyklu komórkowego. Stosowanie palbocyklibu w okresie ciąży może więc stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu. Palbocyklib wykazywał działanie fetotoksyczne u ciężarnych zwierząt. W przypadku podawania dawek ≥100 mg/kg mc./dobę u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych (zwiększoną częstość występowania żebra na siódmym kręgu szyjnym). Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów po podaniu toksycznej dla matki dawki 300 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 3-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC), natomiast zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych, w tym małych paliczków w kończynie przedniej, zaobserwowano u królików po podaniu toksycznej dla matki dawki 20 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 4-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano rzeczywistego narażenia płodu ani przenikania produktu leczniczego przez łożysko.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Amonu wodorotlenek (roztwór 28%) Glikol propylenowy Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/PVC/Aluminium zawierający 7 kapsułek twardych (1 kapsułka w gnieździe). Każde pudełko zawiera 21 kapsułek twardych (3 blistry w opakowaniu). Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kisqali 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera bursztynian rybocyklibu, odpowiadający 200 mg rybocyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,344 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Jasnoszarawo-fioletowe, bez rowka dzielącego, okrągłe, tabletki z obłymi, ściętymi krawędziami (przybliżona średnica: 11,1 mm), z wytłoczonym napisem „RIC” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kisqali jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor positive , HR), bez nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2) w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako leczenie hormonalne pierwszego rzutu lub u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne. U kobiet w okresie przed- lub okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy stosować w skojarzeniu z agonistami gonadoliberyny (LHRH).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Kisqali powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 600 mg (trzy tabletki powlekane po 200 mg) rybocyklibu raz dziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, czyli pełen cykl leczenia trwa 28 dni. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo pacjent odnosi korzyści kliniczne z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Produkt Kisqali należy stosować w skojarzeniu z letrozolem w dawce 2,5 mg lub innym inhibitorem aromatazy lub z fulwestrantem w dawce 500 mg. Gdy produkt leczniczy Kisqali jest stosowany w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, inhibitor aromatazy należy przyjmować doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez cały 28-dniowy cykl. Więcej informacji o inhibitorze aromatazy, patrz jego Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Gdy produkt leczniczy Kisqali jest stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem, fulwestrant jest podawany domięśniowo w dniu 1., 15. i 29., a następnie raz na miesiąc. Więcej informacji o fulwestrancie, patrz jego Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL). Leczenie kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym zatwierdzoną terapią skojarzoną z produktem Kisqali powinno również obejmować podawanie agonisty LHRH zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką kliniczną. Produkt Kisqali można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.5). Należy zachęcać pacjentów do przyjmowania dawki produktu o mniej więcej tej samej porze każdego dnia, najlepiej rano. Jeżeli pacjent zwymiotuje po przyjęciu produktu lub nie przyjmie dawki produktu, nie należy przyjmować dodatkowej dawki produktu tego dnia. Należy przyjąć kolejną przewidzianą dawkę produktu o zwykłej porze.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawkowania Postępowanie z ciężkimi lub niemożliwymi do tolerowania działaniami niepożądanymi (AR) może wymagać czasowego wstrzymania podawania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania produktu Kisqali. Jeżeli wymagane jest zmniejszenie dawki, w Tabeli 1 podano wytyczne dotyczące zalecanego zmniejszenia dawki. Tabela 1 Wytyczne dotyczące zalecanej modyfikacji dawkowania

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

	Kisqali
Dawka	Liczba 200 mg tabletek
Dawka początkowa	600 mg/dobę	3
Pierwsze zmniejszenie dawki	400 mg/dobę	2
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg*/dobę	1
* Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki do wielkości poniżej 200 mg/dobę, leczenie należy trwale przerwać.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabele 2, 3, 4, 5 i 6 podsumowują zalecenia wstrzymania stosowania produktu, zmniejszenia dawki lub przerwania podawania produktu Kisqali w przypadku wystąpienia poszczególnych działań niepożądanych. Plan leczenia dla każdego pacjenta powinien opierać się na ocenie klinicznej lekarza prowadzącego i uwzględniać indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać badanie morfologii krwi. Po rozpoczęciu leczenia morfologię krwi należy badać co 2 tygodnie w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Tabela 2 Modyfikacja dawki i postępowanie – Neutropenia

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

	Stopień 1. lub 2.*(ANC1000/mm3 - ≤DGN)	Stopień 3.*(ANC500 - <1000/mm3)	Stopień 3.* gorączkaneutropeniczna**	Stopień 4.*(ANC <500/mm3)
Neutropenia	Dostosowanie dawki	Wstrzymanie	Wstrzymanie	Wstrzymanie
	nie jest wymagane.	podawania	podawania	podawania
		produktu do	produktu do czasu	produktu do czasu
		powrotu do	powrotu do	powrotu do
		stopnia ≤2.	stopnia ≤2.	stopnia ≤2.
		Wznowienie	Wznowienie	Wznowienie
		podawania	podawania	podawania
		produktu Kisqali	produktu Kisqali	produktu Kisqali
		od takiej samej	i zmniejszenie	i zmniejszenie
		dawki.	dawki o 1 poziom.	dawki o 1 poziom.
		Jeżeli toksyczność
		w stopniu 3.
		nawraca:
		wstrzymanie
		leczenia do czasu
		powrotu do
		stopnia ≤2.,
		następnie
		wznowienie
		podawania
		produktu Kisqali
		i zmniejszenie
		dawki o 1 poziom.
* Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych)** Neutropenia stopnia 3. z jednorazowym wystąpieniem gorączki wyższej niż 38,3°C (lub powyżej 38°C przez ponad jedną godzinę i (lub) współwystępujące zakażenie)ANC = bezwzględna liczba neutrofilów; DGN = dolna granica normy

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Po rozpoczęciu leczenia testy czynnościowe wątroby powinny być wykonywane co 2 tygodnie w trakcie 2 pierwszych cykli leczenia, na początku każdego z 4 kolejnych cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Częstszą kontrolę zaleca się w przypadku wystąpienia nieprawidłowości w stopniu 2. lub wyższym. Tabela 3 Modyfikacja dawki i postępowanie – Toksyczne działania na wątrobę i drogi żółciowe

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

	Stopień 1.*(>GGN– 3 x GGN)	Stopień 2.*(>3 do 5 x GGN)	Stopień 3.*(>5 do 20 x GGN)	Stopień 4.* (>20 x GGN)
Zwiększenie	Dostosowanie	Stan wyjściowy	Wstrzymanie	Zakończenie
aktywności	dawki nie jest	w stopniu < 2.:	podawania produktu	podawania
AspAT i (lub)	wymagane.	Wstrzymanie leczenia	Kisqali do czasu	produktu
AlAT w		do czasu powrotu do	powrotu do stopnia	Kisqali.
porównaniu		stopnia wyjściowego	wyjściowego lub
z pomiarem		lub niższego,	niższego, a następnie
wyjściowym**,		a następnie	wznowienie leczenia
bez wzrostu		wznowienie	od kolejnego niższego
stężenia		podawania produktu	poziomu dawki.
bilirubiny		Kisqali na tym samym	W przypadku nawrotu
całkowitej 2 x		poziomie	toksyczności
powyżej GGN		dawkowania. W	stopnia 3. należy
		przypadku nawrotu	przerwać stosowanie
		toksyczności	produktu Kisqali.
		stopnia 2., należy
		wznowić podawanie
		produktu Kisqali od
		kolejnego niższego
		poziomu dawki.
		Stan wyjściowy
		w stopniu = 2.:
		Bez wstrzymywania
		leczenia.
Połączenie	Jeżeli u pacjenta wystąpi jednocześnie wzrost aktywności AspAT i (lub)
wzrostu	AlAT >3 x GGN wraz ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2 x GGN bez
aktywności	względu na pomiar wyjściowy, należy zakończyć leczenie produktem Kisqali.
AspAT i (lub)
AlAT wraz ze
zwiększeniem
stężenia
bilirubiny
całkowitej,
przy braku
zastoju żółci
* Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych)** Stan wyjściowy = przed rozpoczęciem leczenia GGN = górna granica normy

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali. Po rozpoczęciu leczenia EKG należy powtórzyć w około 14. dniu pierwszego cyklu i na początku drugiego cyklu, a następnie wykonywać je w zależności od wskazań klinicznych. W przypadku wydłużenia odstępu QTcF w okresie leczenia zaleca się częstsze wykonywanie badania EKG. Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie – wydłużenie odstępu QT

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zapisy EKG z QTcF >480 ms

<481 ms, a następnie należy wznowić podawanie produktu Kisqali od kolejnego niższego poziomu dawki.

Zapisy EKG z QTcF >500 ms

Jeżeli odstęp QTcF jest dłuższy niż 500 ms, należy wstrzymać podawanie produktu Kisqali do czasu, gdy QTcF wyniesie <481 ms, a następnie należy wznowić podawanie produktu Kisqali od kolejnego niższego poziomu dawki.Jeżeli nastąpi wydłużenie QTcF do wielkości powyżej 500 ms lub zmiana o więcej niż 60 ms względem zapisu wyjściowego, w połączeniu z częstoskurczem typu torsade de pointes lub wielokształtnym częstoskurczem komorowym lub przedmiotowymi/podmiotowymiobjawami poważnej arytmii, należy na stałe zaprzestać stosowania produktu Kisqali.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

1. Podawanie produktu należy wstrzymać. 2. Jeżeli wydłużenie odstępu QTcF zmniejszy się do <481 ms, należy wznowić leczenie od kolejnego niższego poziomu dawki. 3. Jeżeli odstęp QTcF ponownie wydłuży się do ≥481 ms, należy wstrzymać podawanie produktu do czasu, gdy QTcF zmniejszy się do Tabela 5 Modyfikacja dawki i postępowanie – Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

	Stopień 1.* (bezobjawowe)	Stopień 2.*(objawowe)	Stopień 3. lub 4.*(ciężkie)
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc	Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy rozpocząć właściwe leczeniei kontrolować stan pacjenta zgodnieze wskazaniami klinicznymi.	Przerwanie stosowania leku do czasu powrotu do stopnia ≤1., następnie wznowienie podawania produktu leczniczego Kisqaliw dawce niższej o jeden poziom**.	Zakończenie podawania produktu Kisqali.
* Stopnie nasilenia określone według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych)**Rozważając wznowienie leczenia produktem Kisqali należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 6 Modyfikacja dawki i postępowanie – Inne działania toksyczne*

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Inne działania toksyczne	Stopień 1. lub 2.**	Stopień 3.**	Stopień 4.**
Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Należy rozpocząć właściwe leczeniei kontrolować stan pacjenta zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.	Wstrzymanie podawania do czasu powrotu do stopnia 1. lub niższego,a następnie wznowienie podawania produktu Kisqali od takiej samej dawki. W przypadku nawrotu działań toksycznych stopnia 3. należy wznowić leczenie produktem Kisqali w dawcez kolejnego niższego poziomu.	Zakończenie podawania produktu Kisqali.
* Poza neutropenią, toksycznością dla wątroby, wydłużeniem odstępu QT oraz śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc.** Stopniowanie według CTCAE wersja 4.03 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i inne istotne informacje o bezpieczeństwie w przypadku wystąpienia toksyczności, patrz ChPL jednocześnie stosowanego inhibitora aromatazy, fulwestrantu lub agonisty LHRH. Modyfikacja dawki w związku ze stosowaniem produktu Kisqali z silnymi inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz rozważyć równoczesne stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o mniejszym potencjale hamującym CYP3A4. Jeżeli stan pacjenta wymaga podania silnego inhibitora CYP3A4 równocześnie z rybocyklibem, dawkę produktu Kisqali należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę (patrz punkt 4.5). U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 400 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, dawkę należy dodatkowo zmniejszyć do 200 mg.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów, którym zmniejszono dawkę do 200 mg rybocyklibu na dobę, i u których rozpoczęcie jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4 jest konieczne, leczenie produktem Kisqali należy przerwać. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta pod kątem objawów toksyczności. Gdy stosowanie silnego inhibitora zostanie przerwane, dawkę produktu Kisqali należy zmienić na dawkę stosowaną przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, po upływie przynajmniej 5-krotności okresu półtrwania silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.2). Szczególne populacje pacjentów Z aburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Nie badano produktu leczniczego Kisqali u pacjentów z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększona (mniej niż dwukrotnie) ekspozycja na rybocyklib i zaleca się podawanie produktu Kisqali w dawce początkowej 400 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kisqali u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Kisqali należy przyjmować doustnie raz na dobę z pokarmem lub bez.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich ssać, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletki, która jest połamana, pęknięta lub naruszona w inny sposób.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rybocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych. Neutropenia W zależności od stopnia nasilenia neutropenii, może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem Kisqali, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2 i 4.8). Toksyczność dla wątroby i dróg żółciowych Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować parametry czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.8). W zależności od stopnia nasilenia wzrostu aktywności aminotransferaz, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie opracowano zaleceń dla pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AspAT/AlAT stopnia 3. lub wyższego. Wydłużenie odstępu QT W badaniu E2301 (MONALEESA-7), wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 14/87 (16,1%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kisqali w skojarzeniu z tamoksyfenem oraz u 18/245 (7,3%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kisqali w skojarzeniu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy (NSAI). Produkt leczniczy Kisqali nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 4.8 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG. Leczenie produktem Kisqali należy rozpoczynać tylko u pacjentów z wartością QTcF niższą niż 450 ms. EKG należy powtórzyć w około 14. dniu pierwszego cyklu i na początku drugiego cyklu, a następnie wykonywać EKG w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8). Właściwa kontrola stężenia elektrolitów w surowicy (m.in.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

potasu, wapnia, fosforu i magnezu) powinno mieć miejsce przed rozpoczęciem leczenia, na początku każdego z pierwszych 6 cykli, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Wszelkie nieprawidłowości należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali i podczas leczenia produktem Kisqali. Należy unikać stosowania produktu Kisqali u pacjentów z wydłużonym odstępem QT lub pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc. Dotyczy to pacjentów:  z zespołem długiego QT;  z niekontrolowaną lub poważną chorobą serca, w tym przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub bradyarytmią;  z zaburzeniami stężenia elektrolitów. Należy unikać stosowania produktu Kisqali z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc i (lub) z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QTcF (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nie można uniknąć leczenia silnym inhibitorem CYP3A4, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2 i 4.5). Na podstawie obserwowanego wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia, może zajść konieczność wstrzymania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem Kisqali, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne Zgłaszano występowanie toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) podczas leczenia produktem Kisqali. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na ciężkie reakcje skórne (np. postępująca rozległa wysypka skórna często z obecnością pęcherzy lub zmian na błonie śluzowej), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Kisqali. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc Po zastosowaniu produktu leczniczego Kisqali zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy sprawdzać czy u pacjentów występują objawy płucne wskazujące na ILD/zapalenie płuc, do których może należeć niedotlenienie narządów i tkanek, kaszel oraz duszność i należy dokonać modyfikacji dawki zgodnie z informacjami podanymi w Tabeli 5 (patrz punkt 4.2). Biorąc pod uwagę nasilenie śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które mogą prowadzić do zgonu, może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Kisqali, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacją podaną w Tabeli 5 (patrz punkt 4.2). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Jako inhibitor białek transportowych w nerkach, transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn 1 (MATE1), które uczestniczą w aktywnym wydzielaniu kreatyniny z proksymalnych kanalików nerkowych, rybocyklib może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia zaleca się wykonanie dalszej oceny czynności nerek, aby wykluczyć zaburzenia czynności nerek. Substraty CYP3A4 Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 w dawce 400 mg. Dlatego rybocyklib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem CYP3A4, co może skutkować zwiększeniem stężenia substratów CYP3A4 w surowicy (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym oraz zapoznanie się z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 podanymi w ChPL drugiego produktu. Zaburzenia czynności nerek Szacuje się, że zalecana dawka początkowa 200 mg u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powoduje około 45% mniejszą ekspozycję w porównaniu ze standardową dawką początkową u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano skuteczności tej dawki początkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, prowadząc bardzo dokładną kontrolę stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Kisqali i przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Lecytyna sojowa Produkt Kisqali zawiera lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować produktu Kisqali (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje, które mogą zwiększać stężenie rybocyklibu w osoczu Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego produkty lecznicze, które mogą wpływać na aktywność enzymów CYP3A4 mogą zmieniać właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu. Równoczesne podanie rytonawiru (w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), będącego silnym inhibitorem CYP3A4, z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu zwiększało ekspozycję na rybocyklib (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ) u osób zdrowych odpowiednio 3,2-krotnie i 1,7-krotnie, w porównaniu z pojedynczą dawką 400 mg rybocyklibu podaną w monoterapii. Wartości C max i AUC last dla LEQ803 (główny metabolit rybocyklibu odpowiadający za mniej niż 10% ekspozycji na produkt macierzysty) zmniejszyły się odpowiednio o 96% i 98%. Należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym m.in.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

z klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, lopinawirem, rytonawirem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, werapamilem i worykonazolem (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które mają mniejszy potencjał hamowania CYP3A4 i należy monitorować stan pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z rybocyklibem (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.2). Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Kisqali i silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Kisqali należy zmniejszyć jak opisano w punkcie 4.2. Brakuje jednak danych klinicznych dotyczących takich modyfikacji dawkowania. Z powodu zmienności międzyosobniczej zalecane dostosowanie dawki może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów i w związku z tym zaleca się uważne monitorowanie stanu pacjenta w kierunku zdarzeń niepożądanych związanych z rybocyklibem.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jeżeli wystąpi działanie toksyczne związane ze stosowaniem rybocyklibu, dawkę należy zmodyfikować lub wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności (patrz punkt 4.2 i 5.2). Jeżeli stosowanie silnego inhibitora CYP3A4 zostanie zakończone i po upływie czasu równego przynajmniej 5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4 (patrz ChPL danego inhibitora CYP3A4), podawanie produktu Kisqali powinno zostać wznowione od takiej samej dawki, która była stosowana przed podaniem silnego inhibitora CYP3A4. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że przy dawce 600 mg rybocyklibu umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna) mogą zwiększać C max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio 1,2-krotnie i 1,3-krotnie. U pacjentek, u których dawkę rybocyklibu zmniejszono do 400 mg raz na dobę, szacowano, że C max i AUC w stanie stacjonarnym zwiększyło się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Przewidywano, że dawka 200 mg podawana raz na dobę spowoduje odpowiednio 1,7- i 2,8-krotne zwiększenie C max i AUC. Dostosowanie dawki rybocyklibu nie jest wymagane w chwili rozpoczynania leczenia łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Jednak zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z rybocyklibem. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania spożywania grejpfrutów i soku z grejpfrutów. Wiadomo, że wymienione produkty hamują działania enzymów cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na rybocyklib. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie rybocyklibu w osoczu Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni) z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu prowadziło do zmniejszenia AUC inf i C max rybocyklibu odpowiednio o 89% i 81%, w porównaniu z pojedynczą dawką 600 mg rybocyklibu podaną w monoterapii osobom zdrowym. C max LEQ803 zwiększyło się 1,7-krotnie, a AUC inf, zmniejszyło się o 27%.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a w konsekwencji do ryzyka braku skuteczności stosowania. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum) . Należy rozważyć stosowanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4. Nie badano wpływu umiarkowanego induktora CYP3A4 na ekspozycję na rybocyklib. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że umiarkowany induktor CYP3A4 (efawirenz) może zmniejszać C max i AUC rybocyklibu w stanie stacjonarnym odpowiednio o 51% i 70%. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A4 może zatem prowadzić do zmniejszonej ekspozycji i w konsekwencji do ryzyka zmniejszonej skuteczności, zwłaszcza u pacjentek leczonych rybocyklibem w dawce 400 mg lub 200 mg raz na dobę.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie w osoczu może zmieniać się pod wpływem produktu Kisqali Rybocyklib jest inhibitorem CYP3A4 o sile działania od umiarkowanej do dużej i może wchodzić w interakcje z substratami leków, które są metabolizowane przez CYP3A4, co może prowadzić do wzrostu stężenia w surowicy jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie midazolamu (substrat CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami produktu Kisqali (400 mg) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na midazolam o 280% (3,8-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samego midazolamu. Symulacje farmakokinetyczne oparte na danych fizjologicznych wskazują, że produkt Kisqali podawany w klinicznie istotnej dawce 600 mg może zwiększać AUC midazolamu 5,2-krotnie. W związku z tym, gdy rybocyklib jest podawany z innymi produktami leczniczymi, generalnie należy zapoznać się z ChPL produktu podawanego z rybocyklibem, aby sprawdzić zalecenia związane z równoczesnym podawaniem inhibitorów CYP3A4.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku równoczesnego podawania produktu Kisqali i wrażliwych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.4). Może zajść konieczność zmniejszenia dawki wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym m.in. alfentanylu, cyklosporyny, ewerolimusu, fentanylu, syrolimusu i takrolimusu, ponieważ rybocyklib może zwiększać ich ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego podawania rybocyklibu w dawce 600 mg z następującymi substratami CYP3A4: alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam. Jednoczesne podawanie kofeiny (substrat CYP1A2) z wielokrotnymi dawkami produktu Kisqali (400 mg) zwiększało ekspozycję na kofeinę o 20% (1,2-krotnie) u osób zdrowych w porównaniu z podawaniem samej kofeiny.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W przypadku stosowania klinicznie istotnej dawki 600 mg symulacje farmakokinetyczne oparte o modele fizjologiczne przewidywały jedynie słaby wpływ hamujący rybocyklibu na substraty CYP1A2 (<2-krotny wzrost AUC). Substancje, które są substratami transporterów Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stanu pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami tych transporterów, wykazującymi wąski indeks terapeutyczny, w tym m. in. digoksyną, pitawastatyną, prawastatyną, rozuwastatyną i metforminą. Interakcje z pokarmem Produkt Kisqali może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.2 i 5.2). Produkty lecznicze zwiększające pH żołądka Rybocyklib wykazuje wysoką rozpuszczalność w pH 4,5 lub niższym oraz bio-odpowiednich środowiskach (przy pH 5,0 i 6,5).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie rybocyklibu z produktami leczniczymi, które podnoszą pH w żołądku nie było oceniane w badaniu klinicznym; nie obserwowano jednak zmian we wchłanianiu rybocyklibu w analizie farmakokinetyki populacyjnej ani w analizach farmakokinetyki niekompartmentowej. Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a letrozolem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi i z analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak interakcji pomiędzy rybocyklibem a letrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych. Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rybocyklibem a anastrozolem po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu fulwestrantu na ekspozycję na rybocyklib po jednoczesnym podaniu tych produktów leczniczych. Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a tamoksyfenem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na tamoksyfen zwiększyła się około 2-krotnie po jednoczesnym podaniu rybocyklibu i tamoksyfenu. Interakcje typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji typu lek-lek pomiędzy rybocyklibem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Przewidywane interakcje Antyarytmiczne produkty lecznicze i inne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Kisqali z produktami leczniczymi o znanym potencjale wydłużania odstępu QT, takimi jak antyarytmiczne produkty lecznicze (w tym m.in.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol) oraz innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m.in. chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, cyprofloksacyną, lewofloksacyną, azytromycyną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną, beprydylem, pimozydem i ondansetronem podawanym dożylnie) (patrz punkt 4.4). Produkt Kisqali nie jest również zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 4.1, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kisqali należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące produkt leczniczy Kisqali powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. podwójną barierę antykoncepcyjną) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po zakończeniu leczenia produktem Kisqali. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Wyniki uzyskane u zwierząt wskazują, że rybocyklib może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany podczas ciąży (patrz punkt 5.3). Produkt Kisqali nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rybocyklib przenika do mleka ludzkiego. Nie ma danych dotyczących wpływu rybocyklibu na niemowlę karmione piersią lub wpływu rybocyklibu na wytwarzanie mleka.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Rybocyklib i jego metabolity bez trudności przenikały do mleka karmiących szczurów. Pacjentki przyjmujące produkt Kisqali nie mogą karmić piersią przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu rybocyklibu na płodność. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że rybocyklib może zaburzać płodność samców posiadających zdolności reprodukcyjne (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Kisqali może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, aby zachowali ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli odczuwają zmęczenie, zawroty głowy lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego w trakcie leczenia produktem Kisqali (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang. adverse reactions , ARs) (zgłaszanymi z częstością ≥20%) w zestawie danych zbiorczych, dla których częstość była większa w grupie Kisqali w dowolnym leczeniu skojarzonym niż w grupie placebo w dowolnym leczeniu skojarzonym, były: neutropenia, zakażenia, nudności, uczucie zmęczenia, biegunka, leukopenia, wymioty, ból głowy, zaparcie, łysienie, kaszel, wysypka, ból pleców, niedokrwistość i nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Najczęściej występującymi ARs w stopniu 3./4. (zgłaszanymi z częstością >2%) w danych zbiorczych, dla których częstość była większa w grupie Kisqali w dowolnym leczeniu skojarzonym niż w grupie placebo w dowolnym leczeniu skojarzonym, były: neutropenia, leukopenia, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, limfopenia, zakażenia, ból pleców, niedokrwistość, uczucie zmęczenia, hipofosfatemia i wymioty.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych, bez względu na ich przyczynę, wystąpiło u 39,5% pacjentów przyjmujących produkt Kisqali w badaniach klinicznych III fazy, niezależnie od leczenia skojarzonego oraz trwałe przerwanie leczenia zgłoszono u 8,7% pacjentów otrzymujących produkt Kisqali i dowolne leczenie skojarzone w badaniach klinicznych III fazy. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ogólną ocenę profilu bezpieczeństwa produktu Kisqali oparto na zestawie danych zbiorczych uzyskanych od 1065 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Kisqali w skojarzeniu z leczeniem hormonalnym (N=582 w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy oraz N=483 w skojarzeniu z fulwestrantem) i którzy zostali włączeni do randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MONALEESA-2, MONALEESA-7 podgrupa stosująca NSAI i MONALEESA-3) w leczeniu HR-dodatniego, HER2-ujemnego, zaawansowanego lub rozsianego raka piersi.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe działania niepożądane zostały zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mediana czasu trwania ekspozycji na badany lek w danych zbiorczych z badań III fazy wyniosła 19,2 miesiąca, przy czym u 61,7% pacjentów ekspozycja trwała ≥12 miesięcy. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych III fazy (Tabela 7) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W każdej grupie częstości działań niepożądanych wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w trzech badaniach klinicznych III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia1	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia Małopłytkowość, gorączka neutropeniczna	Bardzo często Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	Bardzo częstoCzęsto
Hipokalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy, zawroty głowy	Bardzo często
Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	Często
Zaburzenia oka
Nasilone łzawienie, suchość oka	Często
Zaburzenia serca
Omdlenie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność, kaszelŚródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc*	Bardzo często Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, ból brzucha2, zapalenie jamy ustnej, niestrawnośćZaburzenia smaku	Bardzo częstoCzęsto
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Hepatotoksyczność3	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienie, wysypka4, świądSuchość skóry, rumień, bielactwo nabyteToksyczna rozpływna martwica naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN)*	Bardzo często CzęstoNieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, gorączka, osłabienie	Bardzo często
Ból jamy ustnej i gardła, suchość jamy ustnej	Często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby5Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym	Bardzo często Często
* Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu.1 Zakażenia: zakażenia układu moczowego, zakażenia układu oddechowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica (<1%).2 Ból brzucha: ból brzucha, ból w górnej części brzucha.3 Hepatotoksyczność: cytoliza wątrobowa, uszkodzenie komórek wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby (<1%), hepatotoksyczność, niewydolność wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (jeden przypadek).4 Wysypka: wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka ze świądem.5 Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenia była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (75,4%), natomiast spadek liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. (na podstawie wyników badań laboratoryjnych) zgłoszono u 62,0% pacjentów przyjmujących produkt Kisqali w dowolnym leczeniu skojarzonym w badaniach III fazy. Wśród pacjentów, u których wystąpiła neutropenia w stopniu 2., 3. lub 4., mediana czasu do początku zdarzenia wyniosła 17 dni. Mediana czasu do ustąpienia zdarzenia stopnia 3. lub wyższego (powrót do normy lub do stopnia <3.) wyniosła 12 dni w grupie pacjentów przyjmujących produkt Kisqali w dowolnym leczeniu skojarzonym po wstrzymaniu leczenia i (lub) zmniejszeniu dawki i (lub) zakończeniu leczenia. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u około 1,7% pacjentów przyjmujących produkt Kisqali w badaniach III fazy. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania każdego przypadku gorączki.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W zależności od nasilenia, postępowanie z neutropenią obejmowało kontrolowanie wyników badań laboratoryjnych, wstrzymanie podawania leku i (lub) modyfikację dawki. Częstość przypadków zakończenia leczenia z powodu neutropenii była niska (0,8%) (patrz punkt 4.2 i 4.4). Toksyczność dla wątroby i dróg żółciowych W badaniach klinicznych III fazy zdarzenia toksycznego działania na wątrobę i drogi żółciowe występowały u większego odsetka pacjentów przyjmujących produkt Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo w którymkolwiek leczeniu skojarzonym (odpowiednio, 27,3% i 19,6%), przy czym więcej przypadków zdarzeń stopnia 3. lub 4. zgłoszono w grupie pacjentów leczonych produktem Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym (odpowiednio, 13,2% i 6,1%). Obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. (11,2% w porównaniu z 1,7%) i AspAT stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

(7,8% w porównaniu z 2,1%) zgłoszono w grupie przyjmującej odpowiednio produkt Kisqali i placebo. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT i AspAT przekraczające trzykrotność górnej granicy normy oraz stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające dwukrotność górnej granicy normy, przy zachowanej prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej i przy braku zastoju żółci, wystąpiło u 6 pacjentów (4 pacjentów w badaniu A2301 [MONALEESA-2], u których wartości te powróciły do normy w ciągu 154 dni i u 2 pacjentów w badaniu F2301 [MONALEESA-3], u których wartości te powróciły do normy odpowiednio po 121 i 532 dniach, po odstawieniu produktu leczniczego Kisqali). Takich przypadków nie zgłaszano w badaniu E2301 (MONALEESA-7). Zdarzenia wymagające wstrzymania leczenia i (lub) dostosowania dawki z powodu toksycznego działania na wątrobę i drogi żółciowe zgłoszono u 12,3% pacjentów z grupy przyjmującej produkt Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym, przede wszystkim z powodu zwiększonej aktywności AlAT (7,9%) i (lub) AspAT (7,3%).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Leczenie produktem Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym z powodu nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub toksycznego działania na wątrobę zakończono odpowiednio u 2,4% i 0,3% pacjentów (patrz punkt 4.2 i 4.4). W badaniach klinicznych III fazy odnotowano 70,9% (90/127) przypadków zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Wśród pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4., mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 92 dni w grupie pacjentów leczonych produktem Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym. Mediana czasu do ustąpienia zdarzenia (do normalizacji lub osiągnięcia stopnia  2.) wyniosła 21 dni w grupie pacjentów leczonych produktem Kisqali w którymkolwiek leczeniu skojarzonym.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT W badaniu E2301 (MONALEESA-7) obserwowane średnie wydłużenie QTcF względem wartości wyjściowych było o około 10 ms większe w podgrupie stosującej tamoksyfen plus placebo niż w podgrupie stosującej NSAI plus placebo, sugerując, że to sam tamoksyfen wywierał efekt wydłużenia QTcF mogący przyczyniać się do wartości QTcF obserwowanych w grupie stosującej produkt Kisqali plus tamoksyfen. W grupie otrzymującej placebo wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych wystąpiło u 6/90 (6,7%) pacjentów otrzymujących tamoksyfen i u żadnego pacjenta otrzymującego NSAI (patrz punkt 5.2). Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms względem wartości wyjściowych obserwowano u 14/87 (16,1%) pacjentów otrzymujących produkt Kisqali plus tamoksyfen oraz u 18/245 (7,3%) pacjentów otrzymujących produkt Kisqali plus NSAI. Produkt leczniczy Kisqali nie jest zalecany do stosowania w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych III fazy przynajmniej jedno zdarzenie wydłużenia odstępu QT (w tym wydłużenie odstępu QT potwierdzone w EKG i omdlenie) wystąpiło u 9,3% pacjentów z grup leczonych produktem Kisqali w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem oraz u 3,5% pacjentów z grup leczonych placebo w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem. Przegląd danych z zapisów EKG wykazał, że u 15 pacjentów (1,4%) wartość QTcF była większa niż 500 ms w stosunku do wyniku wyjściowego, a u 61 pacjentów (5,8%) odstępy QTcF były dłuższe od wyjściowych o ponad 60 ms. Nie zgłoszono przypadków częstoskurczu typu torsade de pointes. Wstrzymanie leczenia/dostosowanie dawki zgłoszono u 2,9% pacjentów z grupy leczonej produktem Kisqali w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem z powodu wydłużenia odstępu QT potwierdzonego w EKG i omdlenia.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Analiza danych uzyskanych w badaniu EKG ujawniła 55 pacjentów (5,2%) i 12 pacjentów (1,5%) z przynajmniej jednym odstępem QTcF >480 ms w porównaniu z wartością początkową odpowiednio w grupach leczonych produktem Kisqali w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem i w grupach otrzymujących placebo w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem. Wśród pacjentów z wydłużeniem QTcF >480 ms mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 15 dni niezależnie od stosowanego leczenia skojarzonego, a zmiany te były odwracalne po wstrzymaniu leczenia i (lub) zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W trzech badaniach rejestracyjnych rybocyklib podawano 341 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 97 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Do badań tych nie włączono żadnego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono korelację pomiędzy początkowym stopniem zaburzeń czynności nerek a wartościami kreatyniny we krwi podczas leczenia. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania wydłużenia odstępu QT i małopłytkowości. Zalecenia dotyczące kontrolowania i dostosowania dawki z powodu tych działań toksycznych, patrz punkty 4.2 i 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieje tylko ograniczone doświadczenie dotyczące zgłoszonych przypadków przedawkowania produktu Kisqali. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić takie objawy, jak nudności i wymioty. Ponadto mogą wystąpić toksyczne działania hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość) i możliwe wydłużenie odstępu QT. W każdym przypadku przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące w zależności od potrzeb.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EF02 Mechanizm działania Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (ang. cyclin-dependent kinase , CDK) 4 i 6, powodując, że wartość ich 50% zahamowania (IC 50 ) wynosi odpowiednio 0,01 (4,3 ng/ml) i 0,039 μM (16,9 ng/ml) w badaniach biochemicznych. Wymienione kinazy są aktywowane po związaniu z D-cyklinami i odgrywają kluczową rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego i proliferacji komórek. Kompleks cyklina D-CDK4/6 reguluje postęp cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , pRb). W warunkach in vitro rybocyklib zmniejszał fosforylację białka pRb prowadząc do zatrzymania fazy G1 cyklu komórkowego i zmniejszając proliferację linii komórkowych raka piersi.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach i n vivo monoterapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza, co korelowało z zahamowaniem fosforylacji białka pRb. Badania in vivo wykorzystujące model heteroprzeszczepu raka piersi z receptorami estrogenowymi pochodzącego od pacjentów, z leczeniem skojarzonym rybocyklibem i lekami antyestrogenowymi (tj. letrozolem) prowadziły do większego zahamowania wzrostu guza z podtrzymaniem regresji guza i opóźnieniem jego ponownego wzrostu po zaprzestaniu podawania leków w porównaniu ze stosowaniem każdej z tych substancji osobno. Ponadto, w warunkach in vivo przeciwnowotworowe działanie rybocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem było oceniane u myszy z niedoborem odporności, które otrzymały heteroprzeszczep ludzkiego raka piersi ZR751 ER+ i leczenie skojarzone z fulwestrantem spowodowało całkowite zahamowanie wzrostu guza.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku badań panelu linii komórkowych raka piersi o znanym statusie receptorów estrogenowych, rybocyklib okazał się bardziej skuteczny w liniach komórek raka piersi z receptorami estrogenowymi niż w liniach bez receptorów estrogenowych. W przedklinicznych modelach testowanych dotychczas, nienaruszone białko pRb było wymagane do aktywności rybocyklibu. Elektrofizjologia serca Seryjne, potrójne zapisy EKG zbierano po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym, aby ocenić wpływ rybocyklibu na odstęp QTc u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Analiza właściwości farmakokinetycznych-farmakodynamicznych objęła łącznie 997 pacjentów leczonych rybocyklibem w dawkach od 50 do 1 200 mg. Wyniki analizy sugerowały, że rybocyklib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc. Oszacowana średnia zmiana QTcF względem wartości wyjściowej po zastosowaniu produktu Kisqali w dawce 600 mg w skojarzeniu z NSAI lub fulwestrantem wyniosła odpowiednio 22,0 ms (90% CI: 20,56; 23,44) i 23,7 ms (90% CI: 22,31; 25,08) przy średniej geometrycznej C max w stanie stacjonarnym w porównaniu do 34,7 ms (90% CI: 31,64; 37,78) w skojarzeniu z tamoksyfenem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Produkt Kisqali oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w leczeniu kobiet po menopauzie chorych na HER2-ujemnego, zaawansowanego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych, które nie były wcześniej leczone z powodu zaawansowanego raka. Produkt Kisqali stosowano w skojarzeniu z letrozolem lub stosowano letrozol w monoterapii. Łącznie 668 pacjentek przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup, w których przyjmowano produkt Kisqali w dawce 600 mg w skojarzeniu z letrozolem (n=334) lub placebo w skojarzeniu z letrozolem (n=334). Stratyfikacji dokonano według obecności przerzutów do wątroby i (lub) płuc (Tak [n=292 (44%)]) lub Nie [n=376 (56%)]) . Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Kisqali podawano doustnie w dawce 600 mg na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następowało 7 dni przerwy w leczeniu, w skojarzeniu z letrozolem podawanym w dawce 2,5 mg raz na dobę przez 28 dni. Pacjentki nie mogły przejść z grupy przyjmującej placebo do grupy przyjmującej produkt Kisqali w trakcie badania lub po stwierdzeniu postępu choroby. Mediana wieku pacjentek biorących udział w badaniu wyniosła 62 lata (zakres od 23 do 91 lat). 44,2% pacjentek było w wieku 65 lat i starszych, w tym 69 pacjentek było starszych niż 75 lat. Pacjentki biorące udział w badaniu należały do rasy białej (82,2%), żółtej (7,6%) i czarnej (2,5%). U wszystkich pacjentek stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 lub 1. W grupie otrzymującej produkt Kisqali 46,6% pacjentek otrzymało chemioterapię w schemacie neoadjuwantowym lub adjuwantowym, a u 51,3% pacjentek zastosowano leczenie hormonalne w schemacie neoadjuwantowym lub adjuwantowym przed rozpoczęciem udziału w badaniu.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 34,1% pacjentek chorobę rozpoznano de novo . U 22,0% pacjentek choroba zajęła tylko kości, a u 58,8% pacjentek choroba zajęła narządy trzewne. Pacjentki otrzymujące wcześniej leczenie (neo)adjuwantowe anastrozolem lub letrozolem musiały ukończyć to leczenie przynajmniej 12 miesięcy przed losowym przydziałem do grup badanych. Analiza pierwotna Pierwszorzędowy punkt końcowy badania został osiągnięty w trakcie planowanej analizy etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 80% zdarzeń docelowego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych ( ang . Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST w. 1.1), na podstawie oceny dokonanej przez badacza w całej populacji (wszystkie zrandomizowane pacjentki) i potwierdzonej w niezależnej centralnej ocenie radiologicznej przy zaślepieniu przydziału do grup leczenia.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności wykazały statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentek przyjmujących produkt Kisqali w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do pacjentek przyjmujących placebo w skojarzeniu z letrozolem w całej analizowanej grupie (współczynnik ryzyka 0,556; 95% CI: 0,429; 0,720; wartość p w jednostronnym stratyfikowanym logarytmicznym teście rang 0,00000329) z istotnym klinicznie skutkiem leczenia. Dane z oceny ogólnego stanu zdrowia/jakości życia nie wykazywały istotnych różnic pomiędzy produktem Kisqali w skojarzeniu z letrozolem a placebo w skojarzeniu z letrozolem. Bardziej aktualne dane dotyczące skuteczności (punkt odcięcia 2 stycznia 2017 r.) przedstawiono w Tabelach 8 i 9. Mediana PFS wyniosła 25,3 miesiąca (95% CI: 23,0; 30,3) u pacjentek leczonych rybocyklibem w skojarzeniu z letrozolem i 16,0 miesięcy (95% CI: 13,4; 18,2) u pacjentek z grupy przyjmującej placebo w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

54,7% pacjentek przyjmujących rybocyklib w skojarzeniu z letrozolem zostało ocenionych jako pacjentki bez postępu choroby po 24 miesiącach w porównaniu z 35,9% pacjentek z grupy przyjmującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Tabela 8 MONALEESA-2 - Wyniki dotyczące skuteczności (PFS) na podstawie oceny radiologicznej dokonanej przez badacza (punkt odcięcia 2 stycznia 2017 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Aktualizacja analizy
	Kisqali w skojarzeniu z letrozolemn=334	Placebo w skojarzeniu z letrozolemn=334
Przeżycie wolne od progresji choroby
Mediana PFS [miesiące] (95% CI)	25,3 (23,0-30,3)	16,0 (13,4-18,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,568 (0,457-0,704)
Wartość pa	9,63×10-8
CI=przedział ufności; n=liczba pacjentówawartość p obliczono w jednostronnym stratyfikowanym logarytmicznym teście rang.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 MONALEESA-2 - Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające PFS na podstawie oceny badacza (punkt odcięcia 2 stycznia 2017 r.) Punkty ucięcia danych Rybocyklib (N=334) Placebo (N=334) Liczba zdarzeń- Rybocyklib: 140, Placebo: 205 Współczynnik ryzyka = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704] Mediana Kaplana-Meiera - Rybocyklib: 25,3 miesiąca; Placebo: 16,0 miesięcy Wartość p w logarytmicznym teście rang = 9,63*10^(-8)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (miesiące)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek nadal narażonych na ryzyko
Czas	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
Rybocyklib	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
Placebo	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono serię analiz PFS w predefiniowanych podgrupach na podstawie czynników rokowniczych i charakterystyki wyjściowej, aby sprawdzić wewnętrzną spójność efektów leczenia. Obniżenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść leczenia produktem Kisqali w skojarzeniu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, rasę, wcześniejszą chemioterapię adjuwantową lub neoadjuwantową bądź leczenie hormonalne, zajęcie wątroby i (lub) płuc oraz przerzuty tylko do kości. Było to wyraźne w przypadku pacjentek z przerzutami do wątroby i (lub) płuc (HR 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 24,8 miesiąca dla grupy przyjmującej produkt Kisqali w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu z 13,4 miesiąca dla grupy przyjmującej sam letrozol lub bez przerzutów do wątroby i (lub) płuc (HR 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 miesiąca w porównaniu z 18,2 miesiąca).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 9 przedstawiono uaktualnione wyniki dotyczące ogólnej odpowiedzi na leczenie i odsetka korzyści klinicznych. Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MONALEESA-2 (ORR, CBR) na podstawie oceny badacza (punkt odcięcia 2 stycznia 2017 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza	Kisqali plus letrozol (%, 95% CI)	Placebo plus letrozol (%, 95% CI)	Wartość pc
Cała analizowanagrupa	n=334	n=334
Całkowity odsetek odpowiedzia	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10-5
Odsetek korzyści klinicznychb	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
Pacjenci z chorobą mierzalną	n=257	n=245
Całkowity odsetek odpowiedzia	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7; 44,9)	2,54 × 10-4
Odsetek korzyści klinicznychb	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
aORR: Całkowity odsetek odpowiedzi = odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą + z odpowiedzią częściowąbCBR: Odsetek korzyści klinicznych = odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą + odpowiedzią częściową (+ choroba stabilna lub odpowiedź niepełna/choroba niepostępująca przez 24 tygodnie)cwartości p obliczono w jednostronnym teście chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Końcowa analiza OS Wyniki tej końcowej analizy OS uwzględniającej całkowitą populację badania przedstawiono w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10 MONALEESA-2 – Wyniki skuteczności (OS) (punkt odcięcia 10 czerwca 2021 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite,całkowita populacja badania	Kisqali plus letrozol N=334	Placebo plus letrozol N=334
Liczba zdarzeń – n [%]	181 (54,2)	219 (65,6)
Mediana OS [miesiące] (95% CI)	63,9 (52,4; 71,0)	51,4 (47,2; 59,7)
Współczynnik ryzykaa (95% CI)	0,765 (0,628; 0,932)
Wartość pb	0,004
Odsetek bez zdarzeń OS, (%) (95% CI)
24 miesiące	86,6 (82,3; 89,9)	85,0 (80,5; 88,4)
60 miesięcy	52,3 (46,5; 57,7)	43,9 (38,3; 49,4)
72 miesiące	44,2 (38,5; 49,8)	32,0 (26,8; 37,3)
CI=przedział ufnościa Hazard względny obliczono z modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacjąb Wartość p obliczono w jednostronnym teście log-rang (p<0,0219 dla potwierdzenia większej skuteczności). Stratyfikacja uwzględniała obecność przerzutów do płuc i (lub) wątroby według IRT

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty ucięcia danych Rybocyklib (N = 334) Placebo (N = 334) Liczba zdarzeń Rybocyklib: 181, Placebo: 219 Współczynnik ryzyka = 0,765 95% CI [0,628, 0,932] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib: 63,9 miesiąca Placebo: 51,4 miesiąca Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,004

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) Rycina 2 MONALEESA-2 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w całkowitej populacji badania (punkt odcięcia 10 czerwca 2021 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas Rybocyklib Placebo

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek nadal narażonych na ryzyko

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Test log-rang i model proporcjonalnych hazardów Coxa są stratyfikowane w zależności od obecności przerzutów do wątroby i (lub) płuc według IRT. Jednostronną wartość p obliczono w stratyfikowanym teście log-rang. Badanie CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Produkt leczniczy Kisqali był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w leczeniu kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym chorych na HER2-ujemnego, zaawansowanego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych w skojarzeniu z NSAI lub z tamoksyfenem, w skojarzeniu z gosereliną w porównaniu z placebo w skojarzeniu z NSAI lub z tamoksyfenem, w skojarzeniu z gosereliną. Pacjentki uczestniczące w badaniu MONALEESA-7 nie otrzymywały wcześniej terapii hormonalnej z powodu zaawansowanego raka piersi.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 672 pacjentki zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej albo produkt Kisqali w dawce 600 mg plus NSAI/tamoksyfen plus goserelina (n=335), albo placebo plus NSAI/tamoksyfen plus goserelina (n=337), ze stratyfikacją uwzględniającą: obecność przerzutów do wątroby i (lub) płuc (Tak [n=344 (51,2%)] w porównaniu z Nie [n=328 (48,8%]), wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej (Tak [n=120 (17,9%)] w porównaniu z Nie [n=552(82,1%)]) i lek hormonalny stosowany w leczeniu skojarzonym (NSAI i goserelina [n=493 (73,4%) w porównaniu z tamoksyfenem i gosereliną [n=179 (26,6%)]). Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były wyważone i porównywalne pomiędzy grupami terapeutycznymi. Produkt Kisqali był podawany doustnie w dawce 600 mg na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następowało 7 dni przerwy, w skojarzeniu z NSAI (letrozol w dawce 2,5 mg lub anastrozol w dawce 1 mg) lub tamoksyfenem (20 mg) podawanymi doustnie raz na dobę przez 28 dni i gosereliną (3,6 mg) podawaną podskórnie co 28 dni aż do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki nie mogły zmieniać leczenia z placebo na produkt Kisqali podczas badania lub po progresji choroby. Zmiana leków hormonalnych stosowanych w terapii skojarzonej również nie była dozwolona. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 44 lata (zakres 25-58), a 27,7% pacjentek było w wieku poniżej 40 lat. Większość włączonych pacjentek była rasy kaukaskiej (57,7%), żółtej (29,5%) lub czarnej (2,8%) i u niemal wszystkich pacjentek (99,0%) wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Przed rozpoczęciem udziału w badaniu 14% z tych 672 pacjentek otrzymywało wcześniej chemioterapię z powodu choroby rozsianej, 32,6% pacjentek otrzymywało chemioterapię w leczeniu adjuwantowym, a 18% pacjentek otrzymywało chemioterapię w leczeniu neoadjuwantowym; 39,6% pacjentek otrzymywało wcześniej terapię hormonalną w leczeniu adjuwantowym, a 0,7% w leczeniu neoadjuwantowym.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu E2301 u 40,2% pacjentek występowała choroba rozsiana de novo , u 23,7% występowała choroba ograniczona do kości, a u 56,7% choroba z zajęciem narządów trzewnych. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy podczas analizy pierwotnej przeprowadzonej po wystąpieniu 318 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) w oparciu o ocenę badacza według kryteriów RECIST w. 1.1 w pełnej analizowanej grupie (wszystkie pacjentki losowo przydzielone do grup terapeutycznych). Wyniki dotyczące skuteczności w analizie pierwotnej były poparte wynikami PFS uzyskanymi na podstawie niezależnej centralnej oceny radiologicznej dokonanej bez znajomości przydziału do grup terapeutycznych. Mediana czasu obserwacji w chwili przeprowadzania pierwotnej analizy PFS wyniosła 19,2 miesiąca.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej populacji badania wyniki dotyczące skuteczności wykazywały statystycznie znamienną poprawę w odniesieniu do PFS u pacjentek otrzymujących produkt Kisqali plus NSAI/tamoksyfen plus goserelinę w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo plus NSAI/tamoksyfen plus goserelinę (współczynnik ryzyka 0,553, 95% CI: 0,441, 0,694, wartość p w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją wyniosła 9,83x10 -8 ) przy klinicznie znaczącym wpływie leczenia. Mediana PFS wyniosła 23,8 miesiąca (95% CI: 19,2; NE) u pacjentek leczonych produktem Kisqali plus NSAI/tamoksyfenem plus gosereliną oraz 13,0 miesięcy (95% CI: 11,0; 16,4) u pacjentek otrzymujących placebo plus NSAI/tamoksyfen plus goserelinę. Rozkład PFS został podsumowany za pomocą krzywej Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 3. Rycina 3 MONALEESA-7 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w całej populacji na podstawie oceny badacza

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) Punkty ucięcia danych Rybocyklib (N=335) Placebo (N=337) Liczba zdarzeń Rybocyklib: 131, Placebo: 187 Współczynnik ryzyka = 0,553 95% CI [0,441; 0,694] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib: 23,8 miesiąca Placebo: 13,0 miesięcy Wartość p w logarytmicznym teście rang = 9,83*10^(-8) Czas (mies.) Rybocyklib Placebo Pacjentki nadal objęte ryzykiem Czas (miesiące) Wyniki dotyczące PFS oparte na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej dokonanej przy braku znajomości przydziału do grup leczenia i obejmujące losowo dobraną podgrupę około 40% pacjentek poddanych randomizacji potwierdzały wyniki pierwotnej analizy skuteczności opartej na ocenie badacza (współczynnik ryzyka 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy PFS dane dotyczące przeżycia całkowitego nie były gotowe, przy 89 (13%) zgonach (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]). Całkowity odsetek odpowiedzi (ang.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall response rate , ORR) według oceny badacza w oparciu o kryteria RECIST w. 1.1. był większy w grupie otrzymującej produkt Kisqali (40,9%; 95% CI: 35,6; 46,2) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (29,7%; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0,00098). Obserwowany odsetek korzyści klinicznych (ang. clinical benefit rate , CBR) był większy w grupie otrzymującej produkt Kisqali (79,1%; 95% CI: 74,8:83,5) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (69,7%; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002). W analizie predefiniowanej podgrupy obejmującej 495 pacjentek, które otrzymywały produkt Kisqali lub placebo w skojarzeniu z NSAI plus gosereliną, mediana PFS wyniosła 27,5 miesiąca (95% CI: 19,1; NE) w podgrupie otrzymującej produkt Kisqali plus NSAI i 13,8 miesiąca (95% CI: 12,6; 17,4) w podgrupie otrzymującej placebo plus NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Wyniki dotyczące skuteczności zostały podsumowane w Tabeli 11, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 4.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 11 MONALEESA-7 – Wyniki dotyczące skuteczności (PFS) u pacjentek, które otrzymywały NSAI Przeżycie wolne od progresji choroby a Kisqali plus NSAI plus goserelina N=248 Placebo plus NSAI plus goserelina N=247 Mediana PFS [miesiące] (95% CI) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6 – 17,4) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,569 (0,436; 0,743) CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek; NE = Niemożliwe do oszacowania. a PFS na podstawie oceny radiologicznej dokonanej przez badacza Rycina 4 MONALEESA-7 – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS na podstawie oceny badacza, u pacjentek, które otrzymywały NSAI

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) Punkty ucięcia danych Rybocyklib (N=248) Placebo (N=247) Liczba zdarzeń Rybocyklib: 92, Placebo: 132 Współczynnik ryzyka = 0.569 95% CI [0,436; 0,743] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib: 27,5 miesiąca Placebo: 13,8 miesiąca Pacjentki nadal objęte ryzykiem Czas (miesiące) Rybocyklib Placebo Czas (miesiące) Wyniki dotyczące skuteczności dla całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) i odsetka korzyści klinicznej (CBR) na podstawie oceny badacza dokonanej w oparciu o kryteria RECIST w. 1.1 zostały przedstawione w Tabeli 12. Tabela 12 MONALEESA-7 – Wyniki dotyczące skuteczności (ORR, CBR) na podstawie oceny badacza u pacjentek, które otrzymywały NSAI

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza	Kisqali plus NSAI plus goserelina(%, 95% CI)	Placebo plus NSAI plus goserelina(%, 95% CI)
Pełna analizowana grupa	N=248	N=247
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Odsetek korzyści klinicznej (CBR)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
Pacjentki z chorobą mierzalną	n=192	n=199
Całkowity odsetek odpowiedzia	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Odsetek korzyści klinicznejb	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
aORR: odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą + odpowiedzią częściowąbCBR: odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą + odpowiedzią częściową + (choroba stabilnalub odpowiedź niepełna/choroba niepostępująca przez 24 tygodnie)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w podgrupie otrzymującej produkt Kisqali plus NSAI były spójne we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, rasę, wcześniejszą chemioterapię adjuwantową/neoadjuwantową lub terapie hormonalne, zajęcie wątroby i (lub) płuc oraz chorobę rozsianą ograniczoną do kości. W Tabeli 13 oraz na Rycinach 5 i 6 przedstawiono nowszą aktualizację danych dotyczących przeżycia całkowitego (data zakończenia zbierania danych: 30 listopada 2018 r.). W drugiej analizie OS badanie osiągnęło swój najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę OS. Tabela 13 MONALEESA-7 – Wyniki dotyczące skuteczności (OS) (punkt odcięcia danych 30 listopada 2018 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza zaktualizowana
Przeżycie całkowite, całapopulacja badania	Kisqali 600 mgN=335	PlaceboN=337
Liczba zdarzeń – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
Mediana OS [miesiące] (95% CI)	NE (NE, NE)	40,9 (37,8; NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,712 (0,535; 0,948)
Wartość pa	0,00973
Przeżycie całkowite, podgrupa NSAI	Kisqali 600 mg n=248	Placebo n=247
Liczba zdarzeń – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
Mediana OS [miesiące] (95% CI)	NE (NE, NE)	40,7 (37,4; NE)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,699 (0,501; 0,976)
CI=przedział ufności, NE=niemożliwe do oszacowania, N=liczba pacjentek;awartość p obliczano w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającąprzerzuty do płuc i (lub) wątroby, wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej oraz lek hormonalny wg IRT (interaktywnego systemu odpowiedzi)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 5 MONALEESA-7 – Wykres Kaplana Meiera przedstawiający ostateczną analizę OS (data zakończenia zbierania danych: 30 listopada 2018 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) Czas zakończenia zbierania danych Rybocyklib (N=335) Placebo (N=337) Liczba zdarzeń Rybocyklib: 83, Placebo: 109 Współczynnik ryzyka = 0,712 95% CI [0,535; 0,948] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib: NE Placebo: 40,9 miesiąca Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,00973 Czas (miesiące) Rybocyklib Placebo Pacjentki nadal objęte ryzykiem Czas (miesiące) Logarytmiczny test rang i model Coxa zostały poddane stratyfikacji uwzględniającej obecność przerzutów do płuc i (lub) wątroby, wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej oraz lek hormonalny stosowany w terapii skojarzonej według IRT Rycina 6 MONALEESA-7 – Wykres Kaplana Meiera przedstawiający ostateczną analizę OS, u pacjentek otrzymujących NSAI (data zakończenia zbierania danych: 30 listopada 2018 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) Czas zakończenia zbierania danych Rybocyklib (N=248) Placebo (N=247) Liczba zdarzeń Rybocyklib: 61, Placebo: 80 Współczynnik ryzyka = 0,699 95% CI [0,501; 0,976] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib: NE Placebo: 40,7 miesiąca Czas (miesiące) Rybocyklib Placebo Pacjentki nadal objęte ryzykiem Czas (miesiące) Współczynnik ryzyka został obliczone na podstawie niestratyfikowanego modelu Coxa. Ponadto, prawdopodobieństwo progresji podczas kolejnej linii terapii lub zgonu (PFS2) u pacjentek, które wcześniej otrzymały rybocyklib w tym badaniu było mniejsze w porównaniu z pacjentkami z grupy placebo, przy HR = 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875) w całej populacji badania. Mediana PFS2 wyniosła 32,3 miesiąca (95% CI: 27,6; 38,3) w grupie placebo i nie została osiągnięta (95% CI: 39,4; NE) w grupie leczonej rybocyklibem.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne wyniki obserwowano w podgrupie NSAI, przy HR = 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) i medianie PFS2 = 32,3 miesiąca (95% CI: 26,9; 38,3) w grupie placebo w porównaniu z brakiem osiągnięcia mediany (95% CI: 39,4; NE) w grupie otrzymującej rybocyklib. Badanie CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Produkt leczniczy Kisqali był oceniany w kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy z randomizacją w stosunku 2:1, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 726 kobiet w wieku pomenopauzalnym chorych na HER2-ujemnego, zaawansowanego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych, które nie otrzymywały wcześniej leczenia hormonalnego lub otrzymywały tylko jeden rzut leczenia hormonalnego w skojarzeniu z fulwestrantem, w porównaniu z monoterapią fulwestrantem. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 31-89). 46,7% pacjentek miało 65 lub więcej lat, w tym 13,8% pacjentek miało 75 lub więcej lat.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki włączone do badania były rasy kaukaskiej (85,3%), żółtej (8,7%) lub czarnej (0,7%) i u niemal wszystkich pacjentek (99,7%) stan sprawności wg ECOG wynosił 0 lub 1. Do tego badania włączono pacjentki otrzymujące leczenie pierwszego i drugiego rzutu (z których u 19,1% występowała choroba rozsiana de novo ). Przed rozpoczęciem udziału w badaniu 42,7% pacjentek otrzymywało chemioterapię w leczeniu adjuwantowym, a 13,1% pacjentek otrzymywało chemioterapię w leczeniu neoadjuwantowym; 58,5% pacjentek otrzymywało wcześniej terapię hormonalną w leczeniu adjuwantowym, 1,4% pacjentek otrzymywało terapię hormonalną w leczeniu neoadjuwantowym, a 21% pacjentek otrzymywało wcześniej terapię hormonalną z powodu zaawansowanego raka piersi. W badaniu F2301 u 21,2% pacjentek występowała choroba ograniczona do kości, a u 60,5% choroba z zajęciem narządów trzewnych.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy podczas analizy pierwotnej przeprowadzonej po wystąpieniu 361 zdarzeń przeżycia bez progresji choroby (PFS) w oparciu o ocenę badacza i przy użyciu kryteriów RECIST w. 1.1 w pełnej analizowanej grupie (wszystkie pacjentki losowo przydzielone do grup terapeutycznych, data zakończenia zbierania danych 03 listopada 2017 r.). Mediana czasu obserwacji w chwili przeprowadzania pierwotnej analizy PFS wyniosła 20,4 miesiąca. W pełnej analizowanej grupie wyniki pierwotnej oceny skuteczności wykazywały statystycznie znamienną poprawę w odniesieniu do PFS u pacjentek otrzymujących produkt Kisqali plus fulwestrant w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo plus fulwestrant (współczynnik ryzyka 0,593, 95% CI: 0,480, 0,732, wartość p w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją wyniosła 4,1x10 -7 ) przy szacunkowym 41% zmniejszeniu względnego ryzyka progresji lub zgonu na korzyść grupy otrzymującej produkt Kisqali plus fulwestrant.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki pierwotnej oceny skuteczności zostały poparte wynikami audytu przeprowadzonego centralnie w odniesieniu do 40% badań obrazowych wybranych losowo w ramach niezależnej centralnej oceny radiologicznej dokonanej bez znajomości przydziału do grup terapeutycznych (współczynnik ryzyka = 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703). Dokonano opisowej aktualizacji PFS w chwili przeprowadzania drugiej etapowej analizy OS, a zaktualizowane wyniki PFS w całej populacji badania i w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wcześniejsze leczenie hormonalne zostały przedstawione w Tabeli 14 oraz na krzywej Kaplana- Meiera pokazanej na Rycinie 7. Tabela 14 MONALEESA-3 (F2301) – Zaktualizowane w yniki dotyczące PFS na podstawie oceny badacza ( data zakończenia zbierania danych: 03 czerwca 2019 r.) Kisqali plus fulwestrant N=484 Przeżycie wolne od progresji choroby w całej populacji badania Placebo plus fulwestrant N=242 Liczba zdarzeń- n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) Mediana PFS [miesiące] (95% CI) 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,587 (0,488; 0,705) Podgrupa z pierwszą linią leczenia a Kisqali plus fulwestrant n=237 Placebo plus fulwestrant n=128 Liczba zdarzeń- n [%] 112 (47.3) 95 (74.2) Mediana PFS [miesiące] (95% CI) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,546 (0,415; 0,718) Podgrupa z drugą linią leczenia lub z wczesnym nawrotem choroby b Kisqali plus fulwestrant n=237 Placebo plus fulwestrant n=109 Liczba zdarzeń- n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) Mediana PFS [miesiące] (95% CI) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,571 (0,443; 0,737) CI=przedział ufności a pacjentki z zaawansowanym rakiem piersi de novo bez wcześniejszego leczenia hormonalnego oraz pacjentki, u których doszło do nawrotu choroby po 12 miesiącach od ukończenia (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b pacjentki, u których doszło do nawrotu choroby podczas terapii adjuwantowej lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia (neo)adjuwantowej terapii hormonalnej oraz pacjentki z progresją choroby po jednej linii terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej. Rycina 7 MONALEESA-3 (F2301) – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS na podstawie oceny badacza (pełna analizowana grupa) (data zakończenia zbierania danych: 03 czerwca 2019 r.) Punkty ucięcia danych Rybocyklib-fulwestrant (N=484) Placebo-fulwestrant (N=242) Liczba zdarzeń Rybocyklib-fulwestrant: 283, Placebo-fulwestrant: 193 Współczynnik ryzyka = 0,587 95% CI [0,488; 0,705] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib-fulwestrant 20,6 miesiąca Placebo+Fulwestrant: 12,8 miesiąca

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

10. Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 Czas (miesiące) Rybocyklib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 Placebo 242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0 Wyniki dotyczące skuteczności odnoszące się do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) i odsetka korzyści klinicznej (CBR) na podstawie oceny badacza dokonanej w oparciu o kryteria RECIST w. 1.1 zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15 MONALEESA-3 – Wyniki dotyczące skuteczności (ORR, CBR) na podstawie oceny badacza (data zakończenia zbierania danych: 03 listopada 2017 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza	Kisqali plus fulwestrant (%, 95% CI)	Placebo plus fulwestrant (%, 95% CI)
Pełna analizowana grupa	N=484	N=242
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Odsetek korzyści klinicznej(CBR)b	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
Pacjentki z chorobą mierzalną	n=379	n=181
Całkowity odsetek odpowiedzia	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Odsetek korzyści klinicznejb	69,4 (64,8; 74,0).	59,7 (52,5; 66,8)
a ORR: odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą + odpowiedzią częściowąb CBR: odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą + odpowiedzią częściową + (choroba stabilnalub odpowiedź niepełna/choroba niepostępująca przez 24 tygodnie)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynniki ryzyka oparte na analizie predefiniowanych podgrup pacjentek leczonych produktem Kisqali w skojarzeniu z fulwestrantem wykazały spójne korzyści w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, wcześniejsze leczenie (w chorobie wczesnej lub zaawansowanej), wcześniejsze adjuwantowe/neoadjuwantowe chemioterapie lub terapie hormonalne, zajęcie wątroby i (lub) płuc lub chorobę rozsianą ograniczoną do kości. Analiza OS W drugiej analizie OS badanie osiągnęło swój drugorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę OS. Wyniki wspomnianej końcowej analizy OS dla całej populacji badania oraz analiza podgrup zostały przedstawione w Tabeli 16 i na Rycinie 8. Tabela 16 MONALEESA-3 (F2301) – Wyniki dotyczące skuteczności (OS) (data zakończenia zbierania danych: 03 czerwca 2019 r.)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kisqali plus fulwestrant	Placebo plus fulwestrant
Cała populacja badania	N=484	N=242
Liczba zdarzeń - n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
Mediana OS [miesiące] (95% CI)	NE, (NE, NE)	40 (37, NE)
HR (95% CI)a	0,724 (0,568, 0,924)
Wartość pb	0,00455
Podgrupa z pierwszą linią leczenia	n=237	n=128
Liczba zdarzeń - n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
HR (95% CI)c	0,700 (0,479; 1,021)
Podgrupa z drugą liniąleczenia lub z wczesnym nawrotem choroby	n=237	n=109
Liczba zdarzeń - n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
HR (95% CI)c	0,730 (0,530; 1,004)

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = Niemożliwe do oszacowania a Współczynnik ryzyka został obliczony na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą przerzuty do płuc i (lub) wątroby, wcześniejszą terapię hormonalną. b Wartość p w teście jednostronnym obliczano w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą przerzuty do płuc i (lub) wątroby, wcześniejszą terapię hormonalną według IRT. Wartość p jest jednostronna i jest porównywana z wartością progową wynoszącą 0,01129, określaną za pomocą funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa (O’Briena-Fleminga) dla całkowitego poziomu istotności = 0,025. c Współczynnik ryzyka jest obliczany na podstawie niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego                                            hazardu                    Coxa.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

                                                                Rycina 8 MONALEESA-3 (F2301) – Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (pełna analizowana grupa [FAS]) (data zakończenia zbierania danych: 03 czerwca 2019 r.) Punkty ucięcia danych Rybocyklib+Fulwestrant (N = 484) Placebo+Fulwestrant (N = 242) Liczba zdarzeń Rybocyklib+Fulwestrant: 167, Placebo+Fulwestyrant: 108 Współczynnik ryzyka = 0,724 95% CI [0,568; 0,924] Mediana Kaplana-Meiera Rybocyklib+Fulwestrant: NE Placebo+Fulwestrant: 40,0 miesiąca Wartość p w logarytmicznym teście rang = 0,00455

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

10. Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%) 8 6 4 2 0

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0	2	4	6	8	10	12 14	16	18	20 22 24 26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48
									Czas (miesiące)
Rybocyklib 484	470	454	444	436	428	414 402	397	389	374	365	348	334	326	309	300	287	237	159	92	41	14	2	0
Placebo 242	233	227	223	218	213	207 199	194	187	184	174	169	159	155	147	141	134	107	64	37	14	3	0	0

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Logarytmiczny test rang i model Coxa poddano stratyfikacji uwzględniającej przerzuty do płuc i (lub) wątroby, wcześniejszą chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej oraz lek stosowany w skojarzonej terapii hormonalnej według IRT. Czas do progresji podczas następnej linii terapii lub do zgonu (PFS2) u pacjentek z grupy otrzymującej produkt Kisqali był dłuższy w porównaniu z pacjentkami z grupy placebo (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]) w całej populacji badania. Mediana PFS2 wyniosła 39,8 miesiąca (95% CI: 32,5; NE) w grupie otrzymującej produkt Kisqali oraz 29,4 miesiąca (95% CI: 24,1; 33,1) w grupie otrzymującej placebo. Pacjentki w podeszłym wieku Spośród pacjentek, które otrzymywały produkt Kisqali w badaniu MONALEESA-2 oraz MONALEESA-3, reprezentatywne były proporcje pacjentek w wieku ≥65 lat oraz ≥75 lat (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności produktu Kisqali pomiędzy tymi pacjentkami a pacjentkami młodszymi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W trzech badaniach rejestracyjnych (MONALEESA-2, MONALEESA-3 i MONALEESA-7) 510 (53,8%) pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 341 (36%) pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 97 (10,2%) pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek było leczonych rybocyklibem. Do badań tych nie włączono żadnego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wyniki dotyczące PFS były spójne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymywali rybocyklib w dawce początkowej 600 mg w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Profil bezpieczeństwa był na ogół spójny we wszystkich kohortach pacjentów różniących się czynnością nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kisqali we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne rybocyklibu badano u pacjentów z zaawansowanym rakiem po doustnym podaniu dawek z zakresu od 50 mg do 1 200 mg raz na dobę. Osoby zdrowe przyjmowały pojedyncze dawki doustne z zakresu od 400 mg do 600 mg lub dawki wielokrotne (podawane przez 8 dni) wynoszące 400 mg. Wchłanianie Całkowita biodostępność rybocyklibu nie jest znana. Czas do osiągnięcia C max (T max ) po doustnym podaniu rybocyklibu wahał się pomiędzy 1 a 4 godzinami. Rybocyklib wykazywał nieznaczny ponadproporcjonalny wzrost ekspozycji (C max i AUC) we wszystkich badanych dawkach (50 do 1 200 mg). Po wielokrotnym podaniu leku z częstością raz na dobę, stan stacjonarny był zazwyczaj osiągany po 8 dniach, a średni geometryczny współczynnik kumulacji rybocyklibu wyniósł 2,51 (zakres: 0,97 do 6,40).

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu W porównaniu z przyjmowaniem na czczo, doustne podanie pojedynczej dawki 600 mg rybocyklibu w postaci tabletek powlekanych z bogatotłuszczowym i wysokokalorycznym posiłkiem nie wpływało na szybkość i zakres wchłaniania rybocyklibu. Dystrybucja Wiązanie rybocyklibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wyniosło około 70% i nie zależało od stężenia (10 do 10 000 ng/ml). Rybocyklib był w takim samym stopniu rozmieszczany w krwinkach czerwonych i w osoczu, a średni współczynnik krew/osocze wyniósł 1,04 w warunkach in vivo . Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V SS /F) wyniosła 1 090 l na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej. Metabolizm Badania przeprowadzone in vitro i in vivo wykazały, że u ludzi rybocyklib jest eliminowany głównie przez metabolizm wątroby głównie za pośrednictwem CYP3A4.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 600 mg [znakowanej 14 C] rybocyklibu ludziom, główne szlaki metaboliczne rybocyklibu obejmowały utlenianie (dealkilację, C- i (lub) N-oksygenację, utlenianie (-2H)) oraz połączenie wymienionych procesów. Koniugaty metabolitów rybocyklibu z fazy I obecne w fazie II obejmowały N-acetylację, sulfonację, sprzęganie z cysteiną, glikozylację i glukuronidację. Rybocyklib był główną pochodną leku krążącą w osoczu. Główne metabolity obecne we krwi to metabolit M13 (CCI284, N-hydroksylacja), M4 (LEQ803, N-demetylacja) i M1 (wtórny glukuronid). Działanie kliniczne (farmakologiczne i bezpieczeństwo stosowania) rybocyklibu wynikało głównie z działania leku macierzystego, przy nieistotnym udziale metabolitów obecnych we krwi. Rybocyklib jest intensywnie metabolizowany, a niezmieniona postać leku stanowiła odpowiednio 17,3% i 12,1% dawki obecnej w kale i moczu.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolit LEQ803 był istotnym metabolitem obecnym w wydalinach i stanowił odpowiednio około 13,9% i 3,74% podanej dawki obecnej w kale i moczu. Wiele innych metabolitów wykrywano zarówno w kale, jak i moczu w niewielkich ilościach (≤2,78% podanej dawki). Eliminacja Średnia geometryczna efektywnego okresu półtrwania w osoczu (na podstawie współczynnika kumulacji) wyniosła 32 godziny (63% CV), a średnia geometryczna klirensu pozornego po podaniu doustnym (CL/F) wyniosła 25,5 l/godzinę (66% CV) w stanie stacjonarnym dla dawki 600 mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Średnia geometryczna pozornego okresu półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji (T 1/2 ) rybocyklibu wahała się od 29,7 do 54,7 godzin, a średnia geometryczna CL/F rybocyklibu wahała się od 39,9 do 77,5 l/godzinę dla dawki 600 mg w badaniach z udziałem osób zdrowych. Rybocyklib i jego metabolity są eliminowane głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U 6 zdrowych mężczyzn po doustnym podaniu pojedynczej dawki [znakowanej 14 C] rybocyklibu, odzysk 91,7% całkowitej dawki znakowanej radioaktywnie nastąpił w ciągu 22 dni; kał stanowił główną drogę wydalania (69,1%), podczas gdy z moczu odzyskano 22,6% dawki. Liniowość lub nieliniowość Rybocyklib wykazywał nieznaczny ponadproporcjonalny wzrost ekspozycji (C max i AUC) dla zakresu dawek od 50 mg do 1 200 mg po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych. Wyniki analizy są ograniczone przez mały rozmiar próby dla większości dawek, przy czym większość danych uzyskano dla dawki 600 mg. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wpływ czynności nerek na farmakokinetykę rybocyklibu był oceniany w badaniu zaburzeń czynności nerek, do którego włączono 14 zdrowych uczestników z prawidłową czynnością nerek (bezwzględna szybkość przesączania kłębuszkowego [aGFR] ≥90 ml/min), 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (aGFR 60 do <90 ml/min), 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (aGFR 30 do <60 ml/min), 7 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (aGFR 15 do <30 ml/min) i 3 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (aGFR <15 ml/min), którym podano pojedynczą dawkę rybocyklibu wynoszącą 400 mg.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC inf zwiększyło się 1,6-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie, a C max zwiększyło się 1,8-krotnie, 1,8-krotnie i 2,3-krotnie w porównaniu z ekspozycją u osób z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ badania nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania rybocyklibu obejmowały duży odsetek pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.1), dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu z zaburzeniami czynności nerek zostały także porównane z danymi zbiorczymi pochodzącymi od pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu z danymi zbiorczymi pochodzącymi od pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek AUC inf zwiększyło się 1,6-krotnie i 2,2-krotnie, a C max zwiększyło się 1,5-krotnie i 1,9-krotnie odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obliczono różnicy wyrażonej jako wielokrotność zmiany dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ze względu na małą liczbę uczestników, jednak wyniki wskazują na podobny lub nieco większy wzrost ekspozycji na rybocyklib w porównaniu z osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wpływ czynności nerek na farmakokinetykę rybocyklibu był także oceniany u pacjentów z nowotworem złośliwym włączonych do badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, w których pacjenci otrzymywali dawkę początkową 600 mg (patrz punkt 5.1). W analizie danych farmakokinetycznych w podgrupach, uzyskanych w badaniach z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym po doustnym podaniu 600 mg rybocyklibu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych, AUC inf i C max rybocyklibu u pacjentów z łagodnymi (n=57) lub umiarkowanymi (n=14) zaburzeniami czynności nerek były porównywalne z wartościami AUC inf i C max u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=86), co wskazuje na brak klinicznie znaczącego wpływu łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na rybocyklib.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania właściwości farmakokinetycznych z udziałem osób bez choroby nowotworowej z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na ekspozycję na rybocyklib (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na rybocyklib była mniej niż dwukrotnie zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi (iloraz średnich geometrycznych [GMR)]: 1,44 dla C max ; 1,28 dla AUC inf ) i ciężkimi (GMR: 1,32 dla C max ; 1,29 dla AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, która objęła 160 pacjentów z rakiem piersi z prawidłową czynnością wątroby i 47 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby ustalono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na ekspozycję na rybocyklib, co dodatkowo potwierdza dane uzyskane w badaniu poświęconym zaburzeniom wątroby.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano działania rybocyklibu u pacjentów z rakiem piersi i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wiek, masa ciała i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na rybocyklib, co wymagałby dostosowania dawki. Dane dotyczące różnic we właściwościach farmakokinetycznych ze względu na rasę są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski. Dane dotyczące interakcji in vitro Wpływ rybocyklibu na enzymy cytochromu P450 W warunkach in vitro rybocyklib jest odwracalnym inhibitorem CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach. Oceny przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że rybocyklib nie ma potencjalnego działania hamującego aktywność enzymów CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 przy stosowaniu klinicznie istotnych stężeń.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rybocyklib nie ma możliwości zależnego od czasu hamowania enzymów CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6. Dane z badań in vitro wskazują na brak potencjału rybocyklibu do indukowania enzymów UGT lub enzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 za pośrednictwem receptora PXR. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby produkt Kisqali wpływał na substraty tych enzymów. Dane z badań in vitro są niewystarczające, by wykluczyć potencjał rybocyklibu do indukowania enzymu CYP2B6 za pośrednictwem receptora CAR. Wpływ transporterów na rybocyklib Rybocyklib jest substratem P-gp in vitro , ale w oparciu o dane bilansu masowego brak prawdopodobieństwa, by zahamowanie P-gp lub BCRP wpływało na zakres wchłaniania rybocyklibu po podaniu dawek terapeutycznych. Rybocyklib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 lub OCT-1 w warunkach in vitro .

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ rybocyklibu na transportery Oceny w warunkach in vitro wykazały potencjał rybocyklibu do hamowania aktywności transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 i BSEP. Rybocyklib nie hamował aktywności OAT1, OAT3 lub MRP2 w klinicznie istotnych stężeniach w warunkach in vitro .

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo farmakologiczne Badania in vivo na psach dotyczące bezpieczeństwa stosowania dla serca wykazały wydłużenie odstępu QTc zależne od dawki i stężenia przy ekspozycji jakiej można się spodziewać u ludzi po podaniu zalecanej dawki 600 mg. Istnieje również możliwość indukowania przedwczesnych skurczów komorowych (PVC) przy zwiększonej ekspozycji (stanowiącej około 5-krotność spodziewanego klinicznego C max ). Toksyczność po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym (schemat leczenia: 3 tygodnie podawania leku/1 tydzień bez podawania leku) u szczurów trwające do 27 tygodni i u psów trwające do 39 tygodni wykazały, że wątroba i drogi żółciowe (zmiany proliferacyjne, zastój żółci, kamienie w pęcherzyku żółciowym o rozmiarach ziaren piasku i zagęszczenie żółci) są głównym narządem docelowym toksycznego działania rybocyklibu.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narządy docelowe związane z farmakologicznym działaniem rybocyklibu w badaniach nad podaniem wielokrotnym to szpik kostny (ubogokomórkowość), układ limfatyczny (zanik tkanki limfoidalnej), błona śluzowa jelit (zanik), skóra (zanik), kości (osłabione tworzenie kości), nerki (równoczesne uszkadzanie i regeneracja nabłonka komórek cewek nerkowych) i jądra (zanik). Poza zmianami zanikowymi obserwowanymi w jądrach, które wykazują tendencję do odwracalności, wszystkie pozostałe zmiany były w pełni odwracalne w ciągu 4 tygodni bez stosowania leczenia. Ekspozycja na rybocyklib u zwierząt w badaniach toksyczności była ogólnie mniejsza lub równa ekspozycji obserwowanej u pacjentów przyjmujących wielokrotne dawki w wysokości 600 mg/dobę (na podstawie AUC). Toksyczny wpływ na reprodukcję i płodność Rybocyklib wykazywał działanie toksyczne na płód i działanie teratogenne przy dawkach, które nie powodowały działania toksycznego u matki w badaniach na szczurach i królikach.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po ekspozycji w okresie prenatalnym u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania utraty zarodka po implantacji i zmniejszone masy ciała płodów oraz teratogenne działanie rybocyklibu u królików odpowiednio po ekspozycji mniejszej niż u ludzi lub stanowiącej 1,5-krotność ekspozycji u ludzi po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 600 mg/dobę w oparciu o AUC. U szczurów obserwowano zmniejszoną masę płodów, której towarzyszyły zmiany w kośćcu uznane za przemijające i (lub) związane z mniejszą masą ciała płodów. U królików działania niepożądane związane z rozwojem płodu i zarodka przyjmowały postać zwiększonej częstości występowania nieprawidłowej budowy płodu (wady wrodzone i wady zewnętrzne, narządów trzewnych i kośćca) oraz wzrostu płodu (mniejsza masa ciała płodu). Wyniki obejmowały mniejsze/małe płaty płuc i dodatkowe naczynie krwionośne w łuku aorty, przepuklinę przeponową, brak dodatkowego płatu płuca lub (częściowo) zrośnięte płaty płuca, mniejsze/małe dodatkowe płaty płuca (30 i 60 mg/kg), dodatkowe/szczątkowe trzynaste żebro, zniekształconą kość gnykową i zmniejszoną liczbę paliczków w kciuku.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak dowodów na śmiertelność zarodków i płodów. W badaniu płodności przeprowadzonym na samicach szczura rybocyklib nie wpływał na funkcje reprodukcyjne, płodność lub wczesny rozwój zarodka po podaniu dowolnej dawki w wielkości do 300 mg/kg/dobę (co prawdopodobnie stanowi ekspozycję mniejszą lub równą ekspozycji klinicznej u pacjentów po podaniu największej zalecanej dawki wynoszącej 600 mg/dobę w oparciu o AUC). Nie przeprowadzono badań nad wpływem rybocyklibu na płodność osobników płci męskiej. Jednak w badaniach działania toksycznego na szczury i psy obserwowano zmiany zanikowe jąder przy ekspozycji mniejszej lub równej ekspozycji u ludzi po podaniu największej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 600 mg/dobę w oparciu o AUC. Opisany wpływ może być związany z bezpośrednim działaniem antyproliferacyjnym na jądrowe komórki rozrodcze, skutkującym zanikiem kanalików nasiennych. Rybocyklib i jego metabolity z łatwością przenikały do mleka szczurów.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja na rybocyklib w mleku była wyższa niż w osoczu. Genotoksyczność W badaniach genotokosyczności na komórkach bakteryjnych in vitro oraz komórkach ssaków in vitro i in vivo z aktywacją metaboliczną i bez niej, nie ujawniono dowodów na genotokosyczny potencjał rybocyklibu. Rakotwórczość Rakotwórczość rybocyklibu oceniano w 2-letnim badaniu na szczurach. Doustne podawanie rybocyklibu przez 2 lata spowodowało zwiększenie częstości występowania guzów nabłonkowych endometrium oraz rozrostu gruczołowego i płaskonabłonkowego w trzonie/szyjce macicy u samic szczura po zastosowaniu dawek ≥300 mg/kg/dobę, a także zwiększenie częstości występowania guzów pęcherzykowych tarczycy u samców szczura po zastosowaniu dawki 50 mg/kg/dobę. Średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC 0-24h ) u samic i samców szczura, u których obserwowano zmiany nowotworowe stanowiła odpowiednio 1,2-krotność i 1,4- krotność narażenia osiąganego u pacjentów po podaniu zalecanej dawki wynoszącej 600 mg/dobę.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC 0-24h ) u samic i samców szczura, u których obserwowano zmiany nowotworowe stanowiła odpowiednio 2,2-krotność i 2,5-krotność narażenia osiąganego u pacjentów po podaniu dawki 400 mg/dobę. Dodatkowe nienowotworowe zmiany proliferacyjne obejmowały zwiększoną liczbę ognisk komórek zmienionych w wątrobie (ognisk bazofilowych i jasnokomórkowych) oraz rozrost komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) u samców szczura po zastosowaniu dawek wynoszących odpowiednio ≥5 mg/kg/dobę i 50 mg/kg/dobę. Mechanizm zmian obserwowanych w tarczycy u samców szczurów prawdopodobnie jest związany ze specyficzną dla gryzoni indukcją enzymów mikrosomalnych w wątrobie, co uważa się za nieistotne dla ludzi. Działania na trzon/szyjkę macicy oraz na komórki śródmiąższowe jądra (komórki Leydiga) związane są z długotrwałą hipoprolaktynemią wtórną do zahamowania czynności komórek laktotropowych w przysadce przez inhibitor CDK4, powodującą zmiany w osi podwzgórze-przysadka- gonady.

CHPL leku Kisqali, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tym mechanizmie wszelkie potencjalne zwiększenie stosunku estrogen/progesteron u ludzi byłoby kompensowane przez działanie hamujące jednocześnie stosowanej terapii antyestrogenowej na syntezę estrogenu, ponieważ u ludzi produkt Kisqali jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi stężenie estrogenu. Biorąc pod uwagę ważne różnice pomiędzy gryzoniami a ludźmi w odniesieniu do syntezy i roli prolaktyny, nie należy spodziewać się, by ten sposób działania miał konsekwencje dla ludzi.