Patogeneza zwłóknienia płuc – mechanizmy rozwoju choroby

Zwłóknienie płuc to proces patologiczny charakteryzujący się nadmierną akumulacją tkanki łącznej w płucach, prowadzący do nieodwracalnego uszkodzenia struktury narządu i pogorszenia jego funkcji. Patogeneza tego schorzenia jest złożona i obejmuje szereg powiązanych ze sobą mechanizmów molekularnych i komórkowych¹.

Model trzyfazowy rozwoju zwłóknienia

Rozwój zwłóknienia płuc najczęściej opisywany jest jako proces trzyfazowy obejmujący: uszkodzenie tkanek, zapalenie oraz naprawę. W większości schorzeń fibrotycznych dochodzi do dysregulacji jednej lub więcej z tych faz¹. Uszkodzenie może być spowodowane reakcjami autoimmunologicznymi lub alergicznymi, cząstkami środowiskowymi, infekcjami lub uszkodzeniami mechanicznymi, co prowadzi do zaburzenia normalnej architektury tkanek i inicjuje odpowiedź gojącą².

Kluczowym elementem patogenezy jest obecność stałego czynnika drażniącego, którym mogą być znane substancje takie jak alergeny, toksyczne związki chemiczne, promieniowanie, inne trwałe czynniki drażniące lub nieznane czynniki wywołujące idiopatyczne zwłóknienie płuc. Dysregulowana odpowiedź gojąca może stopniowo przekształcić się w patogenną odpowiedź fibrotyczną, gdy ważne punkty kontrolne są pomijane, a zapalenie staje się nieustające³.

Rola nabłonka pęcherzykowego w patogenezie

Współczesne rozumienie patogenezy zwłóknienia płuc kładzie szczególny nacisk na rolę komórek nabłonka pęcherzykowego. Powtarzające się mikrouszkodzenia nabłonka pęcherzykowego, takie jak infekcje, dym papierosowy, wdychane toksyny środowiskowe czy refluks żołądkowo-przełykowy, prowadzą do uszkodzenia pneumocytów typu I. Dysfunkcyjne pneumocyty typu II powinny regenerować uszkodzone komórki, ale ich zdolność do przywrócenia normalności jest poważnie upośledzona – jest to kluczowy moment w patogenezie zwłóknienia płuc⁴.

Zmieniona homeostaza wewnątrzkomórkowa komórek nabłonka pęcherzykowego, składających się głównie z pneumocytów typu I i typu II, a także nieprawidłowych komórek bazaloidalnych, prowadzi do nieprawidłowej naprawy nabłonka, aktywacji miofibroblastów i zwiększonej depozycji macierzy pozakomórkowej, co skutkuje utworzeniem zwłóknienia płuc⁵. Szczegółowe mechanizmy związane z uszkodzeniem nabłonka omówione są na odrębnej stronie Zobacz więcej: Uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego w zwłóknieniu płuc.

Cytokiny i mediatory profibrotyczne

W procesie zwłóknienia płuc kluczową rolę odgrywają liczne cytokiny i mediatory profibrotyczne. Transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β) jest prawdopodobnie najważniejszym mediatorem zaangażowanym w patogenezę zwłóknienia płuc. Pneumocyty typu II mogą go produkować w następstwie skurczu cytoszkieletu wywołanego przez aktynę/miozyny indukowanego przez stres retikulum endoplazmatycznego, poprzez aktywację integryny αvβ6⁴.

TGF-β pochodzący jest z większości linii komórkowych wywodzących się ze szpiku kostnego, w tym komórek T, makrofagów, eozynofili i neutrofili, i jest jedną z najszerzej badanych cytokin profibrotycznych. Silna aktywność TGF-β jest regulowana na poziomie potranskrypcyjnym przez białko związane z latencją (LAP), które utrzymuje TGF-β w nieaktywnym stanie⁶.

Interleukina-13 (IL-13) dzieli wiele właściwości z IL-4 ze względu na wspólne podjednostki receptorów (IL-4Rα), szlaki transdukcji sygnału i czynniki transkrypcyjne (STAT-6). IL-13 ma ustalone działanie profibrotyczne i jest podwyższona w idiopatycznym zwłóknieniu płuc, kryptogennym zwłóknieniu pęcherzyków płucnych, zapaleniu płuc wywołanym promieniowaniem oraz zwłóknieniu płuc⁷. Szczegółowe mechanizmy działania cytokin profibrotycznych zostały omówione Zobacz więcej: Cytokiny profibrotyczne w zwłóknieniu płuc - TGF-β i IL-13.

Aktywacja i różnicowanie fibroblastów

Nieprawidłowa aktywacja fibroblastów w patologicznym powstawaniu idiopatycznego zwłóknienia płuc obejmuje głównie aktywację szlaków związanych z TGF-β: JAK2-STAT3, pSmad2/3 i P38-MAPK. Dysfunkcja mitochondriów prowadzi do zwiększenia reaktywnych form tlenu, powstawania SASP i starzenia się komórek. Wszystko to współdziała w promowaniu proliferacji i różnicowania fibroblastów oraz indukowaniu zwłóknienia⁵.

Ostateczną komórką efektorową w zwłóknieniu płuc jest miofibroblast – różnicowany fibroblast, który posiada właściwości kurczliwe podobne do komórek mięśni gładkich i charakteryzuje się obecnością aktyny mięśni gładkich α (α-SMA). Niezależnie od źródła ekspansji fibroblastów w płucach (miejscowe lub systemowe), przyjmuje się, że ostateczną komórką efektorową w zwłóknieniu płuc jest miofibroblast⁸.

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) to proces, w którym komórki nabłonkowe nabywają molekularne i fizjologiczne cechy komórkowe powszechnie związane z komórkami mezenchymalnymi po aktywacji przez specyficzne czynniki wzrostu, z których TGF-β jest prototypem. EMT to molekularne przeprogramowanie pneumocytów typu II, indukowane przez stres retikulum endoplazmatycznego i wzmacniane przez mediatory i szlaki profibrotyczne⁹.

Dowody na to, że komórki pęcherzykowe wykazują EMT u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc opierają się na badaniach immunohistochemicznych kolokalizujących białka związane z komórkami nabłonkowymi i mezenchymalnymi w płucach z tym schorzeniem¹⁰. TGF-β1 jest uważany za siłę napędową zwłóknienia, ponieważ ma wiele właściwości, w tym aktywację fibroblastów, różnicowanie komórek nabłonkowych poprzez przejście nabłonkowo-mezenchymalne i stymulację ekspresji prozapalnych cytokin, takich jak IL-1β, w celu dalszego wzmocnienia odpowiedzi fibrotycznej¹¹.

Rola macierzy pozakomórkowej

Macierz pozakomórkowa jest znacznie zmodyfikowana w płucach z idiopatycznym zwłóknieniem płuc. Możliwe jest, że zmiana składu lub sztywności macierzy pozakomórkowej może przyczynić się do propagacji zwłóknienia płuc¹². Patologiczne zmiany w zwłóknieniu płuc (nadmierna akumulacja macierzy pozakomórkowej i przebudowa architektury płuc) są konsekwencją zaburzeń w dwóch fizjologicznie zrównoważonych procesach: proliferacji i apoptozie fibroblastów oraz akumulacji i rozkładzie macierzy pozakomórkowej¹³.

Kiedy normalna równowaga między depozycją i obrotem macierzy pozakomórkowej jest przesunięta w kierunku depozycji lub od rozkładu, dochodzi do nadmiernej akumulacji macierzy pozakomórkowej. Gdy równowaga między proliferacją a apoptozą fibroblastów jest przesunięta w kierunku przyspieszonej proliferacji lub spowolnionej apoptozy, dochodzi do akumulacji fibroblastów – głównych producentów macierzy pozakomórkowej⁸.

Czynniki genetyczne i epigenetyczne

Dowody na genetyczne podstawy idiopatycznego zwłóknienia płuc gromadzą się coraz bardziej. Szacuje się, że 10-20% przypadków spełnia kryteria choroby rodzinnej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy wariantów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem tej choroby. Mutacje w genach związanych ze starzeniem TERT i TERC są związane z nawet 15% przypadków rodzinnego zwłóknienia płuc i rzadkimi sporadycznymi przypadkami idiopatycznego zwłóknienia płuc¹⁴.

Regulacja ekspresji genów przez wpływy epigenetyczne została niedawno uznana za ważny mechanizm, dzięki któremu stres środowiskowy lub inny może wywołać trwałe zmiany w fenotypie komórki, tkanki lub organizmu. Te odkrycia sugerują, że metylacja DNA i/lub inne zmiany epigenetyczne są ważne w patogenezie idiopatycznego zwłóknienia płuc i że ich trwały wpływ na ekspresję genów może częściowo wyjaśnić nieubłagany postęp choroby¹².

Perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych zwłóknienia płuc prowadzi do rozwoju nowych podejść terapeutycznych. Przywrócenie homeostazy tym zdysregulowanym odpowiedziom gojącym lub po prostu neutralizacja kluczowych mediatorów profibrotycznych może zapobiec lub spowolnić postęp zwłóknienia płuc¹. Uznanie wymienionych czynników jako przyczyniających się do patogenezy idiopatycznego zwłóknienia płuc doprowadziło do rozwoju nowatorskich podejść do leczenia tego schorzenia¹⁴.

Zbiorczo, kaskada niepowodzenia mechanizmów regulacyjnych i nadmierne wydzielanie cytokin, chemokin i czynników wzrostu kulminuje w niekontrolowanej odpowiedzi gojącej mediowanej przez fibroblasty. Fizjologicznie, zwłóknienie płuc może dramatycznie naruszyć dyfuzję tlenu, funkcję płuc i jest zazwyczaj chorobą śmiertelną¹⁵.