Patogeneza raka szyjki macicy – mechanizmy rozwoju nowotworu

Patogeneza raka szyjki macicy stanowi przykład złożonego procesu wieloetapowego, w którym infekcja wirusowa prowadzi do stopniowej transformacji nowotworowej komórek nabłonka szyjki macicy. Proces ten może trwać od 10 do 20 lat i obejmuje szereg molekularnych zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do rozwoju inwazyjnego nowotworu¹.

Rola wirusa HPV w procesie nowotworowym

Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) stanowią główny czynnik etiologiczny raka szyjki macicy, odpowiadając za niemal 100% przypadków tego nowotworu². Szczególnie istotne są wirusy wysokiego ryzyka, głównie HPV typu 16 i 18, które odpowiadają za około 70% przypadków raka szyjki macicy na świecie³. Zakażenie HPV dotyczy komórek nabłonka podstawnego szyjki macicy, szczególnie w strefie transformacji – obszarze między nabłonkiem kolumnowym kanału szyjki macicy a nabłonkiem płaskim części pochwowej szyjki⁴.

Większość zakażeń HPV (około 90%) ustępuje samoistnie w ciągu miesięcy do kilku lat bez żadnych następstw. Jednak u niewielkiej części pacjentek dochodzi do zakażenia przetrwałego, które stanowi najważniejszy czynnik ryzyka rozwoju raka szyjki macicy⁶. Czynniki determinujące przetrwałość zakażenia HPV nie są w pełni poznane, ale mogą być związane z niezdolnością gospodarza do wywołania odpowiedniej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej oraz zdolnością białek wirusowych do unikania wykrycia przez system immunologiczny².

Mechanizm integracji genomu HPV

Kluczowym momentem w patogenezie raka szyjki macicy jest integracja genomu HPV z chromosomem komórki gospodarza. Proces ten prowadzi do zaburzeń w genomie gospodarza poprzez amplifikację onkogenów i zakłócenie funkcji genów supresorowych nowotworów⁷. Integracja najczęściej następuje w genach E1 i E2, co wpływa na ich ekspresję i prowadzi do niekontrolowanej ekspresji onkogenów E6 i E7⁸.

Miejsce integracji jest rozłożone w całym genomie, szczególnie w chromosomalnych miejscach kruchych, gdzie pęknięcia dwuniciowe DNA nie ulegają naprawie. Integracja rozpoczyna się od uszkodzenia DNA, wywołanego stresem oksydacyjnym lub białkami HPV, a kolejne etapy są napędzane przez odpowiedź na uszkodzenie DNA⁹. Co istotne, odsetek próbek z integracją genomu HPV koreluje ze stopniem zaawansowania zmian szyjkowych, sugerując rolę tego procesu w rozwoju nowotworu¹⁰.

Działanie białek onkogennych E6 i E7

Po integracji genomu HPV, wirusowe białka onkogenne E6 i E7 odgrywają kluczową rolę w procesie transformacji nowotworowej Zobacz więcej: Białka onkogenne E6 i E7 HPV w patogenezie raka szyjki macicy. Białka te są odpowiedzialne za początkowe zmiany w komórkach nabłonkowych poprzez inaktywację dwóch głównych białek supresorowych nowotworów – p53 i białka retinoblastomy (pRb)¹.

Białko E7 wiąże się z białkiem pRb i powoduje jego degradację, co prowadzi do nieprawidłowego rozpoczęcia fazy S i uwolnienia czynnika transkrypcyjnego E2F, który uruchamia ekspresję cyklin i innych regulatorów fazy S. Mechanizm transformacji wywołanej przez E6/E7 nie ogranicza się wyłącznie do degradacji kluczowych strażników komórkowych pRb i p53. E7 wiąże się również z innymi białkami zaangażowanymi w proliferację komórek, w tym deacetylazami histonów, składnikami kompleksu transkrypcyjnego AP1 oraz inhibitorami kinaz zależnych od cyklin p21 i p27¹¹.

Zmiany epigenetyczne w patogenezie

Obok zmian genetycznych, w patogenezie raka szyjki macicy istotną rolę odgrywają mechanizmy epigenetyczne Zobacz więcej: Zmiany epigenetyczne w patogenezie raka szyjki macicy. Najwcześniejsze i najczęstsze zmiany molekularne w wieloetapowym procesie kancerogenezy obejmują metylację DNA. W komórkach nowotworowych obserwuje się globalną hipometylację DNA w regionach powtarzalnych oraz hipermetylację w wyspach CpG promotorów genów supresorowych nowotworów¹².

HPV E7 wiąże się z DNMT1 i stymuluje jego aktywność, jednocześnie aktywując transkrypcję DNMT1 poprzez szlak pRB/E2F, podczas gdy HPV E6 zwiększa ekspresję DNMT1 poprzez supresję p53. Zwiększoną ekspresję DNMT3A i 3B obserwuje się również w komórkach HPV-pozytywnych. Nieprawidłowa metylacja występuje często w raku szyjki macicy, prowadząc do wyciszenia ekspresji genów, aktywacji onkogenów i elementów transponowalnych, utraty imprintingu oraz inaktywacji genów supresorowych nowotworów¹².

Niestabilność genomowa i akumulacja mutacji

Podczas przetrwałych zakażeń HPV, mutacje i aberracje chromosomalne akumulują się w czasie, promując integrację genomu wirusowego z genomem komórkowym i przyczyniając się do progresji nowotworowej. Białka onkogenne E6 i E7 są znane z indukcji uszkodzeń DNA, aberracji centrosomów i defektów segregacji chromosomów, co prowadzi do niestabilności chromosomalnej⁹.

Wysokiego ryzyka E6 ma zdolność aktywacji katalitycznej podjednostki telomerazy, która dodaje powtórzenia heksamerowe do telomerowych końców chromosomów. HPV16 E6 wiąże się z E6AP, promując degradację represora transkrypcyjnego NFX1-91, a w konsekwencji aktywuje transkrypcję hTERT. Ten represor odgrywa również rolę w aktywacji przez HPV16 E6 onkogennego czynnika transkrypcyjnego NF-κB⁹.

Progresja od zakażenia do raka inwazyjnego

Rozwój raka szyjki macicy to długotrwały proces przechodzący od normalnego nabłonka przez różne stopnie śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) do raka inwazyjnego. CIN1 pokrywa się z zakażeniem HPV i zwykle ustępuje samoistnie w ciągu 9-12 miesięcy. Prawdopodobieństwo progresji zależy od przetrwałości HPV, jego integracji z genomem gospodarza i typu wirusa. HPV16 i 33 charakteryzują się najwyższym ryzykiem progresji do CIN3¹³.

CIN2 i CIN3 są traktowane jako wysokiego stopnia CIN i zwykle leczone poprzez wycięcie lub ablację po rozpoznaniu w kolposkopii. CIN3 definiuje się przez pleomorfizm jądrowy obejmujący całą grubość nabłonka płaskiego z aktywnością mitotyczną na wszystkich poziomach. Ryzyko progresji jest najwyższe dla CIN3, a zmienność między obserwatorami jest znacznie mniejsza niż dla CIN1 lub CIN2¹⁴.

Czynniki wpływające na progresję nowotworową

Chociaż zakażenie HPV jest niezbędne, samo w sobie nie jest wystarczające do rozwoju raka szyjki macicy. W proces kancerogenezy zaangażowane są inne czynniki, w tym: typ i czas trwania zakażenia wirusowego, przy czym HPV wysokiego ryzyka i przetrwałe zakażenie przewidują wyższe ryzyko progresji; warunki gospodarza obniżające odporność (np. słaby stan odżywienia, immunosupresja, zakażenie HIV); czynniki środowiskowe (np. palenie tytoniu i niedobory witaminowe); oraz brak dostępu do rutynowych badań cytologicznych¹⁵.

Rola zakażenia HIV w patogenezie raka szyjki macicy nie jest w pełni zrozumiana. Jednak wiadomo, że zakażenie HIV tłumi i tak już niski poziom immunologicznego rozpoznawania zakażenia HPV, pozwalając HPV na wywołanie większych szkód niż u kobiet z prawidłową odpornością¹⁶. Kobiety żyjące z HIV mają 6-krotnie wyższe ryzyko rozwoju raka szyjki macicy w porównaniu do kobiet bez HIV¹⁷.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie patogenezy raka szyjki macicy ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju skutecznych strategii prewencji, diagnostyki i leczenia. Ciągła aktywność białek E6 i E7 prowadzi do aberracyjnej proliferacji komórek, akumulacji mutacji onkogenów i ostatecznie do raka szyjki macicy¹⁸. Wiedza o mechanizmach molekularnych zaburzonych w progresji od komórek zakażonych HPV przez śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy do raka inwazyjnego dostarcza wglądu w wielość zaangażowanych szlaków i inspiruje przyszły rozwój terapii ukierunkowanych¹⁹.