Patogeneza raka gruczołów łojowych – mechanizmy rozwoju nowotworu

Patogeneza raka gruczołów łojowych to złożony proces, który do dziś nie jest w pełni poznany¹. Ten rzadki i agresywny nowotwór skóry może powstawać na drodze różnych mechanizmów molekularnych, z udziałem zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych. Zrozumienie podstawowych mechanizmów prowadzących do rozwoju tej choroby jest kluczowe dla lepszego poznania jej natury oraz opracowania skutecznych strategii terapeutycznych.

Większość raków gruczołów łojowych powstaje spontanicznie i de novo², jednak część przypadków wiąże się z uwarunkowanymi genetycznie zespołami predysponującymi do nowotworów. Badania molekularne ujawniły, że nowotwory te można podzielić na różne podtypy w zależności od dominującego mechanizmu patogenetycznego, co ma istotne znaczenie zarówno dla zrozumienia biologii nowotworu, jak i rokowania pacjentów.

Klasyfikacja molekularna i mechanizmy mutagenezy

Współczesne badania sekwencjonowania całego egzomu ujawniły, że raki gruczołów łojowych można podzielić na trzy odrębne klasy na podstawie wzorców mutacyjnych³. Pierwszą grupę stanowią nowotwory charakteryzujące się sygnaturą uszkodzeń spowodowanych promieniowaniem ultrafioletowym, które występuje w 10 z 32 analizowanych próbek. Druga grupa obejmuje nowotwory wykazujące niestabilność mikrosatelitarną (MSI), która została zidentyfikowana w dziewięciu przypadkach.

Dziesięć różnych nowotworów zdefiniowano jako charakteryzujące się mutacjami noszącymi sygnaturę uszkodzeń UV z wysoką liczbą mutacji dinukleotydów C→T występujących na miejscach dipirymidynowych, indukowanych ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe⁴. Co interesujące, pozostałe 13 nowotworów, w tym wszystkie dziewięć nowotworów ocznych, charakteryzowało się niewielką liczbą mutacji, co jest zjawiskiem występującym znacznie rzadziej w innych nowotworach skóry narażonej na słońce.

Zaburzenia genów naprawczych DNA

Kluczową rolę w patogenezie części raków gruczołów łojowych odgrywają defekty w genach odpowiedzialnych za naprawę błędów replikacji DNA. Zespół Muir-Torre wynika z defektów w genach naprawy błędów dopasowania DNA: MLH1, MSH2 i MSH6, co prowadzi do gromadzenia się niestabilnych sekwencji mikrosatelitarnych i błędów replikacji predysponujących do różnych nowotworów złośliwych⁵.

Raki gruczołów łojowych związane z zespołem Muir-Torre charakteryzują się utratą ekspresji genów naprawy błędów dopasowania i wykazują niestabilność mikrosatelitarną, podczas gdy te powstające sporadycznie nie wykazują utraty naprawy błędów dopasowania ani niestabilności mikrosatelitarnej⁶. Ta różnica ma fundamentalne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów patogenetycznych i może wpływać na wybór strategii terapeutycznej.

Mutacje w genach naprawy błędów dopasowania, takich jak MLH1, PMS2, MSH6 i MSH2, są szczególnie istotne⁷. Nowotwory z defektami w tych genach wykazują wzorzec błędów replikacji znany jako niestabilność mikrosatelitarna, często rozwijając się w towarzystwie nowotworów wewnętrznych, takich jak nowotwory endometrium, żołądka, układu moczowo-płciowego i jelita grubego Zobacz więcej: Zespół Muir-Torre i genetyczne uwarunkowania raka gruczołów łojowych.

Rola genów supresorowych nowotworów

Gen p53, znany jako „strażnik genomu”, odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka gruczołów łojowych. Dysregulacja i inaktywacja p53 została zidentyfikowana w niektórych rakach gruczołów łojowych⁸. Mutacje w genach supresorowych nowotworów, w tym p53 i Rb, zostały powiązane z rozwojem sporadycznego raka gruczołów łojowych, jak również z rakami występującymi u pacjentów z zespołem Muir-Torre z nienaruszoną naprawą błędów dopasowania.

W jednym z opisanych przypadków wykryto substytucję G199R, która prawdopodobnie wpłynęła na zdolność p53 do tworzenia stabilnych kompleksów tetramerlicznych⁹. Co interesujące, substytucja G199R wykryta u tego pacjenta była spowodowana mutacją G:C→A:T w miejscu dipirymidynowym, co sugeruje związek z ekspozycją na promieniowanie UV, ponieważ światło UV jest znane z wywoływania substytucji C→T w miejscach dipirymidynowych genu p53.

Badania wykazały, że rak gruczołów łojowych charakteryzuje się wyższym odsetkiem ekspresji p53 w porównaniu ze zmianami łagodnymi, a ekspresja p53 ≥10% jest sugestywna dla diagnozy raka gruczołów łojowych¹⁰. Podobnie, ekspresja Ki-67 ≥25% również wskazuje na złośliwy charakter zmiany.

Zaburzenia szlaków sygnałowych

Patogeneza raka gruczołów łojowych obejmuje dysregulację kilku kluczowych szlaków sygnałowych komórkowych. Szlak PI3K/AKT/mTOR jest powszechnie zaburzony w tym nowotworze i może stanowić potencjalny cel terapeutyczny¹¹. Nieprawidłowa aktywacja szlaku PI3K/AKT/mTOR promuje proliferację komórek nowotworowych, przeżywalność i oporność na apoptozę, przyczyniając się do progresji choroby i oporności na leczenie Zobacz więcej: Szlaki molekularne i mechanizmy sygnałowe w raku gruczołów łojowych.

Aberracje w szlaku sygnałowym Wnt/β-katenina również silnie korelują z nieprawidłową i złośliwą proliferacją w obrębie gruczołu łojowego⁸. Zmieniona ekspresja β-kateniny, p21, sygnalizacji sonic hedgehog (Shh) i E-kadheryny została powiązana z inwazją, przerzutami i złymi wynikami klinicznymi¹².

Czynniki środowiskowe i zewnętrzne

Rozwój raka gruczołów łojowych jest związany z różnymi czynnikami, w tym ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (UV), przeszczepami narządów i immunosupresją z zastosowaniem leków takich jak cyklosporyna⁸. Obserwacja pozaocznego raka gruczołów łojowych powstającego z choroby Bowena lub rogowacenia słonecznego oraz predyspozycja do powstawania raka gruczołów łojowych w miejscach narażonych na słońce sugerują rolę ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe lub nowotworów wewnątrznaskórkowych w patogenezie niektórych raków gruczołów łojowych w miejscach narażonych na słońce.

Chociaż występują znacznie zwiększone wskaźniki nowotworów skórnych u biorców przeszczepów narządów litych, istnieją dowody sugerujące, że przeszczepienie narządów litych może zwiększać ryzyko raka gruczołów łojowych nawet do 90 razy⁵. Inni obserwowali znacznie zwiększone ryzyko raka gruczołów łojowych u pacjentów z AIDS, co sugeruje pewną rolę immunosupresji.

Doniesienia pokazały również wystąpienie raka gruczołów łojowych w polu napromieniowania u pacjentów poddawanych radioterapii z powodu siatkówczaka, egzemy lub kosmetycznej epilacji⁵. Istnieją również opisane przypadki raka gruczołów łojowych powstającego z znamienia łojowego.

Angiogeneza i mikrośrodowisko nowotworu

Badania immunohistochemiczne wykazały, że białka zaangażowane w angiogenezę, proliferację komórek i stan zapalny, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu i receptor naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), są nadekspresjonowane w raku gruczołów łojowych i mogą odgrywać rolę w jego patogenezie¹³.

Wyniki badań sugerują, że ekspresja VEGF przez keratynocyty naskórka i komórki nowotworowe oraz jej interakcja z VEGFR-2 wydaje się przyczyniać do patogenezy raka gruczołów łojowych nie tylko poprzez wpływ na angiogenezę, ale także poprzez bezpośredni wpływ na komórki nowotworowe¹⁴. Ekspresja VEGFR-3 może odgrywać kluczową rolę w patogenezie raka gruczołów łojowych i dlatego może być przedmiotem zainteresowania terapeutycznego.

Pochodzenie komórkowe i różnicowanie

Istnieje hipoteza, że nowotwór powstaje w nabłonku gruczołów łojowych, ale najnowsze badania sugerują, że może pochodzić z komórki pluripotentnej zdolnej do różnicowania w dowolną linię komórkową, w tym komórki łojowe¹⁵. Uważa się, że pluripotentne komórki macierzyste w jednostce pęcherzyk-łojowy-apokrynnej mogą dawać początek komórkom macierzystym pęcherzykowym, komórkom macierzystym łojowym i komórkom macierzystym apokrynnym.

W związku z tym raki gruczołów łojowych z różnicowaniem apokrynnym mogą pochodzić z pluripotentnych komórek macierzystych przeznaczonych do stania się komórkami łojowymi lub z komórek macierzystych łojowych, które również mają zdolność różnicowania w obrębie gruczołów apokrynnych¹⁶. Ta złożoność pochodzenia komórkowego może tłumaczyć różnorodność prezentacji klinicznej i histopatologicznej tego nowotworu.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych raka gruczołów łojowych ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych. Identyfikacja różnych szlaków molekularnych zaangażowanych w rozwój nowotworu otwiera możliwości dla terapii celowanej, szczególnie w przypadkach zaawansowanych lub opornych na konwencjonalne leczenie.

Różnorodność mechanizmów patogenetycznych sugeruje, że różne czynniki środowiskowe mogą prowadzić do rozwoju raka gruczołów łojowych u różnych pacjentów⁹. To zróżnicowanie mechanizmów wymaga indywidualnego podejścia do diagnostyki i leczenia, uwzględniającego specyficzne cechy molekularne każdego przypadku.