Patogeneza otyłości – mechanizmy rozwoju nadwagi i zaburzeń metabolicznych

Patogeneza otyłości stanowi jeden z najbardziej złożonych procesów w medycynie współczesnej, obejmujący wielopoziomowe zaburzenia funkcjonowania organizmu. Otyłość nie jest jedynie skutkiem pasywnego gromadzenia nadmiaru tkanki tłuszczowej, ale reprezentuje aktywne zaburzenie systemu homeostazy energetycznej¹. Mechanizmy prowadzące do rozwoju otyłości można podzielić na dwa powiązane, ale odrębne procesy: utrzymujący się dodatni bilans energetyczny oraz przesunięcie punktu obrony masy ciała na wyższy poziom¹.

Współczesne badania wskazują, że otyłość należy rozpatrywać jako zaburzenie systemu kontroli energii, a nie tylko jako rezultat nadmiernego spożywania pokarmów. System homeostazy energetycznej aktywnie dopasowuje pobór energii do jej wydatkowania w czasie, utrzymując stabilność masy ciała¹. Gdy ten delikatny mechanizm ulega zakłóceniu, dochodzi do rozwoju otyłości poprzez biologiczną obronę wyższego poziomu tkanki tłuszczowej w organizmie².

Zaburzenia homeostazy energetycznej

Fundamentalnym mechanizmem w patogenezie otyłości jest zaburzenie homeostazy energetycznej, które prowadzi do niezdolności organizmu do utrzymania równowagi między poborem a wydatkowaniem energii. Po „złamaniu” równowagi homeostatycznej, system neuroendokrynny traci zdolność do skutecznego kontrolowania bilansu energetycznego z powodu swojej nieefektywności³. Ten proces nie jest jedynie konsekwencją nadmiernego spożywania kalorii, ale wynika z głębokich zaburzeń mechanizmów regulacyjnych organizmu.

Mechanizmy adaptacyjne organizmu w odpowiedzi na zmiany masy ciała wspierają koncepcję fizjologicznie istotnego systemu homeostazy energetycznej. Te adaptacyjne reakcje na utratę masy ciała obserwuje się zarówno u osób otyłych, jak i szczupłych, co sugeruje, że patogeneza otyłości obejmuje fizjologiczną obronę wyższego poziomu tkanki tłuszczowej². Obserwacje te wskazują, że dysfunkcja systemu homeostazy energetycznej jest zarówno konieczna, jak i wystarczająca do biologicznej obrony podwyższonej masy ciała u osób otyłych.

Modele patogenezy otyłości

W literaturze naukowej wyróżnia się dwa główne modele wyjaśniające patogenezę otyłości: model bilansu energetycznego (EBM) oraz model węglowodanowo-insulinowy (CIM)⁴. Zgodnie z modelem bilansu energetycznego, zmieniające się środowisko żywieniowe spowodowało wzrost częstości występowania otyłości głównie poprzez zwiększenie poboru pokarmów ponad zapotrzebowanie, co skutkuje dodatnim bilansem energetycznym i nadmiernym gromadzeniem tkanki tłuszczowej⁵.

Model węglowodanowo-insulinowy przedstawia odmienny mechanizm patogenezy. Zgodnie z tym modelem, główną przyczyną wzrostu częstości otyłości jest zmiana w dystrybucji substratów energetycznych, która sprzyja przekierowaniu spożywanych substancji energetycznych z dróg utleniania w kierunku magazynowania w tkance tłuszczowej i innych tkankach⁵. Ta metaboliczna zmiana jest odbierana przez mózg jako stan niedoboru energii, prowadząc do zmniejszenia wydatkowania energii lub zwiększenia poboru pokarmów w celu kompensacji, ostatecznie skutkując otyłością.

Rola hormonów i mediatorów metabolicznych

Kluczową rolę w patogenezie otyłości odgrywa hormon tkanki tłuszczowej – leptyna, która krąży w stężeniach proporcjonalnych do masy tkanki tłuszczowej i odgrywa znaczącą rolę w związku między otyłością a homeostazą energetyczną⁶. Biorąc pod uwagę ewolucyjne uwarunkowania, główna rola układów neuronalnych reagujących na leptynę może być bardziej związana z zapobieganiem utracie tkanki tłuszczowej niż z obroną przed jej wzrostem⁶. Osoby z otyłością charakteryzują się poziomami hormonów, które sprzyjają gromadzeniu tkanki tłuszczowej⁷.

Insulina, hormon wytwarzany przez trzustkę, ma kluczowe znaczenie dla regulacji węglowodanów i metabolizmu tłuszczów. Stymuluje ona wychwyt glukozy z krwi w tkankach takich jak mięśnie, wątroba i tkanka tłuszczowa⁷. U osób z otyłością sygnały insulinowe są czasami tracone, a tkanki nie są już w stanie kontrolować poziomu glukozy, co może prowadzić do rozwoju cukrzycy typu II i zespołu metabolicznego. Hormony płciowe oraz hormon wzrostu również wpływają na nasz apetyt, metabolizm i rozmieszczenie tkanki tłuszczowej⁷.

Przewlekły stan zapalny i dysfunkcja tkanki tłuszczowej

Otyłość charakteryzuje się jako łagodny stan przewlekłego zapalenia tkanki tłuszczowej oraz stan niedożywienia przez nadmiar, który prowadzi do wadliwego funkcjonowania układu hormonalnego i immunologicznego⁸. Proces ten często określa się mianem przewlekłego zapalenia o niskim stopniu nasilenia lub zapalenia metabolicznego, które często stanowi główny punkt zainteresowania w patogenezie wielu chorób, takich jak choroba wieńcowa, miażdżyca i oporność na insulinę⁹ Zobacz więcej: Przewlekły stan zapalny w otyłości - mechanizmy i konsekwencje metaboliczne.

Tkanka tłuszczowa jest klasyfikowana jako złożony narząd wydzielniczy, który odgrywa wiele ról w metabolizmie. Może modulować wydatkowanie energii, apetyt, wrażliwość na insulinę, metabolizm kości, funkcje rozrodcze i endokrynne, zapalenie i odporność, a także działać jako zbiornik triacylogliceroli⁹. Różne badania sugerują, że tkanka tłuszczowa może łącznie wydzielać ponad 50 hormonów i cząsteczek sygnałowych zwanych adipokinami, które odgrywają istotną rolę w odporności i metabolizmie glukozy⁹.

Szlaki sygnałowe w patogenezie otyłości

W ciągu ostatnich dekad patofizjologia otyłości była intensywnie badana, a coraz większa liczba szlaków transdukcji sygnału została powiązana z otyłością, umożliwiając walkę z otyłością w bardziej skuteczny i precyzyjny sposób¹⁰. Członkowie sygnalizacji MAPK, w tym kinaza regulowana sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK) 1/2, kinaza N-końcowa c-Jun (JNK) i p38 MAPK, odgrywają kluczową rolę w regulacji apetytu, adipogenezy, homeostazy glukozy i termogenezy¹¹ Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe w patogenezie otyłości - mechanizmy molekularne i regulacyjne.

Szlak PI3K/AKT reguluje apetyt poprzez ośrodkowy układ nerwowy i tkanki obwodowe. Szlak sygnałowy JAK/STAT jest skorelowany ze szlakiem melanokortyny, ponieważ homeostaza energetyczna regulowana przez leptynę jest mediowana przez JAK/STAT¹¹. Superrodzina TGF-β składa się z TGF-β1-3, aktywiny/inhibiny, czynników różnicowania wzrostu (GDF), miostatyny i BMP, odgrywając różnorodne role w regulacji apetytu, metabolizmie lipidów i homeostazy glukozy¹².

Rola mikrobioty jelitowej i czynników epigenetycznych

Coraz więcej badań potwierdza silny związek między otyłością a florą jelitową. Mikrobiota jelitowa może nie tylko pośredniczyć w otyłości poprzez regulację metabolizmu energetycznego człowieka, wywoływanie przewlekłego zapalenia i wpływanie na wydzielanie hormonów jelitowych, ale także aktywnie uczestniczyć w metabolizmie kwasów żółciowych, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) i węglowodanów, ostatecznie prowadząc do otyłości¹³. Interakcja między florą jelitową a metylacją DNA jest istotna w regulacji i rozwoju otyłości, podkreślając wzajemne powiązanie tych czynników¹³.

Metylacja DNA, jako najczęstsza modyfikacja epigenetyczna, jest zaangażowana w patogenezę różnych chorób metabolicznych. Modyfikacja epigenetyczna gospodarza jest indukowana lub regulowana przez mikrobiotę jelitową i jej metabolity, łącząc dynamiczną interakcję między mikrobiotą a genomem gospodarza¹⁴. Badania wykazały, że zmiany w wzorcach metylacji DNA, wywołane dietami wysokokalorycznymi i siedzącym trybem życia, mogą wpływać na ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm energetyczny i magazynowanie tłuszczu, ostatecznie promując wystąpienie otyłości.

Znaczenie kliniczne i przyszłe kierunki badań

Zrozumienie mechanizmów patogenezy otyłości ma fundamentalne znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych i prewencyjnych. Różnice między modelami patogenezy nie są jedynie semantyczne, ale mogą mieć ważne implikacje dla zarządzania otyłością¹⁵. Zmniejszenie częstości występowania otyłości z perspektywy modelu bilansu energetycznego mogłoby priorytetowo traktować czynniki promujące zwiększony pobór energii i ułatwiające indukcję dodatniego bilansu energetycznego.

Ewoluujące zrozumienie szlaków sygnałowych zaangażowanych w występowanie i rozwój otyłości pozwala nam walczyć z otyłością w bardziej precyzyjny sposób¹¹. Identyfikacja mechanizmów neuromolekularnych, które integrują krótkoterminową i długoterminową kontrolę zachowania żywieniowego, tak aby pobór kalorii precyzyjnie odpowiadał wydatkowaniu energii w długich odstępach czasu, prawie na pewno umożliwi lepsze podejścia prewencyjne i terapeutyczne do otyłości¹⁶. Badanie interakcji między metylacją DNA a składem flory jelitowej w otyłości może oferować innowacyjne strategie terapeutyczne dla prewencji i leczenia¹³.