Patogeneza demencji – mechanizmy rozwoju choroby

Demencja, znana również jako otępienie starcze, to złożone schorzenie neurodegeneracyjne, którego patogeneza obejmuje szereg wzajemnie powiązanych procesów patologicznych¹. Zrozumienie mechanizmów prowadzących do rozwoju tej choroby ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych metod leczenia i prewencji².

Podstawowym mechanizmem leżącym u podstaw patogenezy demencji są zaburzenia metabolizmu energetycznego na poziomie komórkowym, które nasilają się wraz z wiekiem¹³. Mózg ludzki jest organem o wyjątkowo wysokich wymaganiach energetycznych – stanowiąc jedynie 2% masy ciała, zużywa w stanie czuwania do 20% tlenu i 25% krążącej glukozy³. Metabolizm energetyczny sieci neuronalnych opiera się wyłącznie na fosforylacji oksydacyjnej, gdzie tlen i glukoza stanowią główne substraty tego procesu¹.

Zaburzenia metabolizmu energetycznego i dysfunkcja mitochondriów

Kinetyka oddychania neuronalnego jest ograniczona przez nieprzerwaną reakcję redukcji/utleniania dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD)⁴. NAD jest niezbędnym nukleotydem pirydynowym, który służy jako kofaktor i substrat dla kluczowych procesów komórkowych związanych z fosforylacją oksydacyjną i produkcją ATP⁴. Deficyt NAD, spowodowany rosnącymi wymaganiami enzymów zużywających NAD podczas procesu starzenia mózgu, powoduje, że mitochondria stają się mniej wydajne, a neurony nie mogą produkować wystarczającej ilości energii⁵.

Dysfunkcja mitochondriów została bezpośrednio powiązana z patofizjologią starzenia komórkowego i neurodegeneracją⁶. Mitochondria sygnalizują stres poprzez zmiany w poziomach nukleotydów adeninowych, produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), przepływy wapniowe oraz otwieranie porów przepuszczalności przejściowej⁶. Stres oksydacyjny zwiększa liczbę nieprawidłowo ukształtowanych białek, które nie mogą być naprawione z powodu zmniejszenia syntezy enzymów zależnych od NAD⁶.

Gromadzenie nieprawidłowych białek

Patogeneza demencji charakteryzuje się szeroko gromadzeniem i akumulacją nieprawidłowo sfałdowanych białek, określanych jako proteinopatie⁷. W chorobie Alzheimera główną rolę odgrywają pozakomórkowe płytki amyloidowe (składające się głównie z peptydów beta-amyloidu) oraz wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne zawierające hiperfosforylowane białko tau⁸. Różne typy demencji charakteryzują się odmiennymi typami gromadzenia białek – na przykład białko alfa-synukleina jest związane z demencją z ciałkami Lewy⁹.

Nieprawidłowo sfałdowane białka interferują z normalną funkcją komórkową i prowadzą w czasie do nieodwracalnej degeneracji neuronów oraz utraty połączeń synaptycznych w mózgu¹⁰. Proces ten może rozpoczynać się nawet na 10 lat przed pojawieniem się pierwszych objawów¹¹. Szczególnie istotne jest to, że gromadzenie tych białek może powodować stres oksydacyjny prowadzący do neuroinflammacji¹⁰.

Procesy zapalne i aktywacja mikrogleju

Neuroinflammacja z aktywacją mikrogleju została coraz bardziej uznana za odgrywającą ważną rolę w patogenezie demencji¹². Astroglioza i mikroglioza są wspólnymi cechami wielu chorób neurodegeneracyjnych o różnych etiologiach¹³. W ośrodkowym układzie nerwowym mikroglej służy jako rezydentne fagocyty, które dynamicznie monitorują środowisko, odgrywając kluczową rolę w utrzymaniu tkanki mózgowej, odpowiedzi na uszkodzenie oraz obronie przed patogenami¹³.

Procesy zapalne mogą być zarówno przyczyną, jak i skutkiem degeneracji neuronalnej. Przewlekła ekspozycja komórek i tkanek na wysokie stężenia glukozy prowadzi do nieenzymatycznej glikacji białek, która zwiększa produkcję reaktywnych form tlenu⁴. Kombinacja hiperglikemii, glikacji białek i stresu oksydacyjnego skutkuje masową syntezą kwasu glukonowego – bardzo toksycznego produktu utleniania glukozy, który jest intensywnie produkowany w starzejącej się tkance mózgowej⁴.

Uszkodzenia naczyniowe i zaburzenia przepływu krwi

Patogeneza demencji może być również związana z chorobą naczyniowo-mózgową⁷. Czynniki ryzyka naczyniowego, takie jak nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, wpływają na patogenezę demencji poprzez bezpośrednie uszkodzenie naczyń mózgowych¹⁴. Uszkodzenia te mogą bezpośrednio wywoływać demencję naczyniową, ale także zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera poprzez zwiększenie odkładania amyloidu i neurodegeneracji¹⁴. Szczegółowe mechanizmy naczyniowe omówiono w Zobacz więcej: Mechanizmy naczyniowe w patogenezie demencji.

Degradacja sieci neuronalnych i lokalizacja procesów

Najczęstszą cechą demencji jest utrata zdolności do tworzenia nowych śladów pamięciowych¹⁵. Oznacza to, że starzenie się mózgu i wynikająca z tego postępująca degradacja korowych sieci funkcjonalnych kory mózgowej i hipokampa są pierwotnym miejscem rozwoju demencji¹⁵. Procesy neurodegeneracyjne mogą następnie rozprzestrzeniać się na układ limbiczny, szczególnie ciało migdałowate oraz korę śródwęchową i opasową¹⁵.

Różne typy demencji mają tendencję do atakowania określonych części mózgu⁹. Na przykład, część mózgu ważna dla tworzenia nowych wspomnień jest zwykle dotknięta wcześnie w chorobie Alzheimera, dlatego utrata pamięci krótkotrwałej jest często jednym z pierwszych objawów⁹. Objawy pacjenta zależą od tego, która część mózgu jest dotknięta przez proces chorobowy i mogą się zmieniać w czasie, gdy choroby postępują, obejmując różne obszary mózgu⁹.

Mechanizmy molekularne i komórkowe

Na poziomie molekularnym patogeneza demencji obejmuje skomplikowane mechanizmy molekularne i komórkowe, które prowadzą do upośledzenia poznawczego¹⁶. Zbieżne mechanizmy patogenne, w tym chorobę Alzheimera, odkładanie amyloidu, starzenie się, miażdżycę i nadciśnienie tętnicze, są odpowiedzialne za naczyniowe upośledzenie poznawcze¹⁶. Mechanizmy te pogarszają funkcje poznawcze poprzez nasilanie choroby naczyniowo-mózgowej¹⁶. Szczegółowe aspekty procesów molekularnych przedstawiono w Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne i komórkowe w patogenezie demencji.

Perspektywy terapeutyczne

Wiedza zebrana do tej pory pozwala nam postawić tezę, że podstawową przyczyną starzenia się mózgu jest utrata kontroli nad metabolizmem glukozy, skutkująca utratą równowagi energetycznej¹⁷. Wszystkie dotychczasowe próby leczenia demencji poprzez usuwanie ich objawów, a nie przyczyn, zakończyły się niepowodzeniem¹³. Zrozumienie mechanizmów patogenezy otwiera jednak okno możliwości leczenia lub spowolnienia procesu demencji, zanim osiągnie krytyczny punkt bez powrotu¹⁸.