Tolwaptan to nowoczesny lek stosowany głównie u dorosłych w leczeniu określonych zaburzeń wodno-elektrolitowych oraz chorób nerek. Jego działanie polega na regulowaniu gospodarki wodnej organizmu, co przynosi korzyści osobom zmagającym się z poważnymi schorzeniami. Dostępny jest w różnych dawkach i postaciach, co pozwala na indywidualne dostosowanie terapii do potrzeb pacjenta.

Jak działa tolwaptan?

Tolwaptan należy do grupy leków nazywanych antagonistami wazopresyny. Jego główne działanie polega na blokowaniu działania hormonu odpowiedzialnego za zatrzymywanie wody w organizmie. Dzięki temu lek pomaga usuwać nadmiar wody, co jest szczególnie ważne w leczeniu niektórych chorób nerek oraz w przypadkach zaburzeń poziomu sodu we krwi12.

Dostępne postacie i dawki tolwaptanu

  • Tabletki do stosowania doustnego, dostępne w dawkach:
    • 7,5 mg
    • 15 mg
    • 30 mg
    • 45 mg
    • 60 mg
    • 90 mg
  • W niektórych przypadkach stosuje się schematy podzielonych dawek, np. 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg na dobę

Niektóre preparaty zawierają również laktozę jako substancję pomocniczą34.

Najważniejsze wskazania do stosowania

56

Dawkowanie tolwaptanu

Najczęściej stosowana dawka początkowa to 15 mg raz na dobę. W przypadku niektórych chorób nerek stosuje się wyższe dawki podzielone na dwie części w ciągu dnia. Dawka jest dobierana indywidualnie, zależnie od reakcji pacjenta i tolerancji leku78.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na tolwaptan lub inne podobne substancje
  • Brak możliwości oddawania moczu (anuria)
  • Hipernatremia (za wysoki poziom sodu we krwi)
  • Zmniejszenie objętości krwi krążącej
  • Osoby, które nie mogą odczuwać pragnienia
  • Ciąża i karmienie piersią

910

Profil bezpieczeństwa stosowania

Tolwaptan nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani karmiące piersią. Może być stosowany u osób starszych i u osób z niewielkimi zaburzeniami nerek lub wątroby, ale wymaga szczególnej ostrożności i regularnych badań. Lek nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów, ale działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą stanowić zagrożenie1112.

Przedawkowanie tolwaptanu

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej utraty wody, odwodnienia, zwiększenia stężenia sodu we krwi, silnego pragnienia i dużej ilości oddawanego moczu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uzupełniać płyny i elektrolity oraz monitorować stan pacjenta1314.

Najważniejsze interakcje

1516

Najczęstsze działania niepożądane

  • Pragnienie
  • Suchość w jamie ustnej
  • Częste oddawanie moczu
  • Odwodnienie
  • Bóle głowy
  • Wysokie stężenie sodu we krwi
  • Możliwe zaburzenia czynności wątroby

1718

Mechanizm działania tolwaptanu

Tolwaptan blokuje receptory dla wazopresyny w nerkach, co powoduje zwiększone wydalanie wody bez utraty ważnych elektrolitów, takich jak sód. Dzięki temu pomaga utrzymać odpowiedni poziom sodu we krwi i zmniejsza ilość płynów w organizmie12.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie tolwaptanu w ciąży jest przeciwwskazane, ponieważ nie określono bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet ciężarnych910.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania tolwaptanu u dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej1920.

Stosowanie przez kierowców

Chociaż tolwaptan nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów, niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, mogą utrudniać bezpieczne prowadzenie auta lub obsługę maszyn1112.

Tolwaptan – porównanie substancji czynnych

Tolwaptan, terlipresyna i argipresyna to leki stosowane w ciężkich zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej i krążenia, ale różnią się mechanizmem działania, wskazaniami oraz bezpieczeństwem stoso...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Samsca 7,5 mg tabletki Samsca 15 mg tabletki Samsca 30 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Samsca 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7,5 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 51 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych - punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Samsca 7,5 mg tabletki Niebieskie, prostokątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „7.5” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Samsca 15 mg tabletki Niebieskie, trójkątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 6.58 × 6.2 × 2.7 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Samsca 30 mg tabletki Niebieskie, okrągłe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach Ø8 × 3.0 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Samsca jest przeznaczony do stosowania u dorosłych w leczeniu hiponatremii wtórnej do zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania W związku z koniecznością ścisłej obserwacji stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca musi być rozpoczynane w szpitalu. Dawkowanie Leczenie tolwaptanem trzeba rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy. U pacjentów z ryzykiem zbyt szybkiego skorygowania sodu, np. pacjentów z chorobami onkologicznymi, bardzo niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym, przyjmujących leki moczopędne lub przyjmujących suplementy sodu, należy rozważyć stosowanie dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.4). Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów konieczna jest obserwacja stężenia sodu w surowicy i stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    W razie niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy trzeba rozważyć inne opcje leczenia: zamiast tolwaptanem lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy muszą być regularnie obserwowane, aby ocenić konieczność dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym. Produktu Samsca nie wolno przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów. Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów konieczne jest ostrożne kierowanie dawkowaniem i monitorowanie stanu elektrolitów oraz stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki muszą być połyknięte bez żucia i popite szklanką wody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4) • Anuria • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej • Hiponatremia hipowolemiczna • Hipernatremia • Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów trzeba rozważyć alternatywne leczenie. Dostęp do wody Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, trzeba zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich do nadmiernego odwodnienia. Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan konieczne jest kontrolowanie objętości płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu. Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, konieczna jest obserwacja stanu równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów konieczne jest wdrożenie monitorowania stężenia sodu w surowicy nie później niż 4 do 6 godzin po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu trzeba badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin. Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty. Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej). Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia nie powinien przekraczać 10 do 12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne. Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych od 6 do 12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny. U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci ci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia szybkiej korekty stężenia sodu w surowicy w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia ze względu na potencjalne działanie addytywne. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem tolwaptanem i w jego trakcie. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2. Idiosynkratyczna hepatotoksyczność W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco, ADPKD) do długotrwałego stosowania tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez tolwaptan (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby (patrz punkt 4.8). W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności GGN) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również klinicznie istotne stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy (powyżej 2- krotności górnej granicy normy).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4 % (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0 % (5/484)]. U 3,1 % (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8 % (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (> 3 × GGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby. W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH stwierdzono kilka przypadków zaburzeń czynności wątroby i zwiększenia aktywności transaminaz. (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Trzeba niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby trzeba natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie wolno wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem. Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Laktoza Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór chlorku sodu, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A4 Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenie tolwaptanu w osoczu wzrastało nawet do 5,4- krotności powierzchni pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie mogą spożywać soku grejpfrutowego. Induktory CYP3A4 Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87 % (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Konieczne jest zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany) z tolwaptanem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu od 1,3-krotnie do 1,5-rotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. eteksylan dabigatranu), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. BCRP i OCT1 Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny odpowiednio o 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Leki moczopędne Chociaż nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania stosowania tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych lub ograniczenia ich dawek, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i zajęcie się nimi. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazny do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tolwaptanem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tolwaptanu do mleka (szczegóły - patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil działań niepożądanych tolwaptanu u pacjentów z SIADH oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3 294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18 %, 9 % i 6 % pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsja, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperglikemia, hipoglikemia1, hipernatremia1, hiperurykemia1,zmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoomdlenia1, ból głowy1,zawroty głowy1zaburzenia smaku
    Zaburzenia naczynioweniedociśnienie ortostatyczne
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościzaparcia, biegunka1, suchość w jamieustnej
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwybroczyny, świądwysypka ze świądem1
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychczęstomocz, wielomoczupośledzenieczynności nerek
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniapragnienieastenia, gorączka,złe samopoczucie1
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychchoroby wątroby2, ostra niewydolnośćwątroby3
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Badania diagnostyczneobecność krwi w moczu1, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4)1, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (patrz punkt 4.4)1,zwiększenie stężenia kreatyniny we krwizwiększenie stężenia bilirubiny (patrzpunkt 4.4)1podwyższenie aktywności transaminaz2
    Procedury medyczne i chirurgiczneszybkie skorygowanie hiponatremii, niekiedy prowadzące do objawówneurologicznych
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    1 obserwowane w badaniach klinicznych badających inne wskazania 2 na podstawie badania bezpieczeństwa stosowania w hiponatremii wtórnej do SIADH po dopuszczeniu do obrotu 3 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu stosowanego w leczeniu autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek, ADPKD. Konieczne było przeszczepienie wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Szybkie skorygowanie hiponatremii W prowadzonych po dopuszczeniu do obrotu badaniach bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH, z udziałem dużego odsetka pacjentów z guzami (szczególnie z drobnokomórkowym rakiem płuc), pacjentów z niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne i (lub) roztwór chlorku sodu, częstość występowania szybkiego skorygowania hiponatremii była większa niż obserwowana w badaniach klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że objawami ostrego przedawkowania będą przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia (obfita i długotrwała akwareza). U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem konieczne jest kontynuowanie odpowiedniego uzupełniania płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (>98 %).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01 Mechanizm działania Tolwaptan jest selektywnym antagonistą receptora V2 wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. U zdrowych dorosłych osób podanie doustne dawek od 7,5 mg do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 7,5 mg do 60 mg w ciągu 24 godzin następowało proporcjonalne do dawki zwiększenie objętości moczu z dobową objętością wynoszącą od 3 do 9 l. Dla wszystkich dawek objętości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu wyjściowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku podania pojedynczych dawek od 60 do 480 mg średnia objętość wydalanego moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin, niezależnie od podanej dawki. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów, nie wpływając na wielkość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy czas. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Hiponatremia Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy < 135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n = 216) lub placebo (n = 208), stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 mg/dobę lub 60 mg/dobę, stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres od 114 mEq/l do 136 mEq/l). Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie niż placebo (p < 0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: od 130 mEq/l do < 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że 5-krotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49 % w porównaniu do 11 %). Takie działanie było obserwowane również w dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż otrzymujących placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60 % w porównaniu do 27 %). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo. Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia. W randomizowanym (1:1:1) badaniu pilotażowym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 30 pacjentów z hiponatremią wtórną do SIADH oceniano farmakodynamikę tolwaptanu po podaniu w pojedynczej dawce wynoszącej 3,75 mg, 7,5 mg i 15 mg. Wyniki były bardzo zróżnicowane z dużym zakresem nakładania się w grupach otrzymujących różne dawki. Zmiany nie były znamiennie skorelowane z ekspozycją na tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie maksymalne zmiany stężenia sodu w surowicy były największe po podaniu dawki 15 mg (7,9 mmol/l), ale mediana maksymalnych zmian była największa u pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg (6,0 mmol/l). Maksymalne zwiększenia stężenia sodu w surowicy u poszczególnych pacjentów ujemnie korelowały z równowagą płynów; średnia zmiana w zakresie równowagi płynów wykazywała zmniejszenie zależne od wielkości dawki. Średnia zmiana od pomiaru początkowego w zakresie kumulacyjnej objętości moczu i częstości wydalania moczu była 2- krotnie większa u pacjentów otrzymujących dawkę 15 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg i 3,75 mg, wykazujących podobne odpowiedzi. Niewydolność serca Badanie EVEREST ( Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2 072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2 061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56 %. Podawanie dawki 60 mg z bardzo tłustym posiłkiem zwiększa 1,4-krotnie maksymalne stężenie leku bez zmiany wartości AUC i bez zmiany objętości wydalanego moczu Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Dystrybucja Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98 %) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Patrz punkt 4.5. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40 % radioaktywności odzyskano z moczu, a 59 % odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32 % radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3 %). Liniowość Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 7,5 mg do 60 mg. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Wiek Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [C cr ] od 50 ml/min do 80 ml/min) lub umiarkowanym (C cr od 20 ml/min do 50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (C cr od 80 ml/min do 150 ml/min).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i takie dane nie są znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących dawkę 1 000 mg/kg/dobę (3,9- krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie wartości AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę (maksymalnie do 1,9- krotnego narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC). W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek wynoszących 1 000 mg/kg/dobę. Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka, do której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg mc./dobę), stanowiła około 6,7-krotność narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Samsca 7,5 mg tabletki 5 lat Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Samsca 7,5 mg tabletki 10 tabletek w blister z PP/Aluminium 30 tabletek w blister z PP/Aluminium 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Samsca 7,5 mg tabletki Samsca 15 mg tabletki Samsca 30 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Samsca 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7,5 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 51 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych - punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Samsca 7,5 mg tabletki Niebieskie, prostokątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „7.5” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Samsca 15 mg tabletki Niebieskie, trójkątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 6.58 × 6.2 × 2.7 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Samsca 30 mg tabletki Niebieskie, okrągłe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach Ø8 × 3.0 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Samsca jest przeznaczony do stosowania u dorosłych w leczeniu hiponatremii wtórnej do zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania W związku z koniecznością ścisłej obserwacji stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca musi być rozpoczynane w szpitalu. Dawkowanie Leczenie tolwaptanem trzeba rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy. U pacjentów z ryzykiem zbyt szybkiego skorygowania sodu, np. pacjentów z chorobami onkologicznymi, bardzo niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym, przyjmujących leki moczopędne lub przyjmujących suplementy sodu, należy rozważyć stosowanie dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.4). Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów konieczna jest obserwacja stężenia sodu w surowicy i stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    W razie niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy trzeba rozważyć inne opcje leczenia: zamiast tolwaptanem lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy muszą być regularnie obserwowane, aby ocenić konieczność dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym. Produktu Samsca nie wolno przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów. Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów konieczne jest ostrożne kierowanie dawkowaniem i monitorowanie stanu elektrolitów oraz stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki muszą być połyknięte bez żucia i popite szklanką wody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4) • Anuria • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej • Hiponatremia hipowolemiczna • Hipernatremia • Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów trzeba rozważyć alternatywne leczenie. Dostęp do wody Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, trzeba zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich do nadmiernego odwodnienia. Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan konieczne jest kontrolowanie objętości płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu. Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, konieczna jest obserwacja stanu równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów konieczne jest wdrożenie monitorowania stężenia sodu w surowicy nie później niż 4 do 6 godzin po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu trzeba badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin. Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty. Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej). Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia nie powinien przekraczać 10 do 12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne. Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych od 6 do 12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny. U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci ci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia szybkiej korekty stężenia sodu w surowicy w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia ze względu na potencjalne działanie addytywne. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem tolwaptanem i w jego trakcie. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2. Idiosynkratyczna hepatotoksyczność W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco, ADPKD) do długotrwałego stosowania tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez tolwaptan (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby (patrz punkt 4.8). W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności GGN) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również klinicznie istotne stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy (powyżej 2- krotności górnej granicy normy).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4 % (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0 % (5/484)]. U 3,1 % (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8 % (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (> 3 × GGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby. W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH stwierdzono kilka przypadków zaburzeń czynności wątroby i zwiększenia aktywności transaminaz. (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Trzeba niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby trzeba natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie wolno wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem. Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Laktoza Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór chlorku sodu, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A4 Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenie tolwaptanu w osoczu wzrastało nawet do 5,4- krotności powierzchni pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie mogą spożywać soku grejpfrutowego. Induktory CYP3A4 Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87 % (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Konieczne jest zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany) z tolwaptanem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu od 1,3-krotnie do 1,5-rotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. eteksylan dabigatranu), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. BCRP i OCT1 Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny odpowiednio o 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Leki moczopędne Chociaż nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania stosowania tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych lub ograniczenia ich dawek, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i zajęcie się nimi. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazny do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tolwaptanem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tolwaptanu do mleka (szczegóły - patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil działań niepożądanych tolwaptanu u pacjentów z SIADH oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3 294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18 %, 9 % i 6 % pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsja, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperglikemia, hipoglikemia1, hipernatremia1, hiperurykemia1,zmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoomdlenia1, ból głowy1,zawroty głowy1zaburzenia smaku
    Zaburzenia naczynioweniedociśnienie ortostatyczne
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościzaparcia, biegunka1, suchość w jamieustnej
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwybroczyny, świądwysypka ze świądem1
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychczęstomocz, wielomoczupośledzenieczynności nerek
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniapragnienieastenia, gorączka,złe samopoczucie1
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychchoroby wątroby2, ostra niewydolnośćwątroby3
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Badania diagnostyczneobecność krwi w moczu1, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4)1, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (patrz punkt 4.4)1,zwiększenie stężenia kreatyniny we krwizwiększenie stężenia bilirubiny (patrzpunkt 4.4)1podwyższenie aktywności transaminaz2
    Procedury medyczne i chirurgiczneszybkie skorygowanie hiponatremii, niekiedy prowadzące do objawówneurologicznych
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    1 obserwowane w badaniach klinicznych badających inne wskazania 2 na podstawie badania bezpieczeństwa stosowania w hiponatremii wtórnej do SIADH po dopuszczeniu do obrotu 3 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu stosowanego w leczeniu autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek, ADPKD. Konieczne było przeszczepienie wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Szybkie skorygowanie hiponatremii W prowadzonych po dopuszczeniu do obrotu badaniach bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH, z udziałem dużego odsetka pacjentów z guzami (szczególnie z drobnokomórkowym rakiem płuc), pacjentów z niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne i (lub) roztwór chlorku sodu, częstość występowania szybkiego skorygowania hiponatremii była większa niż obserwowana w badaniach klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że objawami ostrego przedawkowania będą przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia (obfita i długotrwała akwareza). U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem konieczne jest kontynuowanie odpowiedniego uzupełniania płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (>98 %).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01 Mechanizm działania Tolwaptan jest selektywnym antagonistą receptora V2 wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. U zdrowych dorosłych osób podanie doustne dawek od 7,5 mg do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 7,5 mg do 60 mg w ciągu 24 godzin następowało proporcjonalne do dawki zwiększenie objętości moczu z dobową objętością wynoszącą od 3 do 9 l. Dla wszystkich dawek objętości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu wyjściowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku podania pojedynczych dawek od 60 do 480 mg średnia objętość wydalanego moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin, niezależnie od podanej dawki. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów, nie wpływając na wielkość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy czas. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Hiponatremia Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy < 135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n = 216) lub placebo (n = 208), stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 mg/dobę lub 60 mg/dobę, stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres od 114 mEq/l do 136 mEq/l). Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie niż placebo (p < 0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: od 130 mEq/l do < 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że 5-krotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49 % w porównaniu do 11 %). Takie działanie było obserwowane również w dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż otrzymujących placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60 % w porównaniu do 27 %). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo. Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia. W randomizowanym (1:1:1) badaniu pilotażowym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 30 pacjentów z hiponatremią wtórną do SIADH oceniano farmakodynamikę tolwaptanu po podaniu w pojedynczej dawce wynoszącej 3,75 mg, 7,5 mg i 15 mg. Wyniki były bardzo zróżnicowane z dużym zakresem nakładania się w grupach otrzymujących różne dawki. Zmiany nie były znamiennie skorelowane z ekspozycją na tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie maksymalne zmiany stężenia sodu w surowicy były największe po podaniu dawki 15 mg (7,9 mmol/l), ale mediana maksymalnych zmian była największa u pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg (6,0 mmol/l). Maksymalne zwiększenia stężenia sodu w surowicy u poszczególnych pacjentów ujemnie korelowały z równowagą płynów; średnia zmiana w zakresie równowagi płynów wykazywała zmniejszenie zależne od wielkości dawki. Średnia zmiana od pomiaru początkowego w zakresie kumulacyjnej objętości moczu i częstości wydalania moczu była 2- krotnie większa u pacjentów otrzymujących dawkę 15 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg i 3,75 mg, wykazujących podobne odpowiedzi. Niewydolność serca Badanie EVEREST ( Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2 072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2 061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56 %. Podawanie dawki 60 mg z bardzo tłustym posiłkiem zwiększa 1,4-krotnie maksymalne stężenie leku bez zmiany wartości AUC i bez zmiany objętości wydalanego moczu Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Dystrybucja Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98 %) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Patrz punkt 4.5. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40 % radioaktywności odzyskano z moczu, a 59 % odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32 % radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3 %). Liniowość Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 7,5 mg do 60 mg. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Wiek Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [C cr ] od 50 ml/min do 80 ml/min) lub umiarkowanym (C cr od 20 ml/min do 50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (C cr od 80 ml/min do 150 ml/min).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i takie dane nie są znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących dawkę 1 000 mg/kg/dobę (3,9- krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie wartości AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę (maksymalnie do 1,9- krotnego narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC). W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek wynoszących 1 000 mg/kg/dobę. Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka, do której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg mc./dobę), stanowiła około 6,7-krotność narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Samsca 7,5 mg tabletki 5 lat Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Samsca 7,5 mg tabletki 10 tabletek w blister z PP/Aluminium 30 tabletek w blister z PP/Aluminium 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jinarc 15 mg tabletki Jinarc 30 mg tabletki Jinarc 45 mg tabletki Jinarc 60 mg tabletki Jinarc 90 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jinarc 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 45 mg tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 16 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 90 mg tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 24 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jinarc 15 mg tabletki Niebieska, trójkątna (oś podłużna: 6,58 mm; oś poprzeczna: 6,20 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Jinarc 30 mg tabletki Niebieska, okrągła (średnica: 8 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie. Jinarc 45 mg tabletki Niebieska, kwadratowa (długość boku: 6,8 mm; oś podłużna: 8,2 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „45” po jednej stronie. Jinarc 60 mg tabletki Niebieska, o kształcie zbliżonym do prostokąta (oś podłużna: 9,9 mm; oś poprzeczna: 5,6 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „60” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jinarc 90 mg tabletki Niebieska, pięciokątna (oś podłużna: 9,7 mm; oś poprzeczna: 9,5 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „90” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Jinarc jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Jinarc należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu (w schemacie dawek podzielonych 60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu dla sprawdzania, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jinarc w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuDawka zmniejszona (raz na dobę)
    90 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg)
    60 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złejtolerancji dawki 30 mg)
    45 mg + 15 mg15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuZmniejszona dawka podzielona
    90 mg + 30 mg45 mg + 15 mg
    60 mg + 30 mg30 mg + 15 mg
    45 mg + 15 mg15 mg + 15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów z stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Jinarc. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dawkowanie
    Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Tolwaptan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było przemijające, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i(lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub TB, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Jinarc można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby uzasadniającą dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Jinarc i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, TB i fosfatazy alkalicznej (AP).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych/podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Jinarc. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Jinarc w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz oraz całkowite odstawienie leczenia w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (TB > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Jinarc w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych napojów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych napojów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dl) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Jinarc u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Jinarc zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało 440% zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i 248% zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ). Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy tolwaptanu (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Interakcje
    Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania produktu Jinarc razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Jinarc nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jinarc wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące u, odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsjaodwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia,hiperglikemia, dna moczanowa
    Zaburzenia psychicznebezsenność
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowyzaburzenia smaku, omdlenia
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzeniażołądka i jelitbiegunka, suchość w jamie ustnejból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowaprzełyku
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzaburzenia czynności wątrobyostraniewydolność wątroby1
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejsuchość skóry, wysypka, świąd,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychnykturia,częstomocz, wielomocz
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie, pragnienieastenia
    Badania diagnostycznezwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zmniejszenie masy ciała,zwiększenie masy ciałazwiększenie stężenia bilirubiny
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia TB (>2 × GGN).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, t.j.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg m.c. (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg m.c. była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Przedawkowanie
    Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 ml i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 ml/min/1,73 m 2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration , CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 ml (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 ml/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce znamienne statystycznie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, narkotycznych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia; 4) Nasilenie albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem dodatkowym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m 2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ( Mixed effect Model Repeat Measurement , MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te sugerują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, aby wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2 , ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z wycofaniem badaniu III fazy o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 ml. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 ml/min/1,73 m 2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 ml/min/1,73 m 2 , co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 ml/min/1,73 m 2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3. a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z góry określona analiza w podgrupach sugeruje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tolwaptanu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej  300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości C max wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmniejszenie eGFR (wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m 2 ) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina, lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jinarc 15 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 30 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 15 mg tabletki + Jinarc 45 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 60 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 90 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jinarc 15 mg tabletki Jinarc 30 mg tabletki Jinarc 45 mg tabletki Jinarc 60 mg tabletki Jinarc 90 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jinarc 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 45 mg tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 16 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 90 mg tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 24 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jinarc 15 mg tabletki Niebieska, trójkątna (oś podłużna: 6,58 mm; oś poprzeczna: 6,20 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Jinarc 30 mg tabletki Niebieska, okrągła (średnica: 8 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie. Jinarc 45 mg tabletki Niebieska, kwadratowa (długość boku: 6,8 mm; oś podłużna: 8,2 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „45” po jednej stronie. Jinarc 60 mg tabletki Niebieska, o kształcie zbliżonym do prostokąta (oś podłużna: 9,9 mm; oś poprzeczna: 5,6 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „60” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jinarc 90 mg tabletki Niebieska, pięciokątna (oś podłużna: 9,7 mm; oś poprzeczna: 9,5 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „90” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Jinarc jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Jinarc należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu (w schemacie dawek podzielonych 60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu dla sprawdzania, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jinarc w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuDawka zmniejszona (raz na dobę)
    90 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg)
    60 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złejtolerancji dawki 30 mg)
    45 mg + 15 mg15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuZmniejszona dawka podzielona
    90 mg + 30 mg45 mg + 15 mg
    60 mg + 30 mg30 mg + 15 mg
    45 mg + 15 mg15 mg + 15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów z stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Jinarc. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dawkowanie
    Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Tolwaptan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było przemijające, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i(lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub TB, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Jinarc można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby uzasadniającą dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Jinarc i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, TB i fosfatazy alkalicznej (AP).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych/podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Jinarc. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Jinarc w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz oraz całkowite odstawienie leczenia w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (TB > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Jinarc w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych napojów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych napojów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dl) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Jinarc u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Jinarc zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało 440% zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i 248% zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ). Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy tolwaptanu (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Interakcje
    Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania produktu Jinarc razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Jinarc nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jinarc wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące u, odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsjaodwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia,hiperglikemia, dna moczanowa
    Zaburzenia psychicznebezsenność
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowyzaburzenia smaku, omdlenia
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzeniażołądka i jelitbiegunka, suchość w jamie ustnejból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowaprzełyku
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzaburzenia czynności wątrobyostraniewydolność wątroby1
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejsuchość skóry, wysypka, świąd,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychnykturia,częstomocz, wielomocz
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie, pragnienieastenia
    Badania diagnostycznezwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zmniejszenie masy ciała,zwiększenie masy ciałazwiększenie stężenia bilirubiny
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia TB (>2 × GGN).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, t.j.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg m.c. (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg m.c. była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Przedawkowanie
    Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 ml i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 ml/min/1,73 m 2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration , CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 ml (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 ml/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce znamienne statystycznie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, narkotycznych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia; 4) Nasilenie albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem dodatkowym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m 2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ( Mixed effect Model Repeat Measurement , MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te sugerują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, aby wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2 , ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z wycofaniem badaniu III fazy o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 ml. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 ml/min/1,73 m 2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 ml/min/1,73 m 2 , co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 ml/min/1,73 m 2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3. a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z góry określona analiza w podgrupach sugeruje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tolwaptanu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej  300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości C max wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmniejszenie eGFR (wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m 2 ) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina, lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jinarc 15 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 30 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 15 mg tabletki + Jinarc 45 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 60 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 90 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jinarc 15 mg tabletki Jinarc 30 mg tabletki Jinarc 45 mg tabletki Jinarc 60 mg tabletki Jinarc 90 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jinarc 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 45 mg tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 16 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 90 mg tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 24 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jinarc 15 mg tabletki Niebieska, trójkątna (oś podłużna: 6,58 mm; oś poprzeczna: 6,20 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Jinarc 30 mg tabletki Niebieska, okrągła (średnica: 8 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie. Jinarc 45 mg tabletki Niebieska, kwadratowa (długość boku: 6,8 mm; oś podłużna: 8,2 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „45” po jednej stronie. Jinarc 60 mg tabletki Niebieska, o kształcie zbliżonym do prostokąta (oś podłużna: 9,9 mm; oś poprzeczna: 5,6 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „60” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jinarc 90 mg tabletki Niebieska, pięciokątna (oś podłużna: 9,7 mm; oś poprzeczna: 9,5 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „90” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Jinarc jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Jinarc należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu (w schemacie dawek podzielonych 60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu dla sprawdzania, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jinarc w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuDawka zmniejszona (raz na dobę)
    90 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg)
    60 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złejtolerancji dawki 30 mg)
    45 mg + 15 mg15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuZmniejszona dawka podzielona
    90 mg + 30 mg45 mg + 15 mg
    60 mg + 30 mg30 mg + 15 mg
    45 mg + 15 mg15 mg + 15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów z stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Jinarc. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dawkowanie
    Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Tolwaptan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było przemijające, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i(lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub TB, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Jinarc można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby uzasadniającą dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Jinarc i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, TB i fosfatazy alkalicznej (AP).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych/podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Jinarc. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Jinarc w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz oraz całkowite odstawienie leczenia w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (TB > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Jinarc w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych napojów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych napojów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dl) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Jinarc u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Jinarc zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało 440% zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i 248% zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ). Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy tolwaptanu (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Interakcje
    Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania produktu Jinarc razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Jinarc nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jinarc wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące u, odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsjaodwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia,hiperglikemia, dna moczanowa
    Zaburzenia psychicznebezsenność
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowyzaburzenia smaku, omdlenia
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzeniażołądka i jelitbiegunka, suchość w jamie ustnejból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowaprzełyku
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzaburzenia czynności wątrobyostraniewydolność wątroby1
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejsuchość skóry, wysypka, świąd,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychnykturia,częstomocz, wielomocz
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie, pragnienieastenia
    Badania diagnostycznezwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zmniejszenie masy ciała,zwiększenie masy ciałazwiększenie stężenia bilirubiny
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia TB (>2 × GGN).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, t.j.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg m.c. (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg m.c. była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Przedawkowanie
    Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 ml i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 ml/min/1,73 m 2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration , CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 ml (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 ml/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce znamienne statystycznie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, narkotycznych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia; 4) Nasilenie albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem dodatkowym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m 2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ( Mixed effect Model Repeat Measurement , MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te sugerują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, aby wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2 , ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z wycofaniem badaniu III fazy o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 ml. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 ml/min/1,73 m 2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 ml/min/1,73 m 2 , co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 ml/min/1,73 m 2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3. a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z góry określona analiza w podgrupach sugeruje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tolwaptanu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej  300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości C max wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmniejszenie eGFR (wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m 2 ) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina, lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jinarc 15 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 30 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 15 mg tabletki + Jinarc 45 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 60 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 90 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 15 mg; 45 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jinarc 15 mg tabletki Jinarc 30 mg tabletki Jinarc 45 mg tabletki Jinarc 60 mg tabletki Jinarc 90 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jinarc 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 45 mg tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 16 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 90 mg tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 24 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jinarc 15 mg tabletki Niebieska, trójkątna (oś podłużna: 6,58 mm; oś poprzeczna: 6,20 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Jinarc 30 mg tabletki Niebieska, okrągła (średnica: 8 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie. Jinarc 45 mg tabletki Niebieska, kwadratowa (długość boku: 6,8 mm; oś podłużna: 8,2 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „45” po jednej stronie. Jinarc 60 mg tabletki Niebieska, o kształcie zbliżonym do prostokąta (oś podłużna: 9,9 mm; oś poprzeczna: 5,6 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „60” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jinarc 90 mg tabletki Niebieska, pięciokątna (oś podłużna: 9,7 mm; oś poprzeczna: 9,5 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „90” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Jinarc jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Jinarc należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu (w schemacie dawek podzielonych 60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu dla sprawdzania, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jinarc w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuDawka zmniejszona (raz na dobę)
    90 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg)
    60 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złejtolerancji dawki 30 mg)
    45 mg + 15 mg15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuZmniejszona dawka podzielona
    90 mg + 30 mg45 mg + 15 mg
    60 mg + 30 mg30 mg + 15 mg
    45 mg + 15 mg15 mg + 15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów z stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Jinarc. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dawkowanie
    Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Tolwaptan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było przemijające, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i(lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub TB, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Jinarc można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby uzasadniającą dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Jinarc i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, TB i fosfatazy alkalicznej (AP).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych/podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Jinarc. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Jinarc w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz oraz całkowite odstawienie leczenia w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (TB > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Jinarc w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych napojów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych napojów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dl) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Jinarc u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Jinarc zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało 440% zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i 248% zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ). Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy tolwaptanu (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Interakcje
    Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania produktu Jinarc razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Jinarc nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jinarc wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące u, odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsjaodwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia,hiperglikemia, dna moczanowa
    Zaburzenia psychicznebezsenność
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowyzaburzenia smaku, omdlenia
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzeniażołądka i jelitbiegunka, suchość w jamie ustnejból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowaprzełyku
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzaburzenia czynności wątrobyostraniewydolność wątroby1
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejsuchość skóry, wysypka, świąd,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychnykturia,częstomocz, wielomocz
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie, pragnienieastenia
    Badania diagnostycznezwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zmniejszenie masy ciała,zwiększenie masy ciałazwiększenie stężenia bilirubiny
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia TB (>2 × GGN).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, t.j.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg m.c. (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg m.c. była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Przedawkowanie
    Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 ml i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 ml/min/1,73 m 2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration , CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 ml (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 ml/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce znamienne statystycznie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, narkotycznych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia; 4) Nasilenie albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem dodatkowym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m 2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ( Mixed effect Model Repeat Measurement , MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te sugerują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, aby wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2 , ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z wycofaniem badaniu III fazy o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 ml. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 ml/min/1,73 m 2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 ml/min/1,73 m 2 , co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 ml/min/1,73 m 2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3. a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z góry określona analiza w podgrupach sugeruje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tolwaptanu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej  300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości C max wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmniejszenie eGFR (wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m 2 ) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina, lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jinarc 15 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 30 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 15 mg tabletki + Jinarc 45 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 60 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 90 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 60 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jinarc 15 mg tabletki Jinarc 30 mg tabletki Jinarc 45 mg tabletki Jinarc 60 mg tabletki Jinarc 90 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jinarc 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 15 mg zawiera około 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 30 mg zawiera około 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 45 mg tabletki Każda tabletka zawiera 45 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 45 mg zawiera około 12 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 60 mg tabletki Każda tabletka zawiera 60 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 60 mg zawiera około 16 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Jinarc 90 mg tabletki Każda tabletka zawiera 90 mg tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka 90 mg zawiera około 24 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Jinarc 15 mg tabletki Niebieska, trójkątna (oś podłużna: 6,58 mm; oś poprzeczna: 6,20 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Jinarc 30 mg tabletki Niebieska, okrągła (średnica: 8 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie. Jinarc 45 mg tabletki Niebieska, kwadratowa (długość boku: 6,8 mm; oś podłużna: 8,2 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „45” po jednej stronie. Jinarc 60 mg tabletki Niebieska, o kształcie zbliżonym do prostokąta (oś podłużna: 9,9 mm; oś poprzeczna: 5,6 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „60” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Jinarc 90 mg tabletki Niebieska, pięciokątna (oś podłużna: 9,7 mm; oś poprzeczna: 9,5 mm), lekko wypukła, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „90” po jednej stronie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Jinarc jest wskazany do stosowania w celu spowolnienia postawania torbieli i progresji upośledzenia czynności nerek w autosomalnie dominującej postaci zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, którzy wykazują szybki postęp choroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tolwaptanem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w postępowaniu z ADPKD i w pełni świadomych zagrożeń związanych ze stosowaniem tolwaptanu (włącznie z toksycznym działaniem na wątrobę) oraz wymogów monitorowania (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Jinarc należy podawać dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg. Dawkę poranną należy przyjąć co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Drugą dawkę można przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od niego. Przy stosowaniu takich schematów dawek podzielonych dawka dobowa wynosi, odpowiednio, 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki Dawka początkowa wynosi 60 mg tolwaptanu na dobę stosowanego w schemacie dawek podzielonych 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem oraz 15 mg 8 godzin później).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Tę dawkę początkową należy zwiększyć do 90 mg tolwaptanu (w schemacie dawek podzielonych 60 mg + 30 mg) na dobę, a następnie do docelowej dawki 120 mg tolwaptanu na dobę w schemacie podzielonym (90 mg + 30 mg), jeśli jest tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami dawki. Dawkę należy zwiększać ostrożnie, aby nie dopuścić do złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiego zwiększania dawki leku. W zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta dawkę można zmniejszyć. Pacjent powinien stosować tolwaptan w największej tolerowanej przez siebie dawce. Celem dostosowania dawki jest możliwie całkowite i stałe zablokowanie aktywności wazopresyny wobec nerkowego receptora V2 z jednoczesnym zachowaniem akceptowalnej równowagi płynów (patrz punkt 4.4). Zaleca się oznaczanie osmolalności moczu dla sprawdzania, czy aktywność wazopresyny jest właściwie hamowana.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Należy rozważyć okresowe kontrolowanie osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy (aby obliczyć osmolarność osocza) i/lub masy ciała, w celu monitorowania ryzyka odwodnienia spowodowanego moczopędnym działaniem tolwaptanu w razie niewystarczającego spożycia wody przez pacjenta. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jinarc w stadium 5. przewlekłej choroby nerek, w związku z czym leczenie tolwaptanem należy przerwać, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Leczenie musi być wstrzymane w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody (patrz punkt 4.4). Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Należy pouczyć pacjentów o konieczności wypijania wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuDawka zmniejszona (raz na dobę)
    90 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg)
    60 mg + 30 mg30 mg (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złejtolerancji dawki 30 mg)
    45 mg + 15 mg15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Dostosowanie dawki u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A W przypadku pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A dawki tolwaptanu należy zmniejszyć w następujący sposób:
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Podzielona dawka dobowa tolwaptanuZmniejszona dawka podzielona
    90 mg + 30 mg45 mg + 15 mg
    60 mg + 30 mg30 mg + 15 mg
    45 mg + 15 mg15 mg + 15 mg
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Jeśli pacjent nie toleruje takich zmniejszonych dawek tolwaptanu, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Podeszły wiek nie ma wpływu na stężenie tolwaptanu w osoczu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z ADPKD w wieku powyżej 55 lat (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań klinicznych obejmujących pacjentów ze wskaźnikami szybkości filtracji kłębuszkowej <10 ml/min ani pacjentów dializowanych. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (tzn. szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej [eGFR] <20) ryzyko uszkodzenia wątroby może być zwiększone; pacjentów takich należy uważnie obserwować w kierunku objawów toksycznego działania na wątrobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Dane dotyczące pacjentów z wczesnym stadium 4. PChN są bardziej ograniczone, niż w przypadku pacjentów z stadium 1., 2. lub 3. (patrz punkt 5.1). Dostępne są ograniczone dane w przypadku pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR <25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak dostępnych danych dla pacjentów w stadium 5. PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do stadium 5. PChN (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem produktem Jinarc. Takich pacjentów należy prowadzić z zachowaniem szczególnej ostrożności i regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby spełniające kryteria przerwania leczenia tolwaptanem (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dawkowanie
    Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Tolwaptan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać bez żucia i popić szklanką wody.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4); • Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i/lub przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia tolwaptanem (patrz punkt 4.4); • Anuria; • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej; • Hipernatremia; • Pacjenci, którzy nie odczuwają pragnienia lub nie są w stanie zareagować na pragnienie; • Ciąża (patrz punkt 4.6); • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Idiosynkratyczne toksyczne działanie na wątrobę Tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT) we krwi, którym w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB). Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłoszono ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia wątroby. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, uszkodzenia komórek wątroby (określane jako zwiększenie aktywności AlAT >3 × GGN) zaczęły ujawniać się 3 do 14 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; takie zwiększenie aktywności było przemijające, a aktywność AlAT powracała do wartości <3 × GGN w ciągu 1 do 4 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż te jednoczesne wzrosty aktywności były przemijające po szybkim przerwaniu leczenia tolwaptanem, wskazują jednak na możliwość poważnego uszkodzenia wątroby. Podobne zmiany obserwowane podczas stosowania innych produktów leczniczych związane są z ryzykiem nieodwracalnego i zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Lekarze przepisujący ten produkt muszą w pełni stosować się do wymaganych środków ostrożności wymienionych poniżej. Aby zmniejszyć ryzyko poważnego i(lub) nieodwracalnego uszkodzenia wątroby wymagane jest wykonywanie badań krwi, w celu oznaczenia aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc, co miesiąc przez pierwsze 18 miesięcy leczenia, a następnie regularnie co 3 miesiące. Zaleca się jednoczesną obserwację w kierunku objawów mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby (takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, dyskomfort w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej, wymioty, gorączka, wysypka, świąd, ciemny kolor moczu lub żółtaczka).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przed leczeniem pacjent ma nieprawidłowe wartości AlAT, AspAT lub TB, które spełniają kryteria przerwania na stałe leczenia (patrz niżej), stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyjściowych wartości tych parametrów, ale poniżej poziomu wymagającego trwałego przerwania leczenia, leczenie może być rozpoczęte tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad zagrożeniami; testy czynności wątroby należy przeprowadzać z większą częstością. Zaleca się konsultację hepatologa. Przez pierwsze 18 miesięcy leczenia produkt Jinarc można przepisywać tylko pacjentom, u których lekarz stwierdził czynność wątroby uzasadniającą dalsze leczenie. W momencie wystąpienia podmiotowych lub przedmiotowych objawów uszkodzenia wątroby lub stwierdzenia klinicznie istotnego nieprawidłowego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT podczas leczenia, należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Jinarc i powtórzyć jak najszybciej (optymalnie w ciągu od 48 godzin do 72 godzin) badania diagnostyczne obejmujące pomiary AlAT, AspAT, TB i fosfatazy alkalicznej (AP).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badania te należy powtarzać ze zwiększoną częstością do czasu stabilizacji lub ustąpienia danych objawów przedmiotowych/podmiotowych lub nieprawidłowości laboratoryjnych, w którym to momencie można wznowić leczenie produktem Jinarc. Aktualna praktyka kliniczna sugeruje wstrzymanie leczenia produktem Jinarc w razie potwierdzenia utrzymującej się lub rosnącej aktywności transaminaz oraz całkowite odstawienie leczenia w razie znaczącego zwiększenia aktywności transaminaz i/lub utrzymywania się klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Zalecane kryteria trwałego przerwania leczenia obejmują: • aktywność AlAT lub AspAT > 8 × GGN • aktywność AlAT lub AspAT > 5 × GGN przez ponad 2 tygodnie • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN oraz (TB > 2 × GGN lub wartość INR > 1,5) • aktywność AlAT lub AspAT > 3 × GGN łącznie z utrzymującymi się, wyżej wymienionymi objawami uszkodzenia wątroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli aktywności AlAT i AspAT utrzymują się poniżej 3-krotności GGN, można z zachowaniem ostrożności kontynuować leczenie produktem Jinarc w takiej samej lub zmniejszonej dawce, często kontrolując stan pacjenta, gdyż wydaje się, że u części pacjentów aktywność transaminaz stabilizuje się w miarę kontynuacji leczenia. Dostęp do wody Tolwaptan może spowodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody (lub innych napojów zawierających wodę) i być w stanie pić wystarczające ilości tych napojów (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby pili wodę lub inne napoje zawierające wodę przy pierwszych oznakach pragnienia, aby uniknąć nadmiernego pragnienia i odwodnienia. Ponadto pacjent musi wypić od 1 do 2 szklanek płynu przed pójściem spać, niezależnie od odczuwanego pragnienia, i uzupełniać płyny w ciągu nocy po każdym epizodzie nykturii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan należy monitorować objętość wewnątrznaczyniową, gdyż leczenie tolwaptanem może prowadzić do ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka upośledzenia czynności nerek. Zaleca się uważne monitorowanie masy ciała. Postępujące zmniejszanie się masy ciała może być wczesną oznaką postępującego odwodnienia. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania leczenia tolwaptanem lub zmniejszenia jego dawki i zwiększenie podaży płynów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami upośledzającymi prawidłowe pobieranie płynów lub zwiększającymi ryzyko utraty wody, np. w razie wymiotów lub biegunki. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów należy monitorować zawartość wody i elektrolitów. Podawanie tolwaptanu powoduje obfite wydalenie wody z moczem i może spowodować odwodnienie oraz zwiększenie stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.8); jest przeciwwskazane u pacjentów z hipernatremią (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed i po rozpoczęciu leczenia tolwaptanem należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy i zawartość elektrolitów, oraz obserwować pacjenta w kierunku objawów zaburzeń elektrolitowych (np. zawroty głowy, omdlenie, kołatanie serca, splątanie, osłabienie, niepewny chód, wygórowanie odruchów, napady padaczkowe, śpiączka) w celu monitorowania ewentualnego odwodnienia. Podczas długotrwałego leczenia zawartość elektrolitów należy oznaczać co najmniej co trzy miesiące. Nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy Przed rozpoczęciem leczenia tolwaptanem należy skorygować nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy (hiponatremia lub hipernatremia).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. Tego typu reakcje zdarzały się po pierwszym podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed i podczas leczenia tolwaptanem. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego Znanym efektem działania tolwaptanu jest zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD, potencjalnie klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dl) stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (6,2%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7%). Działania niepożądane w postaci dny moczanowej zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących tolwaptan (28/961; 2,9%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (7/483; 1,4%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, zaobserwowano zwiększone zużycie allopurynolu i innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu dny moczanowej. Wpływ na stężenie kwasu moczowego w surowicy przypisuje się odwracalnym zmianom hemodynamicznym w obrębie nerek występującym w reakcji na wpływ tolwaptanu na osmolalność moczu; działanie takie może być znaczące klinicznie. Jednakże przypadki zwiększenia stężenia kwasu moczowego i/lub dny moczanowej obserwowane w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia produktem Jinarc oraz podczas leczenia, gdy będzie to wskazane w oparciu o obserwowane objawy. Wpływ tolwaptanu na szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) W badaniach obejmujących pacjentów z ADPKD zaobserwowano przemijające zmniejszenie GFR na początku leczenia tolwaptanem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przewlekła choroba nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Jinarc u pacjentów w późnym 4. stadium PChN (eGFR< 25 ml/min/1,73 m 2 ). Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów w 5. stadium PChN. Należy przerwać leczenie tolwaptanem, jeśli nastąpi progresja niewydolności nerek do 5. stadium PChN. Laktoza Produkt Jinarc zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększa narażenie na tolwaptan. Jednoczesne podawanie tolwaptanu i ketokonazolu spowodowało 440% zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) i 248% zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia tolwaptanu w osoczu (C max ). Jednoczesne stosowanie tolwaptanu i flukonazolu, umiarkowanego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie wartości AUC i C max tolwaptanu o, odpowiednio, 200% i 80%.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie tolwaptanu z sokiem grejpfrutowym, umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało dwukrotne zwiększenie maksymalnego stężenia tolwaptanu (C max ). Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów przyjmujących umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.2). Pacjenci przyjmujący umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A muszą być leczeni z ostrożnością, zwłaszcza jeśli przyjmują takie inhibitory częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna) zmniejsza narażenie na tolwaptan i jego skuteczność. Jednoczesne podawanie tolwaptanu z ryfampicyną zmniejsza C max i AUC tolwaptanu o około 85%. W związku z tym należy unikać jednoczesnego podawania tolwaptanu z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Nie ma danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania tolwaptanu i hipertonicznego roztworu chlorku sodu, doustnych preparatów zawierających sód oraz produktów leczniczych, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie tolwaptanu z produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko wystąpienia hipernatremii (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane. Leki moczopędne Nie badano intensywnie stosowania tolwaptanu w skojarzeniu z lekami moczopędnymi u pacjentów z ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    Nie wydaje się, aby występowało działanie synergistyczne lub addytywne przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednakże każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawek tolwaptanu i/lub leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Należy też ocenić inne możliwe przyczyny odwodnienia lub upośledzenia czynności nerek i podjąć odpowiednie działania. Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał 1,3 – 1,5-krotnie stężenie lowastatyny w osoczu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    Nawet jeśli takie zwiększenie nie ma znaczenia klinicznego, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać narażenie na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P: Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3- krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny o, odpowiednio, 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Statyny, powszechnie stosowane w badaniu głównym III fazy tolwaptanu (np.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    rozuwastatyna i pitawastatyna), są substratami OATP1B1 lub OATP1B3, jednak w III fazie głównego badania stosowania tolwaptanu w leczeniu ADPKD nie zaobserwowano różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Moczopędne produkty lecznicze lub przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze o mechanizmie działania innym niż moczopędny W badaniach obejmujących ADPKD nie mierzono standardowo ciśnienia krwi w pozycji stojącej. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego spowodowanego interakcją farmakodynamiczną z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody, tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) z komórek śródbłonka.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Interakcje
    Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan. Nie zaleca się podawania produktu Jinarc razem z analogami wazopresyny. Palenie tytoniu i spożywanie alkoholu W wywiadzie z badań obejmujących pacjentów z ADPKD dane dotyczące palenia tytoniu lub spożywania alkoholu są zbyt ograniczone, aby ocenić ewentualny wpływ tych używek na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tolwaptanu w leczeniu ADPKD.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Jinarc nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Produkt Jinarc jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jinarc wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące u, odpowiednio, u około 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Ponadto tolwaptan związany jest z idiosynkratycznym zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 4,4%) i asparaginowej (AspAT; 3,1%) we krwi, której w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (TB; 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem tolwaptanem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ/narząd i częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość występowania takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsjaodwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia,hiperglikemia, dna moczanowa
    Zaburzenia psychicznebezsenność
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowyzaburzenia smaku, omdlenia
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzeniażołądka i jelitbiegunka, suchość w jamie ustnejból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowaprzełyku
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychzaburzenia czynności wątrobyostraniewydolność wątroby1
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejsuchość skóry, wysypka, świąd,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychnykturia,częstomocz, wielomocz
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie, pragnienieastenia
    Badania diagnostycznezwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zmniejszenie masy ciała,zwiększenie masy ciałazwiększenie stężenia bilirubiny
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    1 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu, tolwaptan stosowano w leczeniu ADPKD. Konieczny był przeszczep wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań laboratoryjnych W badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z ADPKD zwiększenie aktywności AlAT (>3 × górna granica normy [GGN]) zaobserwowano u 4,4% (42/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 1,0% (5/484) pacjentów otrzymujących placebo, natomiast zwiększenie aktywności AspAT (>3 × GGN) zaobserwowano u 3,1% (30/958) pacjentów otrzymujących tolwaptan i u 0,8% (4/484) pacjentów otrzymujących placebo. U dwóch (2/957; 0,2%) z tych pacjentów leczonych tolwaptanem i dodatkowo u trzeciego pacjenta z rozszerzonego badania otwartego stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia TB (>2 × GGN).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowych ochotników jednorazowe dawki doustne do 480 mg (czterokrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej) i wielokrotne dawki wynoszące do 300 mg na dobę podawane przez 5 dni były dobrze tolerowane. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrego przedawkowania będą objawami nasilonego działania farmakologicznego, t.j.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia. Nie obserwowano zgonów u szczurów i psów po podaniu pojedynczych doustnych dawek 2 000 mg/kg m.c. (maksymalna możliwa dawka). Pojedyncza dawka doustna 2 000 mg/kg m.c. była dawką śmiertelną u myszy, a objawy toksycznego działania u myszy obejmowały zmniejszenie aktywności lokomotorycznej, chwiejny chód, drżenie i hipotermię. U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Przedawkowanie
    Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem należy kontynuować odpowiednie uzupełnianie płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (> 98%).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki diuretyczne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01. Mechanizm działania Tolwaptan jest antagonistą wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Działanie farmakodynamiczne Farmakodynamiczne działanie tolwaptanu zostało określone u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z ADPKD w stadiach przewlekłej choroby nerek od 1. do 4. Wpływ na eliminację wolnej wody oraz objętość moczu był wyraźny we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek z mniejszym bezwzględnym efektem działania w późniejszych stadiach, co zgodne jest z malejąca liczbą w pełni sprawnych nefronów. Szybkie zmniejszenia średniej całkowitej objętości nerek zaobserwowano także po 3 tygodniach leczenia we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek (PChN), od −4,6% w stadium 1.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    PChN do −1,9% w stadium 4. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program opracowywania tolwaptanu w postaci tabletek do leczenia ADPKD koncentruje się na pojedynczym głównym międzynarodowym badaniu fazy III z randomizacją i kontrolą placebo, w którym u 1 445 dorosłych pacjentów z ADPKD porównywano długookresowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność doustnego tolwaptanu stosowanego w schemacie dawek podzielonych (dostosowywanych w zakresie od 60 mg/dobę od 120 mg/dobę) z placebo. Łącznie na całym świecie ukończono 14 badań klinicznych dotyczących tolwaptanu stosowanego we wskazaniu ADPKD, w tym 8 badań w USA, 1 w Holandii, 3 w Japonii, 1 w Korei oraz główne międzynarodowe badanie fazy III. Do głównego badania fazy III (TEMPO 3:4, 156-04-251) włączono pacjentów w 129 ośrodkach w obu Amerykach, Japonii, Europie i innych krajach.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zasadniczym celem tego badania była ocena długookresowej skuteczności tolwaptanu w leczeniu ADPKD na podstawie zmiany (%) całkowitej objętości nerek (TKV) (znormalizowanej jako wartość procentowa; %) u pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym łącznie 1 445 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 lat do 50 lat) z potwierdzoną szybko postępującą, wczesną postacią ADPKD (spełniającą zmodyfikowane kryteria Ravine'a, o TKV ≥ 750 ml i szacowanym klirensie kreatyniny ≥ 60 ml/min) zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do przyjmowania tolwaptanu lub placebo. Pacjenci byli leczeni przez okres do 3 lat. Grupy otrzymujące tolwaptan (N = 961) i placebo (N = 484) były dobrze dobrane względem płci, a średni wiek pacjenta wynosił 39 lat. Kryteria włączenia wskazywały pacjentów z wyjściowo potwierdzoną wczesną progresją choroby.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyjściowo, przeciętna szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów wynosiła 82 ml/min/1,73 m 2 (wg wzoru Chronic Kidney Disease- Epidemiology Collaboration , CKD-EPI), przy czym u 79% pacjentów występowało nadciśnienie a średnia całkowita objętość nerek (TKV) wynosiła 1 692 ml (wartość skorygowana względem wzrostu: 972 ml/m). U około 35% pacjentów stwierdzano PChN w stadium 1., u 48% w stadium 2. PChN, a u 17% - w stadium 3. (na podstawie eGFR wg wzoru CKD-EPI). Kryteria te umożliwiały poszerzenie badanej populacji o pacjentów z szybką progresją choroby, jednakże analizy podgrup oparte na kryteriach stratyfikacji (wiek, TKV, GFR, albuminuria, nadciśnienie) wskazały, że obecność takich czynników ryzyka w młodszym wieku prognozuje szybszy rozwój choroby. Uzyskane wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych, wielkości zmiany TKV u pacjentów zrandomizowanych do leczenia tolwaptanem (znormalizowanej do wartości procentowej, %), w porównaniu do zmiany uzyskanej u pacjentów otrzymujących placebo, były wysoce znamienne statystycznie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik zwiększenia TKV w ciągu 3 lat był znamiennie mniejszy u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: odpowiednio, 2,80% na rok w porównaniu do 5,51% na rok (stosunek średnich geometrycznych 0,974; 95% CI 0,969 do 0,980; p < 0,0001). Założone drugorzędowe punkty końcowe były testowane sekwencyjnie. Kluczowy, drugorzędowy złożony punkt końcowy (progresja ADPKD) stanowił czas do wystąpienia następujących zdarzeń związanych z progresją kliniczną: 1) Pogorszenie czynności nerek (zdefiniowane jako utrzymujące się [powtarzające się przez co najmniej 2 tygodnie] 25% zmniejszenie odwrotności stężenia kreatyniny w surowicy w okresie leczenia [od zakończenia dostosowywania dawki do ostatniej wizyty w trakcie stosowania produktu leczniczego]); 2) Istotny klinicznie ból nerek (zdefiniowany jako konieczność wydania zwolnienia lekarskiego, zastosowania leków przeciwbólowych ostatniego rzutu, narkotycznych leków przeciwbólowych oraz interwencji radiologicznej lub chirurgicznej mającej na celu leczenie bólu nocyceptywnego); 3) Nasilenie nadciśnienia; 4) Nasilenie albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Względny wskaźnik zdarzeń związanych z ADPKD zmniejszył się o 13,5% u pacjentów leczonych tolwaptanem (hazard względny [HR] 0,87; 95% CI 0,78 do 0,97; p = 0,0095). Wyniki dotyczące kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego przypisywane są głównie wpływowi na pogarszającą się czynność nerek i istotny klinicznie ból nerek. Zdarzenia związane z czynnością nerek były o 61,4% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,39; 95% CI 0,26 do 0,57; nominalna wartość p < 0,0001), natomiast zdarzenia związane z bólem nerek były o 35,8% mniej prawdopodobne w grupie otrzymującej tolwaptan w porównaniu do grupy placebo (hazard względny [HR] 0,64; 95% CI 0,47 do 0,89; nominalna wartość p = 0,007). Nie zaobserwowano natomiast wpływu tolwaptanu na progresję nadciśnienia ani albuminurii.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TEMPO 4:4 jest otwartym badaniem dodatkowym, w którym uczestniczyło 871 uczestników, którzy ukończyli wcześniej badanie TEMPO 3:4, ze 106 ośrodków w 13 krajach. W tym badaniu oceniano wpływ tolwaptanu na bezpieczeństwo stosowania, całkowitą objętość nerek (TKV) i eGFR u uczestników otrzymujących substancję czynną przez 5 lat (wczesne leczenie), w porównaniu do wpływu u uczestników otrzymujących placebo przez 3 lata, a następnie włączonych do grupy otrzymującej substancję czynną przez 2 lata (opóźnione leczenie). Główny punkt końcowy TKV nie wykazał różnicy w zakresie zmiany (−1,7%) w ciągu 5-letniego okresu leczenia pomiędzy uczestnikami otrzymującymi wczesne i opóźnione leczenie na wstępnie określonym poziomie progowym istotności statystycznej (p = 0,3580). Trajektoria wzrostu TKV w obu grupach była spowolniona, względem placebo w pierwszych 3 latach, sugerując, że zarówno uczestnicy otrzymujący wczesne, jak i późne leczenie tolwaptanem, odnieśli korzyść na podobnym poziomie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowy punkt końcowy badający utrzymywanie się pozytywnego wpływu na czynność nerek wskazał, że utrzymanie eGFR obserwowanego pod koniec zasadniczego badania TEMPO 3:4 (3,01 do 3,34 ml/min/1,73 m 2 pc. podczas wizyty kontrolnej 1 i 2) może być zachowane podczas leczenia w ramach otwartego badania. Ta różnica utrzymywała się we wstępnie określonej analizie modelu mieszanego dla powtarzanych pomiarów ( Mixed effect Model Repeat Measurement , MMRM) (3,15 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 1,462 do 4,836, p = 0,0003) oraz w analizach czułości, w których wyjściowe dane eGFR przenoszono dalej (2,64 ml/min/1,73 m 2 pc., 95% CI od 0,672 do 4,603, p = 0,0086). Dane te sugerują, że tolwaptan może spowalniać pogorszenie czynności nerek oraz że takie korzyści utrzymują się przez czas trwania leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obecnie nie są dostępne dane dotyczące dłuższego okresu stosowania, aby wykazać, czy długotrwałe leczenie tolwaptanem nadal spowalnia tempo pogarszania się czynności nerek i wpływa na wynik leczenia klinicznego ADPKD, włącznie z opóźnieniem wystąpienia schyłkowej fazy choroby nerek. U większości pacjentów włączonych do otwartego badania dodatkowego (TEMPO 4:4) przeprowadzono genotypowanie genów PKD1 i PKD2 , ale wyniki nie są jeszcze znane. Po dodaniu kolejnych 2 lat leczenia tolwaptanem, co dało łącznie 5-letni okres leczenia tolwaptanem, nie stwierdzono żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania. W międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym z wycofaniem badaniu III fazy o numerze 156-13-210, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolwaptanu (w dawce od 45 mg/dobę do 120 mg/dobę) do placebo u pacjentów, którzy tolerowali tolwaptan podczas pięciotygodniowego okresu dobierania dawki i okresu początkowego nim leczenia.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu zastosowano losowy schemat wycofania, aby dodać pacjentów, którzy byli w stanie tolerować tolwaptan w pięciotygodniowym okresie przed randomizacją prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, składającym się z 2-tygodniowego okresu dobierania dawki i 3-tygodniowego okresu początkowego. Schemat badania wykorzystano aby zminimalizować wpływ wcześniejszego przerwania udziału i braku danych na temat punktów końcowych badania. Łącznie 1370 pacjentów (w wieku od 18 lat do 65 lat) z PChN z wartością eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m 2 , u osób w wieku poniżej 56 lat, lub z wartością eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m 2 oraz ze zmniejszeniem wartości eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m 2 /rok, jeśli byli w wieku od 56 lat do 65 lat, zrandomizowano do grupy otrzymującej tolwaptan (n = 683) lub do grupy otrzymującej placebo (n = 687) i leczono przez okres 12 miesięcy.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U zrandomizowanych pacjentów wyjściowa średnia eGFR wynosiła 41 ml/min/1,73 m 2 (CKD-EPI), a historyczna wartość całkowitej objętości nerek (TKV), dostępna u 318 (23%) uczestników, wynosiła średnio 2026 ml. U około 5%, 75% i 20% uczestników wartość eGFR wynosiła odpowiednio 60 ml/min/1,73 m 2 lub powyżej (PChN w 2. stadium) lub mniej niż 60 i ponad 30 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 3. stadium) lub mniej niż 30, ale powyżej 15 ml/min/1,73 m 2 (PChN w 4. stadium). Stadium 3. PChN można dodatkowo podzielić na stadium 3a 30%, (eGFR 45 ml/min/1,73 m 2 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 ) i stadium 3b 45%, (eGFR w granicach od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana eGFR od poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia do oceny po leczeniu. U pacjentów leczonych tolwaptanem zmniejszenie wartości eGFR było znacząco mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,0001).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica w zakresie zmiany eGFR podczas leczenia obserwowana w tym badaniu wynosi 1,27 ml/min/1,73 m 2 , co stanowi zmniejszenie o 35% wartości średniej różnicy LS wartości eGFR o −2,34 ml/min/1,73 m 2 w grupie tolwaptanu względem −3,61 ml/min/1,73 m 2 w grupie placebo w ciągu jednego roku. Głównym drugorzędowym punktem końcowym było porównanie skuteczności leczenia tolwaptanem w porównaniu do leczenia placebo dotyczące zmniejszenia pogorszenia rocznego spadku eGFR we wszystkich zmierzonych punktach czasowych podczas badania. Te dane wykazują również znaczną korzyść wynikającą ze stosowania tolwaptanu w porównaniu do placebo (p < 0,0001). Analiza w podgrupach pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych zgodnie ze stadiami przewlekłej choroby nerek (PChN) potwierdziła podobne, spójne działanie leku w porównaniu do placebo u pacjentów z wyjściowo 2., 3. a, 3.b i wczesnym 4. stadium choroby (eGFR od 25 do 29 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z góry określona analiza w podgrupach sugeruje, że tolwaptan wywierał mniejsze działanie u pacjentów w wieku powyżej 55 lat, tj. w małej podgrupie pacjentów ze znacznie wolniejszym tempem zmniejszania eGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tolwaptanu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wielotorbielowatości nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56%. Podanie tolwaptanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu zwiększyło maksymalne stężenie tolwaptanu blisko dwukrotnie, jednakże wartość AUC pozostała niezmieniona. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, jednak dawkę poranną należy przyjmować na czczo, aby zminimalizować zbędne ryzyko zwiększenia maksymalnego narażenia (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej  300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny, prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98%) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, praktycznie wyłącznie przez CYP3A. Tolwaptan jest słabym substratem CYP3A4 i nie wydaje się, aby miał jakąkolwiek aktywność hamującą.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że tolwaptan nie ma aktywności hamującej CYP3A. W osoczu, moczu i stolcu zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie, poza jednym, są także metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym odpowiada za więcej niż 10% łącznej radioaktywności osocza; wszystkie inne występują w stężeniu niższym niż stężenie tolwaptanu. Metabolity tolwaptanu nie przyczyniają się do farmakologicznego działania tolwaptanu lub mają nieznaczny w nim udział; wszystkie metabolity nie wykazują też żadnego lub tylko słabe (w porównaniu z tolwaptanem) działanie antagonistyczne wobec receptorów V2 u człowieka. Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest osiągane po podaniu pierwszej dawki. Eliminacja Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki promieniowania odzyskano z moczu, a 59% ze stolca, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za około 32% dawki promieniowania. Tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość/ nieliniowość Po jednorazowym podaniu dawki doustnej wartości C max wykazują wzrost mniej niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg, a następnie poziom plateau przy dawkach od 240 mg do 480 mg, natomiast wartość AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podawaniu dawki 300 mg raz na dobę narażenie na tolwaptan było tylko 6,4-krotnie większe w porównaniu do dawki 30 mg. W schematach dawek podzielonych 30 mg/dobę, 60 mg/dobę i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD, narażenie na tolwaptan (AUC) rośnie liniowo. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Wiek Wiek nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu dla zakresu dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z ADPKD, stężenie tolwaptanu było zwiększone, w porównaniu do zdrowych osób, gdy czynność nerek uległa pogorszeniu do wartości eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zmniejszenie eGFR (wg wz. CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 (ml/min/1,73 m 2 ) związane było z 32% zmniejszeniem klirensu całkowitego.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących 1 000 mg/kg/dobę (2,6-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę (1,2-krotność narażenia w przypadku maksymalnej dawki zalecanej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę). W badaniach w okresie okołoporodowym i pourodzeniowym u szczurów obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek 1 000 mg/kg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka niewywołująca obserwowalnych działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg/dobę) stanowiła około 4,4-krotność narażenia w przypadku zalecanej dawki maksymalnej dla człowieka, tzn. 120 mg/dobę.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina, lak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jinarc 15 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 30 mg tabletki 7 lub 28 tabletek w blistrze z PVC/folii aluminiowej Jinarc 15 mg tabletki + Jinarc 45 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 15 mg i 7 tabletek 45 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 60 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 60 mg Jinarc 30 mg tabletki + Jinarc 90 mg tabletki 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 14 tabletek w 1 blistrze z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierającym 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 28 tabletek w 2 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg 56 tabletek w 4 blistrach z PVC/folii aluminiowej w tekturowym etui, zawierających po 7 tabletek 30 mg i 7 tabletek 90 mg Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Jinarc, tabletki, 30 mg; 90 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Samsca 7,5 mg tabletki Samsca 15 mg tabletki Samsca 30 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Samsca 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7,5 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 51 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Samsca 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych - punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Samsca 7,5 mg tabletki Niebieskie, prostokątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „7.5” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Samsca 15 mg tabletki Niebieskie, trójkątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 6.58 × 6.2 × 2.7 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie. Samsca 30 mg tabletki Niebieskie, okrągłe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach Ø8 × 3.0 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Samsca jest przeznaczony do stosowania u dorosłych w leczeniu hiponatremii wtórnej do zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania W związku z koniecznością ścisłej obserwacji stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca musi być rozpoczynane w szpitalu. Dawkowanie Leczenie tolwaptanem trzeba rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy. U pacjentów z ryzykiem zbyt szybkiego skorygowania sodu, np. pacjentów z chorobami onkologicznymi, bardzo niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym, przyjmujących leki moczopędne lub przyjmujących suplementy sodu, należy rozważyć stosowanie dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.4). Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów konieczna jest obserwacja stężenia sodu w surowicy i stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dawkowanie
    W razie niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy trzeba rozważyć inne opcje leczenia: zamiast tolwaptanem lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy muszą być regularnie obserwowane, aby ocenić konieczność dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym. Produktu Samsca nie wolno przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów. Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów konieczne jest ostrożne kierowanie dawkowaniem i monitorowanie stanu elektrolitów oraz stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki muszą być połyknięte bez żucia i popite szklanką wody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4) • Anuria • Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej • Hiponatremia hipowolemiczna • Hipernatremia • Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia • Ciąża (patrz punkt 4.6) • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów trzeba rozważyć alternatywne leczenie. Dostęp do wody Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, trzeba zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich do nadmiernego odwodnienia. Odwodnienie U pacjentów przyjmujących tolwaptan konieczne jest kontrolowanie objętości płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów. Utrudnienie odpływu moczu Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu. Równowaga wodno-elektrolitowa U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, konieczna jest obserwacja stanu równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów konieczne jest wdrożenie monitorowania stężenia sodu w surowicy nie później niż 4 do 6 godzin po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu trzeba badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin. Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty. Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej). Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia nie powinien przekraczać 10 do 12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne. Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych od 6 do 12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny. U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci ci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia szybkiej korekty stężenia sodu w surowicy w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia ze względu na potencjalne działanie addytywne. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Cukrzyca U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem tolwaptanem i w jego trakcie. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2. Idiosynkratyczna hepatotoksyczność W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco, ADPKD) do długotrwałego stosowania tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez tolwaptan (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby (patrz punkt 4.8). W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności GGN) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również klinicznie istotne stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy (powyżej 2- krotności górnej granicy normy).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4 % (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0 % (5/484)]. U 3,1 % (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8 % (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (> 3 × GGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby. W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH stwierdzono kilka przypadków zaburzeń czynności wątroby i zwiększenia aktywności transaminaz. (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Trzeba niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby trzeba natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie wolno wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem. Reakcja anafilaktyczna W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej. Laktoza Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór chlorku sodu, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Interakcje
    Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu Inhibitory CYP3A4 Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenie tolwaptanu w osoczu wzrastało nawet do 5,4- krotności powierzchni pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie mogą spożywać soku grejpfrutowego. Induktory CYP3A4 Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87 % (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Konieczne jest zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany) z tolwaptanem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Interakcje
    Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu od 1,3-krotnie do 1,5-rotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Substraty transporterów Substraty glikoproteiny P Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C max ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Interakcje
    W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. eteksylan dabigatranu), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. BCRP i OCT1 Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości C max i AUC t rozuwastatyny odpowiednio o 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Leki moczopędne Chociaż nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Interakcje
    W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania stosowania tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych lub ograniczenia ich dawek, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i zajęcie się nimi. Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazny do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tolwaptanem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tolwaptanu do mleka (szczegóły - patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil działań niepożądanych tolwaptanu u pacjentów z SIADH oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3 294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18 %, 9 % i 6 % pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia układu immunologicznegowstrząs anafilaktyczny, uogólnionawysypka
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiapolidypsja, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperglikemia, hipoglikemia1, hipernatremia1, hiperurykemia1,zmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoomdlenia1, ból głowy1,zawroty głowy1zaburzenia smaku
    Zaburzenia naczynioweniedociśnienie ortostatyczne
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościzaparcia, biegunka1, suchość w jamieustnej
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwybroczyny, świądwysypka ze świądem1
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychczęstomocz, wielomoczupośledzenieczynności nerek
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniapragnienieastenia, gorączka,złe samopoczucie1
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychchoroby wątroby2, ostra niewydolnośćwątroby3
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówCzęstość
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Badania diagnostyczneobecność krwi w moczu1, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4)1, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (patrz punkt 4.4)1,zwiększenie stężenia kreatyniny we krwizwiększenie stężenia bilirubiny (patrzpunkt 4.4)1podwyższenie aktywności transaminaz2
    Procedury medyczne i chirurgiczneszybkie skorygowanie hiponatremii, niekiedy prowadzące do objawówneurologicznych
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    1 obserwowane w badaniach klinicznych badających inne wskazania 2 na podstawie badania bezpieczeństwa stosowania w hiponatremii wtórnej do SIADH po dopuszczeniu do obrotu 3 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu stosowanego w leczeniu autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek, ADPKD. Konieczne było przeszczepienie wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Szybkie skorygowanie hiponatremii W prowadzonych po dopuszczeniu do obrotu badaniach bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH, z udziałem dużego odsetka pacjentów z guzami (szczególnie z drobnokomórkowym rakiem płuc), pacjentów z niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne i (lub) roztwór chlorku sodu, częstość występowania szybkiego skorygowania hiponatremii była większa niż obserwowana w badaniach klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że objawami ostrego przedawkowania będą przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia (obfita i długotrwała akwareza). U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem konieczne jest kontynuowanie odpowiedniego uzupełniania płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (>98 %).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01 Mechanizm działania Tolwaptan jest selektywnym antagonistą receptora V2 wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. U zdrowych dorosłych osób podanie doustne dawek od 7,5 mg do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 7,5 mg do 60 mg w ciągu 24 godzin następowało proporcjonalne do dawki zwiększenie objętości moczu z dobową objętością wynoszącą od 3 do 9 l. Dla wszystkich dawek objętości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu wyjściowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku podania pojedynczych dawek od 60 do 480 mg średnia objętość wydalanego moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin, niezależnie od podanej dawki. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów, nie wpływając na wielkość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy czas. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Hiponatremia Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy < 135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n = 216) lub placebo (n = 208), stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 mg/dobę lub 60 mg/dobę, stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres od 114 mEq/l do 136 mEq/l). Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie niż placebo (p < 0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: od 130 mEq/l do < 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że 5-krotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49 % w porównaniu do 11 %). Takie działanie było obserwowane również w dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż otrzymujących placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60 % w porównaniu do 27 %). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo. Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia. W randomizowanym (1:1:1) badaniu pilotażowym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 30 pacjentów z hiponatremią wtórną do SIADH oceniano farmakodynamikę tolwaptanu po podaniu w pojedynczej dawce wynoszącej 3,75 mg, 7,5 mg i 15 mg. Wyniki były bardzo zróżnicowane z dużym zakresem nakładania się w grupach otrzymujących różne dawki. Zmiany nie były znamiennie skorelowane z ekspozycją na tolwaptan.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie maksymalne zmiany stężenia sodu w surowicy były największe po podaniu dawki 15 mg (7,9 mmol/l), ale mediana maksymalnych zmian była największa u pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg (6,0 mmol/l). Maksymalne zwiększenia stężenia sodu w surowicy u poszczególnych pacjentów ujemnie korelowały z równowagą płynów; średnia zmiana w zakresie równowagi płynów wykazywała zmniejszenie zależne od wielkości dawki. Średnia zmiana od pomiaru początkowego w zakresie kumulacyjnej objętości moczu i częstości wydalania moczu była 2- krotnie większa u pacjentów otrzymujących dawkę 15 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg i 3,75 mg, wykazujących podobne odpowiedzi. Niewydolność serca Badanie EVEREST ( Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2 072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2 061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56 %. Podawanie dawki 60 mg z bardzo tłustym posiłkiem zwiększa 1,4-krotnie maksymalne stężenie leku bez zmiany wartości AUC i bez zmiany objętości wydalanego moczu Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania. Dystrybucja Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98 %) z białkami osocza. Metabolizm Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Patrz punkt 4.5. Eliminacja Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40 % radioaktywności odzyskano z moczu, a 59 % odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32 % radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3 %). Liniowość Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 7,5 mg do 60 mg. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Wiek Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa- Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników. Zaburzenia czynności nerek Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [C cr ] od 50 ml/min do 80 ml/min) lub umiarkowanym (C cr od 20 ml/min do 50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (C cr od 80 ml/min do 150 ml/min).
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i takie dane nie są znane.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących dawkę 1 000 mg/kg/dobę (3,9- krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie wartości AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę (maksymalnie do 1,9- krotnego narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC). W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek wynoszących 1 000 mg/kg/dobę. Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka, do której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg mc./dobę), stanowiła około 6,7-krotność narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Samsca 7,5 mg tabletki 5 lat Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Samsca 7,5 mg tabletki 10 tabletek w blister z PP/Aluminium 30 tabletek w blister z PP/Aluminium 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 10. × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30.
  • CHPL leku Samsca, tabletki, 7,5 mg
    Dane farmaceutyczne
    × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glypressin, 1 mg, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułka z 8,5 mililitrami roztworu zawiera 1 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 0,85 mg terlipresyny. Stężenie roztworu wynosi 0,12 mg terlipresyny octanu/ml, co odpowiada 0,1 mg terlipresyny/ml. Substancje pomocnicze Jedna ampułka zawiera 1,33 mmol (lub 30,7 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny płyn
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Krwawienie z żylaków przełyku.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli: Początkowo wstrzyknięcie dożylne 2 mg produktu Glypressin co 4 godziny. Leczenie należy prowadzić do czasu opanowania krwawienia przez 24 godziny, ale nie dłużej niż przez 48 godzin. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub w razie wystąpienia objawów niepożądanych, po podaniu dawki początkowej kolejne dawki mogą być zmniejszone do 1 mg dożylnie co 4 godziny.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Glypressin jest przeciwwskazany w ciąży. Nadwrażliwość na terlipresynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi, tętno i bilans płynów. W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania wstrzyknięcie musi być podane dożylnie. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub rozpoznaną chorobą serca. Terlipresyny nie należy stosować u pacjentów we wstrząsie septycznym z małą pojemnością minutową serca. Ten produkt leczniczy zawiera 1,33 mmol (lub 30,7 mg) sodu w każdej ampułce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów wymagających diety niskosodowej. Dzieci i osoby w podeszłym wieku: należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone. Nie są dostępne dane dotyczące zalecanego dawkowania w tych grupach pacjentów.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Równoczesne leczenie lekami wywołującymi bradykardię, takimi jak propofol, sufentanyl, może zwalniać tętno i zmniejszać pojemność minutową serca. Działanie to jest spowodowane odruchowym zahamowaniem czynności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia krwi.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Glypressin w ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 5.3). Wykazano, że Glypressin wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Glypressin może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. U królików, u których stosowano Glypressin, stwierdzono samoistne poronienie i zniekształcenie płodu. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących przenikania terlipresyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy kontynuować/przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać leczenie terlipresyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia terlipresyną dla matki.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzanymi w czasie badań klinicznych (częstość 1-10%) są: bladość, zwiększone ciśnienie krwi, ból brzucha, nudności, biegunka i ból głowy. Działanie przeciwdiuretyczne produktu Glypressin może prowadzić do hiponatremii, o ile nie kontroluje się bilansu płynów. Tabela: Częstość występowania działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiponatremia jeśli brak kontroli bilansu płynów Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zaburzenia serca Bradykardia Migotanie przedsionków Skurcze dodatkowe komorowe Tachykardia Ból w klatce piersiowej Zawał mięśnia sercowego Przeładowanie płynami z obrzękiem płuc Zaburzenia rytmu typu Torsade de pointes Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Skurcz naczyń obwodowych Niedokrwienie obwodowe Bladość twarzy Nadciśnienie Niedokrwienie jelit Sinica obwodowa Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Ostre wyczerpanie oddechowe Niewydolność oddechowa Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Przemijające skurcze brzuszne Przemijająca biegunka Przemijające nudności Przemijające wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Martwica skóry Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Skurcz macicy Zmniejszony przepływ krwi w macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Martwica w miejscu wstrzyknięcia
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie należy przekraczać zalecanej dawki 2 mg co 4 godziny, ponieważ ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układy krążenia zależy od wielkości dawki. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów z nadciśnieniem można obniżyć przez podanie dożylnie 150 μg klonidyny. W razie bradykardii wymagającej leczenia należy zastosować atropinę.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresyna i jej analogi. Kod ATC: H 01 BA 04 Początkowo terlipresyna wywiera działanie własne, ale w wyniku rozkładu enzymatycznego ulega przekształceniu do lizynowazopresyny. Dawki 1 mg i 2 mg skutecznie zmniejszają ciśnienie krwi w żyle wrotnej i wywołują wyraźne zwężenie naczyń. Obniżenie ciśnienia wrotnego i przepływu krwi w żyle nieparzystej zależy od wielkości dawki. Działanie małej dawki ulega osłabieniu po 3 godzinach. Dane hemodynamiczne wykazują, że dawka 2 mg jest bardziej skuteczna od dawki 1 mg, ponieważ większa dawka zapewnia niezawodne działanie przez cały okres leczenia (4 godziny).
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka przebiega według modelu dwukompartmentowego. Stwierdzono, że okres półtrwania wynosi około 40 minut, klirens metaboliczny około 9 ml/kg/min. a objętość dystrybucji około 0,5 l/kg. Pożądane stężenie lizynowazopresyny pojawia się w osoczu po około 30 minutach i osiąga wartość maksymalną po 60 - 120 minutach po podaniu produktu Glypressin. Z uwagi na 100% reakcję krzyżową pomiędzy terlipresyną i lizynowazopresyną nie ma żadnej specyficznej metody analizy radioimmunologicznej dla tych substancji.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Po zastosowaniu u zwierząt dawek zalecanych u ludzi stwierdzano wyłącznie objawy wynikające z działania farmakologicznego terlipresyny. Nie ma danych farmakokinetycznych z badań na zwierzętach do porównania z danymi z badań przeprowadzonych u ludzi, dotyczących stężeń terlipresyny w osoczu, przy których działanie to występowało, ale z uwagi na dożylną drogę podania ekspozycja ogólna może być odniesiona do badań na zwierzętach. Badania nad zarodkami i płodami u szczurów nie wykazały żadnych działań niepożądanych terlipresyny, jednak u królików zdarzały się poronienia, prawdopodobnie związane z toksycznym wpływem na samice, a także zaburzenia kostnienia u małej liczby płodów oraz jeden, odosobniony przypadek rozszczepienia podniebienia.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano badań nad działaniem rakotwórczym terlipresyny.
  • CHPL leku Glypressin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać ampułki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 8,5 ml roztworu w ampułce z przezroczystego bezbarwnego szkła typu I. Wielkość opakowania: 5 × 8,5 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Terlipressini acetas EVER Pharma, 0,2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 0,85 mg terlipresyny. 10 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 1,7 mg terlipresyny. Każdy mL zawiera 0,2 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 0,17 mg terlipresyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy mL zawiera 3,68 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny o pH 4-5 i osmolarności 270-330 mOsm/L.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie krwawienia z żylaków przełyku. Leczenie nagłych przypadków zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgodnie z kryteriami IAC (International Ascites Club).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli 1. Krótkotrwałe leczenie krwawienia z żylaków przełyku: Terlipresynę podaje się w leczeniu ratunkowym ostrego krwawienia z żylaków przełyku, do czasu dostępności terapii endoskopowej. Dalsze stosowanie terlipresyny w leczeniu żylaków przełyku jest zwykle leczeniem uzupełniającym do hemostazy endoskopowej. Dawka początkowa: zalecana początkowa dawka wynosi od 1 do 2 mg octanu terlipresyny (co odpowiada 5 do 10 mL roztworu), podawane w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. W zależności od masy ciała pacjenta, dawkę można dostosować w następujący sposób: masa ciała poniżej 50 kg: 1 mg octanu terlipresyny (5 mL) masa ciała od 50 kg do 70 kg: 1,5 mg octanu terlipresyny (7,5 mL) masa ciała powyżej 70 kg: 2 mg octanu terlipresyny (10 mL) Dawka podtrzymująca: po podaniu początkowego wstrzyknięcia, dawkę octanu terlipresyny można zmniejszyć do 1 mg co 4 do 6 godzin.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    * 1 do 2 mg octanu terlipresyny odpowiada 0,85 mg do 1,7 mg terlipresyny. Przybliżona wartość maksymalnej dawki dobowej produktu leczniczego Terlipressini acetas EVER Pharma wynosi 120 mikrogramów octanu terlipresyny na kg masy ciała. Leczenie należy ograniczyć do 2 – 3 dni, odpowiednio do przebiegu choroby. Wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać w ciągu jednej minuty. 2. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1: 1 mg octanu terlipresyny we wstrzyknięciu dożylnym co 6 godzin, przez co najmniej 3 dni. Jeśli po 3 dniach leczenia stężenie kreatyniny w surowicy krwi obniżyło się o mniej niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki do 2 mg co 6 godzin. Leczenie terlipresyną należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi na leczenie (zdefiniowanego jako obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w dniu 7.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    mniejsze niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej), lub u pacjentów z pełną odpowiedzią (stężenie kreatyniny w surowicy krwi mniejsze niż 1,5 mg/dL przez co najmniej dwa kolejne dni). W przypadku pacjentów wykazujących niepełną odpowiedź (obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi co najmniej o 30% w stosunku do wartości początkowej, ale bez uzyskania wartości poniżej 1,5 mg/dL w dniu 7.), leczenie terlipresyną można kontynuować maksymalnie przez 14 dni. W większości badań klinicznych uzasadniających stosowanie terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, podawano jednocześnie ludzką albuminę w dawce 1 g/kg masy ciała w pierwszym dniu, a następnie w dawce 20 - 40 g/dobę. Zwykle czas trwania leczenia zespołu wątrobowo-nerkowego wynosi 7 dni, maksymalny, zalecany czas trwania leczenia wynosi 14 dni. Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma należy stosować ostrożnie u osób w wieku powyżej 70 lat (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Terlipressini acetas EVER Pharma u dzieci i młodzieży, ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostrą, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ang.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    Acute on Chronic Liver Failure, ACLF) stopnia 3 i (lub) z liczbą punktów w skali MELD (ang. Model for End-stage Liver Disease) wynoszącą ≥ 39, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Wyłącznie podanie dożylne. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć. Nie stosować produktu leczniczego Terlipressini acetas EVER Pharma w przypadku obecności jakichkolwiek cząstek lub zabarwienia. Wymaganą do podania objętość należy pobrać z fiolki za pomocą strzykawki. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 Jako alternatywę do podawania w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie), terlipresynę można stosować w ciągłej infuzji dożylnej (iv.), rozpoczynając od dawki wynoszącej 2 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 godziny i zwiększając ją do dawki maksymalnej 12 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 godziny.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dawkowanie
    Podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych niż po podaniu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy należy podawać pod specjalistycznym nadzorem, w jednostkach wyposażonych w sprzęt do regularnego monitorowania układu krążenia, hematologii i elektrolitów. Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma należy stosować z ostrożnością i ściśle monitorując pacjenta w następujących przypadkach: wstrząs septyczny, astma oskrzelowa, zaburzenia układu oddechowego, nie leczone skutecznie nadciśnienie tętnicze, choroby naczyń mózgowych lub obwodowych, występujące wcześniej drgawki, zaburzenia rytmu serca, choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca, przewlekła niewydolność nerek, pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 70 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie pacjentów jest ograniczone. Również u pacjentów z hipowolemią często występuje nasilone zwężenie naczyń oraz nietypowe reakcje ze strony serca.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Terlipresyna wykazuje słabe działanie antydiuretyczne (tylko 3% efektu antydiuretycznego naturalnej wazopresyny), dlatego pacjentów z wywiadem dotyczącym zaburzeń metabolizmu elektrolitów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnej hiponatremii i hipokaliemii. W nagłych przypadkach, wymagających natychmiastowego leczenia, przed odesłaniem pacjenta do szpitala należy rozważyć objawy hipowolemii. Terlipresyna nie ma wpływu na krwawienia tętnicze. W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania, wstrzyknięcie musi być podane dożylnie. 4. Martwica skóry Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia i martwicy skóry niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że u pacjentów z obwodowym nadciśnieniem żylnym lub z chorobliwą otyłością występuje większa skłonność do tej reakcji. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u tych pacjentów.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Torsade de pointes: Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W większości przypadków u pacjentów występowały czynniki predysponujące, takie jak wyjściowe wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) lub jednoczesne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Monitorowanie podczas leczenia: Podczas leczenia należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi, czynność serca, wysycenie krwi tlenem (saturację), stężenie sodu i potasu w surowicy krwi oraz równowagę płynów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc, ponieważ terlipresyna może powodować niedokrwienie i przekrwienie naczyń płucnych. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1: Przed zastosowaniem terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego należy potwierdzić, że pacjent ma ostrą, czynnościową niewydolność nerek nie reagującą na odpowiednie leczenie zwiększające objętość osocza. Zaburzenia czynności nerek: Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 442 µmoL/l (5,0 mg/dL), leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako ostrą, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ang. Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) stopnia 3 i (lub) z liczbą punktów w skali MELD (ang. Model for End-stage Liver Disease) wynoszącą ≥ 39, leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko niewydolności oddechowej i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia ze strony układu oddechowego: U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w tym niewydolność oddechową spowodowaną przeciążeniem objętościowym płynami. Pacjentów, u których wystąpiły trudności z oddychaniem lub nasilenie choroby układu oddechowego, należy ustabilizować przed podaniem pierwszej dawki terlipresyny. Należy zachować ostrożność podczas podawania terlipresyny jednocześnie z albuminą ludzką stosowaną jako standardowe leczenie zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych niewydolności oddechowej lub przeciążenia objętościowego płynami, należy rozważyć zmniejszenie dawki albuminy ludzkiej. Jeśli objawy ze strony układu oddechowego są ciężkie lub nie ustępują, należy przerwać leczenie terlipresyną.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Posocznica i (lub) wstrząs septyczny: U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 zgłaszano przypadki posocznicy i (lub) wstrząsu septycznego, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy codziennie monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, które mogą wskazywać na rozwój zakażenia. Szczególne populacje: Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci, młodzieży i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone i nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, aby można było określić zalecane dawkowanie w tych grupach pacjentów. Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma zawiera sód: Ten produkt leczniczy zawiera 3,68 mg sodu na mL, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. propofol, sufentanyl) może spowodować ciężką bradykardię. Terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.8). W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Interakcje
    niektóre leki moczopędne).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma jest przeciwskazany do stosowania w okresie ciąży, ponieważ wykazano, że terlipresyna wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Terlipresyna może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. U królików, którym podawano terlipresynę, stwierdzono samoistne poronienia i zniekształcenie płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących przenikania terlipresyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać leczenie terlipresyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia terlipresyną dla matki.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Stosowanie produktu leczniczego Terlipressini acetas EVER Pharma (dożylnie w dawce 1 mg lub większej) w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku i leczeniu nagłych przypadków zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 (zgodnie z kryteriami IAC) może być związane z występowaniem działań niepożądanych, wymienionych w Tabeli 1. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (≥10 000 do <1/1000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. W tabeli znajdują się działania niepożądane, które wymienione są dwukrotnie, ponieważ określone częstości ich występowania są różne, w zależności od wskazań. Tabela 1.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zgłoszone działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Posocznica i (lub) wstrząs septyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Hiponatremia, Hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Zaburzenia drgawkowe, Udar mózgu. Zaburzenia serca: Komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, bradykardia, objawy niedokrwienia serca obserwowane w EKG, Dławica piersiowa, ostre nadciśnienie tętnicze, szczególnie u pacjentów z występującym wcześniej nadciśnieniem tętniczym (na ogół, ciśnienie krwi zmniejsza się samoistnie), migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe komorowe, tachykardia, ból w klatce piersiowej, Niedokrwienie mięśnia sercowego, Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, zawał mięśnia sercowego, przeładowanie płynami z obrzękiem płuc.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie, tętnicze, niedociśnienie, niedokrwienie obwodowe, skurcz naczyń obwodowych, bladość twarzy, Niedokrwienie jelit, sinica obwodowa, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niewydolność oddechowa, duszność, Obrzęk płuc, ostre wyczerpanie oddechowe, Ból w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli, ostre wyczerpanie oddechowe, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, Duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: Przemijające skurcze brzucha, przemijająca biegunka, Przemijające nudności, przemijające wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bladość, Zapalenie naczyń chłonnych, Martwica skóry niezwiązana z miejscem podania. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Skurcze brzucha (u kobiet). Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Skurcz macicy, zmniejszony przepływ krwi w macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Miejscowa martwica skóry. a Dotyczy zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstości występowania oszacowano na podstawie zbiorczej analizy populacyjnej danych dotyczących bezpieczeństwa w badaniach klinicznych OT-0401, REVERSE i CONFIRM. b Dotyczy inne zatwierdzone wskazania, za wyjątkiem zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia skóry i martwicy, niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nigdy nie należy przekraczać zalecanej dawki, ponieważ ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układy krążenia zależy od wielkości dawki. W przypadku ostrego przełomu nadciśnieniowego, szczególnie u pacjentów z rozpoznanym wcześniej nadciśnieniem tętniczym krwi, należy podać rozszerzające naczynia leki alfa-adrenolityczne, np. 150 mg klonidyny dożylnie. W przypadku wystąpienia bradykardii należy podać atropinę.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: ogólnoustrojowe preparaty hormonalne, hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresyna i jej analogi. Kod ATC: H01BA04. Terlipresyna hamuje nadciśnienie wrotne, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Terlipresyna wywołuje skurcz mięśni gładkich, co prowadzi do następującego zwężenia żylaków przełyku. Nieaktywny hormon, terlipresyna uwalnia powoli aktywną biologicznie lizyno-wazopresynę. Równocześnie, w ciągu 4-6 godzin, zachodzi eliminacja. Dlatego też, stężenie pozostaje stale powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych. Ocenia się, że swoiste działania terlipresyny przedstawiają się w następujący sposób: Układ pokarmowy: Terlipresyna zwiększa napięcie komórek mięśni gładkich w naczyniach i poza naczyniami krwionośnymi. Zwiększenie oporu naczyniowego w tętnicach prowadzi do zmniejszenia ilości krwi przepływającej przez obszar trzewny.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmniejszenie dopływu krwi tętniczej prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez naczynia krążenia wrotnego. Jednocześnie, terlipresyna powoduje skurcz mięśni jelit, co zwiększa ruchliwość jelit. Skurczowi ulegają także mięśnie ściany przełyku, co prowadzi do zamknięcia doświadczalnie wywołanych żylaków. Nerki: Terlipresyna wykazuje tylko 3% antydiuretycznego działania naturalnej wazopresyny. Ta resztkowa aktywność nie ma znaczenia klinicznego. Krążenie krwi w nerkach nie ulega znaczącym zmianom w stanie normowolemii. Jednakże, krążenie krwi w nerkach zmniejsza się w przypadku hiperwolemii. Ciśnienie krwi: Terlipresyna wykazuje powolne działanie hemodynamiczne, które trwa 2-4 godziny. Powoduje łagodne zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Większy wzrost ciśnienia tętniczego krwi obserwowano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym i uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Serce: W żadnym z badań nie obserwowano toksycznego działania na serce, nawet po zastosowaniu największej dawki terlipresyny. Działania na serce, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca, niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny. Macica: Terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium. Skóra: Zwężające naczynia krwionośne działanie terlipresyny powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze. We wszystkich badaniach zgłaszano widoczną bladość twarzy i ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Porównanie podawania w ciągłej infuzji dożylnej oraz powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) podczas leczenia zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 u pacjentów z marskością wątroby.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W otwartym, randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo stosowania terlipresyny w ciągłej infuzji dożylnej w porównaniu z podawaniem w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie). Siedemdziesięciu ośmiu pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 przydzielono losowo do grupy, w której podawano ciągłą infuzję dożylną w początkowej dawce 2 mg/dobę lub do grupy otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) terlipresyny w dawce początkowej 0,5 mg co 4 godziny. W przypadku braku odpowiedzi, w obu grupach dawkę zwiększano stopniowo do dawki końcowej 12 mg/dobę. Albuminę podawano w tej samej dawce w obu grupach. Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem były mniejsze w grupie pacjentów, którym podawano ciągłą infuzję dożylną niż w grupie otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 12/34 pacjentów (35%) vs 23/37 pacjentów (62%), p<0,025; ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 7/34 pacjentów (21%) vs 16/37 pacjentów (43%); p<0,05).
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik odpowiedzi na terlipresynę nie różnił się istotnie statystycznie między grupami otrzymującymi ciągłą infuzję dożylną lub powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (76% vs 65%). Prawdopodobieństwo 90-dniowego przeżycia bez przeszczepu wątroby nie różniło się istotnie między grupą otrzymującą ciągłą infuzję dożylną, a grupą otrzymującą powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (53% vs 69%). Podsumowując, główne właściwości farmakologiczne terlipresyny to jej działanie hemodynamiczne i wpływ na mięśnie gładkie. Działanie w postaci centralizacji krążenia w przypadku hipowolemii jest pożądanym skutkiem ubocznym u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu bolusa dożylnego, eliminacja terlipresyny przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. Okres półtrwania w fazie dystrybucji (od 0. do 40. minuty) wynosi około 8-12 minut i 50-80 minut w fazie eliminacji (od 40. do 180. minuty). Uwalnianie lizyno-wazopresyny trwa przez co najmniej 180 minut. Lizyno-wazopresyny uwalnia się powoli w wyniku odłączenia grup glicylowych od terlipresyny, osiągając maksymalne stężenie po 120 minutach. W moczu występuje tylko 1% wstrzykniętej terlipresyny, co wskazuje na prawie całkowity metabolizm z udziałem endo- i egzogennych peptydaz wątroby i nerek.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego terlipresyny. Po zastosowaniu u zwierząt dawek zalecanych u ludzi, stwierdzono wyłącznie objawy wynikające z działania farmakologicznego terlipresyny. Działania niepożądane: Ze względu na farmakologiczne działanie na mięśnie gładkie, terlipresyna może wywoływać poronienie w pierwszym trymestrze ciąży. Badania nad zarodkami i płodami szczurów nie wykazały żadnych działań niepożądanych terlipresyny. U królików zdarzały się poronienia, prawdopodobnie związane z toksycznym wpływem na samice, a także zaburzenia kostnienia u małej liczby płodów oraz jeden odosobniony przypadek rozszczepienia podniebienia.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: 24 miesiące Po otwarciu fiolki produkt należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip-off”. Każda fiolka zawiera 5 mL lub 10 mL roztworu. Wielkość opakowań: 1 x 5 mL, 5 x 5 mL, 1 x 10 mL, 5 x 10 mL. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Terlipressini acetas EVER Pharma, roztwór do wstrzykiwań, 0,2 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Terlipressin SUN, 0,1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułka zawiera 0,85 mg terlipresyny w postaci 1 mg terlipresyny octanu, w 8,5 mL roztworu do wstrzykiwań. Każdy mL zawiera 0,1 mg terlipresyny w postaci 0,12 mg terlipresyny octanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Jedna ampułka zawiera 1,142 mmol (26,272 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny o pH 3,7-4,2 i osmolalności 290-360 mOsm/kg.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie krwawienia z żylaków przełyku.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana początkowa dawka wynosi od 1 do 2 mg octanu terlipresyny * (co odpowiada 8,5 do 17 mL roztworu), podawane w powolnym wstrzyknięciu dożylnym. W zależności od masy ciała pacjenta, dawkę można dostosować w następujący sposób: masa ciała poniżej 50 kg: 1 mg octanu terlipresyny (8,5 mL) masa ciała od 50 kg do 70 kg: 1,5 mg octanu terlipresyny (12,75 mL) masa ciała powyżej 70 kg: 2 mg octanu terlipresyny (17 mL) Po podaniu początkowego wstrzyknięcia, dawkę octanu terlipresyny można zmniejszyć do 1 mg co 4 do 6 godzin. Przybliżona wartość maksymalnej dawki dobowej produktu leczniczego Terlipressin SUN wynosi 120 mikrogramów octanu terlipresyny na kg masy ciała. Leczenie należy ograniczyć do 2 - 3 dni, odpowiednio do przebiegu choroby. Terlipresynę podaje się w nagłych przypadkach ostrego krwawienia z żylaków przełyku, do czasu dostępności terapii endoskopowej.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Dawkowanie
    Dalsze stosowanie terlipresyny w leczeniu żylaków przełyku jest zwykle leczeniem uzupełniającym do hemostazy endoskopowej. * 1 do 2 mg octanu terlipresyny odpowiada 0,85 mg do 1,7 mg terlipresyny. Osoby w podeszłym wieku Terlipresynę należy stosować ostrożnie u osób w wieku powyżej 70 lat (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania terlipresyny u dzieci i młodzieży, ze względu na brak wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Terlipresynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Terlipresynę należy stosować z ostrożnością i ściśle monitorując pacjentów w następujących przypadkach: wstrząs septyczny; astma oskrzelowa, zaburzenia układu oddechowego; nie leczone skutecznie nadciśnienie tętnicze; choroby naczyń mózgowych lub obwodowych; zaburzenia rytmu serca; ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca; przewlekła niewydolność nerek; pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 70 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie pacjentów jest ograniczone; ciąża (patrz punkt 4.6). Również u pacjentów z hipowolemią często występuje nasilone zwężenie naczyń oraz nietypowe reakcje ze strony serca. Terlipresyna wykazuje słabe działanie antydiuretyczne (tylko 3% efektu antydiuretycznego naturalnej wazopresyny), dlatego pacjentów z wywiadem dotyczącym zaburzeń metabolizmu elektrolitów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnej hiponatremii i hipokaliemii.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, tętna, stężenia sodu i potasu w surowicy krwi oraz równowagi płynów. W nagłych przypadkach, wymagających natychmiastowego leczenia, przed odesłaniem pacjenta do szpitala należy rozważyć objawy hipowolemii. Terlipresyna nie ma wpływu na krwawienia z tętnic. W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania, wstrzyknięcie musi być podane dożylnie. Martwica skóry: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia i martwicy skóry niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że u pacjentów z obwodowym nadciśnieniem żylnym lub z chorobliwą otyłością występuje większa skłonność do tej reakcji. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u tych pacjentów.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Torsade de pointes: Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W większości przypadków u pacjentów występowały czynniki predysponujące, takie jak wyjściowe wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) lub jednoczesne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci, młodzieży i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone i nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, aby można było określić zalecane dawkowanie w tych grupach pacjentów. Ten produkt leczniczy zawiera 15,7 mmol (lub 361 mg) w pojedynczej dawce maksymalnej. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów wymagających diety niskosodowej.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. propofol, sufentanyl) może spowodować ciężką bradykardię. Terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.8). W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Interakcje
    niektóre leki moczopędne).
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Terlipresyna jest przeciwskazana do stosowania w okresie ciąży, ponieważ wykazano, że wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Terlipresyna może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. U królików, którym podawano terlipresynę, stwierdzono samoistne poronienia i zniekształcenie płodu (patrz punkt 5.3). Terlipresyna powinna być stosowana tylko w istotnych wskazaniach, indywidualnie do każdego przypadku, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży kiedy krwawienia nie można opanować za pomocą terapii endoskopowej. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących przenikania terlipresyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać leczenie terlipresyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia terlipresyną dla matki.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Stosowanie terlipresyny (dożylnie w dawce 1 mg lub większej) w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku może być związane z występowaniem poniższych działań niepożądanych: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: hiponatremia, jeśli stężenie płynów nie jest monitorowane Bardzo rzadko: hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zaburzenia drgawkowe Bardzo rzadko: udar mózgu Zaburzenia serca Często: komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, bradykardia, objawy niedokrwienia serca obserwowane w EKG Niezbyt często: dławica piersiowa, ostre nadciśnienie tętnicze krwi, szczególnie u pacjentów z występującym wcześniej nadciśnieniem tętniczym (na ogół, ciśnienie krwi zmniejsza się samoistnie), migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe komorowe, tachykardia, ból w klatce piersiowej, zawał mięśnia sercowego, przeładowanie płynami z obrzękiem płuc, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes Bardzo rzadko: niedokrwienie mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie, niedociśnienie, niedokrwienie obwodowe, skurcz naczyń obwodowych, bladość twarzy Niezbyt często: niedokrwienie jelit, sinica obwodowa, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: ból w klatce, piersiowej, skurcz oskrzeli, ostre wyczerpanie oddechowe, niewydolność oddechowa Rzadko: duszność Zaburzenia żołądka i jelit Często: przemijające skurcze brzucha, przemijająca biegunka Niezbyt często: przemijające nudności, przemijające wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: bladość Niezbyt często: zapalenie naczyń chłonnych, martwica skóry niezwiązana z miejscem podania Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: skurcze brzucha (u kobiet) Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Niezbyt często: nadmierny tonus macicy, niedokrwienie macicy Nieznana: skurcz macicy, zmniejszony przepływ macicy w krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznana: miejscowa martwica skóry Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia skóry i martwicy, niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nigdy nie należy przekraczać zalecanej dawki, ponieważ ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układy krążenia zależy od wielkości dawki. W przypadku ostrego przełomu nadciśnieniowego, szczególnie u pacjentów z rozpoznanym wcześniej nadciśnieniem tętniczym krwi, należy podać rozszerzające naczynia leki alfa-adrenolityczne, np. 150 mg klonidyny dożylnie. W przypadku wystąpienia bradykardii należy podać atropinę.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: ogólnoustrojowe preparaty hormonalne, hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresyna i jej analogi. Kod ATC: H01BA04 Terlipresyna hamuje nadciśnienie wrotne, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Terlipresyna wywołuje skurcz mięśni gładkich, co prowadzi do następującego zwężenia żylaków przełyku. Nieaktywny hormon, terlipresyna uwalnia powoli aktywną biologicznie lizyno-wazopresynę. Równocześnie, w ciągu 4-6 godzin, zachodzi eliminacja. Dlatego też, stężenie pozostaje stale powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych. Ocenia się, że swoiste działania terlipresyny przedstawiają się w następujący sposób: Układ pokarmowy: Terlipresyna zwiększa napięcie komórek mięśni gładkich w naczyniach i poza naczyniami krwionośnymi. Zwiększenie oporu naczyniowego w tętnicach prowadzi do zmniejszenia ilości krwi przepływającej przez obszar trzewny.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmniejszenie dopływu krwi tętniczej prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez naczynia krążenia wrotnego. Jednocześnie, terlipresyna powoduje skurcz mięśni jelit, co zwiększa ruchliwość jelit. Skurczowi ulegają także mięśnie ściany przełyku, co prowadzi do zamknięcia doświadczalnie wywołanych żylaków. Nerki: Terlipresyna wykazuje tylko 3% antydiuretycznego działania naturalnej wazopresyny. Ta resztkowa aktywność nie ma znaczenia klinicznego. Krążenie krwi w nerkach nie ulega znaczącym zmianom w stanie normowolemii. Jednakże, krążenie krwi w nerkach zmniejsza się w przypadku hiperwolemii. Ciśnienie krwi: Terlipresyna wykazuje powolne działanie hemodynamiczne, które trwa 2-4 godziny. Powoduje łagodne zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Większy wzrost ciśnienia tętniczego krwi obserwowano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym i uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Serce: W żadnym z badań nie obserwowano toksycznego działania na serce, nawet po zastosowaniu największej dawki terlipresyny. Działania na serce, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca, niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny. Macica: Terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium. Skóra: Zwężające naczynia krwionośne działanie terlipresyny powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze. We wszystkich badaniach zgłaszano widoczną bladość twarzy i ciała. Podsumowując, główne właściwości farmakologiczne terlipresyny to jej działanie hemodynamiczne i wpływ na mięśnie gładkie. Działanie w postaci centralizacji krążenia w przypadku hipowolemii jest pożądanym skutkiem ubocznym u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu bolusa dożylnego, eliminacja terlipresyny przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. Okres półtrwania w fazie dystrybucji (od 0. od 40. minuty) wynosi około 8-12 minut i 50-80 minut w fazie eliminacji (od 40. do 180. minuty). Uwalnianie lizyno-wazopresyny trwa przez co najmniej 180 minut. Lizyno-wazopresyna uwalnia się powoli w wyniku odłączenia grup glicylowych od terlipresyny, osiągając maksymalne stężenie po 120 minutach. W moczu występuje tylko 1% wstrzykniętej terlipresyny, co wskazuje na prawie całkowity metabolizm z udziałem endo- i egzogennych peptydaz wątroby i nerek.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Po zastosowaniu u zwierząt dawek zalecanych u ludzi, stwierdzono wyłącznie objawy wynikające z działania farmakologicznego terlipresyny. W badaniach na zwierzętach obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć wpływ na zastosowanie kliniczne produktu: Ze względu na farmakologiczne działanie na mięśnie gładkie, terlipresyna może wywoływać poronienie w pierwszym trymestrze ciąży. Badania nad zarodkami i płodami szczurów nie wykazały żadnych działań niepożądanych terlipresyny. U królików zdarzały się poronienia, prawdopodobnie związane z toksycznym wpływem na samice, a także zaburzenia kostnienia u małej liczby płodów oraz jeden odosobniony przypadek rozszczepienia podniebienia.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego terlipresyny.
  • CHPL leku Terlipressin SUN, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 oC-8 oC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka z przezroczystego szkła typu I z punktem przełamania OPC, w tekturowym pudełku. 5 ampułek po 8,5 mL roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Empesin, 40 IU/2 mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułka zawierająca 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera octan argipresyny odpowiadający 40 j.m. argipresyny (co odpowiada 133 mikrogramom). 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera octan argipresyny odpowiadający 20 j.m. argipresyny (co odpowiada 66,5 mikrogramom). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór klarowny, bezbarwny i wolny od widocznych cząsteczek o pH pomiędzy 2,5 a 4,5.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Empesin jest wskazany do leczenia niedociśnienia opornego na katecholaminę po wstrząsie septycznym u pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Niedociśnienie oporne na katecholaminę występuje, jeśli nie można wyrównać średniego ciśnienia tętniczego krwi do wartości docelowej, mimo odpowiedniej substytucji objętości i podania katecholamin (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Leczenie argipresyną u pacjentów z niedociśnieniem opornym na katecholaminę najlepiej jest rozpocząć w ciągu pierwszych sześciu godzin od wystąpienia wstrząsu septycznego albo w ciągu 3 godzin od wystąpienia wstrząsu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki katecholamin (patrz punkt 5.1). Argipresynę należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,01 j.m. na minutę za pomocą pompy perfuzyjnej/motopompy. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększać co 15-20 minut do 0,03 j.m. na minutę. W przypadku pacjentów oddziału intensywnej terapii zwykle docelowe ciśnienie krwi to 65-75 mmHg. Argipresynę należy stosować wyłącznie dodatkowo do konwencjonalnej terapii wazopresyjnej katecholaminami. Dawki powyżej 0,03 j.m. na minutę należy stosować wyłącznie jako leczenie ratunkowe, gdyż może to powodować martwicę jelit i skóry oraz zwiększać ryzyko zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Dawkowanie
    Czas trwania leczenia należy dobrać zależnie od indywidualnego obrazu klinicznego, ale najlepiej, aby potrwało co najmniej 48 godzin. Nie wolno nagle odstawiać leczenia argipresyną. Należy to robić stopniowo zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Łączny czas trwania leczenia argipresyną zależy od decyzji danego lekarza. Dawkowanie Tempo infuzji zależnie od zalecanych dawek: Dawka leku Empesin/min: 0,01 j.m., Dawka leku Empesin/godz.: 0,6 j.m., Tempo infuzji: 0,75 ml/godz. Dawka leku Empesin/min: 0,02 j.m., Dawka leku Empesin/godz.: 1,2 j.m., Tempo infuzji: 1,50 ml/godz. Dawka leku Empesin/min: 0,03 j.m., Dawka leku Empesin/godz.: 1,8 j.m., Tempo infuzji: 2,25 ml/godz. Dzieci i młodzież Argipresyna była stosowana do leczenia wstrząsu wazodylatacyjnego u dzieci i niemowląt na oddziale intensywnej terapii i podczas zabiegu chirurgicznego.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Dawkowanie
    Jednak nie jest zalecane jej stosowanie u dzieci i niemowląt, ponieważ argipresyna w porównaniu ze standardowym leczeniem nie prowadziła do poprawy przeżycia i wykazano dla niej większe wskaźniki zdarzeń niepożądanych.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tego produktu nie należy stosować zamiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi argipresynę wyrażoną w innych jednostkach (na przykład Pressor Units P.U.). Argipresyny nie należy podawać w bolusie w ramach leczenia wstrząsu opornego na katecholaminę. Argipresynę wolno podawać wyłącznie pod ścisłą i ciągłą obserwacją parametrów hemodynamicznych i parametrów danych narządów. Leczenie argipresyną należy rozpocząć wyłącznie, jeśli nie można utrzymać wystarczającego ciśnienia perfuzyjnego, pomimo odpowiedniej substytucji objętości i podania wazopresorów katecholaminergicznych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania argipresyny u pacjentów z chorobami serca lub naczyń. Podawanie dużych dawek argipresyny w innych wskazaniach powoduje, według doniesień, niedokrwienie mięśnia sercowego i jelit, zawał mięśnia sercowego i jelit, i ograniczoną perfuzję kończyn.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Argipresyna może w rzadkich przypadkach powodować zatrucie wodne. Należy w porę rozpoznać wczesne oznaki w postaci senności, apatii i bólu głowy, aby zapobiec śpiączce terminalnej i drgawkom. Argipresynę należy stosować z zachowaniem ostrożności przy występowaniu padaczki, migreny, astmy, niewydolności serca lub przy innym stanie, przy którym nagłe zwiększenie objętości wody pozakomórkowej może stanowić ryzyko dla już przeciążonego układu. W populacji pediatrycznej nie wykazano pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka. Stosowanie argipresyny u dzieci i noworodków (patrz punkt 5.1) nie jest zalecane w tym wskazaniu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, co oznacza, że jest "wolny od sodu".
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, chlorpropamidem, klofibratem, karbamidem, fludrokortyzonem lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi może nasilać antydiuretyczne działanie argipresyny. Jednoczesne stosowanie z demeklocykliną, noradrenaliną, związkami litu, heparyną lub alkoholem może osłabiać antydiuretyczne działanie argipresyny. Furosemid zwiększa klirens osmolalny i zmniejsza klirens nerkowy wazopresyny. Poziomy wazopresyny w osoczu pozostają bez zmian, dlatego kliniczna istotność tej interakcji jest mała. Leki ganglioplegiczne mogą powodować znaczące zwiększenie wrażliwości na działanie zwiększające ciśnienie tętnicze krwi argipresynyny. Tolwaptan i argipresyna mogą zmniejszać, odpowiednio, swoje indywidualne działanie moczopędne lub antydiuretyczne. Leki zwiększające ciśnienie krwi mogą zwiększać podniesione ciśnienie krwi wywołane przez argipresynę.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Interakcje
    Leki zmniejszające ciśnienie krwi mogą obniżać podniesione ciśnienie krwi wywołane przez argipresynę.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu argipresyny na reprodukcję. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję z podobnymi substancjami obserwowano poronienia i wady wrodzone. Argipresyna może powodować skurcze macicy i zwiększone ciśnienie wewnątrzmaciczne podczas ciąży i może zmniejszać perfuzję macicy. Nie należy stosować argipresyny w czasie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy argipresyna przenika do mleka ludzkiego i wpływa na dziecko. Należy zachować ostrożność podczas podawania argipresyny pacjentkom karmiącym piersią. Płodność Brak dostępnych danych.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reakcje niepożądane wymienione poniżej, uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem argipresyny, zgłoszono u 1588 pacjentów z niedociśnieniem po wstrząsie septycznym, z czego 909 pacjentów włączono do kontrolowanych badań klinicznych. Najczęstsze poważne reakcje niepożądane (częstość występowania poniżej 10%) to: arytmia zagrażająca życiu, niedokrwienie krezki jelita, niedokrwienie palców i ostre niedokrwienie mięśnia sercowego. Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych Reakcje niepożądane, jakie mogą wystąpić podczas leczenia produktem Empesin podsumowano poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości. Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania reakcji niepożądanej: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: hiponatremia Nieznana: zatrucie wodne, moczówka prosta po odstawieniu Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: drżenie, zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia serca Często: arytmia, dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego Niezbyt często: zmniejszony rzut serca, arytmia zagrażająca życiu, zatrzymanie krążenia Zaburzenia naczyniowe Często: zwężenie naczyń obwodowych, martwica, bladość okołoustna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Często: skurcze brzucha, niedokrwienie jelit Niezbyt często: nudności, wymioty, wzdęcia, martwica jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: martwica skóry, niedokrwienie palców* Niezbyt często: potliwość, pokrzywka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: anafilaksja (zatrzymanie krążenia i (lub) wstrząs) była obserwowana niedługo po wstrzyknięciu argipresyny Badania diagnostyczne Niezbyt często: w dwóch badaniach klinicznych niektórzy pacjenci z wstrząsem wazodylatacyjnym wykazali zwiększony poziom bilirubiny i transaminaz w osoczu i zmniejszoną liczbę trombocytów podczas leczenia argipresyną.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Działania niepożądane
    * Niedokrwienie palców może wymagać interwencji chirurgicznej u pojedynczych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Jeśli wystąpi zatrucie wodne, nie należy podawać żadnych płynów, zaś leczenie argipresyną można tymczasowo przerwać do momentu wystąpienia wielomoczu. W ciężkich przypadkach można przeprowadzić diurezę osmotyczną przy użyciu mannitolu, hipertonicznego roztworu dekstrozy, mocznika z furosemidem lub bez.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Wazopresyna i jej analogi, kod ATC: H01BA01 Mechanizm działania Argipresyna (argininowazopresyna) to hormon endogenny o działaniu osmoregulacyjnym, obkurczającym naczynia krwionośne, hemostatycznym i wpływającym na ośrodkowy układ nerwowy. W obwodowym działaniu argipresyny pośredniczą różne receptory wazopresyny, a dokładnie receptory V1a, V1b i V2. Receptory V1a występujące w tętniczych naczyniach krwionośnych; ich pobudzenie wywołuje zwężenie naczyń na skutek zwiększenia stężenia cytoplazmatycznego wapnia zjonizowanego poprzez kaskadę fosfatydylo-inozytolo-bisfosfonianiu, co jest najbardziej znaczącym działaniem argipresyny. Podczas infuzji wazopresyny można zauważyć liniową odpowiedź ciśnienia krwi u pacjentów ze wstrząsem wazodylatacyjnym (wstrząs septyczny, wstrząs wazoplegiczny i SIRS = zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej).
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Konkretnie istotną zależność wykazano pomiędzy skorygowanymi wartościami początkowymi średniego ciśnienia tętniczego (ang. mean arterial pressure, MAP) a dawką wazopresyny. Wykazano porównywalną istotną zależność liniową między dawkami wazopresyny a wzrostem oporności obwodowej, a także spadkiem zapotrzebowania na noradrenalinę. Gdy równolegle inicjowano leczenie wazopresyną i ograniczano leczenie katecholaminami, u pacjentów ze wstrząsem septycznym obserwowano zmniejszenie częstości akcji serca. W badaniu z udziałem ochotników prowadzonym w celu oceny wpływu infuzji wazopresyny po lizynoprylu częstość akcji serca spadła z 67 +/- 6,5 do 62 +/- 4,5 uderzeń/min (p < 0,05). Zmniejszenia częstości akcji serca i wskaźnika sercowego (CI) można się spodziewać tylko w zakresie dawek 0,1 j.m./min i większych.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna Dowody kliniczne skuteczności argipresyny we wskazaniu leczenie niedociśnienia po wstrząsie septycznym opornym na katecholaminę oparte są na analizie kilku badań klinicznych i publikacji. W analizie tej ujęto łącznie 1588 pacjentów ze wstrząsem septycznym leczonych wazopresyną w warunkach kontrolowanych. Największym badaniem nad wazopresyną stosowaną w przypadku wstrząsu septycznego było wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie (badanie VASST), w którym łącznie 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej wazopresynę w małej dawce (0,01 do 0,03 j.m./min) albo noradrenalinę (5 do 15 µg/min) oprócz wazopresorów podawanych metodą otwartą. Podczas rekrutacji pod uwagę byli brani pacjenci w wieku co najmniej 16 lat ze wstrząsem septycznym opornym na płyny, zdefiniowanym jako brak odpowiedzi na 500 ml normalnej soli fizjologicznej lub konieczność podania wazopresorów lub noradrenaliny w małej dawce.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci musieli otrzymywać ≥ 5 μg/min noradrenaliny lub odpowiednika przez co najmniej 6 kolejnych godzin w czasie poprzedzających 24 godzin oraz co najmniej 5 μg/min w ciągu ostatniej godziny przed randomizacją albo odpowiednik noradrenaliny > 15μg/h przez trzy kolejne godziny. Głównym punktem końcowym był zgon z dowolnej przyczyny oceniany 28 dni po wdrożeniu leku badanego. Nie było znaczącej różnicy pomiędzy grupą wazopresyny (35,4%) a noradrenaliny (39,3%) (95% przedział ufności - 2,9% do +10,7%; p=0,26). Podobnie nie było istotnej różnicy we wskaźniku śmiertelności po 90 dniach (odpowiednio 43,9% i 49,6%; p=0,11). W niedawnym podwójnie zaślepionym badaniu randomizowanym (VANISH) porównującym noradrenalinę z wczesną argipresyną (do 0,06 U/min), śmiertelność w grupie argipresyny wynosiła 30,9%, zaś w grupie noradrenaliny 27,5%.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane zaobserwowano u 10,7% pacjentów z grupy leczonej argipresyną i u 8,3% pacjentów z grupy leczonej noradrenaliną. Liczba przypadków wymagających leczenia nerkozastępczego była znacznie mniejsza w grupie argipresyny niż w grupie noradrenaliny (25,4% w porównaniu z 35,3%). Wpływ na odstęp QT i QTc Eksperymentalnie wykazano, że wysokie dawki wazopresyny powodowały arytmie komorowe u zwierząt. W planowanym zakresie dawek i formach podania (infuzja przewlekła) nie opisywano przypadków wydłużenia odstępu QT i QTc. Opisano pojedyncze przypadki tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących wazopresynę w leczeniu krwawień z żylaków przełyku w dawkach przekraczających 10-krotność zalecanego poziomu, ale nie są możliwe ostateczne wnioski dotyczące potencjału torsadogennego.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież W randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo (Choong i wsp., 2009) obejmującym 69 pacjentów pediatrycznych ze wstrząsem wazodylatacyjnym (przedział wieku 4-14 lat, 54 ze wstrząsem septycznym), 35 pacjentów otrzymywało wazopresynę (dawka początkowa 0,0005 U/kg/min zwiększona do 0,002 U/kg/min), a 34 otrzymywało placebo. Nie było różnicy pomiędzy wazopresyną a placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego kryterium oceny skuteczności (czas do stabilności hemodynamicznej wolnej od związków wazoaktywnych, 49,7 godzin w grupie wazopresyny i 47,1 w grupie placebo) i w odniesieniu do drugorzędowego kryterium oceny skuteczności w postaci dni bez użycia respiratora itd. W grupie wazopresyny zmarło 10 pacjentów (30,3%), zaś w grupie placebo 5 (15,6%). Nie jest jasne, w jakim stopniu ten wynik był związany z różnicami początkowymi.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskano po 30 minutach infuzji ciągłej dawek pomiędzy 10 a 350 µU/kg/min (tzn. 0,007-0,0245 j.m./min), co odpowiada okresowi półtrwania poniżej 10 minut. Ekspozycja w osoczu była zbliżona do liniowości dawki w tym zakresie dawek. Metabolizm Metabolizm wazopresyny wykazano w homogenatach ludzkiej wątroby i nerki. Nie przeprowadzono żadnych konkretnych badań dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Brak informacji na temat wpływu wieku, płci i rasy na działanie farmakokinetyczne. Brak dostępnych danych PK dla populacji pediatrycznej. Wydalanie Około 5% dawki podskórnej argipresyny jest wydzielane w postaci niezmienionej z moczem cztery godziny od podania.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dostępnych wyników badań systematycznych dotyczących bezpieczeństwa nieklinicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na reprodukcję, genotoksyczności i rakotwórczości. Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem argipresyny nie wykazuje szczególnego ryzyka dla ludzi.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek kwas octowy lodowaty do ustalenia pH woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po otwarciu rozcieńczyć i natychmiast zużyć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2-8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I (z obwódką do złamania na wąskiej części ampułki) z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Wielkość opakowań: 5 i 10 ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Koncentrat produktu Empesin należy podawać po rozcieńczeniu.
  • CHPL leku Empesin, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 40 iu/2 ml
    Dane farmaceutyczne
    Przed użyciem należy sprawdzić roztwór pod kątem widocznych cząsteczek i przebarwień. Należy stosować jedynie klarowny i bezbarwny roztwór. Przygotować roztwór do infuzji poprzez rozcieńczenie 2 ml koncentratu w 48 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0.9%) (co odpowiada 0,8 j.m. argipresyny na ml). Łączna objętość po rozcieńczeniu powinna wynosić 50 ml. Ampułki do użytku jednorazowego, wyrzucić pozostałą ilość roztworu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Argipressin Farmak, 20 IU/mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml roztworu zawiera 20 IU (j. m.) argipresyny (w postaci octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysta, bezbarwna ciecz, wolna od widocznych cząstek.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Argipressin Farmak jest wskazany do leczenia niedociśnienia opornego na aminę katecholową po wstrząsie septycznym u pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Niedociśnienie oporne na katecholaminę występuje, jeśli nie można wyrównać średniego ciśnienia tętniczego krwi do wartości docelowej, mimo odpowiedniej substytucji objętości i podania amin katecholowych (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie produktem leczniczym Argipressin Farmak u pacjentów z niedociśnieniem opornym na katecholaminy najlepiej rozpocząć w ciągu pierwszych 6 godzin od wystąpienia wstrząsu septycznego lub w ciągu 3 godzin od wystąpienia wstrząsu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki amin katecholowych (patrz punkt 5.1). Argipressin Farmak należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,01 j.m. na minutę za pomocą pompy perfuzyjnej/motopompy. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększać co 15-20 minut do 0,03 j.m. na minutę. W przypadku pacjentów oddziału intensywnej terapii zwykle docelowe ciśnienie krwi to 65-75 mmHg. Argipressin Farmak należy stosować wyłącznie dodatkowo do konwencjonalnej terapii wazopresyjnej amin katecholowych. Dawki powyżej 0,03 j.m. na minutę należy stosować wyłącznie jako leczenie ratunkowe, gdyż może to powodować martwicę jelit i skóry oraz zwiększać ryzyko zatrzymania krążenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dawkowanie
    Czas trwania leczenia należy dobrać zależnie od indywidualnego obrazu klinicznego, ale najlepiej, aby potrwało ono co najmniej 48 godzin. Nie wolno nagle odstawiać leczenia produktem leczniczym Argipressin Farmak. Należy to robić stopniowo zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Łączny czas trwania leczenia produktem leczniczym Argipressin Farmak zależy od decyzji lekarza. Tempo infuzji zależnie od zalecanych dawek:
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dawkowanie
    Dawka leku Argipressin Farmak/minDawka leku Argipressin Farmak/godz.Szybkość infuzji
    0,01 j.m.0,6 j.m.0,75 ml/godz.
    0,02 j.m.1,2 j.m.1,50 ml/godz.
    0,03 j.m.1,8 j.m.2,25 ml/godz.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dawkowanie
    Instrukcje dotyczące rozcieńczania przedstawiono w punkcie 6.6. Sposób podawania Infuzja dożylna. Argipressin Farmak należy podawać przez centralną linię dożylną. Infuzję produktu leczniczego Argipressin Farmak można rozpocząć obwodowo, aby przywrócić średnie ciśnienie tętnicze, zamiast opóźniać rozpoczęcie do czasu uzyskania dostępu do żyły centralnej. Gdy Argipressin Farmak jest stosowany obwodowo, należy go podawać tylko przez krótki okres i do żyły w dole łokciowym lub w jego pobliżu. Gdy Argipressin Farmak jest podawany do żył obwodowych, możliwe jest dodatkowe rozcieńczenie. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Argipressin Farmak u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne argipresyny nie wykazały, czy osoby w wieku 65 lat i starsze reagują inaczej niż osoby młodsze.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dawkowanie
    Zasadniczo dawki dla pacjenta w podeszłym wieku należy dobierać ostrożnie, zwykle zaczynając od dolnego zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość występowania zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz chorób współistniejących lub innej terapii lekowej. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Argipressin Farmak należy stosować wyłącznie w przypadku, gdy docelowe ciśnienie tętnicze nie może być utrzymane za pomocą odpowiedniej substytucji płynów i podawania amin katecholowych. Argipressin Farmak nie należy podawać w bolusie w ramach leczenia wstrząsu opornego na aminę katecholową. Argipressin Farmak wolno podawać wyłącznie pod ścisłą i ciągłą obserwacją parametrów hemodynamicznych i parametrów danych narządów. Argipressin Farmak należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z chorobami serca i naczyń. U pacjentów z zaburzoną reakcją serca może wystąpić pogorszenie rzutu serca. Argipressin Farmak należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z przewlekłym zapaleniem nerek. Agresywne leczenie pacjentów z wstrząsem wazodylatacyjnym może upośledzać perfuzję narządową, w tym przewodu pokarmowego. Dawkowanie należy dostosować do najniższej dawki zapewniającej klinicznie akceptowalną odpowiedź.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas terapii Argipressin Farmak należy monitorować elektrokardiogram (EKG), objętość płynów i stężenie elektrolitów. U pacjentów z chorobą naczyń obwodowych należy kontrolować stan skóry pod kątem objawów niedokrwienia (ból, zmiany koloru, temperatury lub czucia, brak tętna w kończynach). Argipressin Farmak należy stosować ostrożnie u pacjentów z wielomoczem przed operacją i po operacji, ponieważ jego zapotrzebowanie u tych pacjentów może być znacznie niższe niż normalnie. Należy bardzo dokładnie kontrolować przyjmowanie i wydalanie płynów, szczególnie u pacjentów w śpiączce lub półśpiączce. Należy również okresowo kontrolować równowagę elektrolitową. Argipressin Farmak może powodować zatrzymanie płynów. Należy w porę rozpoznać wczesne oznaki senności, bólu głowy, dezorientacji, bezmoczu i przyrostu masy ciała, aby zapobiec następującym po nim drgawkom, w ciężkich przypadkach śpiączce.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi, migreną, astmą, niewydolnością serca, dusznicą bolesną, zakrzepicą wieńcową, chorobą nerek, wolem z powikłaniami sercowymi, miażdżycą lub jakimkolwiek innym stanem, przy którym nagły wzrost objętości wody pozakomórkowej może stanowić ryzyko dla już przeciążonego układu. Argipressin Farmak należy stosować ostrożnie Argipresynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi, o których wiadomo, że są związane z hiponatremią (np. zastoinowa niewydolność serca, marskość wątroby, krwotok podpajęczynówkowy tętniaka, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, polidypsja) lub leczonych produktami leczniczymi, które mogą powodować hiponatremię (np. etomidat, diuretyki tiazydowe, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, okskarbazepina, karbamazepina, niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwnowotworowe).
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W populacji dzieci i młodzieży nie wykazano pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Argipressin Farmak u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zwiększenie aktywności produktu leczniczego Argipressin Farmak: Oczekuje się, że działanie presyjne amin katecholowych i produktu leczniczego Argipressin Farmak będzie się sumować w stosunku do średniego ciśnienia tętniczego i innych parametrów hemodynamicznych. Jednoczesne podawanie leków blokujących zwoje może zwiększać wpływ produktu leczniczego Argipressin Farmak na średnie ciśnienie tętnicze. Jednoczesne podawanie furosemidu zwiększa wpływ produktu leczniczego Argipressin Farmak na klirens osmotyczny i zwiększa przepływ moczu. U zdrowych osób jednoczesne podawanie furosemidu i argipresyny skutkowało 4-krotnym wzrostem klirensu osmotycznego i 9-krotnym wzrostem przepływu moczu. Ponadto furosemid zmniejsza klirens moczowy argipresyny. Ponieważ stężenia argipresyny w osoczu pozostają niezmienione, znaczenie kliniczne tej interakcji farmakokinetycznej jest niewielkie.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Interakcje
    Następujące leki mogą nasilać działanie antydiuretyczne produktu leczniczego Argipressin Farmak w przypadku jednoczesnego stosowania: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, karbamazepina, chlorpropamid, klofibrat, fludrokortyzon i mocznik. Indometacyna może nasilać działanie produktu leczniczego Argipressin Farmak na nerki. U zdrowych mężczyzn podanie indometacyny po dożylnym wstrzyknięciu bolusa argipresyny spowodowało 2-krotny wzrost osmolarności moczu i 3-krotny spadek klirensu wolnej wody. Leki podwyższające ciśnienie krwi mogą nasilać wzrost ciśnienia krwi wywołany przez Argipressin Farmak. Zmniejszenie aktywności produktu leczniczego Argipressin Farmak: Stosowanie z lekami podejrzewanymi o powodowanie moczówki prostej (np. demeklocyklina, lit, foskarnet, klozapina) może zmniejszać działanie presyjne i działanie antydiuretyczne produktu leczniczego Argipressin Farmak.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie norepinefryny lub heparyny może zmniejszać działanie antydiuretyczne produktu leczniczego Argipressin Farmak. Zarówno tolwaptan jak i Argipressin Farmak mogą zmniejszać swoje indywidualne działanie diuretyczne lub antydiuretyczne. Leki obniżające ciśnienie krwi mogą zmniejszyć wzrost ciśnienia krwi wywołany przez Argipressin Farmak. Alkohol może zmniejszyć aktywność antydiuretyczną produktu leczniczego Argipressin Farmak.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania wazopresyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt z argipresyną (patrz punkt 5.3). W badaniach toksyczności reprodukcyjnej z substancjami pokrewnymi obserwowano poronienia i wady rozwojowe. Argipresyna może powodować skurcze macicy i zwiększone ciśnienie wewnątrzmaciczne w czasie ciąży oraz może zmniejszać perfuzję macicy. Produktu leczniczego Argipressin Farmak nie należy stosować w czasie ciąży, o ile nie jest to wyraźnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy argipresyna przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym Argipressin Farmak i na 1,5 godziny po jego zakończeniu, aby zminimalizować potencjalne narażenie karmionego piersią niemowlęcia. Należy rozważyć zalecenie karmiącej kobiecie odciągania i usuwania mleka z piersi. Płodność Brak dostępnych danych.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Argipressin Farmak może powodować zawroty głowy. Należy to wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W literaturze zidentyfikowano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem argipresyny.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstośćDziałania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNieznanaWstrząs krwotoczny, krwotok trudny do zatamowania
    Zaburzenia układu immunologicznegoNieznanaNadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna (w tym wstrząs) upacjentów wrażliwych
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęstoNieznanaHiponatremiaZatrucie wodne, moczówka prosta po zaprzestaniu stosowania
    Zaburzenia układu nerwowegoNiezbyt częstoBól głowy, zawroty głowy, drżenie
    Zaburzenia sercaCzęsto Niezbyt często NieznanaArytmia, dusznica bolesna, niedokrwienie mięśnia sercowegoZagrażająca życiu arytmia, zatrzymanie akcji sercaNiewydolność prawej komory, migotanie przedsionków,bradykardia, ostry zespół wieńcowy, niewydolność tętnic wieńcowych
    Zaburzenia naczynioweCzęstoNieznanaBladość, zwężenie naczyń obwodowych, martwicaNadciśnienie tętnicze, zator żylny
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaNiezbyt częstoSkurcz oskrzeli
    Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto Niezbyt częstoNieznanaBól brzucha, niedokrwienie jelitNudności, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów, martwica jelitErkutacja, biegunka, pilna potrzeba oddania stolca
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęstoNieznanaMartwica skóry, niedokrwienie palców*Nadpotliwość, pokrzywka, niedokrwienne owrzodzenia skóry
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychNieznanaZatrzymanie płynów
    Zaburzenia układu rozrodczegoi piersiNieznanaSkurcz macicy
    Badania diagnostyczneNiezbyt częstoZmniejszenie wydajności serca, zmniejszenie liczby płytek krwi,zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Działania niepożądane
    NieznanaaminotransferazZwiększone stężenie kortyzolu,zwiększone stężenie hormonu wzrostu we krwi
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Działania niepożądane
    * Niedokrwienie palców może wymagać interwencji chirurgicznej u pojedynczych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Argipressin Farmak może objawiać się jako konsekwencja zwężenia naczyń w różnych łożyskach naczyniowych (obwodowych, krezkowych i wieńcowych) oraz jako hiponatremia. Przedawkowanie może rzadziej prowadzić do tachyarytmii komorowych (w tym torsade de pointes ), rabdomiolizy i niespecyficznych objawów żołądkowo-jelitowych. Bezpośrednie skutki ustąpią w ciągu kilku minut od odstawienia leczenia. W przypadku zatrucia wodnego nie należy podawać żadnych płynów, a leczenie produktem leczniczym Argipressin Farmak można czasowo przerwać do czasu wystąpienia wielomoczu. W ciężkich przypadkach można wykonać diurezę osmotyczną z użyciem mannitolu, hipertonicznej dekstrozy, mocznika z furosemidem lub bez niego.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty hormonalne działające ogólnoustrojowo. Hormony tylnego płata przysadki mózgowej. Wazopresyna i jej analogi. kod ATC: H01BA01 Mechanizm działania Argipresyna, znana również jako hormon antydiuretyczny, jest peptydem wydzielanym endogennie przez tylny płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na hiperosmolarne stany osocza lub ogólnoustrojową hipoperfuzję. Egzogenna argipresyna wywołuje wszystkie reakcje farmakologiczne, które zwykle wywołuje endogenna argipresyna. W przypadku wstrząsu wazodylatacyjnego i zaawansowanego wstrząsu z dowolnej przyczyny występuje niedobór argipresyny. Egzogennie podawana argipresyna może przywrócić napięcie naczyń. Argipresyna działa zwężająco na naczynia krwionośne poprzez co najmniej cztery znane mechanizmy: poprzez aktywację receptorów naczyniowych V1, modulację kanałów K ATP , modulację stężenia tlenku azotu i nasilenie działania leków adrenergicznych i innych zwężających naczynia krwionośne.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie farmakodynamiczne Podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z wstrząsem wazodylatacyjnym argipresyna zwiększa opór naczyniowy i średnie ciśnienie tętnicze (ang. mean arterial pressure, MAP). Ponadto argipresyna ma tendencję do zmniejszania częstości akcji serca i rzutu serca. Działanie presyjne argipresyny jest proporcjonalne do szybkości infuzji leku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dowody kliniczne skuteczności argipresyny we wskazaniu leczenie niedociśnienia po wstrząsie septycznym opornym na aminę katecholową oparte są na analizie kilku badań klinicznych i publikacji. W analizie tej ujęto łącznie 1588 pacjentów ze wstrząsem septycznym leczonych wazopresyną w warunkach kontrolowanych. Największym badaniem nad wazopresyną stosowaną w przypadku wstrząsu septycznego było wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie (badanie VASST), w którym łącznie 778 pacjentów ze wstrząsem septycznym zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej wazopresynę w małej dawce (0,01 do 0,03 j.m./min) albo noradrenalinę (5 do 15 µg/min) oprócz wazopresorów podawanych metodą otwartą.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas rekrutacji pod uwagę byli brani pacjenci w wieku co najmniej 16 lat ze wstrząsem septycznym opornym na płyny, zdefiniowanym jako brak odpowiedzi na 500 ml 0,9% soli fizjologicznej lub konieczność podania wazopresorów lub noradrenaliny w małej dawce. Pacjenci musieli otrzymywać ≥ 5 μg/min norepinefryny lub odpowiednika przez co najmniej 6 kolejnych godzin w ciągu ostatnich 24 godzin oraz co najmniej 5 μg/min w ciągu ostatniej godziny przed randomizacją albo odpowiednik norepinefryny > 15μg/h przez trzy kolejne godziny. Ciśnienie krwi w obu grupach pacjentów było podobne przez całe badanie, podczas gdy częstość akcji serca była istotnie niższa w grupie otrzymującej wazopresynę niż w grupie norepinefryny w ciągu pierwszych 4 dni leczenia. Szybkość infuzji norepinefryny była istotnie niższa w grupie otrzymującej wazopresynę niż w grupie norepinefryny w ciągu pierwszych 4 dni (p < 0,001).
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie było istotnej różnicy w głównym punkcie końcowym skuteczności, 28-dniowy współczynnik śmiertelności, między grupami wazopresyny (35,4%) i norepinefryny (39,3%) (95% przedział ufności [CI] -2,9% do 10,7%; p = 0,26). Nie było również istotnej różnicy między dwiema grupami badawczymi we wskaźniku śmiertelności lub wskaźniku dysfunkcji narządów po 90 dniach (odpowiednio 43,9% i 49,6%; p = 0,11). W niedawnym podwójnie zaślepionym badaniu randomizowanym (VANISH) porównującym norepinefrynę z argipresyną (do 0,06 IU/min), śmiertelność w grupie argipresyny wynosiła 30,9%, zaś w grupie norepinefryny 27,5%. Co najmniej jedno ciężkie zdarzenie niepożądane zaobserwowano u 10,7% pacjentów z grupy leczonej argipresyną i u 8,3% pacjentów z grupy leczonej norepinefryną. Liczba przypadków wymagających leczenia nerkozastępczego była znacznie mniejsza w grupie argipresyny niż w grupie norepinefryny (25,4% w porównaniu z 35,3%).
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wpływ na odstęp QT i QTc Eksperymentalnie wykazano, że duże dawki argipresyny powodowały arytmie komorowe u zwierząt. W planowanym zakresie dawek i sposobach podania (infuzja długotrwała) nie opisywano przypadków wydłużenia odstępu QT i QTc. Opisano pojedyncze przypadki tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów otrzymujących argipresynę w leczeniu krwawień z żylaków przełyku w dawkach przekraczających 10-krotność zalecanego poziomu, ale nie są możliwe ostateczne wnioski dotyczące potencjału torsadogennego. Dzieci i młodzież W wieloośrodkowym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo argipresyny jako środka wspomagającego (dawka początkowa 0,0005 IU/kg/min zwiększana do 0,002 IU/kg/min) u 65 dzieci z wstrząsem wazodylatacyjnym (przedział wiekowy 4–14 lat, 54 z wstrząsem septycznym) nie wykazano dowodów na poprawę wyników klinicznych.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie było istotnej różnicy w czasie do osiągnięcia hemodynamicznej stabilności bez działania wazoaktywnego (pierwotny wynik) między grupą argipresyny i placebo (49,7 vs. 47,1 h; p=0,85) ani w drugorzędnym parametrze skuteczności, takim jak dni bez respiratora. W grupie argipresyny odnotowano 10 zgonów (30%), a w grupie placebo pięć (15,6%) (RR, 1,94; 95% CI, 0,75 do 5,05). Nie jest jasne, w jakim stopniu wynik ten był powiązany z różnicami wyjściowymi.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych pacjentów, stężenia argipresyny w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskano po 30 minutach infuzji ciągłej dawek pomiędzy 10 a 350 µIU/kg/min. Stężenia argipresyny w osoczu zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem szybkości infuzji. Zgłoszony okres półtrwania argipresyny w osoczu wahał się od kilku do 24 minut; w związku z tym ciągła infuzja jest konieczna do utrzymania efektów. Metabolizm Większość dawki argipresyny jest metabolizowana i szybko rozkładana w wątrobie i nerkach. Eliminacja Wydalanie argipresyny z moczem i metabolizmem zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem szybkości infuzji. Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ani u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki systematycznych badań nad bezpieczeństwem przedklinicznym, toksycznością dawek wielokrotnych, toksycznością reprodukcyjną, genotoksycznością i potencjałem rakotwórczym nie są dostępne. Argipresyna jest endogennym hormonem peptydowym. Argipressin Farmak, 20 IU/ml, roztwór do wstrzykiwań jest wskazany w celu utrzymania hemodynamiki w przypadku wstrząsu septycznego, gdy endogenna argipresyna jest tłumiona. Dlatego nie oczekuje się, aby uzupełnianie argipresyny stanowiło ryzyko toksykologiczne.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane 6.3 Okres ważności Nieotwarte opakowanie: 2 lata Po pierwszym otwarciu: zużyć natychmiast. Po rozcieńczeniu 0,9% chlorkiem sodu lub 5% glukozą do 0,8 jednostki/ml: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w użyciu po rozcieńczeniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej lub 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C. Rozcieńczony roztwór należy wyrzucić po 18 godzinach w temperaturze pokojowej lub 24 godzinach w temperaturze 2°C – 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas przechowywania w użyciu i warunki przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien być on dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Argipressin Farmak, roztwór do wstrzykiwań, 20 iu/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka z bezbarwnego szkła klasy hydrolitycznej I o pojemności 1 ml lub 2 ml z otoczką. 10 ampułek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Argipressin Farmak, 20 IU/ml, roztwór do wstrzykiwań musi zostać rozcieńczony przed podaniem dożylnym. Roztwór do wstrzykiwań przygotowuje się do użycia poprzez rozcieńczenie 2 ml koncentratu 48 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy (co odpowiada 0,8 IU argipresyny na ml). Całkowita objętość po rozcieńczeniu powinna wynosić 50 ml. Bez specjalnych wymagań dotyczących utylizacji.

Zobacz również:

REKLAMA