Winkrystyna

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vincristine Teva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 1 ml zawiera 1 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). Każda fiolka 2 ml zawiera 2 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). Każda fiolka 5 ml zawiera 5 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). 1 ml roztworu zawiera 1 mg winkrystyny siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny, bezbarwny lub lekko żółty roztwór, wolny od cząstek innych niż pęcherzyki gazu. pH roztworu wynosi 3,5 – 5,5 a osmolalność około 600 mOsm/l.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vincristine Teva jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu: Ostrej białaczki limfocytowej Chłoniaków złośliwych, w tym ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych Szpiczaka mnogiego Nowotworów litych, w tym raka piersi (z przerzutami) i drobnokomórkowego raka płuca Mięsaka Ewinga, płodowego mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego, pierwotnych guzów neuroektodermalnych (takich jak rdzeniak zarodkowy czy nerwiak zarodkowy), guza Wilmsa i siatkówczaka Idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ang. idiopathic thromocytopenic purpura – ITP). Pacjenci z ITP odporną na splenektomię i krótkoterminowe leczenie adrenokortykosteroidami mogą wykazywać odpowiedź na winkrystynę, jednakże ten produkt leczniczy nie jest zalecany jako terapia podstawowa w tej chorobie.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

Zalecane tygodniowe dawki winkrystyny podawane przez okres od 3 do 4 tygodni wywoływały trwałą remisję u niektórych pacjentów. Jednakże, jeśli odpowiedź na produkt leczniczy nie wystąpi u pacjenta po podaniu 3 do 6 dawek, jest mało prawdopodobne, aby kolejne dawki produktu leczniczego przyniosły jakiekolwiek korzyści terapeutyczne.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania WINKRYSTYNY SIARCZAN POWINIEN BYĆ PODAWANY WYŁĄCZNIE DOŻYLNIE. PODANIE INNĄ DROGĄ PROWADZI DO ZGONU. Patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Dawkowanie Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki, ponieważ przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu. Podczas stosowania w monoterapii, kolejne dawki powinny być podawane w odstępach tygodniowych. W przypadku skojarzenia z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, częstość dawkowania zależy od ustalonego protokołu. Zwykle stosowana dawka: Dorośli Zazwyczaj stosowana dawka dla dorosłych to: 1,4 mg/m2 (maksymalnie 2 mg) raz na tydzień. Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki siarczanu winkrystyny, ponieważ przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawki nie należy zwiększać ponad poziom zapewniający korzyści terapeutyczne. Zasadniczo, indywidualne dawki nie powinny przekraczać 2 mg. Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy zbadać liczbę białych krwinek. Dzieci i młodzież Dzieci mogą tolerować większe dawki: Dla dzieci o masie ciała powyżej 10 kg, zazwyczaj stosowana dawka to 1,5-2,0 mg/m2 raz na tydzień. Dla dzieci o masie ciała 10 kg lub mniej, zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 0,05 mg/kg raz na tydzień. Ważne: U niemowląt dawkę oblicza się na podstawie indywidualnej masy ciała (nie na podstawie powierzchni ciała). Stosunek powierzchni ciała do masy ciała jest niekorzystny u niemowląt, a po chemioterapii ostrej białaczki mogą wystąpić wyraźne neurologiczne i wątrobowe działania niepożądane w porównaniu ze starszymi dziećmi. Pacjenci w podeszłym wieku Zwykle stosowane dawkowanie u osób dorosłych jest również odpowiednie u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub stężeniem bilirubiny bezpośredniej w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 µmol/l), zaleca się zmniejszenie dawki siarczanu winkrystyny o 50%. Ze względu na metabolizm wątrobowy oraz wydalanie winkrystyny przez drogi żółciowe, zaleca się zmniejszenie dawek u pacjentów z żółtaczką mechaniczną lub innymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zmniejszone wydalanie żółci, mogą wystąpić nasilone działania niepożądane produktu leczniczego. W przypadkach ciężkiej neurotoksyczności, ze szczególnym uwzględnieniem niedowładu, nie należy podawać siarczanu winkrystyny. Jeżeli dolegliwości zmniejszą się po odstawieniu siarczanu winkrystyny, można wznowić leczenie, stosując 50% dawki. Sposób podawania Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dooponowe podanie winkrystyny powoduje śmiertelną neurotoksyczność. Siarczan winkrystyny może być podawany dożylnie poprzez wlew lub szybkie wstrzyknięcie (bolus) trwające co najmniej 1 minutę w ciągłym wlewie. Uwaga: niezwykle istotne jest, aby igła znajdowała się we właściwej pozycji przed wstrzyknięciem jakiegokolwiek leku. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby nie dopuścić do infiltracji tkanek podskórnych. Wynaczynienie podczas dożylnego podawania siarczanu winkrystyny może powodować znaczne podrażnienie (patrz punkt 4.4). Aby uniknąć podrażnienia naczyń, żyłę należy starannie przepłukać po zakończeniu podawania siarczanu winkrystyny.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Siarczan winkrystyny jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. demielinizacyjną odmianą choroby Charcota, Mariego – Tootha); ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; zaparciami lub zagrażającą niedrożnością jelita, szczególnie u dzieci; radioterapią obejmującą wątrobę. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku stanów wymienionych w punkcie 4.4.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi. Strzykawki zawierające ten produkt leczniczy powinny być opatrzone napisem: „WINKRYSTYNA PRZEZNACZONA WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOŻYLNEGO. PODANIE INNĄ DROGĄ MOŻE PROWADZIĆ DO ZGONU.” Przypadkowe podanie dooponowe W przypadku nieumyślnego dooponowego podania, konieczna jest natychmiastowa interwencja neurochirurgiczna, aby zapobiec postępującemu paraliżowi prowadzącemu do zgonu. U bardzo nielicznej grupy pacjentów udało się zapobiec zagrażającemu życiu paraliżowi i zgonowi następującemu wskutek paraliżu, jednakże wystąpiły wyniszczające następstwa neurologiczne, odwracalne w ograniczonym stopniu.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Opierając się na opublikowanych opisach postępowania w przypadkach, w których pacjentom udało się przeżyć, kiedy winkrystyna zostanie nieumyślnie podana drogą dooponową, należy niezwłocznie po wstrzyknięciu, zastosować następujące leczenie: Usunąć w sposób bezpieczny dla pacjenta jak największą możliwą ilość płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez dostęp lędźwiowy. Wprowadzić cewnik nadtwardówkowy do przestrzeni podpajęczynówkowej poprzez przestrzeń międzykręgową powyżej początkowego dostępu lędźwiowego i przeprowadzić irygację płynu mózgowo-rdzeniowego roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu. Należy postarać się o zamrożone świeże osocze i – jeśli jest dostępne – dodać 25 ml do każdego litra roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu. Wprowadzić wewnątrzkomorowy drenaż lub cewnik (zabieg wykonuje neurochirurg) i kontynuować irygację płynu mózgowo-rdzeniowego przy jednoczesnym usuwaniu płynu przez dostęp lędźwiowy podłączony do zamkniętego systemu drenującego.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu należy podawać we wlewie ciągłym z szybkością 150 ml/h lub 75 ml/h, w przypadku dodawania zamrożonego świeżego osocza, zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi powyżej. Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby utrzymywać stężenie białek w płynie rdzeniowym na poziomie 150 mg/dl. Dodatkowo, stosowano następujące działania, które nie są jednak konieczne: Pacjentom podawano dożylnie kwas folinowy w formie szybkiego wstrzyknięcia (bolus) w dawce 100 mg, a następnie w postaci wlewu z szybkością 25 mg/h przez 24 godziny. Następnie stosowano szybkie wstrzyknięcia w dawce 25 mg co sześć godzin przez okres 1 tygodnia. Ponadto, dożylnie podawano kwas glutaminowy w dawce 10 g przez 24 godziny, a następnie doustnie w dawce 500 mg trzy razy na dobę przez okres jednego miesiąca. Stosowana była także pirydoksyna w dawce 50 mg co 8 godzin w formie wlewu dożylnego trwającego 30 minut. Znaczenie tych substancji w łagodzeniu neurotoksyczności nie zostało wyjaśnione.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kontakt ze skórą i błonami śluzowymi Należy uważać, aby unikać kontaktu siarczanu winkrystyny z oczami. Kontakt taki może powodować ciężkie podrażnienie lub owrzodzenie rogówki (szczególnie, gdy produkt leczniczy podawany jest pod ciśnieniem). W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu z oczami, należy natychmiast przepłukać oczy dużą ilością wody. Jeżeli podrażnienie utrzymuje się, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem ogólnym lub okulistą. W razie przypadkowego kontaktu ze skórą, należy przepłukać skórę dużą ilością wody, następnie przemyć łagodnym mydłem i dokładnie spłukać wodą. Wynaczynienie Należy unikać wynaczynienia. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia, należy natychmiast wstrzymać wstrzykiwanie produktu leczniczego, a pozostałą dawkę wstrzyknąć do innej żyły. Miejscowe podanie hialuronidazy w dawce 250 j.m./ml (1 ml podskórnie w okolicy zmiany) oraz umiarkowane ogrzewanie miejsca, w którym doszło do wynaczynienia, może pomóc w rozprowadzeniu leku oraz ograniczyć dyskomfort i potencjalne zapalenie tkanki łącznej do minimum.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Na oddziale, na którym podawany jest siarczan winkrystyny, powinien być dostępny szpitalny zestaw na wypadek wynaczynienia leków cytostatycznych. Mielotoksyczność Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia leukopenii, lekarz i pacjent powinni zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia zakażenia. W przypadku wystąpienia leukopenii, należy podjąć odpowiednie działania oraz starannie rozważyć termin podania kolejnej dawki siarczanu winkrystyny. Przed podaniem każdej dawki należy wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii i trombocytopenii, konieczne jest dokładniejsze monitorowanie w przypadku pacjentów, u których wcześniejsze leczenie lub sama choroba doprowadziły do zahamowania czynności szpiku kostnego. Neurotoksyczność Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z istniejącymi zaburzeniami neurologicznymi.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Uważna obserwacja pacjenta jest konieczna w przypadku skojarzonego stosowania winkrystyny i leków o potencjalnie neurotoksycznym działaniu. Neurotoksyczne działanie siarczanu winkrystyny może się sumować z działaniem innych środków neurotoksycznych lub ulec nasileniu wskutek napromieniania rdzenia kręgowego lub chorób neurologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na neurotoksyczne działanie siarczanu winkrystyny. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenia winkrystyny we krwi i okres półtrwania winkrystyny w osoczu, oraz nasilać działania niepożądane, ponieważ winkrystyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Winkrystyny nie należy podawać pacjentom poddawanym radioterapii, jeśli pole promieniowania obejmuje wątrobę. Czynność wątroby i nerek, morfologię krwi i funkcje neurologiczne należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia oraz przed każdym cyklem leczenia.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego następną dawkę należy podać dopiero po dokładnej ocenie obrazu klinicznego. To samo dotyczy wystąpienia objawów neurologicznych, ponieważ w przypadku kontynuacji leczenia mogą rozwinąć się ciężkie neuropatie. U pacjentów poddanych chemioterapii winkrystyną w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi o stwierdzonym działaniu rakotwórczym doszło do powstania wtórnych nowotworów złośliwych. Nie ustalono, jaką rolę w rozwoju tych nowotworów odegrała winkrystyna. Zaleca się stosowanie środków profilaktycznych zapobiegających zaparciom, w tym zmodyfikowanej diety i środków przeczyszczających, a w szczególności laktulozy. Należy zachować ostrożność podczas podawania winkrystyny pacjentom z chorobą niedokrwienną serca. Ostre podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi może wystąpić w okresie indukcji remisji ostrej białaczki.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi powinno być często oznaczane w ciągu pierwszych 3–4 tygodni leczenia lub też należy podjąć stosowne działania w celu zapobieżenia wystąpieniu neuropatii wywołanej przez kwas moczowy. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.6). Substancje pomocnicze Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytostatycznych. Ze względu na wzrost ryzyka zakrzepów w przypadku nowotworów złośliwych, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na duże zróżnicowanie międzyosobnicze krzepliwości w trakcie chorób oraz możliwość interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową, jeżeli podjęta zostanie decyzja o podawaniu pacjentowi doustnych antagonistów witaminy K, należy zwiększyć częstotliwość monitorowania INR (ang. International Normalised Ratio – Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). Inhibitory izoenzymów cytochromu P450 i P-glikoproteiny Alkaloidy barwinka różowego są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i są substratami P-glikoproteiny. W związku z tym, mogą wystąpić zwiększone stężenia winkrystyny w osoczu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 i P-glikoproteiny, takich jak np.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina czy nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i winkrystyny wiązano z wcześniejszym wystąpieniem i (lub) nasilonymi działaniami niepożądanymi o charakterze nerwowo-mięśniowym, co było prawdopodobnie wynikiem hamowania metabolizmu winkrystyny. Nifedypina Należy zwrócić uwagę na możliwą interakcję pomiędzy siarczanem winkrystyny a blokerami kanału wapniowego, zwłaszcza nifedypiną. Jednoczesne podawanie siarczanu winkrystyny i nifedypiny może powodować zmniejszenie klirensu osoczowego siarczanu winkrystyny z ryzykiem zwiększenia toksyczności. Fenytoina i fosfenytoina Zgłaszano, że jednoczesne podawanie fenytoiny i przeciwnowotworowych chemioterapeutyków, między innymi winkrystyny, może powodować obniżenie stężenia fenytoiny we krwi i zwiększać działanie prodrgawkowe. Połączenie takie nie jest zalecane. Jeśli nie można go uniknąć, dawkę należy dostosować na podstawie oznaczeń stężenia we krwi.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Inne cytostatyczne produkty lecznicze Możliwe są interakcje farmakodynamiczne z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi: nasilenie działania terapeutycznego oraz toksycznego. Jednoczesne stosowanie winkrystyny i innych produktów leczniczych hamujących czynność szpiku kostnego, takich jak doksorubicyna (szczególnie w skojarzeniu z prednizonem) może nasilić działanie hamujące czynność szpiku kostnego. Asparaginaza/ izoniazyd i inne produkty lecznicze o działaniu neurotoksycznym Gdy winkrystyna jest stosowana w skojarzeniu z L-asparaginazą, winkrystynę należy podać 12-24 godziny przed podaniem L-asparaginazy, ponieważ zmniejszenie klirensu wątrobowego siarczanu winkrystyny może prowadzić do kumulacji hepatotoksyczności. Ze względu na neurotoksyczność siarczanu winkrystyny nie należy podawać jednocześnie innych potencjalnie neurotoksycznych produktów leczniczych, takich jak cyklosporyna i izoniazyd.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Szczepionki/ martwe wirusy Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone. Odstęp pomiędzy odstawieniem produktów leczniczych powodujących immunosupresję a odzyskaniem zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności działania i rodzaju leku immunosupresyjnego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku. Szczepionki/ żywe wirusy Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, jednoczesne podawanie szczepionki z żywymi wirusami może doprowadzić do nasilenia replikacji i działań niepożądanych szczepionki, a tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Tacy pacjenci mogą być szczepieni z zachowaniem najwyższej ostrożności, po wnikliwej ocenie stanu hematologicznego oraz za zgodą lekarza prowadzącego. Odstęp czasu pomiędzy odstawieniem leków powodujących immunosupresję a odzyskaniem zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności działania i rodzaju immunosupresyjnego produktu leczniczego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku. Chorzy na białaczkę w okresie remisji nie powinni przyjmować szczepionek z żywymi wirusami przez okres co najmniej 3 miesięcy od ostatniej chemioterapii. Digoksyna U pacjentów leczonych chemioterapią wchłanianie digoksyny może ulec zmniejszeniu. W związku z tym, u niektórych pacjentów może wystąpić osłabienie działania terapeutycznego digoksyny. Dlatego też zaleca się ostrożność w przypadku stosowania takiego połączenia oraz, w razie potrzeby, odpowiednie dostosowanie dawki digoksyny.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Mitomycyna C Mogą wystąpić ostre reakcje ze strony płuc. Radioterapia Radioterapia może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyny. Cyklosporyna i takrolimus Może wystąpić nadmierne działanie immunosupresyjne wraz z ryzykiem wystąpienia limfoproliferacji. Inne W trakcie jednoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF, GM-CSF) zgłaszano częstsze przypadki wystąpienia atypowych neuropatii z uczuciem kłucia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn. U pacjentów z guzem Wilmsa opisywano przypadki wystąpienia ciężkiej toksyczności wątrobowej podczas jednoczesnego podawania winkrystyny i daktynomycyny. W skojarzeniu z bleomycyną, winkrystyna może powodować zespół Raynauda w sposób zależny od dawki.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania winkrystyny u pacjentek w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i inne rodzaje toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz właściwości farmakodynamiczne winkrystyny, nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w trakcie ciąży, a szczególnie w pierwszym trymestrze. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, pacjentka powinna zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.4). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia, powinny zostać poinformowane o zagrożeniach dla rozwoju płodu i znajdować się pod ścisłą obserwacją. Winkrystyna może wykazywać działania genotoksyczne.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym, należy rozważyć możliwość skorzystania z poradnictwa genetycznego przez pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, a także przez pacjentki, które planują urodzenie dziecka po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy winkrystyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia siarczanem winkrystyny. Płodność Leczenie winkrystyną może spowodować nieodwracalną bezpłodność. Odwracalność działania powodującego bezpłodność uzależniona jest od wieku pacjenta i podanej dawki leku. U mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z wykorzystaniem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną, często obserwowano azoospermię. U kobiet leczonych chemioterapią z udziałem winkrystyny rzadziej zgłaszano zatrzymanie miesiączkowania. Pacjenci powinni zostać poinformowani o perspektywach dotyczących płodności w przyszłości.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentom płci męskiej należy zalecić rozważenie przechowywania nasienia.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na działania niepożądane (neurologiczne i żołądkowo-jelitowe), ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zasadniczo, działania niepożądane są odwracalne i zależne od dawki. Najważniejsze toksyczne działania winkrystyny związane są z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są neurotoksyczność i łysienie. Najbardziej dotkliwe działania niepożądane mają pochodzenie nerwowo-mięśniowe. Działania niepożądane mogą być wyraźne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu zmniejszonego metabolizmu i opóźnionego wydalania z żółcią. Działania niepożądane wymieniono według częstości, najczęstsze jako pierwsze, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Związane z leczeniem nowotwory wtórne. U pacjentów leczonych winkrystyną w skojarzeniu z innymi cytostatykami o znanym działaniu rakotwórczym, dochodziło do rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Przemijająca trombocytoza. Niezbyt często: Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, anemia, leukopenia i trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Często: Nagłe wystąpienie duszności i skurczu oskrzeli, które mogą mieć przebieg ciężki i zagrażający życiu. Objawy te były obserwowane po podaniu alkaloidów barwinka (takich jak winkrystyna), szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania mitomycyny. Reakcja może wystąpić w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu alkaloidu barwinka lub do dwóch tygodni po podaniu dawki mitomycyny.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rzadko: Reakcje alergiczne, takie jak anafilaksja, wysypka i obrzęk, potencjalnie związane z leczeniem winkrystyną, były obserwowane u pacjentów leczonych chemioterapią wielolekową z udziałem winkrystyny. Zaburzenia układu nerwowego Toksyczność neurologiczna jest najbardziej poważnym działaniem niepożądanym winkrystyny. Neurotoksyczność zależy od dawki i wieku pacjenta. W wyniku neurotoksycznego działania, mogą wystąpić również zaparcia i niedrożność jelit (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”). Często: Najczęściej występującym neurotoksycznym działaniem niepożądanym jest neuropatia obwodowa (postać mieszana ruchowo-czuciowa), która występuje u prawie wszystkich pacjentów. Często, nerwowo-mięśniowe działania niepożądane pojawiają się w określonej kolejności. Na początku występują tylko zaburzenia czuciowe i parestezja. W dalszym toku leczenia występują nerwobóle (między innymi żuchwy i jąder), a następnie zaburzenia motoryczne.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów kontynuujących leczenie opisywano zniesienie odruchów głębokich, zespół opadającej stopy, słabość mięśni, ataksję i porażenia. Winkrystyna może wpłynąć na nerwy czaszkowe, prowadząc do niedowładu i (lub) porażenia poszczególnych mięśni kontrolowanych przez nerwy czaszkowe, bez jednoczesnego osłabienia innych mięśni. Niezbyt często: U kilku pacjentów otrzymujących siarczan winkrystyny wystąpiły drgawki, często w połączeniu z nadciśnieniem. U dzieci donoszono o kilku przypadkach drgawek, po których wystąpiła śpiączka. Winkrystyna wywołuje również toksyczność autonomicznego oraz ośrodkowego układu nerwowego, choć rzadziej niż neuropatię obwodową. Działania na OUN obejmują np. zaburzenia świadomości oraz zmiany psychiczne, takie jak depresja, pobudzenie, bezsenność, splątanie, psychozy i halucynacje. Częstość nieznana: Leukoencefalopatia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Głuchota. Zaburzenia serca Niezbyt często: Choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Choroby naczyń wieńcowych i zawał mięśnia sercowego występowały u pacjentów leczonych chemioterapią z udziałem winkrystyny, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii śródpiersiowej. Rzadko: Nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Ciężki skurcz oskrzeli i duszność zgłaszano po leczeniu alkaloidami barwinka, w niektórych przypadkach w skojarzeniu z mitomycyną C. Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, zaparcia i ból brzucha. Zaparcia mogą wystąpić w wyniku obstrukcji w górnym odcinku jelit, podczas gdy odbytnica jest pusta. Mogą wystąpić bóle brzucha o charakterze kolkowym. Niezbyt często: Osłabienie apetytu, utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność porażenna jelit. Niedrożność porażenna jelit może wystąpić szczególnie u małych dzieci. Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica i (lub) perforacja jelit. Bardzo rzadko: Zapalenie trzustki.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Choroba zarostowa żył wątrobowych, szczególnie u dzieci. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie (odwracalne po odstawieniu winkrystyny). Zaburzenia nerek i dróg moczowych U pacjentów w podeszłym wieku przyjmowanie leków powodujących zatrzymanie moczu należy przerwać w krótkim okresie po rozpoczęciu podawania winkrystyny. Niezbyt często: Poliuria, dyzuria, zatrzymanie moczu w wyniku atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, nefropatia moczanowa. Rzadko: Zespół SIADH (ang. syndrome of inappropriate excretion of antidiuretic hormone, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Zespół ten może być związany z neurotoksycznością produktu leczniczego, prawdopodobnie wskutek bezpośredniego działania na podwzgórze. U takich pacjentów występuje hiponatremia, w połączeniu z wydalaniem sodu z moczem, bez oznak zaburzeń ze strony nerek lub nadnerczy, niedociśnienia, odwodnienia, azotemii czy obrzęku.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Hiponatremię i utratę sodu poprzez nerki można skorygować poprzez ograniczenie płynów. Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieodwracalna bezpłodność po chemioterapii z udziałem winkrystyny występuje częściej u mężczyzn, niż u kobiet. Często: Azoospermię obserwowano u mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z udziałem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną. Niezbyt często: Brak menstruacji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: Gorączka, zapalenie żył, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica. Objawy te mogą wystąpić po podrażnieniu ściany naczynia lub wynaczynieniu w trakcie podawania produktu leczniczego. Rzadko: Ból głowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie winkrystyny prowadzi do wystąpienia opisanych powyżej działań niepożądanych w nasilonym stopniu. U dzieci w wieku poniżej 13 lat, podanie dawki dziesięciokrotnie większej od zalecanej doprowadziło do zgonu. W tej grupie pacjentów, ciężkie objawy mogą wystąpić po dawkach wynoszących od 3 do 4 mg/m2. U dorosłych pacjentów, ciężkich objawów należy spodziewać się po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 3 mg/m2 lub większej. Główne objawy kliniczne przedawkowania to ból brzucha, objawy neurotoksyczne takie jak arefleksja, zaburzenia czucia i motoryki, senność, trombocytopenia, leukopenia i porażenna niedrożność jelit. Środki zaradcze Nie jest znane antidotum dla siarczanu winkrystyny. Leczenie ma charakter objawowy i podtrzymujący. Po przedawkowaniu, konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta. Należy rozważyć zastosowanie następujących środków: Uważne monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz bilansu płynów.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia objawów nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH), należy ograniczyć podaż płynów. Podawanie środka przeciwdrgawkowego przez co najmniej tydzień po przedawkowaniu. Stosowanie wlewów doodbytniczych w celu zapobieżenia niedrożności jelit. Monitorowanie układu krążenia. Monitorowanie obrazu krwi oraz podjęcie stosownych działań w przypadku zaobserwowania zahamowania czynności szpiku kostnego. Można zastosować folinian. Proponowany schemat dawkowania to 100 mg dożylnie co 3 godziny przez 24 godziny, a następnie co 6 godzin przez co najmniej 48 godzin. Ze względu na bardzo niewielką ilość produktu leczniczego podlegającą dializie, zastosowanie hemodializy w przypadku przedawkowania prawdopodobnie nie jest skuteczne.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakokinetyczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, alkaloid barwinka różowego, kod ATC: L01C A02 Siarczan winkrystyny jest solą winkrystyny, alkaloidu wyizolowanego z barwinka różowego (Vinca rosea Linn). Alkaloidy barwinka to klasyczne „trucizny wrzeciona”, które wiążąc się z białkiem tworzącym mikrotubule - tubuliną, powodują zatrzymanie mitozy w stadium metafazy, poprzez zapobieganie polimeryzacji tubuliny oraz następującego po niej powstawania mikrotubul, jak również poprzez pobudzanie depolimeryzacji istniejących mikrotubul. Wpływ alkaloidów barwinka na ten proces ma charakter wielokierunkowy: poprzez wiązanie tubuliny w specyficznym miejscu, tworząc kompleks tubulinowo-alkaloidowy; poprzez wiązanie tubuliny w mikrotubulach w miejscu o wysokim powinowactwie i hamowanie dalszego wbudowywania tubuliny do istniejących mikrotubul; poprzez wiązanie z miejscem o niskim powinowactwie na ścianie mikrotubul, co powoduje oddzielanie protofilamentu.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Winkrystyna może wpływać również na inne systemy komórkowe, takie jak synteza RNA i DNA, cykliczny AMP, biosynteza lipidów i kalmodulino-zależna Ca2+ ATPaza.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po wstrzyknięciu dożylnym, winkrystyna jest szybko usuwana z surowicy. W ciągu 15-30 minut, ponad 90% produktu leczniczego jest dystrybuowane z surowicy do tkanek i innych składników krwi. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,4 ± 3,2 l/kg. Dwadzieścia minut po podaniu dożylnym, ponad 50% winkrystyny wiąże się ze składnikami krwi, szczególnie z płytkami, które zawierają duże stężenia tubuliny. Lek przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po szybkim wstrzyknięciu w bardzo niewielkim stopniu. Jednakże, pomimo niskiego przenikania, winkrystyna może wywoływać działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy. Metabolizm Winkrystyna jest prawdopodobnie metabolizowana w dużym stopniu w wątrobie przez enzymy mikrosomalne cytochromu P450, w tym CYP3A. Eliminacja Analiza osocza wskazuje, że schemat usuwania winkrystyny z osocza po szybkim wstrzyknięciu dożylnym można opisać najlepiej w oparciu o model trójfazowy.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie początkowej, środkowej i końcowej wynosi odpowiednio 5 minut, 2,3 godziny i 85 godzin (zakres od 19 do 155 godzin). Klirens osoczowy jest powolny, w związku z tym pomiędzy poszczególnymi okresami leczenia niezbędny jest odstęp co najmniej 1 tygodnia, aby uniknąć skumulowanej toksyczności. Największą rolę w wydalaniu odgrywa wątroba. Około 80% wstrzykniętej dawki wydalane jest z kałem, a 10% do 20% z moczem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, metabolizm, a w konsekwencji również wydalanie winkrystyny są prawdopodobnie zmniejszone, co powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności. W razie potrzeby należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkty 4.2. i 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci obserwuje się większe zróżnicowanie między- i wewnątrzosobnicze parametrów farmakokinetycznych, takich jak klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens osoczowy u dzieci jest zasadniczo większy niż u dorosłych i u niemowląt, ale nie ma pewności, czy klirens winkrystyny maleje z wiekiem w okresie dzieciństwa.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przedklinicznych wykazano teratogenne działanie winkrystyny. Ponadto, w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję na zwierzętach, zaobserwowano działania niepożądane na płodność oraz toksyczność dla płodu. W badaniach toksyczności przewlekłej, odnotowano działania niepożądane, z uwzględnieniem neurotoksyczności, zahamowania spermatogenezy, zahamowania czynności szpiku kostnego oraz toksycznych działań na układ pokarmowy. W testach genotoksyczności wykazano, że winkrystyna może potencjalnie powodować odchylenia chromosomowe, aneuploidię i poliploidię. Brak innych istotnych danych przedklinicznych.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas siarkowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 24 miesiące Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu gotowego do użycia, przygotowanego do wstrzyknięcia lub wlewu, została wykazana w okresie 48 godzin w temperaturze od 2 do 8°C lub w okresie 24 godzin, w temperaturze od 15 do 25°C, przy rozcieńczeniu w zakresie stężeń od 0,01 mg/ml do 0,1 mg/ml w 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub w 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór powinien zostać wykorzystany niezwłocznie.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania roztworu gotowego do użycia ponosi użytkownik. Czas ten nie powinien zasadniczo przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie nie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne fiolki ze szkła typu I z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym zamknięciem typu „snap-cap”, zawierające 1 ml, 2 ml lub 5 ml roztworu, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Jedna fiolka zawierająca 1 ml roztworu. Jedna fiolka zawierająca 2 ml roztworu. Jedna fiolka zawierająca 5 ml roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sprawdzenie przed użyciem Do użytku nadaje się wyłącznie klarowny roztór bez widocznych cząstek. Produktu leczniczego nie należy używać w przypadku uszkodzenia opakowania. Przygotowywanie produktu leczniczego do stosowania i usuwanie pozostałości Roztwory leków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwania powinny być przygotowywane przez specjalnie przeszkolony personel, zaznajomiony ze stosowanymi lekami, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska naturalnego, a w szczególności bezpieczeństwo pracowników mających kontakt z produktem leczniczym. Pracownice w ciąży nie powinny zajmować się przygotowywaniem winkrystyny. Należy unikać wszelkiego kontaktu z płynem. Roztwory powinny być przygotowywane w wydzielonym obszarze, w którym zakazane jest palenie tytoniu, picie i jedzenie. Przy przygotowywaniu produktu leczniczego, należy stosować techniki ściśle aseptyczne.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Niezbędne są zabezpieczenia w postaci rękawic, maseczki na twarz, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Zaleca się stosowanie nawiewu laminarnego (LAF) z pionowym kierunkiem przepływu. Produkt leczniczy należy podawać w rękawicach ochronnych. Podejmując decyzję o sposobie zagospodarowania odpadów, należy mieć na uwadze charakter produktu leczniczego. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami, należy natychmiast przepłukać narażone miejsce dużą ilością wody. Należy unikać wynaczynienia. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia, należy natychmiast wstrzymać wstrzykiwanie produktu leczniczego, a pozostałą dawkę wstrzyknąć do innej żyły. Miejscowe podanie hialuronidazy w dawce 250 j.m./ml (1 ml podskórnie w okolicy zmiany) oraz umiarkowane ogrzewanie miejsca, w którym doszło do wynaczynienia, może pomóc w rozprowadzeniu leku oraz ograniczyć dyskomfort i potencjalne zapalenie tkanki łącznej do minimum.

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W oddziale, w którym podawany jest siarczan winkrystyny, powinien być dostępny szpitalny zestaw na wypadek wynaczynienia leków cytostatycznych. Należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się z wydalinami i wymiocinami. Pęknięte opakowania należy usuwać z zachowaniem takich samych środków ostrożności i traktować je jako skażone odpady. Skażone odpady należy usuwać poprzez spalanie w odpornych, odpowiednio oznakowanych pojemnikach. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka 1 ml zawiera 10 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (13,85 mg). Fiolka 5 ml zawiera 50 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (69,25 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat może być bezbarwny lub bladożółty, pH od 3,3 do 3,8.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego po sporządzeniu odpowiedniego rozcieńczenia. Podanie dordzeniowe jest przeciwwskazane. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania patrz punkt 6.6. Koncentrat Navelbine należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań i podawać we wlewie przez 6 do 10 minut. Po wlewie powinno nastąpić podanie przynajmniej 250 ml izotonicznego roztworu w celu przepłukania żyły. Niedrobnokomórkowy rak płuca oraz zaawansowany rak piersi: W monoterapii: zwykle dawka wynosi 25 do 30 mg/m2, powtarzana co tydzień. W terapii wielolekowej utrzymuje się zwykle stosowaną dawkę (25 do 30 mg/m2), zaś zmniejsza częstość podawania produktu, np. dzień 1. i 5. co 3 tygodnie lub dzień 1. i 8. co 3 tygodnie, zgodnie ze schematem leczenia.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku: Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w przypadku stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na winorelbinę lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Liczba neutrofilów < 1500 /mm3 lub ciężkie, trwające lub ostatnio przebyte zakażenie (w ciągu 2 tygodni). Liczba płytek krwi <100 000 /mm3. Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia: Produkt leczniczy Navelbine może być jedynie podawany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii. W związku z tym, że hamowanie czynności układu krwiotwórczego stanowi główne ryzyko związane z zastosowaniem produktu Navelbine, musi być przeprowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (oznaczenie stężenia hemoglobiny i liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi w dniu każdego nowego podania). Działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki jest głównie neutropenia. To działanie nie kumuluje się osiągając nadir między 7. i 14. dniem po podaniu i szybko przemija w ciągu 5 do 7 dni. W przypadku stwierdzenia liczby neutrofili krwi <1 500/mm3 i (lub) liczby płytek krwi <100 000/ należy odroczyć podanie leku do wystąpienia normalizacji. Jeżeli pacjent ma objawy infekcji, w celu jej potwierdzenia lub wykluczenia należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności dotyczące stosowania: Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy przepisuje się ten produkt chorym z niedokrwienną chorobą serca (patrz punkt 4.8). Farmakokinetyka produktu Navelbine nie jest zmieniona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W celu dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Jako że wydalanie przez nerki jest nieznaczne, redukowanie dawki produktu Navelbine u chorych z niewydolnością nerek nie jest uzasadnione – (patrz punkt 4.2). Produkt Navelbine nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Ten produkt leczniczy jest w szczególności przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze oraz nie zalecany z innymi szczepionkami zawierającymi osłabione żywe drobnoustroje. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) i z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca) nie jest zalecane. Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia silnego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z produktem. W razie dostania się leku do oka, należy je natychmiast obficie przemyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Zgłaszano toksyczność płucną, w tym ciężki ostry skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) występujący po podaniu produktu Navelbine w dożylnej postaci farmaceutycznej. Średni czas do wystąpienia ARDS po podaniu winorelbiny wynosił tydzień (zakres od 3 do 8 dni). Wlew należy natychmiast przerwać u pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona duszność lub u których występują oznaki toksyczności płucnej. U populacji osób zamieszkujących Japonię zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc. Ta populacja powinna być poddana szczególnej obserwacji. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych częste jest stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi produktami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych produktów przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3). Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Szczepionki zawierające osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis – patrz punkt 4.4). Fenytoina: występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy ryzyko zwiększenia toksyczności lub zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu limfatycznego. Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane obniżeniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami transportu błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Połączenie Navelbine z innymi produktami leczniczymi o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia działań niepożądanych będących wynikiem mielosupresji. W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi a połączenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas kilkunastu cykli leczenia.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest wyższa niż w wypadku Navelbine zastosowanej w monoterapii. Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu, podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2 w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. Takie jednoczesne podanie powinno być stosowane z dużą ostrożnością.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym produktu Navelbine nie powinno się stosować w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy produkt Navelbine przenika do mleka kobiecego. Przenikanie produktu Navelbine do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Opierając się na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane uszeregowano według grup układów narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do<1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej występujące działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymiotów, zapaleń jamy ustnej i zaparć), przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych, łysienie, miejscowe zapalenia żył. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych Działania niepożądane zostały opisane według klasyfikacji WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4; stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: bakteryjne, wirusowe i grzybicze infekcje w różnej lokalizacji (układ oddechowy, wydalniczy, przewód pokarmowy) zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, poddające się zwykle leczeniu; Niezbyt często: posocznice o ciężkim przebiegu czasami wraz z niewydolnością narządową i inne posocznice; Bardzo rzadko: posocznica o skomplikowanym przebiegu czasami ze skutkiem śmiertelnym; Częstość nieznana: posocznica z objawami neutropenii; zakażenie w przebiegu neutropenii G3-4. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii (G3: 24,3%, G4: 27,8%).

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

To działanie nie kumuluje się i przemija w ciągu 5 do 7 dni, niedokrwistość (G3-4: 7,4%); Często: małopłytkowość (G3-4: 2,5%), lecz rzadko o ciężkim przebiegu; Częstość nieznana: gorączka neutropeniczna; pancytopenia; leukopenia G1-4. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: systemowe reakcje alergiczne jak anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny lub reakcje typu rzekomoanafilaktycznego. Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: ciężka hiponatremia. Częstość nieznana: anoreksja. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: zaburzenia neurologiczne (G3-4: 2,7%) ze zniesieniem głębokich odruchów; istnieją zgłoszenia o osłabieniu kończyn dolnych po długotrwałej chemioterapii. Częstość nieznana: parestezje o ciężkim przebiegu z objawami czuciowymi i motorycznymi występują rzadko.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Te działania niepożądane są zazwyczaj przemijające. Częstość nieznana: ból głowy; zawroty głowy; ataksja; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia serca Rzadko: choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, czasem prowadzący do śmierci). Bardzo rzadko: tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu. Częstość nieznana: niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienie i marznięcie kończyn. Rzadko: ostre niedociśnienie, zapaść. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność i skurcz oskrzeli po podaniu, zgłaszane zarówno w przypadku produktu Navelbine jak i innych leków z grupy alkaloidów Vinca. Rzadko: zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, czasem prowadzącej do śmierci. Częstość nieznana: kaszel G1-2; zespół ostrej niewydolności oddechowej, czasami prowadzący do zgonu; zatorowość płucna.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie jamy ustnej (G1-4: 15% w monoterapii); nudności i wymioty (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%). Zastosowanie leków przeciwwymiotnych zmniejsza zwykle nasilenie tych objawów; zaparcia (G3-4: 2,7%), które rzadko rozwijają się w porażenną niedrożność jelita w monoterapii (G3-4: 4,1%) i w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutykami; Często: biegunka o zwykle małym lub umiarkowanym nasileniu; Rzadko: porażenna niedrożność jelit, leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita normalnej motoryki; były również doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki. Częstość nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego; ciężka biegunka; ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych (G 1-2), bez objawów klinicznych (AspAT w 27,6% i A1AT w 29,3%). Częstość nieznana: zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, zwykle o niewielkim nasileniu (G3-4: 4,1% w monoterapii). Rzadko: uogólnione reakcje skórne. Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; przebarwienia skóry (serpentynowa hiperpigmentacja nadżylna). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle stawowe, w tym bóle szczęk, bóle mięśniowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: w miejscu podania obserwowano następujące objawy: rumień, piekący ból, odbarwienie żył i miejscowe zapalenia żył (G 3-4: 3,7% w monoterapii). Często: osłabienie, zmęczenie, gorączka, różnie zlokalizowane bóle obejmujące bóle klatki piersiowej i bóle w obrębie guza. Rzadko: miejscowa martwica. Częstość występowania tych objawów niepożądanych zmniejsza prawidłowe umieszczenie igły lub cewnika w żyle oraz podawanie leku w szybkim wlewie (bolus) z następowym płukaniem żyły. Częstość nieznana: dreszcze G1-2.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Badania Częstość nieznana: utrata masy ciała; W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci doustnej zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane: zaburzenia neuromotoryczne, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, bezsenność, zaburzenia połykania, zapalenie przełyku, zwiększenie masy ciała, bolesne oddawanie moczu, inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie tym lekiem może manifestować się hipoplazją szpiku, czasami z towarzyszącą infekcją, gorączką i porażenną niedrożnością jelit. Postępowanie ratunkowe W takim przypadku lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące w stopniu, jaki uzna za właściwe, z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy Vinca i analogiczne. Kod ATC L01CA04. Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do grupy pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu od innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Punktem działania na poziomie molekularnym jest układ tubulina/mikrotubule. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny. Działa głównie na mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza aniżeli winkrystyny. Produkt Navelbine zatrzymuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dwóch jednoramiennych badań II fazy, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy centralnego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, wykazały nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji była duża i osiągała 21,2 l/kg (zakres: 7,5-39,7 l/kg), i wykazywała rozległą dystrybucję tkankową. Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%). Jednakże winorelbina wiąże się silnie z komórkami krwi, a zwłaszcza z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez chirurgiczne biopsje wykazał średni stosunek stężeń tkanka/osocze na poziomie większym niż 300. Nie wykryto winorelbiny w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny są tworzone przez CYP3A4, izoformę cytochromu P450 oprócz 4-0-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym oraz głównym metabolitem we krwi. Nie zaobserwowano żadnych wiązań (sprzężeń) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Końcowy okres półtrwania oszacowano na około 40 godzin.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens krwi jest wysoki, zbliżając się do wartości osiąganych przez krew przepływającą przez wątrobę i osiąga 0,72 l/godz./kg (zakres: 0,32-1,26 l/godz./kg). Wydalanie przez nerki jest małe (< 20% podanej dożylnie dawki) i składa się z kilku związków. Wydalanie w żółci jest dominującą drogą dla obydwu metabolitów i niezmienionej winorelbiny, która pozostaje głównym związkiem wydalonym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby Wpływ niewydolności nerkowej na metabolizm winorelbiny nie został oszacowany. Jakkolwiek redukcja dawki w obecności niewydolności nerek nie jest wskazana, co można wytłumaczyć małym udziałem nerek w jej wydaleniu. Pierwsze badanie dotyczące wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę winorelbiny obejmowało pacjentów z niewydolnością wątroby spowodowaną przerzutami związanymi z rakiem piersi. Badanie to wykazało, że klirens winorelbiny uległ zmianie tylko wtedy, gdy 75% wątroby było objęte przerzutami.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Badanie produktu Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku (> 70) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazało, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże z racji tego, że starsi pacjenci są osłabieni należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Udokumentowano, że istnieje ścisła zależność pomiędzy ekspozycją winorelbiny we krwi a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). W badaniach na zwierzętach dotyczących toksycznego pływu na rozród wykazano, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód, i jest teratogenna. W badaniach na psach otrzymujących maksymalnie tolerowane dawki nie wykazano wpływu hemodynamicznego; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W trakcie prowadzenia badań na naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dożylne wlewy winorelbiny, nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać roztworu produktu Navelbine roztworami zasadowymi (ryzyko wytrącenia). Produktu Navelbine stosowanego w schematach terapii wielolekowej nie należy mieszać z innymi lekami poza tymi wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że po rozpuszczeniu produktu Navelbine w chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań produkt Navelbine jest stabilny pod względem fizyko-chemicznym przez 1 dzień w temperaturze 20C +/- 5C w miejscu wystawionym na działanie światła, 40 dni w temperaturze 20C +/- 5C w miejscu chronionym od światła, 40 dni w lodówce (tj. 2C - 8C) w miejscu chronionym od światła w butelkach z neutralnego szkła, PVC (polichlorku winylu) lub polietylenu, albo w workach z octanu winylu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór powinien być zużyty natychmiast.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu i normalnie czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, chyba, że produkt został otwarty i rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Chronić od światła. Nie zamrażać. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki (1 ml lub 5 ml) z bezbarwnego szkła z korkiem z czarnej gumy chlorobutylowej lub z szarej gumy butylowej laminowanej żywicą fluorową D (ETFE), umocowanym szarym, aluminiowym wieczkiem z niebieską polipropylenową nakładką typu flip-off, w pudełku z polistyrenu (opakowanie pośrednie), w tekturowym pudełku.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedynie personel szpitala mający doświadczenie z pracą z lekami cytostatycznymi może zajmować się przygotowaniem i podawaniem produktu Navelbine. Aby uniemożliwić kontakt leku lub jego roztworu ze skórą i oczami personel powinien stosować fartuchy, okulary, rękawiczki i maski na twarz. W razie rozlania roztworu powinien on być natychmiast wytarty. Należy za wszelką cenę unikać kontaktu produktu z oczami. W razie przypadkowego przedostania się leku do oka, należy przemyć je obficie roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Po zakończeniu procedury wykorzystane powierzchnie np. blatu powinny być dokładnie wyczyszczone, a ręce i twarze personelu umyte. Nie ma niezgodności pomiędzy produktem Navelbine a butelką z neutralnego szkła, workami z PVC (polichlorku winylu), octanu winylu, polietylenu lub zestawem do infuzji z polichlorku winylu.

CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wskazane jest podawanie produktu Navelbine we wlewie przez 6-10 minut po rozpuszczeniu w 20-50 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań. Po podaniu produktu należy obficie przepłukać żyłę 250 ml roztworu soli fizjologicznej. Przed rozpoczęciem wlewu produktu Navelbine niezmiernie ważne jest potwierdzenie, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Przedostanie się produktu Navelbine do otaczających tkanek może spowodować znaczne ich podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast przerwać wlew, przepłukać żyłę roztworem soli fizjologicznej, a pozostałą część produktu podać do innej żyły. W przypadku przedostania się produktu Navelbine poza żyłę do otaczających tkanek, w celu uniknięcia zapalenia żył natychmiast należy podać glikokortykosteroidy dożylnie. Po użyciu - fiolki i zestaw do wlewu powinny zostać zniszczone zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 20 mg, kapsułki miękkie NAVELBINE, 30 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 20 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Każda kapsułka miękka zawiera 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda dawka 20 mg i 30 mg zawiera etanol i sorbitol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Navelbine 20mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 5 mg etanolu (alkoholu) oraz 5,36 mg sorbitolu. Navelbine 30mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 7,5 mg etanolu (alkoholu) oraz 8,11 mg sorbitolu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Navelbine, 20 mg, kapsułki miękkie: jasnobrązowe kapsułki z nadrukiem N20 Navelbine, 30 mg, kapsułki miękkie: różowe kapsułki z nadrukiem N30

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii: Zalecane dawkowanie: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała powtarzane co tydzień. Kolejne podania: Po trzecim podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki Navelbine do 80 mg/m2 na tydzień, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Modyfikacja dawki W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2, jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 do 60 mg/m2 na tydzień przez 3 kolejne podania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani ssać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię produktem Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy Navelbine może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2/tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt Navelbine należy podawać w dawce 50 mg/m2/tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Dawkowanie

Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Navelbine jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Navelbine u tych pacjentów (patrz punkt 4.4, 5.2). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących usuwania i przygotowania produktu Navelbine (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów <1500/mm3 lub ciężka, obecnie lub w niedalekiej przeszłości ostra infekcja (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Długotrwała terapia tlenowa, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Produkt leczniczy Navelbine powinien być przepisywany przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące. Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kapsułkę, należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem fizjologicznym soli. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane - roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie. W razie wymiotów, które wystąpią w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające antagonistami 5HT3 (np. ondansetron, granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania produktu Navelbine doustnie nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2). Jeżeli przy dawce 80 mg/m2 liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 na tydzień.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2, u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m2 tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.8). mało sprawnym fizycznie. Produkt Navelbine nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie należy jednocześnie podawać produktu Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania produktu Navelbine podawanego doustnie: dawkę 60 mg/m2 otrzymywali pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN); dawkę 50 mg/m2 otrzymywali pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie badano podawania doustnego produktu Navelbine u osób z ciężką niewydolnością wątroby z tego względu, że produkt jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki produktu Navelbine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. 5 Navelbine_20 mg-30 mg_kapsułki_SPC_genotoxity_20240103_final Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze: potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis). Fenytoina: Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Kojarzenie produktu Navelbine z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Navelbine stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Navelbine z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Navelbine (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Interakcje

Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność. Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie produktu z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie produktu Navelbine jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Przenikanie winorelbiny do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Navelbine na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu. Jest mało prawdopodobne, by produkt Navelbine kapsułki miękkie upośledzał zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani, że ich zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, szczególnie gdy równolegle stosuje się terapię osłonową, np. przy użyciu środków przeciwwymiotnych, które w sposób znaczący upośledzają pracę ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Przedstawiony przegląd częstości występowania działań niepożądanych został określony na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Navelbine (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2/tydzień). Działania niepożądane uszeregowano według grup układów i narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością. Reakcje opisano przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności NCI Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Nieznana: Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie przed wprowadzeniem produktu do obrotu: Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie po wprowadzeniu produktu do obrotu: Produkt Navelbine stosowany jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Najczęściej występujące działania niepożądane zapisane zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu to: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii w różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii), zwykle poddające się leczeniu Infekcja w przebiegu neutropenii G3-4: 3,5% Nieznana: Posocznica neutropeniczna Posocznica z komplikacjami, czasem prowadząca do śmierci Ciężka posocznica czasami z niewydolnością innych narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, odwracalne i zależne od dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką powyżej 38°C włączając gorączkę neutropeniczną: 2,8% Nieznana: Trompocytopenia G3-4 Pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana: Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja: G1-2: 34.5%; G3-4: 4.1% Nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia neurosensoryczne G1-2: 11,1% ze zniesieniem głębokich odruchów kostno-stawowych, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia neuromotoryczne G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja stopnia 3: 0,3% Nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z historią występowania chorób serca lub u pacjentów z czynnikami ryzyka.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie tętnicze G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np. podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle nasilenie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów poddawanych terapii skojarzonej z morfiną lub lekami morfinopodobnymi.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Utrudnienie połykania: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Porażenna niedrożność jelita G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Nieznana: Przemijające podwyższenie wyników badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G 1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą gorączką i infekcją, z porażenną niedrożnością jelita oraz zaburzeniami czynnością wątroby. Postępowanie ratunkowe Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Zaleca się ścisłą obserwację parametrów czynności wątroby. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne: Grupa farmakoterapeutyczna: alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC: L01CA04 Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże głównie mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza niż winkrystyny. Produkt Navelbine hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dwóch oddzielnych badań fazy II, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając: mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, pokazują nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (punkt 4.2).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina jest bardzo szybko wchłaniana i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax.). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/mL. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna reakcja na podaną dawkę jest podobna po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5–39,7 1/kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbina nie została znaleziona w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4, izoformę cytochromu P450, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym czynnym oraz głównym metabolitem występującym we krwi. Nie obserwowano połączeń (związków sprzężonych) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 1/h/kg (w zakresie: 0,32-1,26 1/h/kg). Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerkowej na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN niezależnie od poziomu ALT i AST). Nie ma danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować produktu Navelbine w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże, w związku z tym, że starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek podawanych doustnie (patrz punkt 4.2). Zależności między farmakokinetyczno - farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku produktu Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód i jest teratogenna. U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Etanol bezwodny Woda oczyszczona Glicerol Makrogol 400 Osłonka kapsułki dla 20 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Osłonka kapsułki dla 30 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Tusz do nadruku: Kwas karminowy (E 120), sodu wodorotlenek, glinu chlorek sześciowodny, hypromeloza, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Al zawierający jedną kapsułkę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy wyłącznie do użytku wewnętrznego podawany doustnie. Ze względów bezpieczeństwa niezużytą kapsułkę należy zwrócić lekarzowi lub do apteki w celu zniszczenia zgodnie z normami dotyczącymi substancji cytotoksycznych. Sposób otwarcia systemu zabezpieczającego kapsułkę przed dziećmi: Uciąć blister wzdłuż zaznaczonej linii. Oderwać miękką folię plastikową. Wypchnąć kapsułkę z folii aluminiowej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 20 mg, kapsułki miękkie NAVELBINE, 30 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 20 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Każda kapsułka miękka zawiera 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda dawka 20 mg i 30 mg zawiera etanol i sorbitol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Navelbine 20mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 5 mg etanolu (alkoholu) oraz 5,36 mg sorbitolu. Navelbine 30mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 7,5 mg etanolu (alkoholu) oraz 8,11 mg sorbitolu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Navelbine, 20 mg, kapsułki miękkie: jasnobrązowe kapsułki z nadrukiem N20 Navelbine, 30 mg, kapsułki miękkie: różowe kapsułki z nadrukiem N30

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii: Zalecane dawkowanie: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała powtarzane co tydzień. Kolejne podania: Po trzecim podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki Navelbine do 80 mg/m2 na tydzień, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Modyfikacja dawki W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2, jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 do 60 mg/m2 na tydzień przez 3 kolejne podania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani ssać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię produktem Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy Navelbine może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2/tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt Navelbine należy podawać w dawce 50 mg/m2/tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Dawkowanie

Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Navelbine jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Navelbine u tych pacjentów (patrz punkt 4.4, 5.2). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących usuwania i przygotowania produktu Navelbine (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów <1500/mm3 lub ciężka, obecnie lub w niedalekiej przeszłości ostra infekcja (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Długotrwała terapia tlenowa, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Produkt leczniczy Navelbine powinien być przepisywany przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące. Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kapsułkę, należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem fizjologicznym soli. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane - roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie. W razie wymiotów, które wystąpią w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające antagonistami 5HT3 (np. ondansetron, granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania produktu Navelbine doustnie nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii. Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli przy dawce 80 mg/m2 liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 na tydzień. Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2, u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m2 tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.8). mało sprawnym fizycznie.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Navelbine nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie należy jednocześnie podawać produktu Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania produktu Navelbine podawanego doustnie: dawkę 60 mg/m2 otrzymywali pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN); dawkę 50 mg/m2 otrzymywali pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania. Nie badano podawania doustnego produktu Navelbine u osób z ciężką niewydolnością wątroby z tego względu, że produkt jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki produktu Navelbine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze: potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis). Fenytoina: Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Kojarzenie produktu Navelbine z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Navelbine stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Navelbine z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Navelbine (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Interakcje

Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność. Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie produktu z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie produktu Navelbine jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Przenikanie winorelbiny do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Navelbine na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu. Jest mało prawdopodobne, by produkt Navelbine kapsułki miękkie upośledzał zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani, że ich zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, szczególnie gdy równolegle stosuje się terapię osłonową, np. przy użyciu środków przeciwwymiotnych, które w sposób znaczący upośledzają pracę ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Przedstawiony przegląd częstości występowania działań niepożądanych został określony na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Navelbine (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2/tydzień). Działania niepożądane uszeregowano według grup układów i narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością. Reakcje opisano przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności NCI Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Nieznana: Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie przed wprowadzeniu produktu do obrotu: Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie po wprowadzeniu produktu do obrotu: Produkt Navelbine stosowany jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Najczęściej występujące działania niepożądane zapisane zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu to: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii w różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii), zwykle poddające się leczeniu Infekcja w przebiegu neutropenii G3-4: 3,5% Nieznana: Posocznica neutropeniczna Posocznica z komplikacjami, czasem prowadząca do śmierci Ciężka posocznica czasami z niewydolnością innych narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, odwracalne i zależne od dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką powyżej 38°C włączając gorączkę neutropeniczną: 2,8% Nieznana: Trompocytopenia G3-4 Pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana: Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja: G1-2: 34.5%; G3-4: 4.1% Nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia neurosensoryczne G1-2: 11,1% ze zniesieniem głębokich odruchów kostno-stawowych, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia neuromotoryczne G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja stopnia 3: 0,3% Nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z historią występowania chorób serca lub u pacjentów z czynnikami ryzyka.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie tętnicze G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np. podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle nasilenie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów poddawanych terapii skojarzonej z morfiną lub lekami morfinopodobnymi.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Utrudnienie połykania: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Porażenna niedrożność jelita G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Nieznana: Przemijające podwyższenie wyników badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G 1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie 10 Navelbine_20 mg-30 mg_kapsułki_SPC_genotoxity_20240103_final Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą gorączką i infekcją, z porażenną niedrożnością jelita oraz zaburzeniami czynnością wątroby. Postępowanie ratunkowe Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Zaleca się ścisłą obserwację parametrów czynności wątroby. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne: Grupa farmakoterapeutyczna: alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC: L01CA04 Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże głównie mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza niż winkrystyny. Produkt Navelbine hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dwóch oddzielnych badań fazy II, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając: mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, pokazują nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (punkt 4.2).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina jest bardzo szybko wchłaniana i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax.). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/mL. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna reakcja na podaną dawkę jest podobna po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5–39,7 1/kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbina nie została znaleziona w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4, izoformę cytochromu P450, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym czynnym oraz głównym metabolitem występującym we krwi. Nie obserwowano połączeń (związków sprzężonych) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 1/h/kg (w zakresie: 0,32-1,26 1/h/kg). Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerkowej na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN niezależnie od poziomu ALT i AST). Nie ma danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować produktu Navelbine w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże, w związku z tym, że starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek podawanych doustnie (patrz punkt 4.2). Zależności między farmakokinetyczno - farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku produktu Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód i jest teratogenna. U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Etanol bezwodny Woda oczyszczona Glicerol Makrogol 400 Osłonka kapsułki dla 20 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Osłonka kapsułki dla 30 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Tusz do nadruku: Kwas karminowy (E 120), sodu wodorotlenek, glinu chlorek sześciowodny, hypromeloza, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.

CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Al zawierający jedną kapsułkę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy wyłącznie do użytku wewnętrznego podawany doustnie. Ze względów bezpieczeństwa niezużytą kapsułkę należy zwrócić lekarzowi lub do apteki w celu zniszczenia zgodnie z normami dotyczącymi substancji cytotoksycznych. Sposób otwarcia systemu zabezpieczającego kapsułkę przed dziećmi: Uciąć blister wzdłuż zaznaczonej linii. Oderwać miękką folię plastikową. Wypchnąć kapsułkę z folii aluminiowej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vinorelbine Zentiva, 20 mg, kapsułki, miękkie Vinorelbine Zentiva, 30 mg, kapsułki, miękkie Vinorelbine Zentiva, 80 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 27,70 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 20 mg winorelbiny. Każda kapsułka miękka zawiera 41,55 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 30 mg winorelbiny. Każda kapsułka miękka zawiera 110,80 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 80 mg winorelbiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka zawierająca 20 mg winorelbiny zawiera 38,4 mg sorbitolu. Każda kapsułka miękka zawierająca 30 mg winorelbiny zawiera 59,9 mg sorbitolu. Każda kapsułka miękka zawierająca 80 mg winorelbiny zawiera 99,9 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Vinorelbine Zentiva 20 mg kapsułki miękkie są kształtu owalnego, w kolorze jasnobrązowym, o wymiarach 11 × 7 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem. Vinorelbine Zentiva 30 mg kapsułki miękkie są kształtu podłużnego, w kolorze różowym, o wymiarach 18 × 6 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem. Vinorelbine Zentiva 80 mg kapsułki miękkie są kształtu podłużnego, w kolorze bladożółtym, o wymiarach 21 × 8 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią, jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuc w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie, zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva powinien być przepisywany przez lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Dawkowanie Dorośli W monoterapii zalecany schemat dawkowania to: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) podawane raz w tygodniu. Kolejne podania Po trzecim podaniu zalecane jest zwiększenie dawki winorelbiny do 80 mg/m2 pc. raz w tygodniu, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 pc. liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Liczba neutrofilów podczas pierwszych trzech podań 60 mg/m2 pc. na tydzień Liczba neutrofilów >1000 Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (1 incydent) Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (2 incydenty) Liczba neutrofilów <500 Zalecana dawka początkowa czwartego podania 80 80 60 60 W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2 pc., jeżeli liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 pc.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dawkowanie

do 60 mg/m2 pc. na tydzień przez 3 kolejne podania. Liczba neutrofilów po 4. podaniu dawki 80 mg/m2 pc. na tydzień Liczba neutrofilów >1000 Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (1 incydent) Liczba neutrofilów ≥500 oraz < 1000 (2 incydenty) Liczba neutrofilów <500 Zalecana dawka początkowa kolejnego podania 80 60 Istnieje możliwość powtórnego stopniowego zwiększenia dawki z 60 mg/m2 pc. do 80 mg/m2 pc. tygodniowo, jeżeli liczba neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm3 lub więcej niż jeden raz będzie w granicach 500-1000/mm3 w czasie trzech podań dawki 60 mg/m2 pc., zgodnie z zasadami wcześniej ustalonymi w czasie pierwszych trzech podań produktu leczniczego. W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg/m2 pc. postaci doustnej odpowiada 30 mg/m2 pc. postaci dożylnej, zaś 60 mg/m2 pc. postaci doustnej odpowiada 25 mg/m2 pc. postaci dożylnej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dawkowanie

Przeliczenie to należy przyjąć jako podstawę w schematach terapii łączonej, w których stosuje się naprzemiennie postać doustną i dożylną produktu w celu poprawy komfortu pacjenta. W schematach terapii łączonej dawka i schemat podawania produktu leczniczego będą dostosowane do protokołu leczenia. Nawet dla pacjentów z polem powierzchni ciała (BSA) ≥ 2 m2, całkowita dawka nigdy nie powinna być większa niż 120 mg na tydzień stosując dawkę 60 mg/m2 pc. podawaną raz w tygodniu oraz 160 mg na tydzień stosując dawkę 80 mg/m2 pc. podawaną raz w tygodniu. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2 pc. na tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 × ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 × ULN, niezależnie od ALT i AST), produkt Vinorelbine Zentiva należy podawać w dawce 50 mg/m2 pc. na tydzień. Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Vinorelbine Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Vinorelbine Zentiva u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt Vinorelbine Zentiva wolno podawać wyłącznie doustnie. Produkt Vinorelbine Zentiva należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać, ssać ani rozpuszczać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka (Vinca), albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby, które mają znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów < 1500/mm3 lub ciężkie zakażenie występujące obecnie lub przebyte niedawno (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Konieczność długotrwałej terapii tlenowej, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie kapsułkę lub wyssie jej zawartość, powinien niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. W przypadku, gdy kapsułka została naruszona lub przecieka, roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące i w zetknięciu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami może dojść do ich uszkodzenia. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją do apteki, szpitala lub przekazać lekarzowi, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. W przypadku, gdy w ciągu kilku godzin po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie wspomagające (takie jak metoklopramid lub antagoniści 5HT3 (np. ondansetron, granisetron)) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania winorelbiny w postaci kapsułek miękkich nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii. Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 10 0000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 pc. na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2). Jeżeli stosując dawkę 80 mg/m2 pc.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3, lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 pc. na tydzień. Możliwe jest ponowne i stopniowe zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 pc. na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2 pc., u nielicznych pacjentów, w tym u pacjentów o małej wydolności fizycznej, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, zwiększana była stopniowo do 80 mg/m2 pc. tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy szybko przeprowadzić diagnostykę. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, o słabej wydolności fizycznej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Vinorelbine Zentiva nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Vinorelbine Zentiva i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Vinorelbine Zentiva z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania winorelbiny podawanej doustnie: dawkę 60 mg/m2 pc. u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 × ULN); dawkę 50 mg/m2 pc.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 × ULN, niezależnie od wartości ALT oraz AST). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanych dawek. Nie badano podawania doustnego winorelbiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerkową jest niewielkie, zmniejszenie dawki winorelbiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest uzasadnione ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych Doustne leki przeciwzakrzepowe. Z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. W przypadku podjęcia decyzji o równoczesnym zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych konieczne jest zwiększenie częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), ponieważ duża zmienność czynności układu krzepnięcia u tego samego pacjenta, spowodowana chorobami towarzyszącymi i możliwymi interakcjami między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami cytotoksycznymi. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Szczepionka przeciwko żółtej febrze - Szczepionka przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazana, gdyż istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Szczepionki zawierające osłabione żywe drobnoustroje - Ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej, która może być śmiertelna. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z immunosupresją wywołaną chorobą podstawową. Jeśli istnieje taka możliwość, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (np. szczepionka przeciwko poliomyelitis). Fenytoina - Podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania fenytoiny. Z powodu zwiększonego metabolizmu fenytoiny w wątrobie (co prowadzi do zmniejszenia stężenia winorelbiny we krwi) istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności winorelbiny. Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności Cyklosporyna, takrolimus - Należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Interakcje

Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Itrakonazol - Ryzyko zwiększenia neurotoksyczności winorelbiny z powodu zmniejszenia jej metabolizmu w wątrobie pod wpływem itrakonazolu. Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności Mitomycyna C - Zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty glikoproteiny P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy zachować ostrożność stosując produkt Vinorelbine Zentiva z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny Stosowanie winorelbiny w połączeniu z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może nasilać działania niepożądane, w szczególności te związane z mielosupresją. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas równoczesnego stosowania w kilku cyklach leczenia.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Interakcje

Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Vinorelbine Zentiva w połączeniu z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Vinorelbine Zentiva stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Vinorelbine Zentiva z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). Ponieważ metabolizm Vinorelbine Zentiva przebiega głównie z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Vinorelbine Zentiva (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Interakcje

Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z lapatynibem w dawce dobowej 1000 mg. W przypadku takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność. Pokarm nie zmienia farmakokinetyki winorelbiny.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia zarodków i płodów. W związku z tym stosowanie produktu Vinorelbine Zentiva jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba, że spodziewane korzyści indywidualne wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i starannie monitorować przebieg ciąży. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Winorelbina jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią, dlatego należy przerwać leczenie lub zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Osoby aktywne płciowo, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Vinorelbine Zentiva na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego leku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ogólna częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Vinorelbine Zentiva (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2 pc. na tydzień). Zgłaszane reakcje niepożądane uszeregowano według grup układów narządów oraz częstości występowania zostały wymienione poniżej. Częstość dodatkowych działań niepożądanych, zebranych w trakcie stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych, określono według konwencji MedDRA jako „częstość nieznana”. Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania winorelbiny w postaci kapsułek miękkich Przed wprowadzeniem do obrotu Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia). Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Po wprowadzeniu do obrotu Winorelbina w postaci kapsułek miękkich stosowana jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu najczęściej dotyczyły następujących grup układów narządów zgodnie z systemem klasyfikacji MedDRA: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Działania niepożądane

Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii, o różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (zakażenia związane z neutropenią), zwykle odwracalne po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Zakażenie związane z neutropenią G3-4: 3,5% Częstość nieznana: Posocznica neutropeniczna, powikłana posocznica, czasem prowadząca do śmierci, ciężka posocznica czasem z niewydolnością wielonarządową, posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące głównie do neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, jest odwracalne i stanowi czynnik ograniczający zwiększanie dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką ponad 38°C, w tym gorączka neutropeniczna (2,8% pacjentów) Częstość nieznana: Trombocytopenia G3-4, pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja G1-2: 34,5%; G3-4: 4,1% Częstość nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czucia G1-2: 11,1%, na ogół ograniczone do braku odruchów głębokich, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia ruchowe G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja G3: 0,3% Częstość nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca Zaburzenia naczyń Często: Nadciśnienie G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Częstość nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Działania niepożądane

podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle występowanie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów otrzymujących równocześnie morfinę lub leki morfinopodobne. Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Trudności w połykaniu: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Niedrożność porażenna jelit G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Częstość nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Częstość nieznana: Przemijające zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku dożylnego podania winorelbiny zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: uogólnione reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, uczucie zimna w dystalnych częściach ciała, zapaść, dławicę piersiową, skurcz oskrzeli, śródmiąższową chorobę płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zespół ostrej niewydolności oddechowej.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą infekcją i gorączką, niedrożności porażennej jelit oraz zaburzeń czynności wątroby. Postępowanie Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi, czynnikami wzrostu i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania winorelbiny. Zaleca się ścisłą kontrolę parametrów czynności wątroby.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC L01CA04 Mechanizm działania Winorelbina jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się głównie z mikrotubulami mitotycznymi, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Indukcja spiralizacji tubuliny wywołana przez winorelbinę jest mniejsza niż w przypadku winkrystyny. Winorelibina hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności winorelbiny u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne z dwóch badań II fazy z udziałem 33 i 46 dzieci z nawracającymi guzami litymi (m.in. mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, neuroblastoma), u których stosowano winorelbinę dożylnie w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, wykazały brak istotnej aktywności klinicznej. Profil toksyczności jest podobny do występującego u osób dorosłych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina wchłania się szybko i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/ml. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna zmienność ekspozycji jest podobna po podaniu dożylnym i doustnym. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5-39,7 l/kg), co wskazuje na znaczną dystrybucję w tkankach.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbiny nie wykryto w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4 (izoenzymu układu cytochromu P450). Wszystkie metabolity zostały zidentyfikowane i żaden z nich nie jest aktywny, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest głównym metabolitem występującym we krwi. Nie wykryto związków sprzężonych z kwasem siarkowym ani z kwasem glukuronowym. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 l/h/kg (w przedziale 0,32-1,26 l/h/kg).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego. Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka winorelbiny w postaci doustnej nie uległa zmianie po podaniu w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 ×ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 × ULN niezależnie od poziomu ALT i AST).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować winorelbiny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednak, ponieważ starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki winorelbiny (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno - farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów wielojądrzastych (PMN).

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie mutagenne i rakotwórcze Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego w teście Ames. Spiralizacja winorelbiny w czasie mitozy może powodować nieprawidłowy rozkład chromosomów. W badaniach na zwierzętach winorelbina podana dożylnie wywoływała aneuploidię i poliploidię. Przyjmuje się, że w przypadku winorelbiny istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka. Wyniki badań dotyczących działania rakotwórczego, w których winorelbinę podawano dożylnie raz na dwa tygodnie w celu uniknięcia działania toksycznego, były negatywne. Szkodliwy wpływ na rozród Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały szkodliwe działanie winorelbiny na rozwój zarodka i płodu, które prowadziło do powstania wad rozwojowych. Nie obserwowano żadnego wpływu u szczurów, które otrzymywały dawki 0,26 mg/kg co 3 dni.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dawki 1,0 mg/kg co 3 dni szczurom przed i po urodzeniu zmniejszało przyrost masy ciała u potomstwa do 7 tygodni po urodzeniu. Bezpieczeństwo farmakologiczne U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach (0,75 mg/kg) nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko, podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca, kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń repolaryzacji. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy. Toksyczność po podaniu jednorazowym u zwierząt Objawy przedawkowania u zwierząt obejmują wypadanie sierści, zmiany w zachowaniu (wyczerpanie, senność), zmiany w płucach, spadek masy ciała i zahamowanie czynności szpiku kostnego o różnym nasileniu.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Makrogol 400 Polisorbat 80 Woda oczyszczona Otoczka kapsułki: Żelatyna Sorbitol ciekły, częściowo odwodniony (E420) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Vinorelbine Zentiva, 20 mg i 80 mg, kapsułki miękkie: żelaza tlenek żółty (E172) Vinorelbine Zentiva, 30 mg, kapsułki miękkie: żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Vinorelbine Zentiva, 20 mg, 30 mg, i 80 mg, kapsułki, miękkie: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające blister z folii PVC/PVDC/Aluminium/PET, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Wielkość opakowania: 1 lub 4 blistry zawierające po jednej kapsułce każdy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Paclitaxel-Ebewe, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg paklitakselu (Paclitaxelum). Każda 5 ml fiolka zawiera 30 mg paklitakselu. Każda 16,7 ml fiolka zawiera 100 mg paklitakselu. Każda 25 ml fiolka zawiera 150 mg paklitakselu. Każda 50 ml fiolka zawiera 300 mg paklitakselu. Każda 100 ml fiolka zawiera 600 mg paklitakselu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: polioksyetylowany olej rycynowy (makrogologlicerolu rycynooleinian): 522,4 mg/ml, etanol bezwodny: 401,7 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Paclitaxel-Ebewe to przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Deksametazon 20 mg doustnie* lub dożylnie - Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut Difenhydramina** 50 mg dożylnie - 30 do 60 minut Cymetydyna lub ranitydyna 300 mg dożylnie lub 50 mg dożylnie - 30 do 60 minut * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 µm (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu: dawka 175 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty). 4.5 Dawkowanie paklitakselu W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek ≥ 100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsak a Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe. Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji. Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H2 (patrz punkt 4.2). W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5). Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po odpowiedniej premedytacji.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te związane są prawdopodobnie z uwalnianiem histaminy. W razie ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie tego leku pacjentowi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość dawki paklitakselu. Należy często kontrolować morfologię krwi. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli liczba neutrofilów nie powróci do wartości ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek nie wyniesie ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W badaniach klinicznych u pacjentów z KS większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF). Po podaniu paklitakselu w monoterapii rzadko opisywano ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca. Jeśli podczas podawania paklitakselu wystąpią u pacjenta istotne zaburzenia w układzie przewodzącym serca (np.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, częstoskurcz komorowy), należy wdrożyć odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych cyklów leczenia paklitakselem. Podczas podawania paklitakselu obserwowano bezobjawowe zazwyczaj i na ogół niewymagające leczenia niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie i bradykardię. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, zwłaszcza podczas pierwszej godziny infuzji paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż z rakiem piersi lub jajnika. Opisano jeden przypadek niewydolności serca związanej z podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego, oceniającego skuteczność produktu u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli paklitaksel jest podawany w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie czynności serca. Jeśli pacjent jest zakwalifikowany do leczenia paklitakselem w skojarzeniu z tymi lekami, należy ocenić wyjściową czynność serca, w tym zebrać dokładny wywiad, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię radioizotopową techniką MUGA. Czynność serca należy kontrolować w trakcie dalszego leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie to może być pomocne w rozpoznaniu pacjentów, u których pojawią się zaburzenia czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę podawanej antracykliny (w mg/m2 pc.) przed podjęciem decyzji o częstości oceny czynności komór serca.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki badań wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w stosunku do możliwości uszkodzenia serca, w tym potencjalnie nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej kontrolować czynność serca (np. co 1-2 cykle leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Herceptin lub doksorubicyny. Mimo częstego występowania neuropatii obwodowej, rozwijanie się jej ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną powodowało, że objawy ciężkiego działania neurotoksycznego występowały częściej, niż gdy paklitaksel i cyklofosfamid podawane były w monoterapii przed leczeniem cisplatyną.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone ryzyko toksyczności paklitakselu, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia. Nie ma dowodów, że toksyczność paklitakselu zwiększa się, gdy podawany jest w 3-godzinnej infuzji pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższej infuzji, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilone zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku (patrz punkt 4.2). Brak wystarczających danych, aby zalecić zmiany dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z wyjściową, ciężką cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol etylowy (401,7 mg/ml), należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne skutki jego działania. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, gdyż w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano ciężkie odczyny tkankowe po podaniu dotętniczym. Rzadko obserwowano rzekomobłoniaste zapalenie jelit, również u pacjentów, którzy nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Taką reakcję należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w trakcie leczenia lub wkrótce po leczeniu paklitakselem. Paklitaksel stosowany w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc. U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko rozwija się ciężkie zapalenie błon śluzowych.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%. Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian. Produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może odpowiadać za ciężkie reakcje alergiczne. Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek Paclitaxel-Ebewe jest szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm. Obecność w składzie leku alkoholu etylowego należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, np. u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka 396 mg leku Paclitaxel-Ebewe podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol: 379 mg/kg/dawkę, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 63 mg/100 ml.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypija 1 kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi będzie prawdopodobnie wynosić około 50 mg/100 ml. Ponieważ lek jest zwykle podawany w postaci powolnego (3 godziny) wlewu, działanie alkoholu może być zmniejszone. Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie leku Paclitaxel-Ebewe z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywołać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o niskiej lub niedojrzałej zdolności metabolicznej. Ilość alkoholu w leku może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną. W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2). Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność. Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitaksel nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1). 4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselu. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<1%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielnie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. Te ostatnie można powiązać z stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji MRP approved version 09/2006 Premedykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu. W chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. Jeśli paklitaksel jest podany przed cisplatyną, jego profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem opisywanym po podaniu paklitakselu w monoterapii. Gdy paklitakselu podawano po cisplatynie, u pacjentów występowało silniejsze zahamowanie czynności szpiku kostnego i klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. U pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną ryzyko niewydolności nerek może być większe niż u pacjentek z nowotworami narządu rodnego leczonych samą cisplatyną. W leczeniu początkowym raka piersi z przerzutami paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny, gdyż eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku podawania obu leków w krótkim odstępie czasu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Dlatego, w razie braku badań interakcji farmakokinetycznych między lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu z lekami, które hamują aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), gdyż większa ekspozycja na paklitaksel może nasilić jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu razem z lekami, które pobudzają aktywność CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), gdyż mniejszy ogólnoustrojowy wpływ paklitakselu może zmniejszyć jego skuteczność. Badania przeprowadzone u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego, którzy otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, sugerują, że ogólnoustrojowy klirens paklitakselu jest znacząco mniejszy w obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Interakcje

Dostępne dane dotyczące interakcji z innymi inhibitorami proteazy są niewystarczające. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy, jako jednoczesne leczenie.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitaksel nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersi? Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselu. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<1%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cykli leczenia). Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielnie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni. W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. Te ostatnie można powiązać z stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe (taksany) Kod ATC: L01CD01 Paklitaksel jest lekiem o działaniu antagonistycznym wobec mikrotubuli, który wspomaga powstawanie mikrotubuli z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule przez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja powoduje zahamowanie prawidłowej, dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubuli, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i podziału mitotycznego komórki. Ponadto paklitaksel powoduje tworzenie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli przez cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubuli w trakcie mitozy. Rak jajnika Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu w raku jajnika oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (w porównaniu z leczeniem skojarzonym cyklofosfamidem w dawce 750 mg/m2 pc. z cisplatyną w dawce 75 mg/m2 pc.).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (o stopniu zaawansowania IIb-c, III lub IV) otrzymało maksymalnie 9 cyklów leczenia obejmujących paklitaksel (w dawce 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji), następnie cisplatynę (75 mg/m2 pc.) lub leczenie stanowiące kontrolę. W drugim dużym badaniu (GOG 11 l/BMS CA139-022) oceniano wynik zastosowania maksymalnie 6 cyklów leczenia paklitakselem (w dawce 135 mg/m2 pc., w 24-godzinnej infuzji) poprzedzającym podanie cisplatyny (75 mg/m2 pc.) lub leczenia kontrolnego u ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika (stopień III/IV) i resztkowym nowotworem >1 cm po laparotomii etapowej lub z przerzutami odległymi. Chociaż nie porównywano ze sobą bezpośrednio dwóch różnych sposobów dawkowania paklitakselu, to w obydwu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną uzyskano znacząco większy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby i dłuższy okres przeżycia w porównaniu z leczeniem standardowym.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji i cisplatynę częściej obserwowano objawy neurotoksyczności, bóle stawów i (lub) mięśni, lecz rzadziej zahamowanie czynności szpiku w porównaniu z pacjentkami, które otrzymały cyklofosfamid z cisplatyną. Rak piersi W leczeniu adjuwantowym raka piersi 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych otrzymywało leczenie adjuwantowe paklitakselem lub nie otrzymywało chemioterapii po podaniu czterech cyklów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Mediana czasu obserwacji następczej wynosiła 69 miesięcy. U pacjentek otrzymujących paklitaksel nastąpiło znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p=0,0014) i znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p=0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących tylko leczenie AC. Analizy retrospektywne wykazały korzyści z leczenia dla pacjentek we wszystkich podgrupach.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek, których status receptorowy guza był ujemny lub nieznany, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności: 0,59-0,86). W podgrupie pacjentek z dodatnim receptorem guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% przedział ufności: 0,78-1,07). Jednak plan badania nie obejmował oceny skutków przedłużonego leczenia AC ponad 4 cykle. Na podstawie wyników tylko tego badania nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo spowodowane różnym czasem trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC: 4 cykle; AC + paklitaksel: 8 cyklów). Z tego względu adjuwantowe leczenie paklitakselem należy traktować jako alternatywę dla przedłużonego leczenia AC. W drugim dużym, podobnie zaprojektowanym badaniu klinicznym, dotyczącym adjuwantowego leczenia raka piersi u pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, 3060 pacjentek po leczeniu czterema cyklami AC (NSABP B-28, BMS CA139-270) przydzielono losowo do grupy otrzymującej 4 cykle leczenia paklitakselem w większej dawce (225 mg/m2 pc.) lub nieotrzymującej leczenia paklitakselem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas obserwacji po zakończeniu badania, która trwała średnio (mediana) 64 miesiące, u pacjentek otrzymujących paklitaksel stwierdzono znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% (p=0,006) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko leczenie AC; leczenie paklitakselem wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu o 7% (95% przedział ufności: 0,78-1,12). Analizy wyników we wszystkich podgrupach wykazały przewagę leczenia paklitakselem. W badaniu tym u pacjentek z dodatnim hormonalnym receptorem guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% przedział ufności: 0,6-0,92); u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 10% (95% przedział ufności: 0,7-1,11). W leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych i kontrolowanych, otwartych badaniach III fazy.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m2 pc.) i paklitakselem (220 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji) podawanym po 24 godzinach (AT) ze standardowym schematem leczenia FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.); oba schematy leczenia były podawane co 3 tygodnie przez 8 cyklów. Do tego randomizowanego badania włączono 267 pacjentki z rakiem piersi z przerzutami, które nie otrzymywały uprzednio chemioterapii lub otrzymywały jako leczenie adjuwantowe chemioterapię bez antracykliny. Wyniki wykazały znaczącą różnicę w czasie do wystąpienia progresji choroby u pacjentek otrzymujących leczenie AT w porównaniu z pacjentkami leczonymi schematem FAC (8,2 w porównaniu do 6,2 miesiąca; p=0,029). Mediana okresu przeżycia była większa w grupie otrzymującej paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z grupą otrzymującą FAC (23,0 w porównaniu z 18,3 miesiąca; p=0,004).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ramieniu AT i FAC odpowiednio 44% i 48% pacjentek poddano po zakończeniu leczenia chemioterapii z zastosowaniem taksanów, odpowiednio w 7% i 50% przypadków. Całkowity odsetek odpowiedzi był również znacząco większy w ramieniu AT w porównaniu z ramieniem FAC (68% wobec 55%). Pełną odpowiedź na leczenie stwierdzono u 19% pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną w porównaniu z 8% pacjentek leczonych według schematu FAC. Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności leczenia zostały następnie potwierdzone przez niezależną, zaślepioną analizę. W drugim, kluczowym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonego stosowania paklitakselu z produktem Herceptin były oceniane jako planowa analiza podgrup pacjentów (z rakiem piersi z przerzutami, otrzymujących uprzednio adjuwantowe leczenie antracyklinami) z badania HO648g.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie dowiedziono skuteczności leczenia produktem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej adjuwantowego leczenia antracyklinami. U 188 pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca 4 mg/kg mc, a następnie 2 mg/kg mc./tydzień) z paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie do monoterapii paklitakselem (175 mg/m2 pc.), podawanym w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie. Paklitaksel podawano w 3-godzinnej infuzji co 3 tygodnie przez co najmniej 6 cyklów leczenia, podczas gdy trastuzumab podawano raz w tygodniu, aż do wystąpienia progresji choroby.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało istotną korzyść z leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii w kategoriach czasu do wystąpienia progresji choroby (6,9 wobec 3,0 miesięcy), współczynnika odpowiedzi (41% wobec 17%) i czasu trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesiąca). Najważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem były zaburzenia czynności serca (patrz punkt 4.8). Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca Skuteczność paklitakselu (175 mg/m2 pc.) podawanego przed cisplatyną (80 mg/m2 pc.) w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca oceniano w dwóch badaniach III fazy (367 pacjentów, u których stosowano schemat leczenia obejmujący paklitaksel). Oba badania były randomizowane: w jednym grupa porównawcza otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m2 pc., a w drugim tenipozyd w dawce 100 mg/m2 pc. przed cisplatyną w dawce 80 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(367 pacjentów w grupie porównawczej). Wyniki obu badań były podobne. W odniesieniu do głównego wyniku badania, jakim była śmiertelność, nie stwierdzono istotnych różnic między porównywanymi schematami (mediany czasu przeżycia w schematach leczenia zawierających paklitaksel wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca, a w grupach porównawczych 8,6 i 9,9 miesiąca). Podobnie, nie było różnic w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia. Obserwowano natomiast znaczącą korzyść w kategorii czasu odpowiedzi klinicznej na stosowane leczenie. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie w odniesieniu do utraty apetytu mają schematy leczenia zawierające paklitaksel. Dowiedziono jednak, że schemat ten jest mniej korzystny w odniesieniu do neuropatii obwodowej (p<0,008).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowany mięsak Kaposi'ego w przebiegu AIDS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem Kaposi'ego w przebiegu AIDS, uprzednio leczonych ogólnoustrojową chemioterapią, oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza. Spośród 107 pacjentów 63 uznano za opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację do oceny skuteczności leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne antracykliny ogólny współczynnik skuteczności (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 cyklach leczenia wynosił 57% (przedział ufności: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie widocznych było po pierwszych 3 cyklach leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi na leczenie był porównywalny do obserwowanego u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali inhibitora proteazy (55,6%) oraz do pacjentów, którzy go otrzymali co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%).

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów opornych na liposomalne antracykliny wynosił 468 dni (95% przedział ufności od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do obliczenia, ale dolna granica 95% przedziału ufności wynosiła w tej grupie 617 dni.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszenie stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne paklitakselu ustalano po podaniu dawek 135 mg/m2 pc. i 175 mg/m2 pc. w infuzjach trwających 3 i 24 godziny. Oszacowany średni końcowy okres półtrwania obejmował zakres od 3,0 do 52,7 godziny, a średnie wartości klirensu całkowitego, na podstawie analizy niekompartmentowej, mieściły się w zakresie od 11,6 do 24,0 l/h/m2 pc. Wydaje się, że całkowity klirens paklitakselu zmniejsza się w przypadku większych stężeń paklitakselu w osoczu. Średnia wartość objętości dystrybucji paklitakselu w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m2 pc., co wskazuje na dużą dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej i (lub) silne wiązanie z tkankami. Podanie rosnących dawek paklitakselu w trzygodzinnej infuzji prowadziło do nieliniowej farmakokinetyki leku. Zwiększenie dawki o 30% (od 135 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

do 175 mg/m2 pc.) powodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC 0-∞ odpowiednio o 75% i 81%. Po dożylnym podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji 19 pacjentom z KS, średnia wartość Cmax wynosiła 1,530 ng/ml (zakres 761-2,860 ng/ml), a średnia wartość AUC wynosiła 5,619 ng x h/ml (zakres 2,609-9,428 ng x h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m2 pc. (zakres 11-38), a objętość dystrybucji wynosiła 291 l/m2 pc. (zakres 121-638). Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił średnio 23,7 godziny (zakres 12-33). Różnice osobnicze w ogólnoustrojowej ekspozycji na paklitaksel były minimalne. Nie było dowodów kumulacji paklitakselu podawanego po wielokrotnych cyklach leczenia. Badania in vitro wykazały, że u ludzi 89-98% leku związane jest z białkami surowicy. Obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. Dystrybucja i metabolizm paklitakselu u ludzi nie zostały w pełni poznane.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na znaczny klirens pozanerkowy. Głównymi mechanizmami eliminacji paklitakselu mogą być metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Wydaje się, że paklitaksel jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Po podaniu znakowanego izotopem paklitakselu, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywnego związku wydalane było z kałem w postaci, odpowiednio, 6-alfa-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6-alfa-3'-p-dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest, odpowiednio, przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 i przez obydwa. Nie badano formalnie wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na wydalanie paklitakselu podanego w 3-godzinnej infuzji. Wartości parametrów farmakokinetycznych u jednego pacjenta poddawanego hemodializie, który otrzymywał paklitaksel w dawce 135 mg/m2 pc.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

w 3-godzinnej infuzji mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych. W badaniach klinicznych, w których podawano jednocześnie paklitaksel i doksorubicynę, dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone. Całkowita ekspozycja na doksorubicynę była o 30% większa, gdy paklitaksel był podawany bezpośrednio po doksorubicynie niż gdy leki podawano w odstępie 24 godzin. Przed podaniem paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną, doksorubicyną lub trastuzumabem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego każdego z tych leków, w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano właściwości rakotwórczych paklitakselu. Jednak ze względu na farmakodynamiczny mechanizm działania paklitaksel może być środkiem o potencjalnym działaniu rakotwórczym i genotoksycznym. Badania in vitro i in vivo na doświadczalnych modelach u ssaków wykazały, że paklitaksel ma właściwości mutagennie.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Makrogologlicerolu rycynooleinian Etanol bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Polioksyetylowany olej rycynowy może powodować wypłukiwanie di(2-etyloheksylo)ftalanu [DEHP] z pojemników impregnowanych polichlorkiem winylu (PCW), w ilości zależnej od czasu oraz stężenia. Dlatego przygotowanie, przechowywanie i podawanie rozcieńczonego produktu Paclitaxel-Ebewe należy wykonywać z zastosowaniem sprzętu i pojemników, które nie zawierają PCW. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolki przed otwarciem: 3 lata Fiolki po otwarciu, przed rozcieńczeniem: Po wielokrotnym wprowadzeniu igły do fiolki wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze 25°C.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu fiolki z koncentratem do sporządzania roztworu produkt można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze 25°C. Za stosowanie innego czasu i warunków przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik. Po rozcieńczeniu: Wykazano, że przygotowany roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 25°C i w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania sporządzonego roztworu odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolka przed otwarciem: przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy butylowej z aluminiowym uszczelnieniem, w tekturowym pudełku, zawierające 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml lub 100 ml roztworu. W kartonie znajduje się 1, 5 lub 10 fiolek z ochronnym opakowaniem (Onco-Safe lub Sleeving) albo bez takiego opakowania. Opakowania Onco-Safe i Sleeving nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępowanie z produktem leczniczym: Tak jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych, podczas przygotowania produktu Paclitaxel-Ebewe należy zachować ostrożność.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Kobiety w ciąży lub w wieku rozrodczym należy ostrzec, aby unikały kontaktu z lekami cytotoksycznymi. Produkt leczniczy powinien być rozcieńczany przez przeszkolony personel w warunkach aseptycznych, w miejscu do tego przeznaczonym. Należy nosić odpowiednie rękawice ochronne. Należy unikać kontaktu leku ze skórą i błonami śluzowymi. Jeśli lek dostanie się na skórę, należy przemyć ją wodą z mydłem. Miejscowy kontakt z roztworem powoduje mrowienie, pieczenie i zaczerwienienie. W razie kontaktu leku z błonami śluzowymi, należy przemyć je obficie wodą. Wdychanie oparów roztworu powodowało duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności. Jeśli zamknięte fiolki przechowywane są w lodówce, może wytrącić się osad, który ponownie rozpuszcza się po lekkim poruszeniu lub nawet bez poruszenia, gdy fiolka osiąga temperaturę pokojową. Nie ma to wpływu na jakość produktu. Jeżeli roztwór pozostaje mętny lub jeśli powstały osad nie rozpuszcza się, fiolkę należy zniszczyć.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po wielokrotnym wprowadzaniu igły i pobieraniu produktu z fiolki, zawartość fiolek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, chemiczną i fizyczną do 28 dni w temperaturze 25ºC. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inne warunki oraz czas przechowywania produktu. Przygotowanie produktu leczniczego do podania dożylnego: Przed podaniem w infuzji paklitaksel musi być rozcieńczony w warunkach aseptycznych 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań, lub mieszaniną 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i 5% roztworu glukozy, do końcowego stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml. Wykazano, że przygotowany roztwór do infuzji zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w temperaturze 5ºC i w temperaturze 25ºC, jeśli został rozcieńczony 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie jest zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8ºC, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego zastosowania. W trakcie przygotowywania roztwory mogą być mętne ze względu na nośnik zawarty w leku, którego nie można usunąć przez filtrowanie. Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem wewnętrznym z mikroporowatą błoną (średnica porów nie większa niż 0,22 µm). Nie stwierdzono istotnej utraty mocy produktu podczas symulowanego podawania roztworu przez zestaw do infuzji dożylnych z filtrem wewnętrznym. Istnieją rzadkie doniesienia o wytrącaniu osadu podczas podawania paklitakselu, zazwyczaj pod koniec 24-godzinnej infuzji.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wprawdzie nie wyjaśniono przyczyny precypitacji, jest to prawdopodobnie spowodowane nadmiernym wysyceniem rozcieńczonego roztworu. W celu zmniejszenia ryzyka precypitacji, roztwór paklitakselu należy użyć możliwie jak najszybciej po rozcieńczeniu oraz unikać nadmiernego wstrząsania lub wzburzania. Przed użyciem należy dokładnie przepłukać zestaw do infuzji. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu, a w razie wytrącania osadu należy przerwać podawanie infuzji. Aby zminimalizować ekspozycję pacjenta na DEHP, który może być wypłukiwany z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego impregnowanego PCW, rozcieńczone roztwory produktu Paclitaxel-Ebewe należy przechowywać w butelkach, które nie zawierają PCW (wykonanych ze szkła, polipropylenu) lub w workach plastikowych (z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez polietylenowe zestawy do infuzji.

CHPL leku Paclitaxel-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zastosowanie urządzeń filtrujących wyposażonych w krótkie odcinki wlotowe i (lub) wylotowe drenów wykonanych z PCW nie powodowało istotnego wypłukiwania DEHP. Usuwanie: Cały sprzęt użyty do przygotowania i podawania lub taki, który w jakikolwiek sposób miał styczność z paklitakselem, należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dla postępowania z cytostatykami.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Apealea 60 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 60 mg paklitakselu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 1 mg paklitakselu (micelarnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 3,77 mg (0,164 mmol) sodu. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera około 3,06 mg (0,133 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek w kolorze od zielonożółtego do żółtego.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z pierwszym nawrotem wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Apealea należy podawać wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa, w ośrodkach specjalizujących się w podawaniu środków cytotoksycznych. Nie należy stosować go zamiennie z innymi produktami paklitakselu. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Apealea to 250 mg/m 2 powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA), podawane przez sześć cykli co trzy tygodnie w postaci wlewu dożylnego przez 1 godzinę, zakończonego podaniem karboplatyny. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 5–6 mg/mL×min. Modyfikowanie dawki i odroczenia w trakcie leczenia W przypadku pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi neutropenia (poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l), gorączka neutropeniczna lub trombocytopenia (poziom płytek < 100 × 10 9 /l) należy odroczyć kolejny cykl leczenia do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu neutrofilów ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia poziomu płytek ≥ 100 × 10 9 /l.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

W kolejnych cyklach należy rozważyć redukcję dawki produktu Apealea początkowo o 50 mg/m 2 i dodatkowo o 25 mg/m 2 (patrz tabela 1). W przypadku gorączki neutropenicznej lub obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l) w cyklach leczenia po powrocie do normy należy zmniejszyć dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC. Dla zapewnienia prawidłowego stosowania karboplatyny zaleca się, aby osoba przepisująca produkt zapoznała się również z informacjami dotyczącymi przepisywania karboplatyny. Należy rozważyć redukcję dawki i (lub) odroczenie leczenia w przypadku wystąpienia jakichkolwiek znaczących klinicznie działań niepożądanych, przedstawionych w tabeli 1. Tabela 1. Odroczenie leczenia i redukcja wielkości dawki w zależności od działań niepożądanych spowodowanych przez leki

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Obserwacjaa	Odroczenie kolejnego cyklu produktu Apealea/karboplatyny	Dawka produktu Apealea w kolejnych cyklach (mg/m2)b
Toksyczność hematologicznab
poziom neutrofilów< 1,5 × 109/llubpoziom płytek < 100 × 109/l lubgorączka neutropeniczna	Wstrzymać leczenie do czasu przywrócenia prawidłowego poziomu	Standardowa dawka:	250
Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Zaburzenia układu nerwowego
obwodowa neuropatiaczuciowa stopnia ≥ 2lubneuropatia ruchowa stopnia≥ 2	Wstrzymać leczenie do czasu powrotu do stopnia < 2	Redukcja dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Możliwa redukcja dawki:
Poziom redukcji drugiej dawki:	175
Wszystkie inne działania niepożądane
Każda toksyczność stopnia 4	Przerwać leczenie
Każda toksyczność stopnia 3, z wyjątkiem nudności, wymiotów i biegunki	Wstrzymać leczenie do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1	Możliwe redukcje dawki:
Poziom redukcji pierwszej dawki:	200
Poziom redukcji drugiej dawki:	175

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia działań niepożądanych definiuje się zgodnie z klasyfikacją Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). b Należy zredukować dawkę karboplatyny o 1 jednostkę AUC w cyklach leczenia po wystąpieniu gorączki neutropenicznej albo obniżonego poziomu płytek krwi (< 75 × 10 9 /l). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × górna granica normy (ang. upper limit of normal, ULN) i aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase, AST) ≤ 10 × ULN) mogą być leczeni takimi samymi dawkami jak pacjenci z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN) zalecana jest redukcja dawki o 20%.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Obniżoną dawkę można zwiększać do poziomu, jaki otrzymują pacjenci z prawidłową czynnością wątroby, jeśli pacjent będzie tolerował leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN brak jest dostatecznych danych, które pozwoliłyby na sformułowanie rekomendacji dotyczących dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wielkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) odpowiednio 89–60 ml/min albo 59–30 ml/min) można leczyć produktem Apealea bez modyfikacji dawki. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) nie należy leczyć paklitakselem (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dodatkowej redukcji dawki, poza sytuacjami, kiedy jest to zalecane dla wszystkich pacjentów, w przypadku osób w wieku 65 lat i powyżej.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Spośród 391 pacjentek z rakiem jajnika, biorących udział w randomizowanym badaniu i przyjmujących produkt Apealea w połączeniu z karboplatyną, 13% miało od 65 do 74 lat. W tej ograniczonej grupie pacjentek częściej niż wśród pacjentek w wieku poniżej 65 lat obserwowano utratę łaknienia, zmęczenie, ból mięśni, ból stawów, obwodową neuropatię czuciową i biegunkę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat (2% pacjentek w tym badaniu). Pacjenci rasy innej niż biała Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Apealea u pacjentów rasy innej niż biała, zaś obecne dane nie wystarczają do zalecenia dodatkowych modyfikacji dawki (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia neuropatii należy postępować zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi redukcji dawki z tabeli 1. Dzieci i młodzież Stosowanie paklitakselu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: nabłonkowy rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i rak jajowodu.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Apealea u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat. Sposób podawania Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Po rekonstytucji proszku roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Roztwór ten należy podać w infuzji dożylnej w ciągu około jednej godziny (120–140 kropli/min). Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Ważne jest przepłukanie zestawu do infuzji oraz cewnika lub kaniuli przed podaniem i po podaniu przy użyciu roztworu do rekonstytucji, tak aby uniknąć przypadkowego wprowadzenia w tkanki otaczające, a także dla zapewnienia podania pełnej dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Wyjściowy poziom neutrofilów < 1,5 × 10 9 /l.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hematologia Paklitaksel powoduje supresję szpiku (przede wszystkim neutropenię). Neutropenia to działanie niepożądane zależne od dawki i ograniczające dawkę. Z tego względu podczas leczenia produktem Apealea należy często oznaczać pełną morfologię krwi. W głównym badaniu przedrejestracyjnym około jedna trzecia pacjentów otrzymywała czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony stimulating factor, GCSF) w celu leczenia neutropenii. Lekarze praktycy powinni rozważyć w indywidualnych przypadkach, czy pacjent może odnieść korzyść z GCSF. Nie należy podawać pacjentom kolejnego cyklu do czasu przywrócenia liczby neutrofilów o wartości ≥ 1,5 × 10 9 /l oraz przywrócenia liczby płytek o wartości ≥ 100 × 10 9 /l. Pacjentów z małą liczbą neutrofilów, należy poinformować o zwiększonym ryzyku zakażeń. Ryzyko supresji szpiku wzrasta ze względu na leczenie w połączeniu z karboplatyną.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku supresji szpiku należy przestrzegać zalecanych dawek produktu Apealea oraz karboplatyny (patrz punkt 4.2). Neuropatia Obwodowa neuropatia czuciowa i neuropatia obwodowa to bardzo częste działania niepożądane. W przypadku neuropatii czuciowej lub ruchowej stopnia ≥ 2 według CTCAE należy wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia do stopnia < 2, a następnie we wszystkich kolejnych cyklach stosować zredukowaną dawkę (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania produktu Apealea u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak może u nich występować podwyższone ryzyko toksyczności, szczególnie wynikającej z supresji szpiku. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako bilirubina całkowita > 1 do ≤ 5 × ULN i AST ≤ 10 × ULN (patrz punkt 4.2) należy zachować ostrożność podczas leczenia i ściśle monitorować tych pacjentów pod kątem dalszych zaburzeń czynności wątroby i supresji szpiku.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy mają stężenie bilirubiny całkowitej > 5 × ULN lub AST > 10 × ULN nie należy leczyć paklitakselem. Dolegliwości żołądkowo-jelitowe Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste. Jeśli po podaniu produktu Apealea występują u pacjenta nudności, wymioty i biegunka, można leczyć go środkami przeciwwymiotnymi i (lub) przeciwbiegunkowymi. U pacjentów, u których wcześniej przy leczeniu cytotoksycznymi produktami leczniczymi występowały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, można rozważyć premedykację. Reakcje związane z wlewem Podczas infuzji produktu Apealea bardzo często występują reakcje miejscowe w miejscu wlewu. Do obserwowanych reakcji w miejscu infuzji należą ból, zapalenie żył, przebarwienia, zaczerwienienie, obrzęk i wysypka. Reakcje te występują częściej podczas pierwszej infuzji i można je złagodzić, zmniejszając szybkość infuzji.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent doświadcza silnego bólu lub innej ciężkiej reakcji na infuzję produktu Apealea, zaleca się rozważenie zastosowania centralnego dostępu żylnego. Należy zachować ostrożność i unikać przypadkowego wprowadzenia produktu podczas podawania dożylnego do otaczających tkanek. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek oznak podania pozanaczyniowego należy podjąć natychmiastowe działania: przerwać infuzję, zaaspirować płyn z cewnika lub kaniuli przed wycofaniem igły, podać w dotknięty obszar jałową sól fizjologiczną lub płyn Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu i uważnie obserwować tę okolicę. W celu uniknięcia przypadkowego podania do tkanek otaczających oraz zapewnienia podania dożylnego pełnej dawki należy przed podaniem i po podaniu przepłukać zestaw do infuzji i cewnik lub kaniulę. Nadwrażliwość Większość reakcji nadwrażliwości, związanych z produktem Apealea, ma łagodny do umiarkowanego stopień nasilenia i głównie obejmuje zaburzenia dotyczące skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia ogólnoustrojowe oraz zmiany w miejscu podania.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano jednak ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny. Mniej nasilone objawy, takie jak zaczerwienienie lub reakcje skórne, nie wymagają przerywania leczenia. Przypadki umiarkowane mogą wymagać przed kolejnymi cyklami leczenia premedykacji kortykosteroidami, lekami antyhistaminowymi lub antagonistami H 2 . Ciężkie reakcje, takie jak niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, duszności wymagające preparatów rozszerzających oskrzela, obrzęk naczynioruchowy oraz uogólniona pokrzywka wymagają natychmiastowego przerwania podawania paklitakselu i rozpoczęcia leczenia objawowego. Pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje, nie należy ponownie poddawać ekspozycji na paklitaksel. Należy uważnie obserwować pacjentów w trakcie leczenia, szczególnie te osoby, u których wcześniej doszło do reakcji nadwrażliwości na jakikolwiek preparat z grupy taksanów.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzeczywistej częstości, stopnia nasilenia i czasu do wystąpienia reakcji nadwrażliwości z powodu produktu Apealea nie można było określić na etapie klinicznego opracowywania produktu ze względu na terapię łączoną z karboplatyną. Nie można wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem, pojawiających się po infuzji karboplatyny. Łysienie Łysienie jest bardzo częstą reakcją niepożądaną i występuje na wczesnym etapie leczenia. Może mieć znaczący wpływ na to, jak pacjent postrzega siebie, i na jakość życia. Należy porozmawiać z pacjentem o prawdopodobieństwie wystąpienia tego efektu niepożądanego oraz o dostępnych środkach, które pozwolą go złagodzić, na przykład stosowaniu czepków chłodzących. W badaniach z użyciem produktu Apealea 45% pacjentów zgłaszało łysienie w trakcie terapii. Kardiotoksyczność U niektórych pacjentów otrzymujących produkt Apealea obserwowano niewydolność serca.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach pacjenci byli wcześniej poddani ekspozycji na kardiotoksyczne produkty lecznicze, takie jak doksorubicyna, albo mieli problemy kardiologiczne w wywiadzie. Tacy pacjenci powinni być skrupulatnie monitorowani przez lekarzy pod kątem wystąpienia zdarzeń kardiologicznych. Pacjenci w wieku 65 i więcej lat Nie było znaczącej różnicy pomiędzy ogólną tolerancją w grupie w wieku 65–74 lat a pacjentami młodszymi. Dostępne są ograniczone dane dotyczące użycia u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Wobec tego faktu, jak również możliwości osłabienia i chorób współistniejących, należy uważnie monitorować pacjentów w starszym wieku. Rasa Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Apealea u pacjentów rasy innej niż biała. Jednak badania dotyczące pacjentów z rakiem sutka, leczonych schematem zawierającym paklitaksel, wskazują na potencjalnie podwyższone ryzyko neuropatii u pacjentów ras innych niż biała (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera około 1,4 g sodu w jednej dawce (0,77 g/m 2 BSA; 3,06 mg na ml), co odpowiada 70% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu, wynoszącego dla osoby dorosłej 2 g.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań oceniających interakcje pomiędzy produktem Apealea a innymi produktami leczniczymi. Katalizatorem metabolizmu paklitakselu jest częściowo cytochrom P450, izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując paklitaksel wraz z lekami, które hamują CYP2C8 albo CYP3A4 (np. ketokonazolem i innymi imidazolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, fluoksetyną, gemfibrozylem, klopidogrelem, cymetydyną, rytonawirem, sakwinawirem, indynawirem i nelfinawirem), ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać jego toksyczność. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami, które indukują CYP2C8 lub CYP3A4 (np. rifampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, efawirenzem, newirapiną), ze względu na możliwość zmniejszonej skuteczności, wynikającej z obniżonej ekspozycji na paklitaksel.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

Apealea zawiera jako substancje pomocnicze mieszaninę dwóch pochodnych kwasu retinowego. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wykazały, że pochodne te mają działanie hamujące na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu na CYP2D6. Wobec braku badań in vivo , dotyczących hamowania CYP2B6 i CYP2C9, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu Apealea i substancji metabolizowanych głównie przez te enzymy CYP. Produkt Apealea jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z karboplatyną (patrz punkt 4.1). Należy najpierw podawać produkt Apealea, a następnie karboplatynę. W oparciu o dane z piśmiennictwa nie należy oczekiwać żadnej istotnej klinicznie interakcji pomiędzy paklitakselem i karboplatyną. Obserwowano istotną klinicznie interakcję farmakokinetyczną między paklitakselem i cisplatyną.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

W przypadku podawania paklitakselu przed cisplatyną profil bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w rozpuszczalniku jest zgodny z opisywanym dla stosowania go pojedynczo. Kiedy podawano paklitaksel w rozpuszczalniku po cisplatynie, pacjenci wykazywali bardziej nasiloną supresję szpiku i o około 20% obniżony klirens paklitakselu. Podobnego działania można oczekiwać dla produktu Apealea (paklitakselu micelarnego). Pacjentki leczone paklitakselem mogą być w większym stopniu narażone na niewydolność nerek w porównaniu do cisplatyny stosowanej pojedynczo w nowotworach złośliwych narządów ginekologicznych.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania paklitakselu u kobiet ciężarnych. Podejrzewa się, że paklitaksel podawany podczas ciąży może prowadzić do ciężkich wad urodzeniowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować paklitakselu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny wymaga takiego leczenia. Karmienie piersią Paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane u dzieci karmionych piersią, produkt Apealea jest przeciwwskazany do stosowania w czasie laktacji. Na czas trwania terapii należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Badania na zwierzętach leczonych paklitakselem wykazały obniżoną płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Apealea wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Apealea może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zalecić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze istotne klinicznie reakcje niepożądane związane ze stosowaniem produktu Apealea to neutropenia, zaburzenia żołądka i jelit, neuropatia obwodowa, ból stawów lub mięśni oraz reakcje w miejscu wlewu. Działań niepożądanych doświadczyło około 86% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość działań niepożądanych, wymienionych w tabeli 2, definiowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

W tabeli 2 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem produktu Apealea w połączeniu z karboplatyną, zaobserwowane w badaniu klinicznym (N = 391) oraz działania niepożądane z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Tabela 2: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często:	Posocznica, ropień, zapalenie płuc, grypa, wirusowe infekcje dróg oddechowych, opryszczka zwykła, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie migdałków, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zapalenie pęcherza
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często:	Ból spowodowany przerzutami
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często:	Neutropeniaa
Często:	Gorączka neutropenicznaa, leukopeniaa, trombocytopeniaa, granulocytopenia, niedokrwistośća
Niezbyt często:	Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowea, pancytopenia, toksyczność hematologiczna, koagulopatie

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często:	Nadwrażliwość
Niezbyt często:	Wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość na lek
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często:	Utrata łaknienia
Niezbyt często:	Hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, odwodnienie, zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często:	Depresja, bezsenność, lęk
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często:	Obwodowa neuropatia czuciowaa,b, neuropatia obwodowaa,b
Często:	Niedoczulica, zawroty głowy, parestezje, obwodowaneuropatia ruchowa, zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często:	Stan padaczkowy, śpiączka, udar naczyniowy mózgu, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, letarg, hipotonia, neurotoksyczność, polineuropatia, polineuropatia w nowotworach złośliwych, odczucie pieczenia, senność, zaburzenia poznawcze, porażenie nerwu twarzowego, encefalopatia, wodogłowie
Zaburzenia oczne	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, podrażnienie oczu, dyskomfort w obrębie oczu, zwiększona produkcja łez
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często:	Zawroty głowy, głuchota, zaburzenia dotyczące ucha wewnętrznego, szumy uszne
Zaburzenia pracy serca	Często:	Dławica piersiowa, tachykardia
Niezbyt często:	Zatrzymanie akcji serca, przewlekła niewydolność serca, sinica, migotanie przedsionków, tachykardia zatokowa, kołatanie serca, bradykardia zatokowa
Zaburzenia naczyniowe	Często:	Niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie, zapalenie żył, ból żył, przekrwienie
Niezbyt często:	Zapaść krążeniowa, zakrzepica żylna, zapalenie naczyń, zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żył głębokich, obrzęk limfatyczny, zapalenie żył powierzchownych, zakrzepowe zapalenie żył, wahania ciśnienia krwi, krwotok, angiopatia, uderzenia gorąca, bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często:	Duszność, niedrożność nosa
Niezbyt często:	Niewydolność oddechowa, krwawienie z nosa, kaszel, ból gardła, zaburzenia dotyczące gardła, asfiksja, skurcz oskrzeli, dysfonia, alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa, kaszel alergiczny, dyskomfort w obrębie gardła

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Objawy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często:	Biegunkaa, nudnościa, wymiotya
Często:	Ból brzucha, zaparcia, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często:	Rozstrzeń żołądka, zapalenie żołądka, dyskomfort w brzuchu, ból podbrzusza, niestrawność, kamienie kałowe, zaburzenia czynności jelit, krwawienie z dziąseł, stolce smołowate, parestezje w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Niezbyt często:	Zapalenie wątroby, zaburzenia wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często:	Łysieniea
Często:	Rumień, wysypka, świąd, pokrzywka
Niezbyt często:	Obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, przebarwienia skóry, zwiększona potliwość, wysypka grudkowa, dermatoza pęcherzowa, obrzmienie twarzy, zaburzenia pigmentacji, suchość skóry, zimny pot, sinica marmurkowata, zaburzenia paznokci, świąd alergiczny, zaburzenia dotyczące skóry
Częstość nieznana:	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejc
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często:	Ból stawówa, ból mięśnia
Często:	Ból pleców, ból kości, ból mięśniowo-szkieletowy, osłabienie mięśni, ból kończyn
Niezbyt często:	Krwawienie do stawów, dyskomfort mięśniowo- szkieletowy, uczucie ciężkości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często:	Azotemia
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niezbyt często:	Krwotok z pochwy, ból w miednicy, ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często:	Asteniaa, zmęczeniea, reakcje w miejscu infuzjia,d
Często:	Obrzęk obwodowy, ból, gorączka, dyskomfort wklatce piersiowej, hipertermia, obrzęk twarzy
Niezbyt często:	Zgon, niewydolność wielonarządowa, obrzęk, ból w miejscu podania, krwotok z okolicy cewnika, obrzęk okolicy cewnika, miejscowe obrzmienie, uogólniony obrzęk, przepuklina, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, miejscowy obrzęk, hipotermia, dreszcze, uczucie gorąca
Badania diagnostyczne	Niezbyt często:	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

a Patrz Opis wybranych działań niepożądanych. b Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. c c Zgodnie ze zgłoszeniami podczas obserwacji po wprowadzeniu paklitakselu do obrotu. d Obejmuje następujące preferowane terminy: ból w miejscu infuzji, zapalenie żył w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, przebarwienia w miejscu infuzji, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu infuzji, zapalenie w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, parestezje w miejscu infuzji, podrażnienie w miejscu infuzji i wysypkę w miejscu infuzji. Opis wybranych działań niepożądanych W głównym badaniu przedrejestracyjnym pacjenci byli albo leczeni produktem Apealea (paklitaksel micelarny) w dawce 250 mg/m 2 w połączeniu z karboplatyną albo paklitakselem w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 w połączeniu z karboplatyną (N = 391 w każdej grupie).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Ogółem uzyskano wyższą częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych w grupie paklitakselu micelarnego (41%) niż w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku (27%). W obu grupach większość ciężkich zdarzeń niepożądanych stanowiła toksyczność hematologiczna. Nie stwierdzono różnic pomiędzy dwiema grupami badanymi w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w żadnym momencie w czasie trwania badania ani po jego zakończeniu (głównie wartości 0 lub 1). Zaburzenia krwi i układu chłonnego U niemal wszystkich pacjentów leczonych produktem Apealea występowała neutropenia o różnym stopniu nasilenia, u 79% pacjentów stopnia 3 lub 4. Neutropenia jako ciężka reakcja niepożądana wystąpiła u 29% pacjentów, natomiast gorączka neutropeniczna u 3% pacjentów. Neutropenia cofała się do poziomu ≥ 1,5 × 10 9 /l przed kolejnym cyklem leczenia.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Niemal u wszystkich pacjentów w okresie leczenia występowała niedokrwistość, obniżony poziom płytek i zmniejszony poziom białych krwinek o różnym stopniu nasilenia (odpowiednio 98%, 93% i 98%). Niedokrwistość jako ciężkie zdarzenie niepożądane wystąpiła u 5% pacjentów, natomiast trombocytopenia i leukopenia odpowiednio u 3% i 6% pacjentów. W porównaniu do pacjentów otrzymujących paklitaksel w rozpuszczalniku w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny było więcej osób, u których wystąpiła toksyczność hematologiczna stopnia 3 i 4. U pacjentów z grup leczonych za pomocą paklitakselu micelarnego lub odpowiednio paklitakselu na bazie rozpuszczalnika neutropenia wystąpiła odpowiednio u 79% i 66%, leukopenia u 53% i 34%, trombocytopenia u 18% i 10%, zaś niedokrwistość u 24% i 14%. Zgłaszano rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), często w połączeniu z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w tym badaniu należały nudności (38%), wymioty (22%) i biegunka (15%). Zaburzenia układu nerwowego Neuropatie obwodowe (w tym preferowane terminy: neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowa, polineuropatia i polineuropatia w nowotworach złośliwych) zgłaszano u 29% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Średni czas do ich wystąpienia wynosił 53 dni od pierwszej dawki. Obwodowa neuropatia czuciowa stanowiła najczęstsze zdarzenie i była zgłaszana u 16% pacjentów. Inne powiązane reakcje zgłaszano u 10% pacjentów. W większości (98%) miały one łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (stopień ≤ 2 według CTCAE). Do najczęstszych należały parestezje i niedoczulica.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

W trakcie głównego badania przedrejestracyjnego 46% neuropatii obwodowych oraz większość (78%) powiązanych reakcji ustąpiło. Nie badano zależności częstości i stopnia nasilenia neurotoksyczności od dawki produktu Apealea, obserwowano ją jednak dla innych produktów paklitakselu w innych wskazaniach. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Reakcje nadwrażliwości Większość reakcji nadwrażliwości związanych z produktem Apealea miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości w związku z paklitakselem była podobna w obu grupach (5% pacjentów otrzymywało paklitaksel micelarny, a 7% pacjentów otrzymywało paklitastel w rozpuszczalniku), natomiast częstsze występowanie reakcji nadwrażliwości w związku z karboplatyną obserwowano w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny (12% vs 7%).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Na skutek terapii łączonej nie jest możliwe określenie, czy ta obserwacja jest spowodowana produktem Apealea czy innymi czynnikami. Nie można też wykluczyć opóźnionych reakcji związanych z paklitakselem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie obserwowano u 45% pacjentów. Zaczynało się ono nagle. U większości pacjentów, u których występuje łysienie, należy oczekiwać nasilonej utraty włosów ≥ 50%. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów występował u 19% pacjentów, natomiast ból mięśni u 10%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia i zmęczenie występowały bardzo często, odpowiednio u 23% i 11% pacjentów. Reakcje w miejscu infuzji, takie jak ból, zapalenie żył i rumień, obserwowano u 12% pacjentów (patrz punkt 4.4). Zgłaszano więcej przypadków bólu w miejscu infuzji w grupie otrzymującej paklitaksel micelarny w porównaniu do grupy otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku (odpowiednio 8% i 1%).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

Dodatkowe doświadczenia wynikające z badań klinicznych Produkt Apealea podawano w formie monoterapii łącznie 132 pacjentom, w dawkach od 90 mg/m 2 raz na 3 tygodnie po tygodniową dawkę 250 mg/m 2 w różnych wskazaniach. Na podstawie zebranych danych z badań w schemacie monoterapii bardzo częstymi i szczególnie ważnymi reakcjami niepożądanymi były: neutropenia (45%), zmęczenie (37%), leukopenia (33%), łysienie (30%), nudności (27%), reakcje w miejscu infuzji a (23%), obwodowa neuropatia czuciowa (20%), biegunka (17%), astenia (15%), gorączka (12%), zaparcia (12%), ból stawów (12%), parestezje (11%), ból (11%), wymioty (9%), ból mięśni (9%), obwodowa neuropatia ruchowa (5%), neuropatia (5%), neuropatia obwodowa (5%), trombocytopenia (4%), gorączka neutropeniczna (2%), posocznica (2%), tachykardia (2%), zapalenie żył (2%), zakrzepica (2%).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

a Obejmuje następujące preferowane terminy: zapalenie żył w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu infuzji, wynaczynienie w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta. Należy ukierunkować leczenie na główne oczekiwane objawy toksyczności, a więc nudności, wymioty, biegunkę, supresję szpiku, obwodową neuropatię czuciową i neuropatię obwodową.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest środkiem przeciwmikrotubulowym, który sprzyja budowie mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. Stabilizacja prowadzi do zahamowania normalnej dynamicznej przebudowy sieci mikrotubul, kluczowej dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Ponadto paklitaksel pobudza tworzenie pęczków mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz powstawanie gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z udziałem 789 kobiet z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej i rakiem jajowodu w celu porównania produktu Apealea (paklitaksel micelarny) w połączeniu z karboplatyną z paklitakselem w rozpuszczalniku w połączeniu z karboplatyną.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki były leczone przez sześć cykli co trzy tygodnie, otrzymując albo produkt Apealea 250 mg/m 2 , podawany w postaci infuzji przez 1 godzinę (N = 391), albo paklitaksel w rozpuszczalniku 175 mg/m 2 , podawany w postaci 3-godzinnej infuzji (N = 391). W obu grupach leczonych po infuzji paklitakselu podawano karboplatynę w 30- minutowym odstępie czasu. Pacjentki podzielono w zależności od nawrotu (pierwszy lub drugi) i wartości CA125. W obu grupach leczonych był następnie taki sam odsetek pacjentek po pierwszym i po drugim nawrocie (76% było leczonych po pierwszym nawrocie, a 24% po drugim nawrocie). Pacjentki, które miały wcześniej neuropatię stopnia ≥ 2 albo ciężkie medyczne czynniki ryzyka, obejmujące którykolwiek z głównych układów ciała, nie mogły brać udziału w tym badaniu. Średni wiek wynosił w obu grupach leczonych powyżej 56 lat (zakres 26–81).

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentek zakwalifikowanych do tego badania miała poziom sprawności w skali ECOG równy 0 lub 1 (≥ 96%), proporcje były podobne w obu grupach leczonych. Tylko kilka pacjentek miało poziom sprawności w skali ECOG równy 2. W badaniu klinicznym proporcja pacjentek, które otrzymały sześć cykli leczenia, wynosiła 81% w grupie leczonej paklitakselem micelarnym i 87% w grupie otrzymującej paklitaksel w rozpuszczalniku. Mediana liczby cykli (minimum; maksimum) dla obu grup wynosiła odpowiednio 6 (1;12) i 6 (1;9). Pacjentki otrzymywały premedykację przed infuzją w rozpuszczalniku, paklitakselem micelarnym i karboplatyną, jak przedstawiona w tabeli 3 poniżej. Nie było obowiązku premedykacji przed infuzją paklitakselu micelarnego. Tabela 3. Odsetek pacjentek, które otrzymywały premedykację przed infuzją paklitakselu, karboplatyny albo ogółem (populacja do oceny bezpieczeństwa)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj premedykacji		Apealea(N = 391)		Paklitaksel (w rozpuszczalniku)(N = 391)
Ogółem	Paklitaksel	Karboplatyna	Ogółem	Paklitaksel	Karboplatyna
Kortykosteroidy	43%	6%	39%	99%	97%	15%
Leki antyhistaminowe	19%	4%	16%	85%	85%	9%
Antagoniści H2	5%	2%	2%	90%	90%	1%
Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom	87%	8%	81%	92%	38%	63%

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu odpowiednio 35% pacjentek w grupie paklitakselu micelarnego i 30% pacjentek w grupie paklitakselu w rozpuszczalniku otrzymywało GCSF w celu leczenia neutropenii. Mediana liczby cykli leczenia paklitakselem/karboplatyną dla pacjentek otrzymujących GCSF wyniosła 6 w obu grupach. Mediana liczby cykli stosowania GCSF wyniosła 3 (1;6), a średnia wartość 3.1, w każdej z grup. Podstawową miarą skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). PFS jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano, nie znając przynależności do grupy, na podstawie obrazów tomografii komputerowej, wykorzystując kryteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) 1.0. Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy w PFS ani w przeżyciu całkowitym (OS) między dwiema leczonymi grupami.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę typu non-inferiority przeprowadzono dla PFS w populacji per protocol, wykorzystując określony wcześniej margines. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla PFS przy górnej granicy jednostronnego 97,5% przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,2. Zostało spełnione kryterium non-inferiority dla OS w populacji per protocol przy górnej granicy jednostronnego 97,5% CI dla powiązanego współczynnika ryzyka poniżej 1,185 (tabela 4; rysunki 1 i 2). W populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania (ITT) (n = 789) współczynnik ryzyka dla PFS i OS wynosił odpowiednio 0,85 (95% CI: 0,72;1,00) i 1,02 (95% CI: 0,85;1,22). Tak więc kryterium non-inferiority wykazano dla populacji ITT dla PFS, ale nie dla OS. Podczas analizy danych OS zgon nastąpił w przypadku 56% pacjentów w grupie leczonej paklitakselem micelarnym, natomiast w grupie leczonej paklitakselem w rozpuszczalniku (populacja ITT) odsetek ten wyniósł 60%.

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Analizy typu non-inferiority dla PFS i OS w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentek z nawrotem nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodu (populacja per protocol) a

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Apealeaco 3 tygodnie 250 mg/m2 + karboplatyna(N = 311)	Paklitaksel w rozpuszczalnikuco 3 tygodnie 175 mg/m2 + karboplatyna(N = 333)
Czas przeżycia bez progresji (niezależna ocena)
Zgon lub progresja, n (%)	239 (77%)	270 (81%)
Mediana czasu do zgonu lub progresjichoroby [w miesiącach] (95% CI)	10,3 (10,1;10,7)	10,1 (9,9;10,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,86 (0,72;1,03)
Całkowity czas przeżycia:
Liczba zgonów, n (%)	179 (58%)	206 (62%)
Mediana czasu do zgonu [wmiesiącach] (95% CI)	25,7 (22,9;28,1)	24,8 (21,7;27,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,95 (0,78;1,16)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pierwotna (ang. primary population) w analizie typu non - inferiority została wstępnie zdefiniowana jako populacja per - protocol. Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS (populacja per protocol) Pacjentki Zdarzenia Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku: 311 333 239 270

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba miesięcy

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku:

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba zagrożonych pacjentek w czasie Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS (populacja per protocol) Pacjentki Zdarzenia Apealea: 311. Paklitaksel w rozpuszczalniku: 333 179 206

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba miesięcy

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Apealea: Paklitaksel w rozpuszczalniku:

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba zagrożonych pacjentek w czasie Analiza post-hoc podgrup w zależności od nawrotu Przeprowadzono dodatkowe analizy podgrup w celu zbadania skuteczności w zależności od nawrotu (pierwszy i drugi) w populacji per protocol i ITT. Rysunki 3 i 4 zawierają wyniki dla PFS i OS w populacji per protocol. Rysunek 3. Wykres typu forest plot dla PFS w podziale wg nawrotu (populacja per protocol)

CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Apealea		Paklitaksel w rozpuszczalniku
Nawrót	n	Zdarze- nia (%)	Mediana miesiące (95% CI)		n	Zdarze- nia (%)	Mediana miesiące (95% CI)	marginesnon-inferiority (1,2)	HR (95% CI)
Wszystkie	311	239(77%)	10,3(10,1;10,7)		333	270(81%)	10,1(9,9;10,2)	CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne Apealea Paklitaksel w rozpuszczalniku Nawrót n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) n Zdarze- nia (%) Mediana miesiące (95% CI) marginesnon-inferiority (1,185) HR (95% CI) Wszystkie 311 179(58%) 25,7(22,9;28,1) 333 206(62%) 24,8(21,7;27,1) CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakodynamiczne Współczynniki ryzyka dla OS u pacjentek z pierwszym i drugim nawrotem wynosiły odpowiednio 0,98 (95% CI: 0,79;1,21) i 1,18 (95% CI: 0,79;1,75). W związku z powyższym wyniki w podgrupie pacjentek z pierwszym nawrotem są spójne z wynikami dla całej populacji. Dodatkowo zaobserwowano korzyść dla PFS w przypadku produktu leczniczego Apealea. Dane dotyczące bezpieczeństwa, porównujące leczenie złożone produktem Apealea (paklitaksel micelarny)/ karboplatyną oraz paklitakselem w rozpuszczalniku/ karboplatyną, patrz punkt 4.8. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Apealea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka jajnika (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych), raka otrzewnej (z wyjątkiem nowotworów typu blastoma i mięsaków) i raka jajowodu (z wyjątkiem mięśniakomięsaka prążkowanego i guzów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu Apealea (paklitakselu micelarnego) przy podawaniu dożylnym sugeruje, że produkt ten natychmiast uwalnia paklitaksel do krwi. Farmakokinetykę paklitakselu badano u 22 pacjentów z guzami litymi po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea (dawki od 90 do 275 mg/m 2 ). Dodatkowo w badaniu w układzie naprzemiennym porównywano stężenie paklitakselu całkowite oraz stężenie paklitakselu niezwiązanego w osoczu po 1-godzinnej infuzji produktu Apealea 260 mg/m 2 oraz po 1-godzinnej infuzji paklitakselu związanego z albuminami w tej samej dawce. Stężenie paklitakselu całkowitego w osoczu po podaniu tych dwóch preparatów było podobne. Wykazano, że stężenia osoczowe paklitakselu niezwiązanego, a więc wartość, która odzwierciedla stężenie aktywnego farmakologicznie paklitakselu w organizmie, po podaniu paklitakselu związanego z albuminami i produktu Apealea były równoważne biologicznie (C max i AUC). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o ograniczone dane, C max i AUC wzrastały liniowo po 1-godzinnych infuzjach produktu Apealea w dawkach od 150 do 275 mg/m 2 . Zapewnienie liniowości dawki nie było możliwe, choć obserwowano dużą indywidualną zmienność. Dystrybucja Jak wynika z opublikowanych wyników z badań in vitro , paklitaksel ulega równomiernej dystrybucji między osoczem i krwią. Średnia frakcja niezwiązanego paklitakselu (ang. unbound fraction, fu) po infuzji produktu Apealea wynosiła z upływem czasu od 5,2% do 4,3%. Było to zgodne ze średnią fu po infuzji paklitakselu związanego z albuminami, która z upływem czasu wynosiła od 5,5% do 4,5%. Opisywano wiązanie paklitakselu zarówno z albuminami, jak i z α 1 -kwaśną glikoproteiną, jednak ważne mogą być również inne białka wiążące, takie jak lipoproteiny. Nie ma żadnych doniesień dotyczących substancji aktywnych, które byłyby w stanie wypierać paklitaksel związany z białkami. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne Sam paklitaksel również nie jest prawdopodobnym kandydatem na związek wypierający inne substancje aktywne ze względu na niskie stężenie molowe w osoczu. Jak wynika z opublikowanego piśmiennictwa, badania in vitro wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami. W badaniach in vitro wykazano, że paklitaksel jest substratem dla białek transportujących do wnętrza komórki OATP1B3 i OATP1A2. W trakcie i po infuzji produktu Apealea paklitaksel szybko opuszcza kompartment osoczowy, półokres dystrybucji wynosi około 0,6 godziny. Faza dystrybucji jest więc praktycznie zakończona po 2 godzinach od końca infuzji. Dystrybucja tkankowa jest szeroka, objętość dystrybucji w fazie ostatecznej eliminacji wynosi około 155 l/m 2 , co odpowiada około 280 l u przeciętnego pacjenta o powierzchni ciała 1,8 m 2 . Tak więc podczas fazy eliminacji tylko około 1% paklitakselu w organizmie znajduje się w osoczu. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm i eliminacja W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania paklitakselu po infuzji produktu Apealea wahał się pomiędzy poszczególnymi uczestnikami około 5-krotnie, 5–23 godzin. Podobnie całkowity klirens osoczowy wykazywał około 5-krotne zróżnicowanie, od 8 do 41 l/godzinę. Wysoka osobnicza zmienność klirensu jest prawdopodobnie konsekwencją zmienności aktywności enzymów wątrobowych. Biotransformację i eliminację paklitakselu opisano w opublikowanych badaniach; paklitaksel jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Głównym metabolitem paklitakselu jest 6α-hydroksypaklitaksel. Pozostałe metabolity to 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α,3’- p -dihydroksypaklitaksel. Katalizatorami powstawania tych metabolitów są CYP2C8 i CYP3A4. Nie znaleziono żadnych metabolitów aktywnych farmakologicznie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że paklitaksel jest substratem dla białka transportującego na zewnątrz komórki, P-glikoproteiny. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne Główną drogą wydalania pochodnych paklitakselu u ludzi jest kał, gdzie głównym związkiem jest 6α-hydroksypaklitaksel. Wydalanie przez nerki odpowiada za niewielką część, mniej niż 15% dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × ULN) wykazywali szybkość eliminacji mieszczącą się w normalnym zakresie. Tymczasem pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × ULN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 × ULN) wykazywali redukcję szybkości eliminacji paklitakselu odpowiednio o 22% i 26%. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu do pacjentów o prawidłowej czynności wątroby, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z bilirubiną całkowitą > 1,5 × ULN mają podwyższoną średnią AUC dla paklitakselu o około 20%. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnią wartość C max dla paklitakselu. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dla pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 × ULN. Zaburzenia czynności nerek Nie prowadzono badań klinicznych z użyciem produktu Apealea na pacjentach z zaburzoną czynnością nerek (zalecenia dotyczące dawki, patrz punkt 4.2). Eliminacja przez nerki jest mało istotnym szlakiem dla paklitakselu, dlatego w tej grupie pacjentów nie należy oczekiwać wyższych stężeń w osoczu. Populacyjne badanie farmakokinetyki z wykorzystaniem paklitakselu związanego z albuminami wykazało, że pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) wykazywali szybkość eliminacji podobną do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Wpływ wieku, płci, rasy i wielkości ciała Nie prowadzono analiz wpływu wieku, płci ani wielkości ciała na eliminację produktu Apealea. Opisano jednak populacyjne badanie farmakokinetyki na 168 pacjentach (na 86 mężczyznach i 82 kobietach), leczonych paklitakselem w rozpuszczalniku. Ogółem szybkość eliminacji paklitakselu u mężczyzn była o 20% wyższa w porównaniu do kobiet. Jeśli chodzi o wiek, model populacyjny wskazywał na zmniejszenie o około 5% szybkości eliminacji paklitakselu na wzrost wieku o każde 10 lat w porównaniu do mediany wieku, która w tym badaniu wyniosła 56 lat. Dawało to zmniejszenie o 14% u pacjenta w wieku 86 lat w porównaniu do 56-letniego pacjenta. Ponadto wykazano, że szybkość eliminacji paklitakselu rosła wraz ze wzrostem wielkości ciała. Model wskazywał, że wzrost BSA o 0,2 m 2 będzie prowadził do 9% wzrostu szybkości eliminacji. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Właściwości farmakokinetyczne Jest bardzo mało dostępnych informacji na temat różnic w eliminacji paklitakselu w zależności od rasy. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutageneza, rakotwórczość, zaburzenia płodności Badania in vitro z wykorzystaniem różnych układów komórkowych wykazały, że paklitaksel ma działanie klastogenne, indukuje aberracje chromosomalne, mikrojądra i uszkodzenia DNA. Aberracje chromosomalne wykryto także w badaniach in vivo na myszach i małpach. Paklitaksel nie wykazywał aktywności mutagennej w teście Amesa ani w teście mutacji genowej fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej na jajnikach chomika chińskiego (CHO/HGPRT). Nie badano aktywności rakotwórczej paklitakselu. Paklitaksel jest jednak potencjalnie rakotwórczy ze względu na swój mechanizm działania i wykazaną aktywność genotoksyczną. Paklitaksel w dawkach mniejszych od dawki terapeutycznej dla człowieka wiązano z niską płodnością i toksycznością dla płodów u szczurów. Badania nad toksycznością dawki powtarzanej wykazały nieodwracalne działanie toksyczne w męskich narządach rozrodczych. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ester metylowy kwasu N-(all-trans-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Ester metylowy kwasu N-(13-cis-retinoilo)-L-cysteinowego – sól sodowa Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Po rekonstytucji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną gotowego do użycia produktu przez okres 24 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C, jeżeli produkt był chroniony przed działaniem światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeżeli metoda otwierania i rekonstytucji nie wyklucza ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy bezzwłocznie użyć. Za czas oraz warunki przechowywania gotowego do użycia produktu, który nie został wykorzystany natychmiast, odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C–8 °C). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej pokrytym silikonem, aluminiowym kapslem i zdejmowanym wieczkiem, zawierająca proszek odpowiadający 60 mg paklitakselu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki ostrożności dotyczące podawania Paklitaksel jest przeciwnowotworowym produktem leczniczym. Podczas stosowania produktu Apealea należy zachować ostrożność, podobnie jak w przypadku innych związków potencjalnie toksycznych. Zaleca się używanie rękawiczek, okularów i odzieży ochronnej. Jeśli dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, należy niezwłocznie dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu z błoną śluzową należy obficie spłukać ją wodą. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Produkt Apealea powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w zakresie postępowania z preparatami cytotoksycznymi. Kobiety ciężarne i karmiące piersią nie powinny pracować z produktem Apealea. Produktu po rekonstytucji nie należy rozcieńczać. Rekonstytucja produktu leczniczego Produkt Apealea jest dostarczany w postaci jałowego proszku do rekonstytucji przed użyciem. Po rekonstytucji roztwór zawiera 1 mg/ml paklitakselu w postaci micelarnych nanocząstek. Po rekonstytucji roztwór do infuzji jest klarownym, zielonożółtym płynem. Przez cały czas przygotowywania chronić produkt przed bezpośrednim i (lub) jasnym światłem. W przypadku braku ochrony przed światłem produkt (po rekonstytucji) może być przygotowywany tylko przez krótki czas. Do rekonstytucji należy używać wyłącznie dostępnego w sprzedaży płynu Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiedniego do infuzji. pH roztworu do rekonstytucji musi mieścić się w zakresie od 5,0 do 7,5. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Poniżej zamieszczono akceptowalne stężenia jonów wapnia i magnezu (tabela 5). Tabela 5. Akceptowalne stężenia wapnia i magnezu w płynie Ringera z dodatkiem mleczanu lub octanu, odpowiednim do rekonstytucji CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Jon Zakres (mmol/l) Ca2+ 1,0–3,5* Mg2+ 0,0–2,5* CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne * Roztwory zawierające zarówno Mg 2+ jak i Ca 2+ powinny mieć całkowite (łączne) stężenie Mg 2+ i Ca 2+ w zakresie od 1,0 do 3,5 mmol/l. a. Wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Proszek powinien mieć kolor od zielonożółtego do żółtego. W przypadku zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić fiolkę. Pozostawić fiolki, zabezpieczone przed działaniem światła, na około 20 do 30 minut w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, tak aby osiągnęły temperaturę pokojową. b. Ze względu na podciśnienie w fiolce należy przed wprowadzeniem roztworu do rekonstytucji wyrównać ciśnienie, używając igły albo kolca. Za pomocą jałowej strzykawki wstrzyknąć po 60 ml roztworu do rekonstytucji na fiolkę. Roztwór należy wstrzykiwać powoli, kierując go na wewnętrzną ściankę fiolki, nie zaś bezpośrednio na proszek, ponieważ spowoduje to powstanie piany. c. Delikatnie ręcznie mieszać roztwór przez 20 do 30 sekund, zabezpieczyć przed światłem i odstawić fiolkę na trzy do pięciu minut. d. CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Następnie delikatnie i powoli obracać fiolkę wokół osi lub do góry dnem do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie potrząsać, aby uniknąć powstawania piany. W przypadku obecności cząsteczek stałych należy umieścić fiolki na wytrząsarce i rotować je do 15 minut, chroniąc je przed dostępem światła (wytrząsanie ruchem obrotowym; 200–250 rpm). Etapy c i d nie powinny przekroczyć 30 minut. e. Roztwór powinien być klarowny, w kolorze zielonożółtym, bez widocznych cząstek lub osadu. W przypadku zaobserwowania cząstek, osadu albo zmiany koloru (na pomarańczowoczerwonawy) należy wyrzucić roztwór. f. Wstrzyknąć odpowiednią ilość rekonstytuowanego produktu Apealea do pustego, jałowego worka z etylenu-octanu winylu (EVA). Założyć na worek do infuzji z EVA worek chroniący przed światłem. Wykazano kompatybilność z zestawami do podawania z PVC wolnego od DEHP (tzn. chlorku winylu bez dodatku uplastyczniającego, ftalanu di-2-etyloheksylu). CHPL leku Apealea, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg Dane farmaceutyczne Nie wykazano natomiast kompatybilności z zestawami do podawania zawierającymi DEHP. Należy używać zestawów do podawania, które zawierają 15 µm poliamidowy filtr do płynu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazenir 5 mg/ml, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Pazenir jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Pazenir w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Pazenir powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Pazenir to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Pazenir wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka produktu leczniczego powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Pazenir, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Pazenir w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Pazenir, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Poziom dawki Dawka produktu Pazenir(mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2) Pełna dawka 125 1000 I poziom redukcji dawki 100 800 II poziom redukcji dawki 75 600 Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszaniedawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny Dzień 1 < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniem dawek donormalizacji Dzień 8 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień 15 ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w8. dniu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanego w 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień 15 ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w1. dniu, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom wstosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o1 poziom, a następnie podać czynnikiwzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanego w 1. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Działanie niepożądane Dawka produktu Pazenir Dawka gemcytabiny Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie zzastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma Neuropatia obwodowa:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapalenia śluzówkilub biegunka Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o1 pozioma CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Pazenir to 100 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Pazenir. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc Produkt Pazenir nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy całkowita liczba neutrofili (ANC) wyniesie ≥ 1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Pazenir, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥ 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek > 50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Pazenir(mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą się neutropenią2 (Nadir ANC < 1 500/mm3)LUBNadir ANC < 500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Nadir płytek krwi < 50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5 Drugie Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2 Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym 1. dniu podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 1. stopnia. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuPazenir (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopniaJakiekolwiek inne objawy toksycznościniehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Pazenir i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Pazenir; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Pazenir. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Pazenir u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksyczności u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt leczniczy Pazenir jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu leczniczego Pazenir należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili wynosiła < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Pazenir jest nanocząsteczkową postacią paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej postaci (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej postaci. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności W czasie terapii produktem Pazenir należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Pazenir nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii czuciowej stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Pazenir w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zaleca się zmniejszenie dawki produktu Pazenir we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz gemcytabiny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i kontynuować leczenie gemcytabiną w tej samej dawce. Należy wznowić podawanie produktu Pazenir w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów neuropatii obwodowej do stopnia 0. lub 1. (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Pazenir oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Pazenir i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii, oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Pazenir pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Pazenir nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Pazenir muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Pazenir wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Pazenir oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną w porównaniu z leczeniem gemcytabiną w monoterapii. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Pazenir w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Pazenir i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mnie niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z produktami leczniczymi o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcje ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Pazenir a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu a karboplatyną. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Interakcje Zalecane jest stosowanie produktu Pazenir jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Pazenir nie należy stosować w połączeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i karmienie piersią Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Pazenir. Mężczyźni leczeni produktem Pazenir powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące stosowania paklitakselu w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pazenir u kobiet w wieku rozrodczym należy przeprowadzić test ciążowy. Produktu Pazenir nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Pazenir jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Pazenir możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Zastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzonez zastosowaniem karboplatyny(N = 514) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych Niezbyt często: Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia Posocznica, kandydoza jamy ustnej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: martwica nowotworów, ból przerzutowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 Często: Gorączka neutropeniczna Pancytopenia Gorączkaneutropeniczna, limfopenia Niezbyt często: Zakrzepowa plamicamałopłytkowa Pancytopenia Rzadko Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Niezbyt często: Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość Rzadko: Ciężka nadwrażliwość1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia Utrata łaknienia Często: Odwodnienie, utrata łaknienia,hipokaliemia Odwodnienie Niezbyt często Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia Nieznana: Zespół rozpadu guza1 Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Depresja, bezsenność Często Depresja, bezsenność, lęk Lęk Bezsenność Niezbyt często: Niepokój ruchowy Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku Neuropatia obwodowa Często: Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia Porażenie nerwu VII Nieznana: Porażenie wielu nerwówczaszkowych 1 Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs Zwiększone łzawienie Niewyraźnewidzenie Niezbyt często: Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki Torbielowaty obrzękplamki Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki1 Zaburzenia ucha i błędnika Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Szum uszny, ból ucha Zaburzenia serca CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Często: Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcz nadkomorowy Zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz Rzadko: Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy1,bradykardia Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze,nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne,obwodowe uczucie zimna Uderzenia krwi dogłowy Uderzenia krwi dogłowy Rzadko: Zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa, kaszel Duszność Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, zapalenie błon śluzowych nosa,nieżyt nosa Zapalenie płuc, nieżyt nosa Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech Suchość w gardle,suchość nosa Zapalenie płuc Nieznana: Niedowład strun głosowych1 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności,zaparcia, zapalenie jamy ustnej Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia Często: Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zapalenie drógżółciowych Hiperbilirubinemia Niezbyt często: Hepatomegalia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów,wysypka Wypadaniewłosów, wysypka Często: Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmiernapigmentacja skóry, onycholiza, zmiany w obrębie paznokci Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływna naskórka1 Nieznana: Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej1, 4,twardzina układowa1 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Ból stawów, bólmięśni, bóle kończyn Ból stawów, bólmięśni Często: Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn Osłabienie mięśni,bóle kostne Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Ostra niewydolnośćnerek Niezbyt często: Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu Zespół hemolityczno- mocznicowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Bóle piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia, gorączka, obrzękobwodowy, dreszcze Zmęczenie, astenia, obrzękobwodowy Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka Odczyn w miejscu podawania wlewu Gorączka, bólu w klatce piersiowej Niezbyt często: Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscu podawania wlewu Rzadko: Wynaczynienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Niezbyt często: Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Stłuczenia Rzadko: Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromiennezapalenie płuc CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane 1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną (nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Pazenir i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Nanocząsteczki zbudowane zalbuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (125 mg/m2)/ gemcytabina Gemcytabina Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%) Stopnie 1.-4. (%) Stopień 3.-4. (%) Niedokrwistośća,b 97 13 96 12 Neutropenia a,b 73 38 58 27 Trombocytopeniab,c 74 13 70 9 CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków zapalenia pęcherzyków płucnych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Pazenir i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami zbudowan ymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, a profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Pazenir zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano dawkę 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,6; 6,2 miesiące) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 pc.; 95% CI: 4,2; 9,8 miesięcy) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanymi w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametrskuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(260 mg/m2 pc.) Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2 pc.) Wartość p Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) > 1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) > 1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) > 1. rzut terapii 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) > 1. rzut terapii 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne *Dane te pochodzą z Załącznika do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/m 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo- naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang. Overall Response Rate ). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina (N=431) Gemcytabina (N=430) Przeżywalność ogółem Liczba zgonów (%) 333(77) 359 (83) Mediana przeżywalności ogółem, miesiące(95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HRA+G/G(95% Cl)a 0,72 (0,617; 0,835) Wartość pb <0,0001 Odsetekprzeżywalności % (95% CI) w ciągu 1 roku 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 lat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) 75. percentylprzeżywalności ogółem (miesiące) 14,8 11,4 Przeżycie bez progresji Zgon lub progresja choroby, n (%) 277 (64) 265 (62) Mediana przeżyciabez progresji,miesiące (95% CI) 5,5 (4.47; 5.95) 3,7 (3,61; 4,04) HRA+G/G (95% Cl) 0,69 (0,581; 0,821) Wartość pb <0,0001 Wskaźnik odpowiedzi ogółem Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) 99 (23) 31 (7) 95% CI 19,1;27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG(95% Cl) 3,19 (2,178; 4,662) Wartość p (test chi- kwadrat) <0,0001 CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval ); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu + gemcytabina/gemcytabina. a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne (Pacjenci obarczeni ryzykiem) Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu /GEM: GEM: Albumina i paklitaksel +gemcytabina Gemcytabina CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami zbudowanymi z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PFS wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1 052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi medycznymi czynnikami ryzyka związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N = 521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N = 531) w dawce 200 mg/m 2 pc. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z produktów leczniczych był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) 170 (33%) 132 (25%) 95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593) Wartość pa 0,005 CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość p w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno dla PFS, jak i OS, z górną granicą 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N = 521) Paklitaksel w rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) + karboplatyna(N = 531) Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) Śmierć lub progresja, n (%) 429 (82%) 442 (83%) Mediana czasu przeżycia bez progresji(95% CI) (miesiące) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830; 1,086) Przeżywalność ogółem Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) 360 (69%) 384 (72%) Mediana OS (95% CI) (miesiące) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066) CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne W fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Z 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4; 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu podawane w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 pc. Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 pc. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 pc. przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 pc. paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% - 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50 µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1 741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6α-3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowej infuzji nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc., średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6α-hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 pc., średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n = 130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 8), umiarkowanym (n = 7) lub ciężkim (n = 5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto, eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n = 65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n = 61), umiarkowanym (n = 23) lub ciężkim (n = l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne Po zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m2 do 240 mg/m2; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m2. Przy MTD wynoszącej 240 mg/m2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nanocząsteczek zbudowanych z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na produkt leczniczy wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) Sól sodowa kwasu kaprylowego N-acetylo-DL-tryptofan Chlorek sodu Kwas chlorowodorowy Wodorotlenek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C, jeśli fiolka znajduje się w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym i jest chroniona przed jasnym światłem. Można również stosować inne środki ochrony przed światłem w czystym pomieszczeniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast umieścić w worku do infuzji, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, jeśli jest chroniona przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 15°C–25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, z wyjątkiem gdy metoda otwierania/rekonstytucji/rozpuszczania wyklucza ryzyko zanieczyszczenia drobnoustrojami. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania produktu leczniczego Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Pazenir należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne Produkt Pazenir powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice w ciąży nie powinny pracować z produktem Pazenir. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Pazenir do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie produktu leczniczego Produkt Pazenir sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Pazenir 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitej dyspersji proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, dyspersję należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowitą dyspersję przed użyciem. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić pod katem obecności cząstek stałych. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne Nie należy podawać odtworzonej dyspersji, jeśli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Pazenir do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Pazenir wyrobów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Pazenir należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. CHPL leku Pazenir, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne Do przygotowania lub infuzji produktu Pazenir nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naveruclif 5 mg/ml proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji (proszek do infuzji). pH odtworzonej dyspersji wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-380 mOsm/kg. Proszek o barwie od białej do żółtej lub liofilizowany krążek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Monoterapia produktem leczniczym Naveruclif jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych. Produkt leczniczy Naveruclif w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Naveruclif powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Dawkowanie Rak piersi Zalecana dawka produktu Naveruclif to 260 mg/m 2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie. Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Naveruclif wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm 3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do 220 mg/m 2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy zredukować dalej do 180 mg/m 2 pc. Nie należy podawać produktu Naveruclif, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia. Gruczolakorak trzustki Zalecana dawka produktu Naveruclif w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Naveruclif, wynosi 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Poziom dawki Dawka produktu Naveruclif (mg/m2) Dawka gemcytabiny (mg/m2) Pełna dawka 125 1 000 I poziom redukcji dawki 100 800 II poziom redukcji dawki 75 600 Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki Przerwać leczenie Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i (lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dzieńcyklu ANC(komórki/mm3) Płytki krwi(komórki/mm3) Dawka produktuNaveruclif Dawkagemcytabiny Dzień 1. < 1 500 LUB < 100 000 Należy poczekać z podaniemdawek do normalizacji Dzień 8. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawki o 1 poziom < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki niezmienione: Dzień 15. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniu,a następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku dodawkowania zastosowanego w 8.dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15.: Jeżeli w 8. dniu podano dawki zmniejszone: Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZastosować dawki identyczne jak w 8. dniu. ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zastosować dawki identyczne jak w 8. dniua następnie podać czynniki wzrostu leukocytówLUB CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 8. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie Dzień 15: Jeżeli wstrzymano dawkowanie w 8. dniu: Dzień 15. ≥ 1 000 I ≥ 75 000 Należy powrócić do dawkowania jak w 1. dniu, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 1 poziom w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu ≥ 500 ale < 1 000 LUB ≥ 50 000 ale < 75 000 Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 poziom, a następnie podać czynniki wzrostu leukocytów LUBZmniejszyć dawkowanie o 2 poziomy w stosunku do dawkowania zastosowanegow 1. dniu. < 500 LUB < 50 000 Wstrzymać dawkowanie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Skróty: ANC ( ang . Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Działanie niepożądane Dawka produktu Naveruclif Dawka gemcytabiny Gorączka neutropeniczna:stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Neuropatia obwodowa: stopień 3. lub 4. Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczeniez zastosowaniem dawekmniejszych o 1 pozioma Kontynuować leczenie stosując niezmienione dawkowanie. Reakcje skórne:stopień 2. lub 3. Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma; Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje Zaburzenia żołądka i jelit:stopień 3. zapaleniaśluzówki lub biegunki Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie a Zmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1. Niedrobnokomórkowy rak płuc: Zalecana dawka produktu leczniczego Naveruclif to 100 mg/m 2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Naveruclif. Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc: Produkt Naveruclif nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC wyniesie ≥1 500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm 3 . Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Naveruclif, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm 3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm 3 . Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu. Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Toksyczność hematologiczna Wystąpienie Dawka produktu Naveruclif(mg/m2 pc.)1 Dawka karboplatyny(AUC mg•min/ml)1 Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką neutropeniczną > 38°CLUBOpóźnienie kolejnego cyklu leczenia w związku z utrzymującą sięneutropenią2 (Nadir ANC <1 500/mm3) LUBNadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Nadir płytek krwi <50 000/mm3 Pierwsze 75 4,5 Drugie Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. 2. Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu. Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Toksyczność niehematologiczna Wystąpienie Dawka produktuNaveruclif (mg/m2 pc.)1 Dawkakarboplatyny (AUC mg•min/ml)1 Toksyczność skórna 2. lub 3. stopniaBiegunka 3. stopniaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej3. stopniaNeuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia Jakiekolwiek inne objawy toksyczności niehematologicznej 3. lub 4. stopnia Pierwsze 75 4,5 Drugie 50 3,0 Trzecie Przerwać leczenie Toksyczność skórna, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej4. stopnia Pierwsze Przerwać leczenie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie 1 W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Naveruclif i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Naveruclif. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Naveruclif u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i palitakselu w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można zalecić określonego dawkowania. Nie ma uzasadnienia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i palitakselu w populacji dzieci i młodzieży dla wskazania przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc. Sposób podawania Produkt Naveruclif jest przeznaczony do podawania dożylnego. Przygotowaną do użycia dyspersję produktu Naveruclif należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Laktacja (patrz punkt 4.6). Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm 3 . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Naveruclif jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji. Nadwrażliwość Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem. Hematologia Podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Naveruclif należy często kontrolować morfologię krwi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Produktu Naveruclif nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2). Neuropatia W czasie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i palitakselu często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu Naveruclif w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Naveruclif we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu Naveruclif oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Naveruclif i karboplatyny (patrz punkt 4.2). Posocznica U 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy kontynuować leczenie z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zapalenie pęcherzyków płucnych Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Naveruclif pacjentom z tej grupy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku. Produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Naveruclif nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2). Kardiotoksyczność Wśród pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Naveruclif muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca. Przerzuty do OUN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej. Objawy żołądkowo-jelitowe Jeśli po podaniu produktu Naveruclif wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu zgłaszano występowanie torbielowatego obrzęku plamki żółtej (ang. cystoid macular oedema, CMO). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów z zaburzeniami widzenia należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. W przypadku zdiagnozowania torbielowatego obrzęku plamki żółtej, należy zakończyć leczenie produktem Naveruclif oraz zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Naveruclif w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Inne Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną (patrz punkt 5.1). Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Naveruclif i gemcytabiną (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8 i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Naveruclif a gemcytabiną u ludzi. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną. Zalecane jest stosowanie produktu Naveruclif jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Interakcje Produktu Naveruclif nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Naveruclif. Mężczyźni leczeni produktem Naveruclif powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Naveruclif kobiety mogące zajść w ciążę powinny wykonać test ciążowy. Produktu Naveruclif nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Naveruclif jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią. Płodność Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu powodują niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Naveruclif możliwa jest nieodwracalna bezpłodność. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paklitaksel wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Paklitaksel może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit. Tabelaryczna lista działań niepożądanych W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii w ramach badań klinicznych, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną w przypadku pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w ramach badania klinicznego fazy III (n=421), podawaniem nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w ramach badania klinicznego fazy III (n=514) oraz obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Zastosowano następujące kategorie częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Monoterapia (N=789) Leczenie skojarzone z zastosowaniem gemcytabiny(N =421) Leczenie skojarzonez zastosowaniemkarboplatyny (N = 514) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drógmoczowych Niezbyt często: Posocznica1, posocznica neutropeniczna1, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardzieli, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka pospolita, zakażenie wirusowe, półpasiec, zakażenia grzybicze, zakażenie związane ze stosowaniem cewnika, zakażenie w miejscuwstrzyknięcia Posocznica, kandydoza jamy ustnej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: martwica nowotworów, ból przerzutowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia,limfopenia Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość Neutropenia3, małopłytkowość3, niedokrwistość3,leukopenia3 Często: Gorączka neutropeniczna Pancytopenia Gorączka neutropeniczna, limfopenia Niezbyt często: Zakrzepowa plamica małopłytkowa Pancytopenia Rzadko Pancytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość Rzadko: Ciężka nadwrażliwość1 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt Odwodnienie, utratałaknienia, hipokaliemia Utrata łaknienia CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Często: Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia Odwodnienie Niezbyt często Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,hipoglikemia, hiponatermia Nieznana: Zespół rozpadu guza1 CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Często Depresja, bezsenność, lęk Depresja, bezsenność Niezbyt często: Niepokój ruchowy Lęk Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja Neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwaniesmaku Neuropatia obwodowa Często: Obwodowa neuropatia sensoryczna, zawroty głowy, ruchowa neuropatia obwodowa, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, opaczneodczuwanie smaku Zawroty głowy, ból głowy, opaczne odczuwanie smaku Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, omdlenia, zawroty głowy ze zmiany położenia, dyskineza, osłabienie odruchów, neuralgia, ból neuropatyczny, drżenie,utrata czucia Porażenie nerwu VII Nieznana: Porażenie wielu nerwów czaszkowych 1 Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oczu, suche zapalenie rogówki i spojówki, wypadanie brwii rzęs Zwiększone łzawienie Niewyraźne widzenie Niezbyt często: Obniżenie ostrości wzroku, nieprawidłowe widzenie, podrażnienie oczu, ból oka, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, swędzenie oczu,zapalenie rogówki Torbielowaty obrzęk plamki Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki1 Zaburzenia ucha i błędnika Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Szum uszny, ból ucha Zaburzenia serca Często: Zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz, częstoskurcznadkomorowy Zastoinowa niewydolność serca,częstoskurcz Rzadko: Zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, blokprzedsionkowo-komorowy1, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie, obrzęk limfatyczny, uderzenia krwi do głowy, uderzenia gorąca Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienietętnicze CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Niezbyt często: Niedociśnienie tętnicze,niedociśnienie ortostatyczne, obwodowe uczucie zimna Uderzenia krwi do głowy Uderzenia krwi do głowy Rzadko: Zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa,kaszel Duszność Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych2, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel,zapalenie błon śluzowych nosa, nieżyt nosa Zapalenie płuc, nieżyt nosa Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel Niezbyt często: Zatory w płucach, choroba zakrzepowo-zatorowa płuc, wysięk opłucnowy, kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa, zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, mokry kaszel, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony śluzowej nosa,świszczący oddech Suchość w gardle, suchość nosa Zapalenie płuc Nieznana: Niedowład strun głosowych1 Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, ból brzucha, bólw nadbrzuszu Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia Często: Refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból w nadbrzuszu, osłabienie czucia w jamie ustnej Niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, trudnościw połykaniu, bólbrzucha Niezbyt często: Krwotok z odbytnicy, dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból wjamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zapalenie dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Niezbyt często: Hepatomegalia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka Wypadanie włosów, wysypka CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Często: Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry, onycholiza,zmiany w obrębie paznokci Świąd, sucha skóra, zaburzenia dotyczące paznokci Świąd, zaburzenia dotyczące paznokci Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, swędząca wysypka, zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, tkliwość łożysk paznokci, dolegliwość w obrębie paznokcia, wysypka grudkowa, wysypka plamkowa,zmiana skórna, obrzęk twarzy Łuszczenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona1, martwica toksyczno-rozpływnanaskórka1 Nieznana: Zespół erytrodyzestezjidłoniowo-podeszwowej1, 4, twardzina układowa1 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni Ból stawów, ból mięśni, bóle kończyn Ból stawów, ból mięśni Często: Ból pleców, bóle kończyn, bóle kostne, skurcze mięśni, ból kończyn Osłabienie mięśni, bóle kostne Ból pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo- szkieletowe Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból boku, dolegliwości kończyn,osłabienie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Ostra niewydolność nerek Niezbyt często: Krwiomocz, bolesne oddawanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymaniemoczu Zespół hemolityczno- mocznicowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Bóle piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, gorączka Zmęczenie, astenia,gorączka, obrzęk obwodowy, dreszcze Zmęczenie,astenia, obrzęk obwodowy CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Złe samopoczucie, ospałość, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie mięśni, obrzęk, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, nadmierna gorączka Odczyn w miejscu podawania wlewu Gorączka, bólu w klatce piersiowej Niezbyt często: Dyskomfort w klatce piersiowej, nieprawidłowy chód, obrzęk, reakcjew miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych, wynaczynienie w miejscupodawania wlewu, stan zapalnyw miejscu podawania wlewu, wysypkaw miejscupodawania wlewu Rzadko: Wynaczynienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności transferazy gamma- glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi Niezbyt często: Podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie glukozy we krwi, podwyższone stężenie fosforu we krwi, obniżone stężenie potasu we krwi, podwyższone stężeniebilirubiny Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Stłuczenia CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Rzadko: Zjawisko nawrotu objawówpopromiennych, popromienne zapalenie płuc CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane 1 Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do obrotu. 2. Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem 1 310 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach. 3. W oparciu o wyniki laboratoryjne: maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej). 4. U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną. Opis wybranych działań niepożądanych W tej części wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań. Występowanie działań niepożądanych oceniono u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane w kluczowym badaniu klinicznym fazy III (monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu). Występowanie działań niepożądanych oceniono u 421 pacjentów z przerzutowym rakiem trzustki otrzymujących albuminę ludzką i paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną oraz ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 125 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m 2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu) i u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina). Działania niepożądane oceniono u 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu w skojarzeniu z karboplatyną w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane dniu każdego cyklu) w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną ( nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna). Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskali kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskali (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki , posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego , czy wystąpiła u nich neutropenia. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Spośród 22 przypadków posocznicy zgłoszonych u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 5 przypadków zakończyło się zgonem. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Naveruclif i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm 3 , a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm 3 ) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów. N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina W Tabeli 7 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę. Tabela 7: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2 pc.)/ gemcytabina gemcytabina Stopnie 1.-4.(%) Stopień 3.-4.(%) Stopnie 1.-4.(%) Stopień 3.-4.(%) Niedokrwistośća,b 97 13 96 12 Neutropenia a,b 73 38 58 27 Trombocytopeniab,c 74 13 70 9 CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane a ocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę b ocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę c ocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabinę N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W grupie pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol i karboplatyną (odpowiednio, 54% vs 28% oraz 45% vs 27%). Zaburzenia układu nerwowego Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina U pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu z zastosowaniem niższej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyna W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4. Zaburzenia oka W trakcie leczenia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia N anocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabina Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Naveruclif i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U > 80% pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi U 32% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu i ustępowały w ciągu tygodnia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Monoterapia nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu – przerzutowy rak piersi W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie. Dzieci i młodzież W badaniu wzięło udział 106 pacjentów, z których 104 należało do grupy dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). U każdego pacjenta wystąpiło przynajmniej 1 działanie niepożądane. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała neutropenia, niedokrwistość, leukopenia i gorączka. Ciężkie działania niepożądane zgłaszane u więcej niż 2 pacjentów obejmowały gorączkę, ból pleców, obrzęk obwodowy i wymioty. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Działania niepożądane Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u ograniczonej liczby pacjentów należących do grupy dzieci i młodzieży leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu, a ich profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01 Mechanizm działania Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy. Produkt Naveruclif zawiera nanocząsteczki wielkości około 180 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine ), które wiąże się z albuminą. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu mogą być stosowane w przerzutowym raku piersi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane te przedstawione są poniżej. Otwarte badania jednoramienne W pierwszym badaniu nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawane były w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m 2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor ). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9%; 54,2%) i 47,6% (95% CI: 35,3%; 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m 2 ; 95% CI: 4,6; 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m 2 ; 95% CI: 4,2; 9,8 mies.) Randomizowane badanie porównawcze To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m 2 pc. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229). Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie adiuwantowej, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwantowej, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej. Tabela 8: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminyludzkiej i paklitakselu (260 mg/m2) Paklitaksel w rozpuszczalniku (175 mg/m2) Wartość p Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%) >1. rzut terapii 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a *Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie) >1. rzut terapii 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b *Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie) >1. rzut terapii 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b *Przeżycie [95% CI] (tygodnie) >1. rzut terapii 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne * Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.) a test chi-kwadrat b test log-rank U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany. Gruczolakorak trzustki Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce 125 mg/m 2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm 2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc. Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu z gemcytabiną (11 400 mg/m 2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę (9 000 mg/m 2 pc.). Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival ). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival ) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang . Overall Response Rate ). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0). Tabela 9: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(125 mg/m2)/gemcytabina(N = 431) Gemcytabina (N = 430) Przeżywalność ogółem Liczba zgonów (%) 333 (77) 359 (83) Mediana przeżywalnościogółem, miesiące (95% CI) 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) HRA+G/G (95% CI)a 0,72 (0,617; 0,835) Wartość pb <0,0001 Odsetek przeżywalności %(95% CI) w ciągu 1 roku 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 lat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 75. percentyl przeżywalności ogółem (miesiące) 14,8 11,4 Przeżycie bez progresji Zgon lub progresja choroby, n (%) 277 (64) 265 (62) Mediana przeżycia bez progresji, miesiące (95% CI) 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) HRA+G/G (95% CI)a 0,69 (0,581; 0,821) Wartość pb <0,0001 Wskaźnik odpowiedzi ogółem Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowaogółem, n (%) 99 (23) 31 (7) 95% CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (95% CI) 3,19 (2,178; 4,662) Wartość p (test chi-kwadrat) <0,0001 CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności (ang. Confidence Interval); HR A+G/G = hazard względny dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny; p A+G /p G = współczynnik odsetka odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/gemcytabiny a wielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa b wielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka Północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie). Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o 125%. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Survival of Proportion 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 (Pacjenci obarczeni ryzykiem) PAK/GEM : GEM: CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetek przeżywalności Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia) Czas (miesiące) Grupa pacjentów otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692 ; 1,661). Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych nanocząsteczkami albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca. Niedrobnokomórkowy rak płuc Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Eastern Cooperative Oncology Group ). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem. Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podano pacjentom (N=521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m 2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N=531) w dawce 200 mg/m 2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z leków był podawany w 1. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs 25%, p = 0,005 (Tabela 10). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N=450, 41% vs 24%, p<0,001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N=602, 26% vs 25%, p=0,808). Tabela 10: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu (100 mg/m2 pc./tydzień)+ karboplatyna (N=521) Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 pc. co 3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna) Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n (%) 170 (33%) 132 (25%) 95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 pA/pT (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593) Wartość Pa 0,005 CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat. Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS , jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 11). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu(100 mg/m2/tydzień)+ karboplatyna (N=521) Paklitakselw rozpuszczalniku (200 mg/m2 co3 tygodnie)+ karboplatyna (N=531) Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna) Śmierć lub progresja, n (%) 429 (82%) 442 (83%) Mediana czasu przeżycia bez progresji (95%CI) (miesiące) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HRA/T (95% CI) 0,949 (0,830, 1,086) Przeżywalność ogółem Liczba przypadków śmiertelnych, n (%) 360 (69%) 384 (72%) Mediana OS (95% CI) (miesiące) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HRA/T (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066) CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CI = przedział ufności; HR A/T = współczynnik ryzyka dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; p A /p T = stosunek współczynnika odpowiedzi dla nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna. a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). W badaniu ABI-007-PST-001, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu ustalenie dawki, oceniającym bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność stosowania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu raz na tydzień u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi wzięło udział ogółem 106 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do ≤ 24 lat. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W fazie I badania, obejmującej ogółem 64 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat określono maksymalną tolerowaną dawkę (MTD), która wynosiła 240 mg/m 2 przy podawaniu w formie wlewu dożylnego przez 30 minut w dniu 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu. W fazie II do badania włączono ogółem 42 pacjentów przy zastosowaniu dwuetapowego schematu minimax Simona, w wieku od 6 miesięcy do 24 lat, z nawracającym lub opornym mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym lub mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym w celu oceny aktywności przeciwnowotworowej ocenianej na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR). Z 42 pacjentów: 1 pacjent był w wieku < 2 lat, 27 pacjentów było w wieku ≥ 2 do < 12, 12 było w wieku od ≥12 do < 18 lat i 2 dorosłych pacjentów było w wieku od ≥ 18 do 24 lat. Pacjenci byli leczeni przez medianę 2 cyklów przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Z 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny skuteczności na etapie 1, u jednego z pacjentów z grupy z mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym (N=14) wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa (PR) dająca wynik ORR wynoszący 7,1% (95% CI; 0,2 33,9). Nie zaobserwowano potwierdzonej odpowiedzi całkowitej (CR) lub PR w grupie z mięsakiem Ewinga (N=13) ani w grupie z nerwiakiem zarodkowym (N=14). Żadna z grup w ramach badania nie przeszła do etapu 2, ponieważ nie został spełniony wymóg wystąpienia potwierdzonej odpowiedzi u ≥ 2 pacjentów. Mediana przeżywalności ogółem, obejmująca roczny okres obserwacji kontrolnej, wyniosła 32,1 tygodni (95% CI; 21,4; 72,9), 32,0 tygodnie (95% CI nie ustalono) i 19,6 tygodnia (95% CI; 4, 25,7) odpowiednio dla grupy z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym i mięśniakomięsakiem prążkowokomórkowym. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogólny profil bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu u pacjentów pediatrycznych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa nanocząsteczek albuminy ludzkiej I paklitakselu u osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Na podstawie tych wyników stwierdzono, że nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu podawany w monoterapii nie charakteryzuje się istotną aktywnością kliniczną ani korzyściami w zakresie przeżycia, które uzasadniałyby prowadzenie dalszych badań u dzieci i młodzieży. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i 180-minutowej infuzji nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce od 80 do 375 mg/m 2 . Ekspozycja na paklitaksel (AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m 2 . Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu dożylnie w dawce 260 mg/m 2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m 2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21% - 37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia. Dystrybucja Po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%). Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu związanego z albuminami, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i (lub) wiązanie się paklitakselu z tkankami. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm i eliminacja W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6  -hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’- p -hydroksypaklitaksel i 6  - 3’- p -dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4. U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu w dawce 260 mg/m 2 , średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity (6  -hydroksypaklitaksel i 3’- p -hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m 2 , średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m 2 , a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do 27 godzin. Zaburzenie czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n=130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n=8), umiarkowanym (n=7) lub ciężkim (n=5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group ). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (C max ) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na nanocząsteczki albuminy ludzkiej i paklitakselu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą >5 x górna granica normy ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentów z prawidłową czynnością nerek (n=65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n=61), umiarkowanym (n=23) lub ciężkim (n=l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.). Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i C max ) na paklitaksel. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od 125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę paklitakselu po 30 minutach podawania dożylnego w dawce na poziomie od 120 mg/m 2 do 270 mg/m 2 określono w grupie 64 pacjentów (od 2 do ≤18 lat) w badaniu fazy I i fazy I/II u pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pediatrycznymi guzami litymi. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Po zwiększeniu dawki ze 120 na 270 mg/m 2 średnia wartość AUC (0-inf) i C max paklitakselu mieściła się w zakresie odpowiednio od 8867 do 14 361 ng*h/ml i od 3488 do 8078 ng/ml. Wartości najwyższej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne w badanych zakresach dawek; jednak wartości całkowitej ekspozycji na lek przy znormalizowanej dawce były porównywalne tylko w przedziale od 120 mg/m 2 do 240 mg/m 2 ; z mniejszą wartością AUC ∞ przy znormalizowanej dawce na poziomie 270 mg/m 2 . Przy MTD wynoszącej 240 mg/m 2 średni poziom Cl wynosił 19,1 l/h, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 13,5 godziny. U dzieci i młodzieży ekspozycja na paklitaksel wzrastała wraz z wyższą dawką, a tygodniowa ekspozycja na lek była wyższa niż u osób dorosłych. Inne czynniki wewnętrzne Populacyjne analizy farmakokinetyczne nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i C max ) na paklitaksel. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika. Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności w przypadku podawania przed oraz w trakcie parzenia u samców i samic szczurów, i toksycznością dla płodu u szczurów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nanocząsteczek albuminy ludzkiej i paklitakselu do wstrzykiwań na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze. Paklitaksel i/lub jego metabolity były wydzielane do mleka szczurów w okresie laktacji. Po podaniu dożylnym znakowanego izotopowo paklitakselu szczurom w 9. lub 10. dniu po porodzie, stężenia promieniotwórczości w mleku były wyższe niż w osoczu i zmniejszały się równolegle do stężeń w osoczu. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Albumina (ludzka) (zawierająca sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-L-tryptofan). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 2 lata Trwałość odtworzonej dyspersji we fiolce Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temp. 2°C-8°C w opakowaniu zewnętrznym, przy ochronie przed światłem. Trwałość odtworzonej dyspersji w worku do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość dyspersji przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C z zachowaniem ochrony przed światłem, a następnie przez 4 godziny w temperaturze 25°C, bez ochrony przed światłem. Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda odtwarzania i napełniania worków do infuzji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po odtworzeniu i napełnieniu worków do infuzji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, obowiązkiem użytkownika jest przestrzeganie czasów i warunków przechowywania dyspersji. Całkowity połączony czas przechowywania odtworzonego produktu leczniczego w fiolce i w worku do infuzji, w przypadku przechowywania w lodówce i ochrony przed światłem, wynosi 24 godziny. Następnie produkt leczniczy można przechowywać w worku do infuzji przez 4 godziny w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Dyspersja po odtworzeniu Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma bromobutylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Rozmiar opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Naveruclif należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli dyspersja znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Produkt Naveruclif powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Naveruclif. W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Naveruclif do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją. Odtwarzanie i podawanie leku Produkt Naveruclif sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu dyspersja zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Fiolka zawierająca 100 mg : jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Naveruclif 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki . Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się. Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany. Dyspersja po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej dyspersji. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie dyspersji. Dyspersję znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. Nie należy podawać dyspersji, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe. Należy obliczyć dokładną objętość dyspersji o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej dyspersji produktu Naveruclif do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału). Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Naveruclif przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Naveruclif należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. CHPL leku Naveruclif, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia. Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra. Do przygotowania i infuzji produktu Naveruclif nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Nie należy używać filtrów wewnątrzcewnikowych. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Zobacz również: Dawkowanie leku Winkrystyna to substancja czynna stosowana dożylnie głównie w leczeniu nowotworów i niektórych chorób krwi. Jej dawkowanie wymaga ścisłej kontroli i indywidualnego dostosowania, zwłaszcza u dzieci i osób z zaburzeniami pracy wątroby. Poznaj zasady bezpiecznego stosowania winkrystyny, różnice w dawkowaniu dla różnych grup pacjentów oraz znaczenie monitorowania terapii. Działania niepożądane i skutki uboczne Winkrystyna to lek przeciwnowotworowy, który może wywoływać różnorodne działania niepożądane – od łagodnych, takich jak łysienie, po poważniejsze, jak zaburzenia neurologiczne czy reakcje alergiczne. Skutki uboczne zależą od dawki, czasu stosowania, wieku pacjenta oraz współistniejących chorób, zwłaszcza dotyczących wątroby. Działania niepożądane mogą różnić się także w zależności od tego, czy winkrystyna podawana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Mechanizm działania Winkrystyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu chorób nowotworowych, takich jak białaczki czy chłoniaki. Jej działanie polega na blokowaniu podziału komórek nowotworowych, co prowadzi do zahamowania rozwoju choroby. Poznaj, jak działa winkrystyna w organizmie, jak jest rozprowadzana, przetwarzana i wydalana, oraz jakie wnioski płyną z badań przedklinicznych dotyczących jej bezpieczeństwa. Porównanie substancji czynnych Winkrystyna, winorelbina i paklitaksel należą do grupy leków przeciwnowotworowych, ale różnią się wskazaniami, sposobem działania oraz bezpieczeństwem stosowania. Ich wybór zależy od rodzaju nowotworu, wieku pacjenta i stanu zdrowia. Poznaj, czym się różnią i kiedy są stosowane, aby lepiej zrozumieć możliwości leczenia onkologicznego. Profil bezpieczeństwa Winkrystyna to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania. Jej profil bezpieczeństwa zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, stan zdrowia wątroby, a także sposób podania. Dowiedz się, na co należy zwrócić uwagę przy terapii winkrystyną oraz jakie grupy pacjentów powinny zachować szczególną ostrożność. Przeciwwskazania Winkrystyna to lek przeciwnowotworowy wykorzystywany w leczeniu różnych nowotworów i chorób krwi. Choć jest skuteczna, jej stosowanie wiąże się z szeregiem przeciwwskazań, które mogą całkowicie wykluczyć terapię lub wymagać szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze sytuacje, w których winkrystyna nie powinna być stosowana oraz dowiedz się, kiedy jej podanie wymaga specjalnego nadzoru i monitorowania. Stosowanie u dzieci Stosowanie winkrystyny u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności i zawsze odbywa się pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Wskazania do użycia, dawkowanie oraz przeciwwskazania różnią się w zależności od wieku i stanu zdrowia dziecka, a także od postaci leku. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania winkrystyny u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie u kierowców Winkrystyna to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu nowotworów, która może mieć wpływ na codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak objawy neurologiczne czy ze strony układu pokarmowego, konieczna jest szczególna ostrożność podczas stosowania tej substancji. Poznaj szczegóły dotyczące bezpieczeństwa stosowania winkrystyny w kontekście prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami. Stosowanie w ciąży Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w przypadku silnych leków przeciwnowotworowych, takich jak winkrystyna. Z tego powodu bardzo ważne jest, aby kobiety w ciąży lub planujące ciążę były świadome możliwych zagrożeń związanych z leczeniem. Dowiedz się, jakie ryzyko niesie za sobą stosowanie winkrystyny w tych wyjątkowych okresach życia, jakie są zalecenia dotyczące płodności oraz jakie decyzje warto podjąć przed rozpoczęciem terapii. Wskazania - na co działa? Winkrystyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu różnych nowotworów, zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Jej działanie polega na zatrzymywaniu podziałów komórek nowotworowych, co pozwala na zahamowanie rozwoju choroby. Stosowana jest często w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co zwiększa skuteczność terapii. W niektórych przypadkach może być także wykorzystywana w leczeniu chorób nienowotworowych, takich jak idiopatyczna plamica małopłytkowa. Rzedawkowanie substancji Winkrystyna to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która wymaga precyzyjnego dawkowania. Jej przedawkowanie może prowadzić do poważnych, a nawet zagrażających życiu powikłań, zwłaszcza u dzieci i dorosłych otrzymujących wysokie dawki. Objawy dotyczą głównie układu nerwowego, krwiotwórczego i przewodu pokarmowego, a leczenie opiera się na wsparciu funkcji życiowych, ponieważ nie istnieje specyficzna odtrutka. REKLAMA Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, Na receptę Czy wiesz czym są leki immunosupresyjne? Leki immunosupresyjne stanowią różnorodną grupę leków, których zadaniem jest hamowanie reakcji immunologicznych organizmu. Wykorzystujemy to w zapobieganiu odrzucaniu… Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, Na receptę Sprawdź, co musisz wiedzieć o cytostatykach Cytostatyki są grupą leków, które mają za zadanie hamowanie rozwoju i spowodowanie obumierania komórek nowotworowych. Innymi słowy, są… Zioła i leki roślinne Alkaloidy w lecznictwie – czy nadal są stosowane? Alkaloidy od wieków budzą ogromne zainteresowanie nie tylko wśród naukowców, ale także ze względu na swój potencjał odurzający… Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję