Worykonazol

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Worykonazol to lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli, który skutecznie zwalcza poważne zakażenia grzybicze, takie jak inwazyjna aspergiloza czy kandydemia. Działa na wiele trudnych do leczenia gatunków grzybów, w tym opornych na inne leki. Worykonazol jest dostępny w różnych formach, takich jak tabletki, proszek do infuzji oraz zawiesina doustna, co pozwala na dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Leczenie tym lekiem wymaga jednak uważnego monitorowania ze względu na możliwe działania niepożądane, zwłaszcza związane z wątrobą, sercem oraz skórą. Stosowanie worykonazolu wymaga także uwzględnienia potencjalnych interakcji z innymi lekami. Bezpieczeństwo i skuteczność worykonazolu potwierdzają liczne badania kliniczne, w tym u dzieci powyżej 2. roku życia.

Jak działa worykonazol?

Worykonazol należy do leków przeciwgrzybiczych z grupy triazoli. Jego głównym zadaniem jest hamowanie ważnego etapu powstawania składnika błony komórkowej grzybów, zwanego ergosterolem. Dzięki temu zaburza funkcjonowanie komórek grzybów, co prowadzi do ich śmierci lub zahamowania rozwoju. Lek ten jest szczególnie skuteczny w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, które mogą zagrażać życiu, takich jak inwazyjna aspergiloza czy ciężkie zakażenia Candida, także te oporne na inne leki¹²³.

Dostępne postacie leku z worykonazolem

Tabletki powlekane 50 mg i 200 mg – dostępne dla dorosłych i dzieci powyżej 2 lat. Tabletki należy przyjmować na czczo, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku⁴⁵.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg – przeznaczony do podawania dożylnego, po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu. Wymaga podania przez 1 do 3 godzin z maksymalną szybkością 3 mg/kg na godzinę⁶⁷.
Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml – dla dzieci i dorosłych, szczególnie zalecany dla dzieci od 2 do 12 lat ze względu na łatwość dawkowania i lepsze wchłanianie⁸.

Worykonazol występuje również w postaci leków różnych producentów, które mogą się różnić dodatkowymi substancjami pomocniczymi, takimi jak cyklodekstryny lub hydroksypropylobetadeks. Te substancje mogą wpływać na właściwości leku, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami nerek⁹¹⁰¹¹.

Wskazania do stosowania worykonazolu

Leczenie inwazyjnej aspergilozy – poważnej infekcji wywołanej przez grzyby z rodzaju Aspergillus.
Leczenie kandydemii – zakażenia krwi wywołanego przez grzyby Candida u pacjentów bez neutropenii.
Leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida, w tym Candida krusei.
Leczenie ciężkich zakażeń wywołanych przez rzadkie grzyby, takie jak Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem, np. po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych.

Dawkowanie worykonazolu

Worykonazol jest dostępny w różnych postaciach, a dawkowanie zależy od wieku, masy ciała i postaci leku. Dla dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg, leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej 6 mg/kg co 12 godzin dożylnie lub 400 mg doustnie co 12 godzin w pierwszej dobie, a następnie podaje się dawkę podtrzymującą 4 mg/kg dożylnie lub 200 mg doustnie co 12 godzin. Dla osób poniżej 40 kg dawki są odpowiednio mniejsze¹²¹³¹⁴.

Dzieci w wieku 2 do 12 lat oraz młodzież o masie ciała poniżej 50 kg otrzymują wyższe dawki dożylne – dawka nasycająca 9 mg/kg co 12 godzin, dawka podtrzymująca 8 mg/kg co 12 godzin. Doustne podawanie u dzieci jest zalecane po poprawie stanu klinicznego, a dawka podtrzymująca wynosi 9 mg/kg dwa razy na dobę (maksymalnie 350 mg)¹⁵¹⁶.

Czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi na terapię i powinien być możliwie najkrótszy. Leczenie dożylne nie powinno przekraczać 6 miesięcy. W przypadku dłuższego stosowania konieczna jest dokładna ocena korzyści i ryzyka¹⁷¹⁸.

Przeciwwskazania do stosowania worykonazolu

Nie należy stosować worykonazolu u osób uczulonych na tę substancję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie. Przeciwwskazane jest także łączenie worykonazolu z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc w EKG, takimi jak terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna czy iwabradyna, ze względu na ryzyko groźnych zaburzeń rytmu serca. Ponadto, nie należy łączyć go z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem oraz zielem dziurawca, które mogą znacznie obniżać stężenie worykonazolu w organizmie. Jednoczesne stosowanie z efawirenzem w dawce 400 mg lub większej, a także z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub więcej), jest również przeciwwskazane¹⁹²⁰²¹.

Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu

Worykonazol jest lekiem skutecznym, ale wymaga uważnego stosowania i monitorowania. Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 2 lat, gdyż brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. U dzieci i młodzieży powyżej 2 lat obserwuje się częstsze występowanie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Kobiety w ciąży i karmiące piersią powinny stosować lek tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Lek może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn ze względu na możliwe zawroty głowy, zaburzenia widzenia czy zmęczenie. Alkohol może nasilać działania niepożądane worykonazolu, dlatego jego spożywanie jest niewskazane podczas terapii. U osób starszych oraz pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby konieczne jest dostosowanie dawki i szczegółowa kontrola stanu zdrowia²²²³²⁴.

Przedawkowanie worykonazolu

Przedawkowanie worykonazolu jest rzadkie, ale może prowadzić do objawów takich jak światłowstręt czy zaburzenia widzenia. Nie istnieje specyficzne antidotum na worykonazol. W przypadku podejrzenia przedawkowania, można zastosować hemodializę, która pomaga usunąć lek i substancje pomocnicze z organizmu. W każdym przypadku przedawkowania należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną²⁵²⁶.

Interakcje worykonazolu z innymi lekami

Worykonazol wpływa na działanie wielu leków, ponieważ hamuje enzymy wątrobowe z rodziny cytochromu P450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4), które biorą udział w metabolizmie wielu substancji. Może zwiększać stężenia leków takich jak niektóre benzodiazepiny, opioidy, leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus), statyny czy leki przeciwzakrzepowe. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki tych leków lub częstsze monitorowanie pacjenta.

Przeciwwskazane jest łączenie worykonazolu z lekami, które mogą wydłużać odstęp QTc lub silnie indukują enzymy wątrobowe, co może znacznie obniżyć skuteczność worykonazolu. Do takich leków należą m.in. terfenadyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca²⁷²⁸²⁹.

Działania niepożądane worykonazolu

Bardzo często: zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmiany barw), gorączka, wysypka, nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.
Często: depresja, lęk, zawroty głowy, zaburzenia rytmu serca, zapalenie zatok, zapalenie warg, niedociśnienie, zapalenie żył, żółtaczka, fototoksyczność, ból pleców, ostra niewydolność nerek.
Rzadko: ciężkie reakcje skórne zagrażające życiu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zaburzenia nerwu wzrokowego, zespół Cushinga, niedoczynność nadnerczy.

Mechanizm działania worykonazolu

Worykonazol działa poprzez blokowanie enzymu cytochromu P450, który jest niezbędny do powstawania ergosterolu – ważnego składnika błony komórkowej grzybów. Zablokowanie tego procesu prowadzi do gromadzenia się substancji toksycznych dla grzybów i utraty integralności ich błon komórkowych, co skutkuje zahamowaniem wzrostu lub śmiercią grzybów. Lek działa silniej na grzyby niż na enzymy ludzkie, co pozwala na skuteczne leczenie zakażeń grzybiczych przy minimalnym wpływie na organizm pacjenta¹³⁰.

Stosowanie worykonazolu w ciąży

Dane dotyczące stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży są ograniczone. Ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu, lek powinien być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka²².

Stosowanie worykonazolu u dzieci

Worykonazol jest zatwierdzony do stosowania u dzieci w wieku od 2 lat. U dzieci obserwuje się większą częstość występowania zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz reakcji fototoksycznych w porównaniu z dorosłymi. Dawkowanie u dzieci jest dostosowane do masy ciała i wieku, a terapia powinna być rozpoczęta postacią dożylną, z możliwością przejścia na doustną po poprawie stanu klinicznego¹⁵¹⁶.

Stosowanie worykonazolu u kierowców

Worykonazol może powodować działania niepożądane takie jak zawroty głowy, zmęczenie czy zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Dlatego w trakcie leczenia należy zachować ostrożność i unikać takich czynności, jeśli występują objawy niepożądane²².

Worykonazol – porównanie substancji czynnych

Worykonazol, amfoterycyna B i flukonazol to leki przeciwgrzybicze o szerokim zastosowaniu. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i zastosowaniem u dzieci, kobiet w ciąży oraz osób z chorobami wątrob...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 221 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby VFEND był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne - Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND. - Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe). - Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang . recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkty 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentówo masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru(100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentówpod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skutecznościworykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumarynyw osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcjiniepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7-krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązanoz jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31%R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53% Worykonazol Cmax  14%Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statynmetabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić dorabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększaćw osoczu stężenie alkaloidów Vincai prowadzić do neurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazyHIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizmworykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzykoreakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH wżołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i poodstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia układuimmunologi- cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki,zapalenie brzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy,szum w uszach

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypkapolekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego VFEND (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test - GPMT ), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego VFEND, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego VFEND nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego VFEND. Do rozcieńczania produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
2ºC - 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2ºC - 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania fiolek niepoddanych rozpuszczeniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem oraz zabezpieczona aluminiowym kapslem z plastikową osłonką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego VFEND należy wyrzucić. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniższa tabela).
CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona. Wymagane objętości koncentratu VFEND 10 mg/ml

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg) Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dodatkowe informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego znajdują się na końcu Ulotki dla pacjenta.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne - Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
- Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne - Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
- Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna zwiększone stężenia tych leków Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna w osoczu mogą prowadzić do 4.3)
[substraty CYP3A4] wydłużenia odstępu QTc
i występowania zaburzeń typu
torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina worykonazol może zwiększać Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina) stężenie alkaloidów sporyszu 4.3)
[substraty CYP3A4] w osoczu i prowadzić do zatrucia
tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450] Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID) Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks Mimo że tego nie badano, Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A] worykonazol może znacząco worykonazolu jest
zwiększać stężenie wenetoklaksu przeciwskazane w czasie
w osoczu. rozpoczynania leczenia i w fazie
dostosowania dawki
wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
Konieczne jest zmniejszenie
dawki wenetoklaksu, zgodnie
z zaleceniami zawartymi
w drukach informacyjnych
wenetoklaksu, podczas stałego,
dobowego dawkowania. Zaleca
się ścisłe monitorowanie
pacjentów pod kątem wystąpienia
objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) Worykonazol Cmax  57% Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4] Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
z worykonazolem działań
niepożądanych jest zalecane
jedynie w przypadku, gdy
worykonazol jest stosowany
bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 40 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rozcieńczeniu proszku wodą, 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg worykonazolu. Każda butelka zawiera 3 g worykonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiesiny zawiera 0,54 g sacharozy. Każdy ml zawiesiny zawiera 2,40 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały lub zbliżony do białego proszek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%, patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 10 ml (400 mg)co 12 godzin 5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 7,5 ml (300 mg) dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 3,75 ml (150 mg) dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 1,25 ml (50 mg) aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 5 ml (200 mg) dwa razy na dobę [lub 2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg]. W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Dożylnie Zawiesina doustna
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 0,225 ml/kg mc. (9 mg/kg mc.) dwa razy na dobę [maksymalna dawka 8,75 ml(350 mg) dwa razy na dobę]

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie dawkę można zwiększać stopniowo o 0,025 ml/kg mc. (1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 0,025 ml/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
(1 mg/kg mc.) [lub stopniowo o 1,25 ml (50 mg) w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 8,75 ml (350 mg)]. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 5 ml (200 mg) do 10 ml (400 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 5 ml (200 mg) do 8,75 ml (350 mg), dwa razy na dobę [z 2,5 ml (100 mg) do 5 ml (200 mg) doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg], patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 10 ml (400 mg) podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child - Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND w postaci zawiesiny doustnej powinien być przyjmowany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne - Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
- Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych, ang.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
- Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określonomniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sacharoza Ten produkt leczniczy zawiera 0,54 g sacharozy na 1 ml. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy może wpływać szkodliwie na zęby.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml zawiesiny. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450] Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrzpunkty 4.2 i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawaniaryfabutyny i worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanieworykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodniez zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnychwenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania.Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawówtoksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolui flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg)(patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina[induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7- krotność Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną) Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70% U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężeniaw osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221% U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawkiniesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działańniepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawkisulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitoryproteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, żeNNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pHw żołądku] Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23% Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy] Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tymkortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax and AUC ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie zatok rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy) rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch,zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100) Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne** zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia smaku Według zbiorczych danych pochodzących z trzech badań biorównoważności, dotyczących proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zaburzenia smaku związane ze stosowaniem leku wystąpiły u 12 (14%) pacjentów. Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienioneponiżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(ECOFF, ang. epidemiological cut-off ). W związku z tym populacje C. albicans , C. dubliniensis , C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans . 3. Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W ym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie. Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2– 85 dni). Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością). Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych - w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp . : Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dnistosowania profilaktycznego badanego leku 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło w trakcie stosowania badanego leku 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku — 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Wykazano biorównoważność pomiędzy tabletką 200 mg i zawiesiną doustną 40 mg/ml w dawce 200 mg. Jeśli kolejne dawki worykonazolu w postaci zawiesiny doustnej podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 58% i 37%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Krzemionka koloidalna bezwodna Tytanu dwutlenek (E171) Guma ksantanowa Sodu cytrynian Kwas cytrynowy bezwodny Sodu benzoesan (E211) Naturalny zapach pomarańczowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przygotowana zawiesina: 14 dni. Przygotowana zawiesina: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C, nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C–8˚C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml butelka z polietylenu (HDPE) o wysokiej gęstości (z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci) zawiera 45 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Plastikowa miarka (do odmierzania 23 ml), 5 ml strzykawka i dozownik do butelki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia: 1. Uderzyć butelkę, aby proszek zsunął się na jej dno. 2. Dodać 2 plastikowe miarki wody, tj. w sumie 46 ml wody. 3. Mocno wstrząsać zamkniętą butelką przez około 1 min. 4. Zdjąć nakrętkę, wcisnąć dozownik do szyjki butelki. 5. Zdjąć zatyczkę dozownika. 6. Zapisać datę rozpuszczenia proszku na naklejce butelki (okres ważności rozpuszczonej zawiesiny wynosi 14 dni). Po rozpuszczeniu objętość zawiesiny wynosi 75 ml, co zapewnia użyteczną objętość 70 ml. Instrukcje dotyczące stosowania : Przed każdym użyciem wstrząsać zamkniętą butelką z rozpuszczoną zawiesiną przez około 10 sekund.
CHPL leku Vfend, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu VFEND zawiesina doustna powinna być podawana jedynie przy użyciu strzykawki dołączonej do opakowania. Bardziej szczegółowe informacje pacjent znajdzie w ulotce.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Polpharma, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 288 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Białe lub prawie białe tabletki powlekane, podłużne i obustronnie wypukłe.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Voriconazol Polpharma, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Z uwagi na to, że produkt Voriconazol Polpharma nie jest dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, w przypadku konieczności zastosowania dawek takich jak np. 50 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg czy 350 mg lub zawiesiny doustnej należy przepisać inny produkt zawierający worykonazol dostępny na rynku. Worykonazol jest dostępny na rynku także jako proszek do sporządzania roztworu do infuzji w dawce 200 mg. 1. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Doustnie Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej: 400 mg co 12 godzin Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg: 200 mg co 12 godzin Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawkowania (Dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazol Polpharma, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca - schemat (pierwsze 24 godziny): 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
co 12 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach): 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie: Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę). Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Tabletki należy podać tylko wtedy, gdy dziecko jest w stanie połknąć tabletki. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci. Ponieważ czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci jest prawdopodobnie krótszy, mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do <12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczna zmiana dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. 4. Sposób podawania Tabletki powlekane Voriconazol Polpharma należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku. Tabletkę powlekaną należy połykać w całości. Tabletki powlekanej nie należy dzielić.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca, gdyż mogą one znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach - patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne • Fototoksyczność Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem. • Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe). • Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy bardzo dokładnie kontrolować i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące oka Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
• Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczna jest bardzo dokładna kontrola stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Voriconazol Polpharma zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono, że jest inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w kolejności zgodnej z systemem klasyfikacji ATC: Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450, zwiększający pH w żołądku] Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Zmiana dawki nie jest konieczna. Zmiana dawki nie jest konieczna. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersi? Nie badano przenikania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Ciężkość tych reakcji niepożądanych była przeważnie łagodna lub umiarkowana.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. 19. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: obrzęk obwodowy zapalenie zatok agranulocytoza¹, pancytopenia, małopłytkowość², leukopenia, niedokrwistość hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe reakcja rzekomoanafilaktyczna nadczynność tarczycy rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)* ból głowy zaburzenia widzenia⁶ drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe³, parestezje, senność, zawroty głowy krwotok do siatkówki arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia niedociśnienie, zapalenie żył zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc obrzęk mózgu, encefalopatia⁴, zaburzenia pozapiramidowe ⁵, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku choroby nerwu wzrokowego⁷, tarcza zastoinowa⁸, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby wysypka gorączka zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby¹⁰ złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień ból pleców ostra niewydolność nerek, krwiomocz ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy¹¹, osłabienie, dreszcze zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa zespół Stevensa-Johnsona⁸, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema zapalenie stawów martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka⁸, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate* zapalenie okostnej* zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi *Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. ² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. ³ W tym sztywność karku i tężyczka. ⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. ⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm. ⁶ Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8. ⁷ Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. ⁸ Patrz punkt 4.4. ⁹ W tym duszność i duszność wysiłkowa. ¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. ¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i zwykle nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjenta należy dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać terapię worykonazolem.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności zmiany dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkim działaniem toksycznym na wątrobę. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz młodzieży od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie - pochodna triazolu, kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne. Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stężeń stanu stacjonarnego w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w programach z humanitarnym stosowaniem leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osoby słabo metabolizujące worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3 do 5% osób słabo metabolizujących. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach dotyczących terapii nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 <17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczych. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od stopnia zaburzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że docelowym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Voriconazol Polpharma, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana, kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Powidon K-25 Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 14, 20, 28 lub 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazole Sandoz, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Każdy ml przygotowanego roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Przed podaniem konieczne jest rozcieńczenie otrzymanego roztworu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera do 228,7 mg sodu i 3,4 g betacyklodekstryny sulfobutylowego eteru sodowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy z grupy triazoli o szerokim spektrum działania, jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń u dorosłych i u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Inwazyjna aspergiloza. Kandydemia u pacjentów bez neutropenii. Ciężkie, oporne na flukonazol zakażenia inwazyjne wywołane przez Candida (w tym C. krusei). Ciężkie zakażenia grzybicze wywołane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Voriconazole Sandoz należy stosować głównie u pacjentów z zakażeniami postępującymi, mogącymi zagrażać życiu. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoetic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.4). Voriconazole Sandoz należy podawać przez 1 do 3 godzin z maksymalną szybkością wynoszącą 3 mg/kg mc./godzinę. Worykonazol dostępny jest również w tabletkach powlekanych o mocy 50 mg i 200 mg i w proszku do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, jeśli jest to klinicznie wskazane.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli. Doustnie Schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej 400 mg co 12 godzin Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę * Odnosi się również do pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, zależnie od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Długotrwałe leczenie worykonazolem (przekraczające 180 dni [6 miesięcy]) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, dawkę dożylną należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg). W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz poniżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodsza młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodszej młodzieży powinno być takie samo, jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu u dzieci niż u dorosłych. Niżej zamieszczono zalecany schemat dawkowania. Schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
co 12 godzin Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga. Ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczynanie leczenia dożylnym podawaniem leku, a podawanie doustne należy rozważyć dopiero wtedy, gdy nastąpi istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że ogólny wpływ worykonazolu na organizm po podaniu dożylnym w dawce 8 mg/kg mc. jest około dwukrotnie większy niż po podaniu doustnym w dawce 9 mg/kg mc. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała ≥50 kg oraz od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Dawkowanie worykonazolu jak u dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki (dzieci [w wieku od 2 do <12 lat] i młodsza młodzież o małej masie ciała [w wieku od 12 do 14 lat i masie ciała <50 kg]) Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, podawaną dawkę zmniejsza się stopniowo o 1 mg/kg mc. Nie badano zastosowania leku u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFL, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), patrz punkt 5.1. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz wyżej tabele dotyczące leczenia. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. Stosowanie worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce. Dostosowanie dawkowania Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się modyfikacji dawki w razie braku skuteczności lub wystąpienia związanych z leczeniem działań niepożądanych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli wystąpią związane z leczeniem działania niepożądane, trzeba rozważyć odstawienie worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawkowania w przypadku leczenia skojarzonego Ryfabutynę lub fenytoinę można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeśli jego dożylna dawka podtrzymująca zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz można podawać jednocześnie z worykonazolem, jeżeli dawkę podtrzymującą worykonazolu zwiększy się do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszy o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje kumulacja substancji pomocniczej leku - betacyklodekstryny sulfobutylowego eteru sodowego (ang. sulfobutylether beta cyclodextrin sodium, SBECD). U pacjentów tych należy stosować produkt leczniczy w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie worykonazolu w postaci dożylnej. Należy u nich ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w razie jej zwiększenia, rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol podlega hemodializie z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczna była modyfikacja dawki. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U otrzymujących worykonazol pacjentów z lekką lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, zaś dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania produktu Voriconazole Sandoz u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 5 razy wartości górnej granicy normy). Podawanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby oraz klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby worykonazol należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad ryzykiem. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy uważnie kontrolować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Sandoz u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednak na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Voriconazole Sandoz wymaga odtworzenia i rozcieńczenia przed podaniem w infuzji dożylnej (patrz punkt 6.6). Nie jest przeznaczony do podawania w postaci wstrzyknięcia (bolus).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, gdyż zwiększone stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca, gdyż te produkty lecznicze mogą powodować znaczące zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, gdyż efawirenz w takiej dawce znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu zdrowych ochotników (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), gdyż rytonawir w takiej dawce znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt leczniczy Voriconazole Sandoz pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania leczenia Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia serca i naczyń Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Opisywano rzadkie przypadki zaburzeń rytmu typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych takimi czynnikami ryzyka, jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza jeśli jednocześnie występuje niewydolność serca; bradykardia zatokowa; objawowe arytmie; jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4-krotnie większej niż zalecona dawka dobowa. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln? Podczas podawania worykonazolu w postaci dożylnej obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie uderzenia gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano niezbyt częste przypadki ciężkich reakcji dotyczących wątroby występujących w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki uszkodzenia wątroby notowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby zwykle ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Voriconazole Sandoz konieczne jest uważne kontrolowanie, czy nie występują objawy toksycznego działania na wątrobę. Kontrola taka powinna obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (zwłaszcza badanie aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia i co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Leczenie powinno trwać możliwie najkrócej, jeśli jednak jest kontynuowane na podstawie oceny korzyści i ryzyka (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, gdy parametry czynności wątroby nie zmieniają się.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wartości wyników badań czynności wątroby zwiększają się znacząco, stosowanie produktu leczniczego Voriconazole Sandoz należy przerwać, chyba że ocena medyczna stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia dalsze leczenie. Czynność wątroby należy kontrolować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Stosowanie worykonazolu wiązało się z występowaniem fototoksyczności (w tym takich zmian, jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne) i pseudoporfirii. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Wszyscy pacjenci (również dzieci) powinni podczas leczenia produktem Voriconazole Sandoz unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne i stosować np. odzież chroniącą skórę oraz kremy z filtrami o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. sun protector factor, SPF).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak kolczystokomórkowy skóry (ang. squamous cell carcinoma, SCC) Przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) notowano u pacjentów, spośród których niektórzy zgłaszali wcześniej reakcje fototoksyczności. Jeśli wystąpią objawy fototoksyczności, należy zasięgnąć porady zespołu wielodyscyplinarnego, rozważyć przerwanie stosowania produktu Voriconazole Sandoz i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli jednak leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczna jest systematyczna i regularna kontrola dermatologiczna w celu umożliwienia wczesnego rozpoznania i leczenia zmian przedrakowych. W razie rozpoznania zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, stosowanie produktu Voriconazole Sandoz należy przerwać (patrz niżej „Długotrwałe leczenie”).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie skórne reakcje niepożądane U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa – Johnsona (ZJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Sandoz należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Długotrwałe leczenie Długotrwała ekspozycja (leczenie lub profilaktyka) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1). Podczas długotrwałego leczenia worykonazolem notowano wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC) (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) (patrz punkt 4.8). U pacjentów po przeszczepieniu narządów notowano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej. Jeśli u pacjenta wystąpi ból kości, a badania radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady zespołu wielodyscyplinarnego należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Voriconazole Sandoz (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane dotyczące wzroku Notowano przedłużające się objawy niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są z reguły jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i występują u nich zbieżne zaburzenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, zwłaszcza oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Podczas leczenia worykonazolem należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki [np.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)]. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć kontrolowanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie worykonazolu jest wskazane u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży częściej obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy kontrolować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być ograniczona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym SCC) U dzieci i młodzieży częstość reakcji fototoksycznych jest większa.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczność, ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak kolczystokomórkowy skóry, ciężkie lub przedłużone zaburzenia widzenia oraz zapalenie okostnej), należy rozważyć przerwanie podawania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi oraz działań niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych umożliwiających zalecenie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się stężenie metadonu. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane i objawy toksyczności związane z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe (substraty CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem wydłuża się czterokrotnie oraz ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie średniej wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości kontrolowania pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddychania). Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe (substrat CYP3A4) Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie pacjenta w związku z możliwością wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie. Jeśli worykonazol jest stosowany po flukonazolu, zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występują reakcje niepożądane związane z flukonazolem (patrz punkt 4.5). Voriconazole Sandoz zawiera sód i betacyklodekstryny sulfobutylowy eter sodowy. Sód ten produkt leczniczy zawiera do 228,7 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny ten proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3400 mg cyklodekstryn w każdej fiolce co odpowiada 170 mg/mL po rekonstytucji w 20 mL, patrz punkty 2 i 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność enzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych enzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez enzymy CYP450, w szczególności leków metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez enzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje między worykonazolem a innymi produktami leczniczymi zamieszczono w poniższej tabeli (używane skróty: raz na dobę – „QD”, dwa razy na dobę – „BID”, trzy razy na dobę – „TID”, częstość nieokreślona – „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (z 90% przedziałem ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓), a powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje z koniecznością zmiany dawkowania, interakcje z koniecznością kontrolowania parametrów klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje bez istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Interakcje Zmiana średniej geometrycznej (%) Mimo że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany mogą zmniejszyć znacząco stężenie worykonazolu w osoczu. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego Voriconazole Sandoz nie należy stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem. Karmienie piersi? Nie badano przenikania worykonazolu do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazole Sandoz. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. Jeśli wystąpi którykolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u dorosłych oparto na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) oraz dodatkowych 270 dorosłych uczestników badań dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii oraz zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Ciężkość tych objawów niepożądanych była przeważnie niewielka do umiarkowanej.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zależności od wieku, rasy czy płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje działań niepożądanych oraz ich częstości uzyskane u 1873 dorosłych uczestników badań dotyczących leczenia (1603) i profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Częstość przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zapalenie zatok Niezbyt często: Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Agranulocytoza¹, pancytopenia, leukopenia, małopłytkowość², niedokrwistość Niezbyt często: Niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia Rzadko: Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Rzadko: Reakcja rzekomoanafilaktyczna Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rak kolczystokomórkowy skóry in situ lub choroba Bowena)*, ** Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: Niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy Rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Obrzęki obwodowe Często: Hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, stan splątania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia oka Często: Ból głowy Niezbyt często: Drgawki, omdlenie, zawroty głowy, drżenie, parestezje, senność, hipertonia³ Rzadko: Obrzęk mózgu, encefalopatia⁴, zaburzenia pozapiramidowe⁵, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku Zaburzenia widzenia⁶ Bardzo często: Krwotok do siatkówki Często: Tarcza zastoinowa⁸, zaburzenia nerwu wzrokowego⁷, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, podwójne widzenie, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek Rzadko: Zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Niedosłuch, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, szumy uszne Zaburzenia serca Często: Arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia Niezbyt często: Migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa Rzadko: Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył Rzadko: Zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń chłonnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Niewydolność oddechowa⁹ Często: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka Często: Zapalenie czerwieni wargowej, zapalenie dziąseł, niestrawność, zaparcie Niezbyt często: Zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie języka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często: Żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby¹⁰ Niezbyt często: Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka Często: Złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień, fototoksyczność**, Zespół Stevensa-Johnsona⁸ , plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, wyprysk Rzadko: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból pleców Niezbyt często: Zapalenie stawów, zapalenie okostnej*,** Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz Niezbyt często: Martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Gorączka Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy¹¹, osłabienie, dreszcze Niezbyt często: Reakcje w miejscu wkłucia, choroba przypominająca grypę Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Niezbyt często: Zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi * Działanie niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
** Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. ¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. ² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. ³ W tym sztywność karku i tężyczka. ⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. ⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm. ⁶ Patrz „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8. ⁷ Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu. Patrz punkt 4.4. ⁸ Patrz punkt 4.4. ⁹ W tym duszność i duszność wysiłkowa. ¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. ¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk wargi i obrzęk jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych bardzo często występowały zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty ciała szklistego i widzenie na żółto).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Te zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejszało się z podawaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia były zwykle lekkie, rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w obrębie siatkówki. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował zmniejszenie amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie jest znana odtrutka na worykonazol. Worykonazol usuwany jest metodą hemodializy z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W razie przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego - pochodne triazolu, kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z występującą następnie utratą ergosteroli, zawartych w błonie komórkowej grzybów, i może warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że worykonazol działa bardziej wybiórczo na enzymy cytochromu P450 grzybów niż na różne układy enzymatyczne cytochromu P450 u ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku między średnim, maksymalnym lub minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu a skutecznością leku i zależności tych nie oceniano w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały dodatni związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. Nie badano modyfikacji dawki w badaniach dotyczących stosowania w profilaktyce. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Działa silnie przeciwgrzybiczo na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w warunkach in vitro worykonazol działa grzybobójczo na pojawiające się patogeny grzybicze, w tym takie jak Scedosporium czy Fusarium, o ograniczonej wrażliwości na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Wykazano skuteczność kliniczną definiowaną jako częściową lub całkowitą odpowiedź wobec szczepów Aspergillus spp. (w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii), a także Scedosporium spp. (w tym S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często albo z częściową, albo z całkowitą odpowiedzią) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilium spp., w tym P.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis oraz Trichosporon spp., w tym zakażenia T. beigelli. W warunkach in vitro obserwowano działanie na wyodrębnione klinicznie szczepy Acremonium spp, Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum. Worykonazol w stężeniu od 0,05 do 2 μg/ml hamował wzrost większości szczepów. In vitro wykazano działanie na następujące patogeny: Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Wartości graniczne W celu wyizolowania i identyfikacji drobnoustrojów chorobotwórczych należy przed rozpoczęciem leczenia pobrać materiał na posiew i do innych odpowiednich badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych). Leczenie można rozpocząć jeszcze przed otrzymaniem wyników, ale z chwilą, gdy wyniki będą już dostępne, leczenie przeciwgrzybicze należy odpowiednio dostosować. Do szczepów najczęściej wywołujących zakażenia u ludzi należą C. albicans, C. parapsilosis, C.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis, C. glabrata i C. krusei, dla których minimalne stężenia hamujące (MIC) worykonazolu są zwykle mniejsze niż 1 mg/l. Jednak in vitro działanie worykonazolu na szczepy Candida nie jest jednorodne. Zwłaszcza w przypadku C. glabrata wartość MIC worykonazolu dla szczepów opornych na flukonazol jest proporcjonalnie większa niż dla wyizolowanych szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować dany gatunek Candida. Jeśli dostępne są testy wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, uzyskane wartości MIC można zinterpretować na podstawie kryteriów dla stężeń granicznych, ustalonych przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Wartości graniczne wg EUCAST Szczepy Candida i Aspergillus Wartości graniczne MIC (mg/l) Candida albicans¹ Candida dubliniensis¹ Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis¹ Candida tropicalis¹ Candida guilliermondii² Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida³ Aspergillus fumigatus⁴ Aspergillus nidulans⁴ Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem⁶ ≤S (wrażliwe) 0,06 0,06 Niewystarczająca ilość dowodów (IE) IE 0,125 0,125 IE IE 1 1.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IE⁵ IE⁵ IE⁵ IE >R (oporne) 0,25 0,25 IE IE 0,25 0,25 IE IE 1 1. IE⁵ IE⁵ IE⁵ IE ¹ Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang. Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. ² Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. ³ Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. ⁴ Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. ⁵ Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. ⁶ Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w szczególnych grupach i u pacjentów. Podczas doustnego podawania worykonazolu w dawce 200 mg lub 300 mg dwa razy na dobę przez 14 dni pacjentom z ryzykiem aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego lub układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (szybkie i całkowite wchłanianie, kumulacja i nieliniowa farmakokinetyka) odpowiadały właściwościom farmakokinetycznym obserwowanym u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa ze względu na wysycanie się jego metabolizmu. Zwiększanie dawki powoduje większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji. Oszacowano, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg dwa razy na dobę do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do średnio 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg) ekspozycja na worykonazol jest zbliżona do ekspozycji po dożylnym podaniu worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc., zaś po doustnym podaniu dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg) była zbliżona do ekspozycji po dożylnym podaniu worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu dożylnych lub doustnych dawek nasycających według zalecanych schematów, stężenia w osoczu zbliżone do występujących w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu 24 godzin. Bez dawki nasycającej kumulacja worykonazolu następuje podczas wielokrotnego podawania dwa razy na dobę, a stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskuje się u większości osób przed upływem 6 dni. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskuje po 1-2 godzinach od podania.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Wielokrotne podawanie worykonazolu z posiłkami z dużą zawartością tłuszczu powoduje, że wartości Cmax i AUCτ zmniejszają się odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg mc., co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza szacuje się na 58%. We wszystkich próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od ośmiu pacjentów otrzymujących worykonazol w ramach programu leku ostatniej szansy, stwierdzono wykrywalne stężenia worykonazolu. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest duża. Badania in vivo wskazują na znaczący udział enzymu CYP2C19 w metabolizmie worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Np. można zakładać, że 15-20% populacji azjatyckiej to osoby wolno metabolizujące worykonazol. W populacji rasy kaukaskiej i czarnej odsetek osób wolno metabolizujących wynosi 3-5%. Badania przeprowadzone u zdrowych osób rasy kaukaskiej i u Japończyków wykazały, że u osób wolno metabolizujących narażenie na worykonazol (AUCτ) jest średnio 4-krotnie większe niż u homozygotycznych, szybko metabolizujących osób tych ras. U heterozygotycznych osób o szybkim metabolizmie narażenie na worykonazol jest dwukrotnie większe niż u szybko metabolizujących osób homozygotycznych. Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Ma on tylko nieznaczne działanie przeciwgrzybicze i nie ma znaczenia dla ogólnej skuteczności worykonazolu. Wydalanie Worykonazol jest eliminowany drogą metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% podanego leku wydala się w postaci niezmienionej w moczu.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podawaniu znakowanego worykonazolu w moczu stwierdza się około 80% (podanie dożylne) i 83% radioaktywności (podanie doustne). Większość (>94%) całkowitej radioaktywności wydalana jest w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w fazie eliminacji zależy od dawki i po podaniu doustnym 200 mg wynosi około 6 godzin. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę końcowy okres półtrwania nie jest przydatny w przewidywaniu kumulacji lub eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie notowano istotnych różnic wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie modyfikowano dawkowania ze względu na płeć.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa stosowania i stężenia worykonazolu w osoczu kobiet i mężczyzn były podobne. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek doustnych wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe odpowiednio o 61% i 86% niż u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie obserwowano istotnych różnic wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowych młodych kobiet (18-45 lat). W badaniach dotyczących terapii nie modyfikowano dawkowania ze względu na wiek. Zaobserwowano związek między stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Zalecane dawki u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej łącznych danych od pacjentów z niedoborem odporności uzyskano od 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 26-osobowej grupy młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży oceniano wielokrotnie stosowane dawki dożylne (3, 4, 6, 7 i 8 mg/kg mc. podawanych dwa razy na dobę) i wielokrotnie stosowane dawki doustne (proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) wynoszące 4 i 6 mg/kg mc. oraz 200 mg podawanych dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym z udziałem młodzieży oceniano worykonazol podawany w dożylnej dawce nasycającej 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie w dawce dożylnej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę i w dawce doustnej (tabletki) 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży obserwowano większą zmienność osobniczą niż u osób dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównanie danych farmakokinetycznych uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży i u pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana całkowita ekspozycja u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do notowanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przewidywana całkowita ekspozycja u dzieci po podawaniu podtrzymującej dawki doustnej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podawaniu doustnym 200 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na worykonazol po podaniu dożylnej dawki 8 mg/kg mc. jest około dwukrotnie większa niż po podaniu doustnej dawki 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji leku u dzieci i młodzieży na skutek większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednak biodostępność po podaniu doustnym może być mniejsza u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim wypadku worykonazol należy podawać dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawki według takiego samego schematu. Jednak u niektórych młodszych pacjentów z grupy młodzieży o małej masie ciała obserwowano mniejszą niż u dorosłych ekspozycję na worykonazol. Prawdopodobnie metabolizm worykonazolu u tych pacjentów jest bardziej zbliżony do metabolizmu u dzieci niż u młodzieży i (lub) dorosłych. Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej młodzież w wieku od 12 do 14 lat, z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >2,5 mg/dl) występuje kumulacja substancji pomocniczej leku - soli sodowej eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny, SBECD. Zalecenia dotyczące dawkowania i kontrolowania opisane są w punktach 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 200 mg wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na wiązanie worykonazolu z białkami osocza. W badaniu z wielokrotnym zastosowaniem dawki doustnej wartość AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę i u osób z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę była podobna.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że docelowym narządem dla worykonazolu jest wątroba. Tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, hepatotoksyczność notowano przy stężeniu worykonazolu w osoczu podobnym do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano teratogenne działanie worykonazolu u szczurów i embriotoksyczne działanie u królików przy ekspozycji układowej zbliżonej do ekspozycji u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów, worykonazol wydłużał czas trwania ciąży oraz porodu i powodował dystocję, a w konsekwencji zwiększoną śmiertelność matek i zmniejszone przeżycie młodych w okresie okołoporodowym, przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Wpływ na przebieg porodu zależy prawdopodobnie od mechanizmów swoistych dla gatunku, w tym od zmniejszenia stężenia estradiolu. Jest to zgodne z obserwacjami podczas stosowania innych azolowych leków przeciwgrzybiczych. Worykonazol nie zaburzał płodności samców i samic szczura przy ekspozycji podobnej do notowanej u ludzi po podaniu w dawkach terapeutycznych. Niekliniczne dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, dotyczące substancji pomocniczej leku SBECD wskazują, że głównym jej działaniem była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach. Ze względu na dodatni wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
guinea pig maximisation test, GPMT), należy mieć na uwadze, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności i wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości SBECD. Wykazano, że zanieczyszczenie zawarte w SBECD jest mutagennym związkiem alkilującym o dowiedzionym działaniem rakotwórczym u gryzoni. Należy je uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. Wobec powyższych danych, leczenie worykonazolem w postaci dożylnej nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Betacyklodekstryny sulfobutylowy eter sodowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazole Sandoz nie wolno podawać razem z innymi lekami w infuzji przez tę samą linię infuzyjną lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazole Sandoz, dostęp dożylny może być wykorzystany do podania innych dożylnych produktów leczniczych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów. Przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu Voriconazole Sandoz nie wolno podawać jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli podawane są przez dwie oddzielne linie infuzyjne. Całkowite żywienie pozajelitowe.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz nie jest konieczne przerwanie żywienia pozajelitowego (ang. total parenteral nutrition, TPN), ale należy je podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W razie stosowania cewnika wieloświatłowego żywienie pozajelitowe należy podawać przez inny port niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Sandoz nie wolno stosować 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Tego produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata. Roztwór po odtworzeniu. Wykazano, że odtworzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Roztwór do infuzji po rozcieńczeniu. Wykazano, że rozcieńczony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 3 godziny w temperaturze od 20°C do 30°C.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Ze względów mikrobiologicznych przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C (lodówka), chyba że odtworzenie roztworu miało miejsce w kontrolowanych i potwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Warunki przechowywania po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła typu I pojemności 25 ml, zamknięte gumowym korkiem i zamknięciem typu flip-off z plastikowym dyskiem, i umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 1, 5, 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 33.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
NL/H/xxxx/WS/885 Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań albo w 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji w celu otrzymania 20 ml przejrzystego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. W celu odmierzenia dokładnej objętości (19,0 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się zastosowanie standardowej (nieautomatycznej) strzykawki o pojemności 20 ml. Jeśli próżnia w fiolce nie spowodowała wprowadzenia rozcieńczalnika do środka, taką fiolkę należy odrzucić. Wstrząsać fiolką do czasu rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy usunąć. Należy stosować wyłącznie przezroczyste roztwory, bez cząstek stałych.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
W celu podania produktu leczniczego należy dodać wymaganą objętość odtworzonego koncentratu do zalecanego roztworu do infuzji (patrz niżej). Stężenie końcowe worykonazolu w roztworze wynosi 0,5-5 mg/ml. Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Sandoz 10 mg/ml Masa ciała Objętość koncentratu Voriconazole Sandoz (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: 10 kg: - 15 kg: - 20 kg: - 25 kg: - 30 kg: 9,0 ml (1) 35 kg: 10,5 ml (1) 40 kg: 12,0 ml (1) 45 kg: 13,5 ml (1) 50 kg: 15,0 ml (1) 55 kg: 16,5 ml (1) 60 kg: 18,0 ml (1) 65 kg: 19,5 ml (1) 70 kg: 21,0 ml (2) 75 kg: 22,5 ml (2) 80 kg: 24,0 ml (2) 85 kg: 25,5 ml (2) 90 kg: 27,0 ml (2) 95 kg: 28,5 ml (2) 100 kg: 30,0 ml (2) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) 10 kg: 4,0 ml (1) 15 kg: 6,0 ml (1) 20 kg: 8,0 ml (1) 25 kg: 10,0 ml (1) 30 kg: 12,0 ml (1) 35 kg: 14,0 ml (1) 40 kg: 16,0 ml (1) 45 kg: 18,0 ml (1) 50 kg: 20,0 ml (1) 55 kg: 22,0 ml (2) 60 kg: 24,0 ml (2) 65 kg: 26,0 ml (2) 70 kg: 28,0 ml (2) 75 kg: 30,0 ml (2) 80 kg: 32,0 ml (2) 85 kg: 34,0 ml (2) 90 kg: 36,0 ml (2) 95 kg: 38,0 ml (2) 100 kg: 40,0 ml (2) dawki 6 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
(liczba fiolek) 10 kg: - 15 kg: - 20 kg: - 25 kg: - 30 kg: 18,0 ml (1) 35 kg: 21,0 ml (2) 40 kg: 24,0 ml (2) 45 kg: 27,0 ml (2) 50 kg: 30,0 ml (2) 55 kg: 33,0 ml (2) 60 kg: 36,0 ml (2) 65 kg: 39,0 ml (2) 70 kg: 42,0 ml (3) 75 kg: 45,0 ml (3) 80 kg: 48,0 ml (3) 85 kg: 51,0 ml (3) 90 kg: 54,0 ml (3) 100 kg: 57,0 ml (3) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) 10 kg: 8,0 ml (1) 15 kg: 12,0 ml (1) 20 kg: 16,0 ml (1) 25 kg: 20,0 ml (1) 30 kg: 24,0 ml (2) 35 kg: 28,0 ml (2) 40 kg: 32,0 ml (2) 45 kg: 36,0 ml (2) 50 kg: 40,0 ml (2) 55 kg: 44,0 ml (3) 60 kg: 48,0 ml (3) 65 kg: 52,0 ml (3) 70 kg: - 75 kg: - 80 kg: - 85 kg: - 90 kg: - 100 kg: - dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) 10 kg: 9,0 ml (1) 15 kg: 13,5 ml (1) 20 kg: 18,0 ml (1) 25 kg: 22,5 ml (2) 30 kg: 27,0 ml (2) 35 kg: 31,5 ml (2) 40 kg: 36,0 ml (2) 45 kg: 40,5 ml (3) 50 kg: 45,0 ml (3) 55 kg: 49,5 ml (3) 60 kg: 54,0 ml (3) 65 kg: 58,5 ml (3) 70 kg: - 75 kg: - 80 kg: - 85 kg: - 90 kg: - 100 kg: - Odtworzony roztwór można rozcieńczyć, stosując: 0,9% (9 mg/ml) roztwór sodu chlorku do infuzji mleczanowy roztwór Ringera do infuzji 5% roztwór glukozy i mleczanowy roztwór Ringera do infuzji 5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór sodu chlorku do infuzji 5% roztwór glukozy do infuzji 5% roztwór glukozy w 20 mEq roztworze potasu chlorku do infuzji 0,45% roztwór do sodu chlorku infuzji 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór sodu chlorku do infuzji Zgodność worykonazolu z rozcieńczalnikami innymi niż wymienione wyżej lub w punkcie 6.2 nie jest znana.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Polpharma, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim zakresie działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Polpharma należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu, zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). 1. Zaleca się, aby Voriconazol Polpharma był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Voriconazol Polpharma jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 200 mg. Na rynku jest dostępny także worykonazol w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml pod inną nazwą. Nie wszystkie dawki mogą być wprowadzone do obrotu. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zamiana drogi dożylnej na doustną drogę podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Doustnie Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę *Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki (Dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. 2. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Doustnie Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie (patrz punkt 5.2). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki produktu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów otrzymujących worykonazol, z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie większe niż wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność produktu (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ograniczone są dane kliniczne do ustalenia bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży hydroksypropylobetadeksu, podawanego dożylnie. 4. Sposób podawania Voriconazol Polpharma wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako szybkie wstrzyknięcie (bolus).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazol Polpharma pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami leczniczymi kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu aż do czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln?
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej przemijające po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazol Polpharma muszą być dokładnie monitorowani pod względem hepatotoksyczności.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne Fototoksyczność Ponadto, leczenie worykonazolem związane było z występowaniem reakcji fototoksycznych, jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się zatem, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazol Polpharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma (patrz punkt poniżej - Leczenie długotrwałe). Ciężkie skórne reakcje niepożądane U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka powinien być ściśle kontrolowany. Jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazol Polpharma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących inne azole (np. ketokonazol) zgłaszano przypadki niedoczynności nadnerczy. U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Polpharma. Reakcje niepożądane dotyczące oka Zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają podobne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. 7. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Naloksegol (substrat CYP3A4) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Voriconazol Polpharma zawiera hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Produkt zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc. na dobę przy podaniu worykonazolu w dawce 15,4 mg/kg mc. na dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Dawkowanie powyżej 15,4 mg worykonazolu/kg mc. na dobę stosowane dłużej niż 2 tygodnie: U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). 9. Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje, które nie mają istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Interakcje: Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu 400 mg QD lub wyższą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca z worykonazolem 400 mg BID* Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania: Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID*) 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID*) Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32% Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID*) Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82% Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Wenetoklaks [substrat CYP3A] Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat P-gp] Naloksegol [substrat CYP3A4] Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Worykonazol Cmax ↓ 49% Worykonazol AUCτ ↓ 69% Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ brak jest wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39% Worykonazol Cmax ↓ 39% Worykonazol AUC0-12 ↓ 44% Worykonazol C12 ↓ 51% Około dwukrotne maksymalne zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Zaleca się dokładne wydłużenie czasu protrombinowego. monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Iwakaftor [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] Tolwaptan [substrat CYP3A] Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. Mimo, że nie badano tego w warunkach klinicznych, worykonazol prawdopodobnie znacznie zwiększy stężenie tolwaptanu w osoczu. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z tolwaptanem, zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu. Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki przewlekle przyjmujących cyklosporynę) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnie Cyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCt ↑ 221% Opublikowane wyniki niezależnych Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6-krotnie R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31% R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47% S-metadon Cmax ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Alkaloidy Vinca (np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] S-Ibuprofen Cmax ↑ 20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100% Diklofenak Cmax ↑ 114% Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC0-∞ ↑ 6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się długotrwałe oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] Kortykosteroidy Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Zmiana dawki nie jest konieczna. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Interakcje
budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Zmiana dawki nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Karmienie piersi? Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazol Polpharma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazol Polpharma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i ustępujące zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną lub zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Klasyfikacja układów i narządów
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie - pochodna triazolu; kod ATC: J02AC03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono dodatniego związku pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, zakażeń Candida w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua, i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń gatunkami: Alternaria Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus Cladosporium spp.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus różnymi gatunkami Penicilium w tym P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis różnymi gatunkami Trichosporon w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany - szczep Candida do konkretnego gatunku.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). EUCAST stężenia graniczne Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/l) Candida albicans¹ Candida dubliniensis¹ Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis¹ Candida tropicalis¹ Candida guilliermondii² Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida³ Aspergillus fumigatus⁴ Aspergillus nidulans⁴ Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 <S (wrażliwe) 0,06 0,06 IE IE 0,125 0,125 IE >R (oporne) 0,25 0,25 IE IE 0,25 0,25 IE ¹ Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdego z izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe. 2. Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans. 3.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus. 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Aspergillus - skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem. W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z zaburzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez co najmniej siedem dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2-232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Zakażenia Candida u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i pięciu z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano, że nie odpowiedzieli na zastosowane leczenie. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim możliwym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B →flukonazol (N=122) ZT 178 (72%) 88 (72%) 2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%) 6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%) 12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%) Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6 z 8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp. Fusarium spp.: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 pacjentów uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Worykonazolem leczono również 4 pacjentów z fusariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u dwóch z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej: Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180 120 (53,6%) 94 (39,0%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100 184 (82,1%) 197 (81,7%) Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowania 3 (1,3%) 5 (2,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 15,4% (6,6%; 24,2%)** 14,6% (5,6%; 23,5%)** 0,4% (-6,6%; 7,4%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) Wartość P 0,0002** 0,0006** 0,0015 0,9107 0,5390 0,4589 0,0813 * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** 14,7% (1,7%; 27,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 125) Itrakonazol (N = 143) Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) Różnica w odsetkach i 95% przedział ufności (CI) -0,5% (-3,7%; 2,7%)** 20,1% (8,5%; 31,7%)*** * Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych Skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy. Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. end of treatment) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie z pojedynczą dawką typu crossover oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie było większe niż 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu QTc nie było większe od istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób w okresie 6 dni stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc. na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, których leczono ze względu na istniejące okoliczności losowe wymagające podania leku, wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. Wśród rasy kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W jednym badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dożylną dawkę 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże, biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksylopropylobetadeksu (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu (substancja pomocnicza postaci dożylnej produktu Voriconazol Polpharma) ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie kumuluje się po podaniu kolejnych dawek dobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
U osób zdrowych oraz u pacjentów z lekką do ciężkiej niewydolnością nerek, większość (>85%) dawki hydroksypropylobetadeksu wynoszącej 8 g, jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania zwiększał się, odpowiednio, dwu-, cztero- i sześciokrotnie ponad normę. U tych pacjentów, kolejne infuzje mogą powodować kumulację hydroksypropylobetadeksu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany za pomocą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców czy samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami w infuzji przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazol Polpharma, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii produktem Voriconazol Polpharma (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (ang. Total Parenteral Nutrition - TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazol Polpharma nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazol Polpharma nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania koncentratu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. 2°C - 8°C (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego przed rozpuszczeniem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem i aluminiowym wieczkiem typu „flip- off”. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie (obniżone ciśnienie), fiolkę produktu leczniczego Voriconazol Polpharma należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu worykonazolu 0,5-5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
CHPL leku o rpl_id: 100325928
Dane farmaceutyczne
Wymagane objętości koncentratu Voriconazol Polpharma 10 mg/ml Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazol Polpharma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań Roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wyżej wymienione lub w punkcie 6.2, nie została określona.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazol Adamed, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Każdy ml przygotowanego roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Przed podaniem konieczne jest rozcieńczenie otrzymanego roztworu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg fiolkę worykonazolu (patrz punkt 4.4) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych w: leczeniu inwazyjnej aspergilozy. leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Produkt Voriconazol Adamed należy stosować głównie u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia i w razie konieczności, korygować je (patrz punkt 4.4). 1. Zaleca się, aby Voriconazol Adamed był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Na rynku jest dostępny także worykonazol w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml pod inną nazwą. Leczenie Dorośli Leczenie należy rozpocząć od podania dożylnie lub doustnie dawki nasycającej, według określonego schematu, w celu osiągnięcia w pierwszej dobie leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli: Dożylnie Doustnie Schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę * Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mykologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem dłuższego niż 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnie podawanego hydroksypropylobetadeksu w długotrwałym leczeniu są ograniczone (patrz punkt 5.2) Dostosowanie dawkowania (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku stosowania profilaktycznego, patrz niżej Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodsza młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu u dzieci niż u dorosłych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
2. Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dożylnie Doustnie Schemat podawania dawki nasycającej (pierwsze 24 godziny) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol należy dawkować jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania leczenia profilaktycznego Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu w profilaktyce dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dane kliniczne dotyczące ustalenia bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu w długotrwałym leczeniu są ograniczone (patrz punkt 5.2) Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg, co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych należy stosować doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie worykonazolu w postaci dożylnej.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów, którzy nie są dializowani. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37.5 ± 24 ml/min Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z lekko lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości wyników czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). 4. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne dotyczące ustalenia bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu w populacji pediatrycznej są ograniczone (patrz punkt 5.2) Sposób podawania Voriconazol Adamed wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać w postaci wstrzyknięcia, jako bolus.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt leczniczy Voriconazol Adamed pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia dożylnego nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo - naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, z czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie leków mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia i w razie konieczności korygować je (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln? Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania worykonazolu w postaci dożylnej. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Voriconazol Adamed muszą być dokładnie kontrolowani, czy nie występują objawy toksycznego działania na wątrobę. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności badanie aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazol Adamed oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki badań czynności wątroby nie zmieniają się. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników badań czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazol Adamed, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie reakcje niepożądane dermatologiczne Fototoksyczność Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było także z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazol Adamed. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część zgłaszała wcześniejsze reakcje fototoksyczne. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie podawania produktu Voriconazol Adamed, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych oraz skierować pacjenta do dermatologa.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli leczenie produktem Voriconazol Adamed jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazol Adamed (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazol Adamed należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, a lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazol Adamed (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazol Adamed.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazol Adamed. Reakcje niepożądane dotyczące wzroku Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem są z reguły jednocześnie leczeni lekami nefrotoksycznymi i występują u nich zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym Voriconazol Adamed, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Adamed powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazol Adamed u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie innych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje zwiększenie wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe (substrat CYP3A4) Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U zdrowych ochotników równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmₐₓ oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogących wyeliminować takie działanie. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Voriconazol Adamed zawiera hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lek zawiera 2600 mg hydroksypropylobetadeksu na 200 mg worykonazolu, co odpowiada 200 mg/kg mc./dobę, gdy podaje się 15,4 mg worykonazolu/kg mc./dobę. Brak jest wystarczających danych dotyczących skutków stosowania cyklodekstryn u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Z tego powodu należy indywidualnie u każdego pacjenta ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Dawki powyżej 15,4 mg worykonazolu/kg mc./dobę jeśli lek stosowany jest dłużej niż 2 tygodnie U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę - „QD”, dwa razy na dobę - „BID”, trzy razy na dobę - „TID”, częstość nieokreślona - „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (z 90% przedziałem ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania parametrów klinicznych i (lub) biologicznych, oraz interakcje bez istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmₐₓ ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmₐₓ ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Efawirenz Cmₐₓ ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmₐₓ ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Alkaloidy sporyszu (np.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) 11. Lurazydon [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) 12. Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) 13. Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* 14. Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] Worykonazol Cmₐₓ ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmₐₓ ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32% Ryfabutyna Cmₐₓ ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmₐₓ ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) 15. Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmₐₓ ↓ AUCô ↔ Worykonazol Cmₐₓ ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82% Rytonawir Cmₐₓ ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmₐₓ ↓ 24% Worykonazol AUCτ ↓ 39% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. 16. Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Tolwaptan [substrat CYP3] Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC₀₋∞ ↓ 59% Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Wenetoklaks [substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol Cmₐₓ ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmₐₓ ND Flukonazol AUCτ ND Worykonazol Cmₐₓ ↓ 49% Worykonazol AUCt ↓ 69% Fenytoina Cmₐₓ ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, które mogą eliminować to działanie. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] Glasdegib [substrat CYP3A4] Worykonazol Cmₐₓ ↓ 39% Worykonazol AUC₀₋₁₂↓ 44% Worykonazol C₁₂ ↓ 51% Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). Inhibitory kinazy tyrozynowej (np.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9] Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Iwakaftor [substrat CYP3A4] Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC₀₋∞ ↑ 3,7-krotność W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmₐₓ ↑ 3,8-krotną midazolam AUC₀₋∞ ↑ 10,3-krotność Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4). Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych parametrów krzepnięcia, oraz modyfikację dawki leków przeciwzakrzepowych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. 14. Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam) Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Ewerolimus [również substrat P-gp] Cyklosporyna (u biorców przeszczepu nerki w stanie stabilnym otrzymujących przewlekle cyklosporynę) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Długo działające opioidowe leki przeciwbólowe [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmₐₓ ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC₀₋∞ ↑ 11-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Cyklosporyna Cmₐₓ ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70% Takrolimus Cmₐₓ ↑ 117% Takrolimus AUCτ ↑ 221% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). 15. Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Oksykodon Cmₐₓ ↑ 1,7-krotnie Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Krótko działające opioidowe leki przeciwbólowe [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 µg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 µg/kg mc.) Oksykodon AUC₀₋∞ ↑ 3,6-krotnie R-metadon (czynny) Cmₐₓ ↑ 31% R- metadon (czynny) AUCτ ↑ 47% S- metadon Cmₐₓ ↑ 65% S-metadon AUCτ ↑ 103% S-Ibuprofen Cmₐₓ ↑ 20% S-Ibuprofen AUC₀₋∞ ↑ 100% Diklofenak Cmₐₓ ↑ 114% Diklofenak AUC₀₋∞ ↑ 78% Omeprazol Cmₐₓ ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmₐₓ ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Etynyloestradiol Cmₐₓ ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmₐₓ ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmₐₓ ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC₀₋∞ ↑ 6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC₀₋∞ ↑ 1,34-krotnie Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QT. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. 16. Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir) [substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności oraz konieczności dostosowania dawek. Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] Worykonazol Cmₐₓ ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Digoksyna Cmₐₓ ↔ Digoksyna AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki. Brak konieczności zmiany dawki. 17. Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmₐₓ ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmₐₓ ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] Kortykosteroidy Worykonazol Cmₐₓ i AUCτ ↔ Worykonazol Cmₐₓ i AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Kwas mykofenolowy Cmₐₓ ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki. Brak konieczności zmiany dawki. Brak konieczności zmiany dawki. Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑ 11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Worykonazol Cmₐₓ i AUCτ ↔ Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). Brak konieczności zmiany dawki.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazol Adamed u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazol Adamed nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazol Adamed. Karmienie piersi? Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka kobiecego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Voriconazol Adamed. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazol Adamed wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (zwiększoną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania czynności, które mogą wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie niewielkie do umiarkowanego.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem: Bardzo Często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W dalszej części dokumentu znajdują się szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu. Nie jest znana odtrutka na worykonazol. Worykonazol usuwany jest metodą hemodializy z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej hydroksypropylobetadeks jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego - pochodne triazolu, kod ATC: J 02 AC 03 Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromu P450 grzybów niż cytochromu P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku, a zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. Nie badano zależności zmiany dawki w badaniach dotyczących profilaktyki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro, worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp., w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium spp., w tym P.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon spp., w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 µg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia spp. i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu wyizolowania i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia. Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei, zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże, aktywność in vitro worykonazolu przeciw szczepom Candida nie jest jednorodna. Szczególnie dla C. glabrata, wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany - szczep Candida konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EUCAST stężenia graniczne Szczepy Candida i Aspergillus Candida albicans1 Candida dubliniensis1 Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis1 Candida tropicalis1 Candida guilliermondii2 Aspergillus fumigatus4 Aspergillus nidulans4 Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w szczególnych grupach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni, dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Długoterminowe bezpieczeństwo hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc./dobę).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmₐₓ) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmₐₓ i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg mc., co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem wskazań rejestracyjnych, jako lek „ostatniej szansy”, ang. Compassionate use program), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji azjatyckiej to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W populacji rasy kaukaskiej i czarnej odsetek osób wolno metabolizujących wynosi 3-5%. Badania przeprowadzone u zdrowych osób rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Po wielokrotnym podawaniu znakowanego worykonazolu w moczu stwierdza się 80% (podanie dożylne) i 83% (podanie doustne) radioaktywności. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmₐₓ i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmₐₓ i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmₐₓ i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmₐₓ i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmₐₓ i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach dotyczących terapii nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotnie stosowane dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
dwa razy na dobę oraz wielokrotnie stosowane doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCô) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących dawki według takiego samego schematu. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksypropylobetadeksu (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, hydroksypropylobetadeks, składnik Voriconazol Adamed ma krótki okres półtrwania 1 do 2 godzin, i nie wykazuje akumulacji po kolejnych dawkach dobowych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych osób oraz u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, większość hydroksypropylobetadeksu (> 85%) z dawki 8 g jest wydalana w moczu. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, okres półtrwania został zwiększony ponad normalnych wartości o około dwu-, cztero- i sześć-krotnie. U tych pacjentów, kolejne wlewy mogą spowodować kumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnym zastosowaniem dawki doustnej, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child - Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny u szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się śmiertelność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks Laktoza jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazol Adamed nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą linię infuzyjną lub dostęp dożylny. Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Voriconazol Adamed, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazol Adamed nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazol Adamed nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazol Adamed. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazol Adamed nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Produktu Voriconazol Adamed nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór powinien być użyty natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania roztworu prawidłowo nie powinien przekraczać 24 godzin w temp. 2şC - 8şC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i potwierdzonych aseptycznych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego przed rozpuszczeniem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I pojemności 30 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu flip off. Pudełko zawierające 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml przejrzystego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli próżnia (obniżone ciśnienie) nie pomaga we wprowadzaniu rozpuszczalnika do fiolki, fiolkę produktu leczniczego Voriconazol Adamed należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko przejrzyste roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
CHPL leku Voriconazol Adamed, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wymagane objętości koncentratu Voriconazol Adamed 10 mg/ml Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazol Adamed (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania: dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań mleczanowym roztworze Ringera do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wyżej wymienione lub w punkcie 6.2, nie jest znana.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazole Hikma 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 217,6 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji (proszek do infuzji) Biała do białawej, liofilizowana bryłka. Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi od 4,0 do 7,0. Osmolalność: 500± 50 mOsm/kg.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli i jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:  Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.  Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.  Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ).  Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby worykonazol w postaci roztworu do infuzji był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Leczenie Dorośli Voriconazole Hikma, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji jest przeznaczony wyłacznie do podawania dożylnego. Dostępny jest worykonazol w postaci farmaceutycznej do podawania doustnego wytwarzany przez innych wytwórców. Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie*
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej** Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg**
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 6 mg/kg mc. co 12godzin 400 mg co 12 godzin 200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 200 mg dwa razy na dobę 100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dostępny jest worykonazol w postaci do podawania doustnego wytwarzany przez innych wytwórców. ** Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

Dożylnie Doustnie*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) 9 mg/kg mc. co 12 godzin Niezalecane
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę)

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
* Dostępny jest worykonazol w postaci do podawania doustnego wytwarzany przez innych wytwórców. Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia, jak i profilaktycznie. Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu, należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Voriconazole Hikma wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, czychinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępuQTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Voriconazole Hikma pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem Voriconazole Hikma, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne  Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym Voriconazole Hikma związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Hikma.  Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Hikma i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem Voriconazole Hikma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Voriconazole Hikma (patrz poniżej - Leczenie długotrwałe).  Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Hikma należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną. Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Hikma (patrz punkty 4.2 i 5.1).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), w trakcie długotrwałego leczenia produktem Voriconazole Hikma. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Voriconazole Hikma. Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.  Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5). Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUC τ worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera 217,6 mg sodu na fiolka co odpowiada 10,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkt 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUC τ , AUC t i AUC 0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji] InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz Cmax ↑ 38% Efawirenz AUCτ ↑ 44% Worykonazol Cmax ↓ 61% Worykonazol AUCτ ↓ 77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑ 17% Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku,

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID* W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7% gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłegodawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Alkaloidy sporyszu (np. ergotaminai dihydroergotamina)[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znaczącozwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32%Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87% Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450] Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)* Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82%Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓24% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Worykonazol AUCτ ↓ 39% stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59% Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu. Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Wenetoklaks[substrat CYP3A] Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodniez zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnychwenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawówtoksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* Worykonazol Cmax ↓49% Worykonazol AUCτ ↓ 69%Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu200 mg BID,Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39% Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.BID lub dawka doustnaz 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID upacjentów o masie ciała poniżej

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19] Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51% Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorowaćpod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużeniaodstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrzpunkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BIDworykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.)Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam) W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0- 3,7-krotnośćW opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego. Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]Syrolimus (pojedyncza dawka2 mg)Ewerolimus[również substrat P-gp]Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnieCyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCτ ↑ 221% Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowęi monitorowanie jej stężeniaw osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) Opublikowane wyniki niezależnych badań Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przezCYP3A4 (np. hydrokodon).

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

klinicznych.Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6- krotnie Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31%R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47%S-metadon Cmax ↑ 65%S-metadon AUCτ ↑ 103% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%Diklofenak Cmax ↑ 114%Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78% Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszeniedawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19,oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne*[substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol(1 mg/0,035 mg QD) Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46% Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc.) Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC0-∞ ↑1,34-krotnie Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzićdo rabdomiolizy. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznikai powodować hipoglikemię. Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyćzmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(np. winkrystyna i winblastyna)[substraty CYP3A4] Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności. Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolumoże być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogąindukować metabolizm worykonazolu. Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4] Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych(rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23% Brak konieczności zmianydawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp] Digoksyna Cmax ↔Digoksyna AUCτ ↔ Brak konieczności zmianydawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4] Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD) Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax i AUCτ ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

[substrat UDP- glukuronylotransferazy]
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4] Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu(patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka] Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Brak konieczności zmiany dawki.
Flukloksacylina[induktor CYP450] Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego Voriconazole Hikma nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Hikma. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voriconazole Hikma wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów . Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (≥1/10); Często (≥ 1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często ≥1/10 Często ≥ 1/100 do<1/10 Niezbyt często≥1/1000 do<1/100 Rzadko≥1/10 000 do<1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie zatok rzekomo- błoniaste zapalenie okrężnicy
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym rak kolczysto-komórkowy skóry (w tym

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

torbiele i polipy) rak kolczystokomó rkowy skóry in situ lubchoroba Bowena)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynio- we
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja rzekomo-anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania obrzęk obwodowy hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, senność, omdlenie, zawroty głowy obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka upośledzenie widzenia6 krwotok do siatkówki choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardiakomorowa, wydłużenie torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blokodnogi pęczka Hisa, rytm

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa węzłowy
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie, zapalenie żył zakrzepowe zapalenie żył,zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia zespół zaburzeń oddechowych9 ostry zespół zaburzeń oddechowych,obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności zapalenie warg, niestraawność, zaparcia, zapalenie dziąseł zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień zespół Stevensa- Johnsona8, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema toksyczno- martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy soczewicowate*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości ból pleców zapalenie stawów zapalenieokostnej*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek, krwiomocz martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka ból w klatce piersiowej, obrzęktwarzy11, osłabienie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia,choroby grypopodobne

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
dreszcze
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężeniacholesterolu we krwi
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane - przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Hikma powinna być przerwana.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4). Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768pacjentów) dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169), oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki przypadkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodne triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus . Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus , w tym A. flavus , A. fumigatus , A. terreus , A. niger , A. nidulans , szczepów Candida , w tym C. albicans , C. glabrata , C. krusei , C. parapsilosis i C. tropicalis , oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis , C. inconspicua i C. guilliermondii , a także w przypadkach zakażeń Scedosporium , w tym S. apiospermum , S. prolificans oraz Fusarium spp. . Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria , Blastomyces dermatitidis , Blastoschizomyces capitatus , Cladosporium spp ., Coccidioides immitis , Conidiobolus coronatus , Cryptococcus neoformans , Exserohilum rostratum , Exophiala spinifera , Fonsecaea pedrosoi , Madurella mycetomatis , Paecilomyces lilacinus , różnymi gatunkami Penicilium , w tym P.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
marneffei , Phialophora richardsiae , Scopulariopsis brevicaulis , a także różnymi gatunkami Trichosporon , w tym T. beigelli . Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium , Alternaria , Bipolaris , Cladophialophora i Histoplasma capsulatum ; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix , ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia. Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans , C. parapsilosis , C. tropicalis , C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/L. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus Stężenie graniczne MIC (mg/L)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3 IE IE
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6 IE IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida. Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.4 Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.5 Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus.6 Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem.

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie. Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp . Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2– 232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia - łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt czasowy Worykonazol (N=248) Amfoterycyna B→ flukonazol(N=122)
ZT 178 (72%) 88 (72%)
2 tygodnie po ZT 125 (50%) 62 (51%)
6 tygodni po ZT 104 (42%) 55 (45%)
12 tygodni po ZT 104 (42%) 51 (42%)
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp .: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp .: 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 - częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 - uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol N = 224 Itrakonazol N = 241 Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI) Wartość P
Sukces w dniu 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002**
Sukces w dniu 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015
Przeżycie do dnia 180 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N = 98) Itrakonazol (N = 109) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Sukces w dniu 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)***

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania Worykonazol (N=125) Itrakonazol (N=143) Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Sukces w dniu 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)***

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych - skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku - 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnych stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC τ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. Compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC τ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC τ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC τ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC τ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC τ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej, SBECD (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC τ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child - Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test - GPMT), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Voriconazole Hikma nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Voriconazole Hikma, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego Voriconazole Hikma nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Hikma nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN, ang. Total Parenteral Nutrition ), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Hikma. Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Hikma nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Ten produkt leczniczy nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozpuszczeniu (rekonstytucji): Wykazano, że roztwór uzyskany po rozpuszczeniu proszku jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 36 godzin w temperaturze 2ºC - 8ºC.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu: Wykazano, że roztwór do infuzji uzyskany po rozcieńczeniu jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 36 godzin w temperaturze 2ºC - 8ºC oraz przez 3 godziny podczas przechowywania w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp. 2ºC - 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i zabezpieczona aluminiowym kapslem z czerwoną, matową plastikową osłonką umieszczoną na górze. Opakowanie zawiera 1 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek.
CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu proszku w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań otrzymany roztwór jest przezroczysty. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć i należy podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej). Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Hikma 10 mg/ml

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg) Objętość koncentratu Voriconazole Hikma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki3 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki4 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki6 mg/kg mc. (liczba fiolek) dawki8 mg/kg mc.(liczba fiolek) dawki9 mg/kg mc. (liczba fiolek)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -
100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

CHPL leku Voriconazole Hikma, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum). Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztoru zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera do 69 mg sodu, w postaci sodu wodorotlenku, do ustalenia pH. Każda fiolka zawiera 2660 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Voriconazole Fresenius Kabi to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach: leczenie inwazyjnej aspergilozy; leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii; leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei); leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Voriconazole Fresenius Kabi należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby Voriconazole Fresenius Kabi podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Pacjenci dorośli Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podano w poniższej tabeli. Podanie doustne Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych 24 godzin) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Podanie dożylne 6 mg/kg mc. co 12 godzin 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* 400 mg co 12 godzin 200 mg dwa razy na dobę Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* 200 mg co 12 godzin 100 mg dwa razy na dobę *Dotyczy także pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki (pacjenci dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu leczniczego, patrz poniżej. Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania jest następujący: Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych 24 godzin) Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) Podanie dożylne 9 mg/kg mc. co 12 godzin 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę Podanie doustne Niezalecane 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat. Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większy wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Dawkowanie jak u pacjentów dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)] Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u pacjentów dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepie. Okres stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepie (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci produktu leczniczego - hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego. Hydroksypropylobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podawanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy].
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Sposób podawania Przed podaniem w infuzji dożylnej Voriconazole Fresenius Kabi należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazole Fresenius Kabi pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania leczenia Nie należy stosować leczenia worykonazolem, podawanym dożylnie, dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc; kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca; bradykardia zatokowa; objawowe arytmie; jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją dożyln?
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Kontrolowanie czynności wątroby Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby się nie zmieniają. Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry: Fototoksyczność: Dodatkowo, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF, ang. sun protection factor) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Frasenius Kabi. Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma): Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkt Leczenie długotrwałe). Ciężkie niepożądane reakcje skórne: U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stevens Johnson syndrome), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis [Lyell]) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy), wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), w związku z długotrwałym leczeniem produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacjach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane dotyczące wzroku Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Kontrolowanie czynności nerek Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Kontrolowanie czynności trzustki Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie reakcje skórne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry): U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej, metabolizowanymi przez CYP3A4, zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu). Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 69 mg sodu na fiolkę co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych. Cyklodekstryny Ten produkt leczniczy zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu leczniczego.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające kontrolowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii. Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] Karbamazepina i długodziałające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Alkaloidy sporyszu (np.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] Lurazydon [substrat CYP3A4] Naloksegol [substrat CYP3A4] Mimo, że tego nie przebadano, zwiększone stężenia tych substancji w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń serca typu torsade de pointes. Mimo, że tego nie przebadano, karbamazepina i długodziałające barbiturany istotnie zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu. Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUCτ ↓77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUCτ ↓7% Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi substancjami. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką 400 mg QD lub większą efawirenzu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, dawkę początkową efawirenzu należy przywrócić (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane. Nie stosować produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersi? Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi. Płodność W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację, obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie lekkie do umiarkowanego.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ze względu na to, że większość badań miała charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje reakcji niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10 minutowego światłowstrętu. Nie jest znana odtrutka na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze działające ogólnie, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC03. Mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych dotyczących worykonazolu mediany średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania, wynosiły odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością produktu leczniczego. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium, które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepami Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp., w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium spp.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka worykonazolu była określana u zdrowych osób, w szczególnych populacjach oraz u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego), obserwowane właściwości farmakokinetyczne (charakterystyczne dla szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi produktu leczniczego obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie narażenia obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Oszacowano, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) narażenie na worykonazol było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc. Narażenie po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów, dożylnych lub doustnych, dawek nasycających, stężenia zbliżone do stacjonarnego występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stacjonarnych stężeń w osoczu. Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania hydroksypropylobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc./dobę).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to wartości Cmax i AUCτ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, (ang. compassionate use), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Zmienność osobnicza farmakokinetyki worykonazolu jest duża. Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu. Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego produktu leczniczego jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu, średnie wartości Cmax i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCτ u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano istotnych różnic dotyczących wartości Cmax i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania produktu leczniczego ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem produktu leczniczego w osoczu, a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne, 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
i 8 mg/kg mc., podawane dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej), 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg, podawane dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg podawaną dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych, uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywane całkowite narażenie (AUCτ) u dzieci, uzyskiwane w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji worykonazolu u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku, zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu. Narażenie na worykonazol u większości młodzieży było porównywalne do narażenia u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Obserwowano jednak mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniającym podanie pojedynczej dawki doustnej (200 mg), z udziałem pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z lekkimi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Patrz zalecenia dotyczące dawkowania i monitorowania w punktach 4.2 i 4.4. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu, substancji pomocniczej produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, wykazuje krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin, oraz brak kumulacji kolejno przyjmowanych dawek dobowych. U osób zdrowych i pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartości okresu półtrwania zwiększyły się w stosunku do wartości prawidłowych, odpowiednio dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów, kolejno podawane infuzje mogą spowodować kumulację hydroksypropylobetadeksu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Hydroksypropylobetadeks jest usuwany metodą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek produktu leczniczego, wartość AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już wtedy, gdy narażenie w osoczu było podobne do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub rakotwórczości nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, gdy narażenie układowe było takie, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, gdy narażenie było mniejsze niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało się przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylobetadeks (stopień podstawienia: 0,58-0,68) L-arginina Kwas solny 6 N (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi produktami leczniczymi równocześnie przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon). Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, linię infuzyjną można wykorzystywać do dożylnego podawania innych produktów leczniczych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwie oddzielne linie infuzyjne. Całkowite żywienie pozajelitowe. Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN, ang. total parenteral nutrition), ale żywienie to należy podawać przez oddzielną linię infuzyjną. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi. Nie stosować do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych wymienionych w punkcie 6.6.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego produktu leczniczego przez 7 dni w temperaturze od 2ºC do 8ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC (w lodówce), chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 fiolka o pojemności 25 ml z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. 20 fiolek o pojemności 25 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej typu I oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu worykonazolu o stężeniu 10 mg/ml.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi należy usunąć. Aby dokładne odmierzyć objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez widocznych jakichkolwiek cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5-5 mg/ml, wymaganą objętość koncentratu po rekonstytucji należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz tabela poniżej). Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg o stężeniu 10mg/ml potrzebna do przygotowania: Masa ciała [kg] 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 dawka 3 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
(liczba fiolek) - - - - 9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1) 16,5 ml (1) 18,0 ml (1) 19,5 ml (1) 21,0 ml (2) 22,5 ml (2) 24,0 ml (2) 25,5 ml (2) 27,0 ml (2) 28,5 ml (2) 30,0 ml (2) dawka 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) 4,0 ml (1) 6,0 ml (1) 8,0 ml (1) 10,0 ml (1) 12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1) 22,0 ml (2) 24,0 ml (2) 26,0 ml (2) 28,0 ml (2) 30,0 ml (2) 32,0 ml (2) 34,0 ml (2) 36,0 ml (2) 38,0 ml (2) 40,0 ml (2) dawka 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) - - - - 18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2) 33,0 ml (2) 36,0 ml (2) 39,0 ml (2) 42,0 ml (3) 45,0 ml (3) 48,0 ml (3) 51,0 ml (3) 54,0 ml (3) 57,0 ml (3) 60,0 ml (3) dawka 8 mg/kg mc.
CHPL leku Voriconazole Fresenius Kabi, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
(liczba fiolek) 8,0 ml (1) 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 20,0 ml (1) 24,0 ml (2) 28,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,0 ml (2) 44,0 ml (3) 48,0 ml (3) 52,0 ml (3) - - - - - - dawka 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) 9,0 ml (1) 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 22,5 ml (2) 27,0 ml (2) 31,5 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 45,0 ml (3) 49,5 ml (3) 54,0 ml (3) 58,5 ml (3) - - - - - - Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w: 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji; złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych; 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych; 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych. Zgodność worykonazolu z roztworami innymi niż wymienione powyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AmBisome liposomal 50 mg proszek do sporządzania dyspersji do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu AmBisome zawiera 50 mg amfoterycyny B (Amphotericinum B) w liposomach. Po rozpuszczeniu stężenie amfoterycyny B wynosi 4 mg/ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sacharoza (900 mg w fiolce). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. Żółty liofilizat w postaci spieczonej lub proszku, bez widocznych zanieczyszczeń.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania AmBisome jest wskazany do stosowania w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych. Leczenie ciężkich układowych i (lub) głębokich zakażeń grzybiczych. Empiryczne leczenie w przypadkach podejrzenia zakażenia grzybiczego u pacjentów z gorączką i neutropenią, gdy gorączka nie ustąpiła po zastosowaniu antybiotyków o szerokim zakresie działania, a w odpowiednich badaniach nie było możliwe określenie wywołującej zakażenie bakterii lub wirusa. Do zakażeń skutecznie leczonych produktem leczniczym AmBisome należą: rozsiana kandydoza, aspergiloza, mukormikoza, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. AmBisome nie należy stosować w leczeniu pospolitych zakażeń grzybiczych bez objawów klinicznych, rozpoznanych jedynie na podstawie dodatnich wyników prób skórnych lub badań serologicznych.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Poniżej przedstawiono zalecane dawkowanie produktu AmBisome w poszczególnych wskazaniach. Leczenie zakażeń grzybiczych. Zwykle leczenie zaczyna się od podawania dawki dobowej 1,0 mg/kg mc., a w razie konieczności stopniowo zwiększa się dawkę do 3,0 mg/kg mc. Obecnie dostępne dane nie są wystarczające do określenia dawki całkowitej i czasu trwania leczenia niezbędnego do wyleczenia grzybicy. Zwykle skumulowana dawka wynosi 1,0 do 3,0 g amfoterycyny B w liposomach, podana w ciągu 3 do 4 tygodni. Dawkę amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta. Mukormikoza. Leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg/kg mc., podawanej raz na dobę. Czas trwania leczenia należy określić indywidualnie. Cykle leczenia do 56 dni są powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, dłuższe okresy podawania leku mogą być konieczne w leczeniu głębokich zakażeń lub przedłużających się cykli chemioterapii lub neutropenii.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dawki większe niż 5 mg/kg mc. były stosowane w badaniach klinicznych oraz w praktyce klinicznej. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu AmBisome w leczeniu mukormikozy w większych dawkach są ograniczone, zatem należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka indywidualnie dla pacjenta, w celu określenia czy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają znane zwiększone ryzyko toksyczności związanej z większymi dawkami produktu AmBisome (patrz punkt 4.4). Empiryczne leczenie gorączki u pacjentów z neutropenią. Zalecana dawka dobowa wynosi 3 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy prowadzić do czasu, gdy temperatura ciała pacjenta będzie się utrzymywać na prawidłowym poziomie przez kolejne 3 dni. Leku nie stosować dłużej niż 42 dni. Dzieci i młodzież. Prowadzono badania kliniczne produktu AmBisome u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat. Dawkę oblicza się, podobnie jak dla dorosłych, w przeliczeniu na kilogram masy ciała.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności AmBisome u noworodków (1. miesiąc życia). Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności zmian wielkości dawki ani częstotliwości dawkowania. Niewydolność nerek. W badaniach klinicznych AmBisome podawano pacjentom ze stwierdzoną w wywiadzie niewydolnością nerek, stosując dobowe dawki wynoszące od 1 do 5 mg/kg mc., bez konieczności zmiany dawkowania ani częstości podawania (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby. Brak danych umożliwiających określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania AmBisome należy podawać w infuzji dożylnej przez 30 do 60 minut. Jeśli dawka jest większa niż 5 mg/kg mc./dobę, zaleca się infuzję dożylną trwającą 2 godziny (patrz punkt 4.4). Zalecane stężenie amfoterycyny B do podawania w infuzji dożylnej wynosi od 0,20 mg/ml do 2,00 mg/ml. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia i rozcieńczenia produktu przed podaniem: patrz punkt 6.6.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, chyba że w opinii lekarza występuje zagrożenie życia pacjenta, a AmBisome jest jedynym możliwym do zastosowania lekiem.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Notowano reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne w związku z podawaniem produktu AmBisome w infuzji dożylnej. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja anafilaktyczna lub anafilaktoidalna, należy natychmiast przerwać infuzję. U tego pacjenta nie należy w przyszłości stosować produktu AmBisome. Podczas podawania produktów leczniczych zawierających amfoterycynę B, w tym AmBisome, wystąpić mogą inne ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.8). Pomimo że reakcje związane z infuzją dożylną nie są zazwyczaj ciężkie, należy pamiętać o środkach, jakie należy przedsięwziąć w celu zapobiegania takim reakcjom lub konieczności ich leczenia u pacjentów otrzymujących produkt AmBisome. Informowano, że zmniejszenie szybkości infuzji (do około 2 godzin) lub podawanie standardowych dawek difenhydraminy, paracetamolu, petydyny i (lub) hydrokortyzonu było skuteczne w leczeniu reakcji związanym z infuzją dożylną lub zapobieganiu im.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu zaleca się zastosowanie dawki próbnej przed rozpoczęciem nowego kursu terapii. W tym celu podaje się w infuzji przez około 10 minut niewielką dawkę produktu AmBisome (np. 1 mg), następnie przerywa się infuzję i dokładnie obserwuje pacjenta przez kolejne 30 minut. Jeśli nie wystąpi ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, można kontynuować podawanie pełnej dawki produktu AmBisome. Nie podawać więcej pacjentowi produktu AmBisome, jeśli wystąpiła u niego ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna. Wykazano znacznie mniejszą toksyczność, szczególnie nefrotoksyczność, amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) niż w postaci konwencjonalnej. Niemniej jednak podczas leczenia mogą występować reakcje niepożądane ze strony nerek. W badaniach porównawczych, w których produkt AmBisome podawano w dawce 3 mg/kg mc./dobę i w większych dawkach (5, 6 lub 10 mg/kg mc./dobę), w grupach otrzymujących większe dawki stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania podwyższonego stężenia kreatyniny, hipokaliemii i hipomagnezemii.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy regularnie oznaczać stężenie elektrolitów, szczególnie potasu i magnezu, w surowicy oraz kontrolować czynność nerek, wątroby i układu krwiotwórczego. W trakcie leczenia produktem AmBisome liposomal konieczne może być uzupełnianie potasu, ze względu na ryzyko hipokaliemii. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie wydolności nerek lub pogorszenie innych parametrów, należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie lub zakończenie leczenia. Zgłaszano przypadki hiperkaliemii (niektóre z nich prowadzące do arytmii serca i zatrzymania akcji serca). Większość z nich wystąpiła u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a w niektórych przypadkach po uzupełnieniu potasu u pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy sprawdzić czynność nerek oraz oznaczyć stężenie potasu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie, u których stwierdzono już niewydolność nerek, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o działaniu nefrotoksycznym (patrz punkt 4.5). U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc. Produkt AmBisome zawiera sacharozę. Podczas leczenia pacjentów chorych na cukrzycę należy pamiętać, że każda fiolka produktu AmBisome zawiera około 900 mg sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy -izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu AmBisome. Tym niemniej wiadomo, że niżej wymienione leki wchodzą w interakcje z amfoterycyną B i mogą wykazywać interakcje z produktem AmBisome. Leki o działaniu nefrotoksycznym Równoczesne podawanie amfoterycyny B z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, np. cyklosporyną, antybiotykami aminoglikozydowymi i pentamidyną, może zwiększać u niektórych pacjentów nefrotoksyczność polekową. Jednakże u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu cyklosporynę i (lub) antybiotyki aminoglikozydowe, produkt AmBisome charakteryzował się znacznie mniejszym działaniem nefrotoksycznym niż amfoterycyna B. U pacjentów otrzymujących produkt AmBisome w skojarzeniu z lekami o działaniu nefrotoksycznym zaleca się regularne monitorowanie czynności nerek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
Kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH) i diuretyki Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami, kortykotropiną lub diuretykami (pętlowymi lub tiazydowymi) może pogłębiać hipokaliemię. Glikozydy naparstnicy Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome może nasilać działania toksyczne glikozydów naparstnicy. Leki zwiotczające mięśnie Hipokaliemia w przebiegu leczenia produktem AmBisome może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie (np. tubokuraryny). Leki przeciwgrzybicze Podczas skojarzonego stosowania z flucytozyną mogą nasilać się działania toksyczne flucytozyny, prawdopodobnie na skutek zwiększenia wychwytu komórkowego i (lub) zaburzenia wydalania nerkowego tego leku. Leki przeciwnowotworowe Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi może zwiększać ryzyko działania nefrotoksycznego, skurczu oskrzeli i niedociśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Interakcje
Przetoczenia masy leukocytarnej U pacjentów otrzymujących amfoterycynę B (w postaci kompleksu z deoksycholanem sodu) w trakcie lub tuż po przetoczeniu masy leukocytarnej obserwowano objawy ostrego toksycznego uszkodzenia płuc. Zaleca się zachowanie jak największego odstępu czasu pomiędzy infuzjami tych leków i kontrolę czynności płuc.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie potwierdzono bezpieczeństwa stosowania produktu AmBisome u kobiet w ciąży. Produkt AmBisome można stosować w okresie ciąży wyłącznie wtedy, kiedy możliwe korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia dla matki i płodu. Amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej stosowano z powodzeniem w leczeniu układowych zakażeń grzybiczych u kobiet w ciąży. Wprawdzie nie obserwowano wpływu na płód, jednak za mała liczba opisanych przypadków nie umożliwia potwierdzenia bezpieczeństwa stosowania produktu AmBisome u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt AmBisome przenika do mleka karmiących matek. Podejmując decyzję o karmieniu piersią podczas stosowania leku AmBisome, należy uwzględnić: możliwe zagrożenia dla dziecka, korzyści z karmienia piersią wynikające dla dziecka oraz korzyści dla matki ze stosowania leku AmBisome.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W badaniach działania teratogennego, wykonanych na szczurach i królikach, stwierdzono, że produkt AmBisome nie wykazuje działania teratogennego u tych gatunków (patrz także punkt 5.3).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu AmBisome na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i (lub) obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niektóre z opisanych poniżej działań niepożądanych produktu AmBisome mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wiadomo, że leczenie amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej często wywołuje działania niepożądane. Podsumowanie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane powiązano ze stosowaniem produktu AmBisome, na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania ustalono na podstawie analizy zbiorczych danych z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 688 pacjentów leczonych produktem AmBisome, nie jest znana częstość działań niepożądanych uzyskanych w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Przyjęto następującą klasyfikację częstości występowania: bardzo często (≥1/10) często (od ≥1/100 do <1/10) niezbyt często (od ≥1 000 do <1/100) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: małopłytkowość Częstość nieznana: niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja anafilaktoidalna Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipokaliemia Często: hiponatremia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiperglikemia, hiperkaliemia Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: drgawki Zaburzenia serca Często: częstoskurcz Częstość nieznana: nagłe zatrzymanie krążenia, zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe Często: niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zaczerwienienie skóry Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: duszność Niezbyt często: skurcz oskrzeli Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności, wymioty Często: biegunka, ból brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: zwiększenie stężenia kreatyniny oraz mocznika we krwi Częstość nieznana: niewydolność lub zaburzenia czynności nerek Choroby skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle pleców Częstość nieznana: rabdomioliza (związana z hipokaliemią), bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów lub bóle kości) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: dreszcze, gorączka Często: ból w klatce piersiowej Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Gorączka i dreszcze są najczęściej występującymi reakcjami związanymi z podawaniem produktu AmBisome w infuzji. Rzadziej występujące reakcje związane z infuzją mogą obejmować co najmniej jeden z następujących objawów: uczucie ucisku lub ból w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli, uderzenia gorąca, tachykardia, niedociśnienie tętnicze i bóle mięśniowo-stawowe (opisywane jako bóle stawów, bóle pleców lub bóle kości). Objawy te szybko ustępują po przerwaniu infuzji i mogą nie występować podczas podawania kolejnych dawek lub gdy szybkość infuzji jest mniejsza (podawanie dłużej niż przez 2 godziny). Zapobiegać reakcjom związanym z infuzją można również podając dawkę próbną. Jednak w razie wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, może być konieczne trwałe odstąpienie produktu AmBisome (zapobieganie lub leczenie reakcji związanych z infuzją – patrz punkt 4.4).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach porównawczych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów leczonych produktem AmBisome, częstość reakcji związanych z infuzją była istotnie mniejsza niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej lub w postaci kompleksu lipidowego (ABLC). W danych zbiorczych uzyskanych w randomizowanych badaniach klinicznych, w których porównywano leczenie produktem AmBisome z leczeniem amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej u ponad 1000 pacjentów, opisywane reakcje niepożądane były lżejsze i występowały rzadziej u pacjentów leczonych produktem AmBisome niż u pacjentów leczonych amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej. Wpływ na nerki U większości pacjentów, otrzymujących dożylnie amfoterycynę B w postaci konwencjonalnej, wystąpiły objawy nefrotoksyczności.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W dwóch badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania nefrotoksycznego działania produktu AmBisome (którego miarą jest ponad dwukrotne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w porównaniu do wartości przed leczeniem) była w przybliżeniu o połowę mniejsza od częstości opisywanej podczas stosowania amfoterycyny B w postaci konwencjonalnej w postaci kompleksu lipidowego (ABLC). Zakłócenia pomiarów stężenia fosforu w surowicy Może wystąpić fałszywie dodatnie podwyższone stężenie fosforanów w surowicy, jeśli próbki pochodzące od pacjentów leczonych produktem AmBisome analizowane są z użyciem odczynnika PHOSm (np. stosowanego w systemach Beckman Coulter, m.in. w analizatorze Synchron LX20). Jest to metoda stosowana do ilościowego oznaczania stężenia fosforu nieorganicznego w ludzkiej surowicy, osoczu lub moczu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono toksyczności produktu AmBisome w wyniku ostrego przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie. Należy dokładnie kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym czynność nerek i wątroby, stężenie elektrolitów w osoczu i parametry hematologiczne. Hemodializa lub dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację amfoterycyny B. Dzieci i młodzież Brak dostępnych dodatkowych informacji dotyczących przedawkowania w szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, antybiotyki Kod ATC: J02A A01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Amfoterycyna B jest makrocyklicznym, polienowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym wytwarzanym przez promieniowce Streptomyces nodosus. Liposomy są zamkniętymi, kulistymi pęcherzykami zbudowanymi z różnych substancji amfifilowych, np. fosfolipidów. Fosfolipidy w roztworach wodnych układają się w dwuwarstwową błonę. Lipofilowe właściwości amfoterycyny B umożliwiają jej wbudowanie się w lipidową błonę liposomów. Amfoterycyna B wykazuje działanie grzybostatyczne lub grzybobójcze w zależności od stężenia, jakie osiąga w płynach ustrojowych, oraz od wrażliwości komórek grzyba. Uważa się, że lek działa przez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej grzybów, w następstwie czego dochodzi do zmiany przepuszczalności umożliwiającej swobodny przepływ znacznej liczby niewielkich cząsteczek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ błony komórkowe u ssaków również zawierają związki z grupy steroli, uważa się, że uszkodzenie komórek ludzkich i komórek grzyba po podaniu amfoterycyny B może mieć podobny mechanizm. Mikrobiologia Amfoterycyna B, przeciwgrzybiczy składnik produktu AmBisome, wykazuje in vitro silne działanie przeciw wielu gatunkom grzybów. Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać próbki do badań mikrobiologicznych i innych odpowiednich badań laboratoryjnych (serologicznych, histopatologicznych), w celu określenia wrażliwości patogenów chorobotwórczych. Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem wyników posiewów i innych badań laboratoryjnych, jednak niezwłocznie po uzyskaniu wyników leczenie przeciwzakaźne należy odpowiednio dostosować. Wrażliwość niektórych szczepów może różnić się zależnie od położenia geograficznego i zmieniać się w czasie, dlatego ważne są lokalne informacje dotyczące wrażliwości, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Informacje zawarte w tabeli 1 i 2 stanowią wytyczną pomagającą określić prawdopodobieństwo wrażliwości drobnoustrojów na działanie produktu AmBisome. Tak, jak w przypadku wszystkich leków przeciwzakaźnych, zidentyfikowano szczepy kliniczne o zmniejszonej wrażliwości na AmBisome. Badania wrażliwości drożdżaków i grzybów zarodnikowych Wykonano zgodnie z metodologią Podkomitetu do Spraw Oznaczania Wrażliwości Przeciwgrzybiczej Europejskiego Komitetu do Spraw Oznaczania Lekowrażliwości (ang. Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, AFST-EUCAST) [AFST-EUCAST, Lass -Florl i in., Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(10):3637-41]. W tabeli 1 i 2 podano dane dotyczące wrażliwości in vitro (wartości MHK/MIC 90). Tabela 1. Wrażliwość drożdżaków in vitro na produkt AmBisome Gatunki Liczba szczepów Zakres [µg/ml] Candida Candida albicans - 59 - 0,015-0,12 Candida glabrata - 18 - 0,5-1 Candida parapsilosis - 18 - 0,5-1 Candida krusei - 19 - 0,5-2 Candida lusitaniae - 9 - 0,06-0,125 Candida tropicalis - 10 - 0,25-1 Candida guilliermondii - 4 - 0,06-0,12 Inne Saccharomyces cerevisiae - 3 - 0,03-0,06 Cryptococcus neoformans var.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
neoformans - 10 - 0,06-0,12 Cryptococcus neoformans var. gattii - 3 - 0,03-0,06 Trichosporon inkin - 3 - 0,03-0,06 Trichosporon asahii - 4 - 0,01-0,03 Geotrichum candidum - 4 - 0,06-0,25 Tabela 2. Wrażliwość grzybów zarodnikowych in vitro na produkt AmBisome Gatunki Liczba szczepów Zakres [µg/ml] Aspergillus species Aspergillus fumigatus - 29 - 0,5-2 Aspergillus terreus - 34 - 2-4 Aspergillus flavus - 21 - 1-4 Aspergillus niger - 13 - 1-2 Mucormycetes* Rhizomucor species - 17 - 0,3-0,125 Absidia corymbifera - 4 - 0,125-1 Absidia species - 17 - 0,5-2 Rhizopus microsporus var. oligosporus - 3 - 0,03-0,25 Rhizopus oryzae - 6 - 1-4 Rhizopus species - 12 - 1-4 Mucor hiemalis - 3 - 0,03-0,5 Mucor species - 11 - 0,03-0,5 Cunninghamella species - 4 - 0,5-4 Inne Scedosporium prolificans - 2 - >8 Scedosporium apiospermum - 3 - 1-2 Penicillium marneffei - 2 - 0,03-0,25 Penicillium species - 2 - 0,5-1 Fusarium solani - 2 - 4-8 Fusarium oxysporum - 2 - 0,03-0,5 Sporothrix schenckii - 2 - 1-2 Curvularia lunata - 2 - 0,125-0,5 Bipolaris australiensis - 2 - 0,01-0,06 Rhinocladiella aquaspersa - 2 - 0,5-1 * Ze względu na ostatnie zmiany w systematyce termin "zygomikozy" został zastąpiony przez "mukormikozy".
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu AmBisome potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi w leczeniu systemowych zakażeń grzybiczych, w terapii empirycznej u pacjentów z neutropenią niewiadomego pochodzenia i w leczeniu lejszmaniozy trzewnej. Wśród badań znalazły się porównawcze, randomizowane badania produktu AmBisome versus amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej, stosowanych w potwierdzonych zakażeniach grzybami Aspergillus i Candida. Skuteczność obu produktów leczniczych była jednakowa. Zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci z gorączką neutropeniczną, u których podejrzewano zakażenie grzybicze, wyniki randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych wykazały, że produkt AmBisome podawany w dawce 3 mg/kg m.c./dobę jest równie skuteczny, jak amfoterycyna B w postaci konwencjonalnej.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu AmBisome w leczeniu lejszmaniozy trzewnej została jednoznacznie potwierdzona na dużej populacji pacjentów zarówno z prawidłowo funkcjonującym układem odporności, jak i z zaburzeniami odporności. Inwazyjne zakażenia grzybami strzępkowymi (ang. Invasive Filamentous Fungal Infections, IFFI) w tym szczepami Aspergillus spp. Skuteczność produktu AmBisome wykazano w dużych, prospektywnych, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych jako leku pierwszego wyboru u pacjentów z zaburzeniami odporności, głównie dorosłych i dzieci (>30. dnia życia) z neutropenią z udowodnionym lub prawdopodobnym IFFI (badanie AmBiLoad). Pacjentów obserwowano przez 12 tygodni. Standardowa dawka 3 mg/kg mc./dobę (N=107) była porównywana z dawką nasycającą 10 mg/kg mc./dobę (N=94) stosowaną przez 14 dni leczenia. W zmodyfikowanej analizie grupy leczonej zgodnie z założeniami (ang.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
intent-to-treat) korzystne współczynniki całkowitej odpowiedzi obserwowano u 50% pacjentów w grupie dawki standardowej oraz u 46% pacjentów w grupie leczenia dawką nasycającą. Różnice nie były znaczące statystycznie. Średni czas do ustąpienia gorączki był zbliżony w grupie dawki standardowej i nasycającej (odpowiednio 6 i 5 dni). Dwanaście tygodni po podaniu pierwszej dawki przeżycie wynosiło 72% w grupie dawki standardowej i 59% w grupie dawki nasycającej, różnica ta nie była znamienna statystycznie. Inwazyjna drożdżyca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wielonarodowym, typu non-inferiority badaniu klinicznym u dorosłych i dzieci produkt AmBisome (3 mg/kg mc./ dobę) był równie skuteczny jak mykafungina [100 mg/dobę (masa ciała >40 kg) lub 2 mg/kg mc. /dobę (masa ciała ≤40 kg)] jako lek pierwszego wyboru w leczeniu drożdżycy i drożdżycy inwazyjnej. Produkt AmBisome i mykafunginę podawano średnio przez okres 15 dni.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły 89,5% (170/190) w grupie produktu AmBisome i 89,6% (181/202) w grupie mykafunginy (analiza zgodna z protokołem) (Kuse i in., Lancet 2007;369:1519-27). Badanie przeprowadzone w podgrupie dzieci i młodzieży, do której należeli pacjenci od urodzenia, w tym noworodki urodzone przedwcześnie, wykazało liczbowo większą odpowiedź w grupie leczonej produktem AmBisome we wszystkich grupach wiekowych dzieci, z wyjątkiem przedwcześnie urodzonych. Korzystne współczynniki odpowiedzi całkowitej wynosiły: 88,1% (37/42) dla produktu AmBisome i 85,4% (35/41) dla mykafunginy (analiza grupy zgodnej z protokołem) (Queiroz-Telles et al., The Pediatric Infectious Disease Journal 2008; 27 (9): 1-7). Inwazyjne mukormikozy. Brak dużych randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu w mukormikozie. Przeprowadzono pilotażowe badanie z 20 pacjentami porównujące produkt AmBisome podawany sam versus produkt AmBisome podawany z deferazyroksem.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólne korzyści (przeżycie, stabilizacja kliniczna, poprawa radiologiczna) w 30. i 90. dniu wynosiły 6/9 (67%) i 5/9 (56%) w grupie otrzymującej sam produkt AmBisome (średnia dawka 8 mg/kg mc. /dobę) w porównaniu do produktu AmBisome z deferazyroksem [2/11 (18%) w dniu 30. i 90.]. W retrospektywnym badaniu obejmującym okres powyżej 15 lat oceniono 59 pacjentów z chorobami hematologicznymi z potwierdzoną lub prawdopodobną mukormikozą (zygomi kozą). Leczenie było skuteczne u 18 pacjentów (37%): dziewięciu z 39 pacjentów, którzy otrzymali konwencjonalną amfoterycynę B (23%) i 7 z 12 pacjentów, którzy otrzymali produkt AmBisome (58%) odpowiedziało na leczenie (Pagano et al., Haematologica. 2004;89(2):207-14).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny produktu AmBisome, określono na podstawie wartości całkowitego stężenia amfoterycyny B w osoczu u chorych na raka pacjentów z gorączką i neutropenią oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali produkt AmBisome w infuzji dożylnej trwającej jedną godzinę w dawce od 1,0 do 7,5 mg/kg mc. raz na dobę przez 3 do 20 dni. Profil farmakokinetyczny amfoterycyny B w liposomach (AmBisome) różni się istotnie od opisywanego w literaturze profilu amfoterycyny B w konwencjonalnych postaciach. Po podaniu produktu AmBisome stężenie amfoterycyny B w osoczu (Cmax) i biodostępność (AUC0-24) są większe niż po podaniu amfoterycyny B w konwencjonalnej postaci. Po pierwszej i po ostatniej dawce stwierdzono następujące zakresy (średnia ± odchylenie standardowe) parametrów farmakokinetycznych amfoterycyny B po podaniu produktu AmBisome: Cmax: 7,3 µg/ml (± 3,8) do 83,7 µg/ml (± 43,0) T½: 6,3 h (± 2,0) do 10,7 h (± 6,4) AUC0-24: 27 µg·h/ml (± 14) do 555 µg·h/ml (± 311) Klirens (Cl): 11 ml/h/kg mc.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(± 6) do 51 ml/h/kg mc. (± 44) Objętość dystrybucji (Vss): 0,10 l/kg mc. (± 0,07) do 0,44 l/kg mc. (± 0,27) Nie zawsze minimalne i maksymalne wartości farmakokinetyczne osiągane są po podaniu odpowiednio najmniejszej i największej dawki. Po podaniu produktu AmBisome amfoterycyna B szybko osiąga stan stacjonarny (zwykle w ciągu 4 dni). Wchłanianie Po podaniu pierwszej dawki farmakokinetyka ma przebieg nieliniowy, tzn. stężenie amfoterycyny B w surowicy zwiększa się w większym stopniu niż dawka. Sądzi się, że ta nieproporcjonalna odpowiedź na dawkę jest spowodowana wysyceniem klirensu siateczkowo-śródbłonkowego amfoterycyny B. Po wielokrotnym podawaniu dawki 1 do 7,5 mg/kg mc./dobę nie dochodziło do istotnej kumulacji leku w osoczu. Dystrybucja Objętość dystrybucji w 1. dniu i w stanie stacjonarnym wskazuje na rozległą dystrybucję amfoterycyny B w tkankach.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu produktu AmBisome końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) amfoterycyny B wynosił około 7 godzin. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania produktu AmBisome. Nie są znane szlaki przemian metabolicznych amfoterycyny B i produktu AmBisome. Ze względu na rozmiar liposomów nie dochodzi do przesączania kłębuszkowego i wydalania przez nerki amfoterycyny B w liposomach, dzięki czemu nie dochodzi do oddziaływania amfoterycyny B z komórkami kanalików dystalnych, a działanie nefrotoksyczne jest mniejsze niż obserwowane po podaniu konwencjonalnych postaci amfoterycyny B. Niewydolność nerek Nie wykonano zgodnych z wymogami badań wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę produktu AmBisome. Dane świadczą o tym, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów poddawanych hemodializie lub zabiegom filtracyjnym. Należy jednak unikać podawania produktu AmBisome podczas zabiegu.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności podprzewlekłej, prowadzonych na psach (1 miesiąc), królikach (1 miesiąc) i szczurach (3 miesiące) otrzymujących dawki terapeutyczne oraz na innych gatunkach otrzymujących dawki od 1 do 3 mg/kg mc./dobę produktu AmBisome, stwierdzono działanie nefro- i hepatotoksyczne oraz małopłytkowość. Są to znane działania toksyczne amfoterycyny B. Wykazano, że produkt AmBisome nie powoduje działania mutagennego w komórkach bakterii ani ssaków. Nie wykonano badań działania rakotwórczego produktu AmBisome. Nie stwierdzono działań niepożądanych na czynności rozrodcze u samców i samic szczurów.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fosfatydylocholina sojowa, uwodorniona (HSPC) Distearoilofosfatydyloglicerol, w postaci soli sodowej (DSPG) Cholesterol Sacharoza Alfa-tokoferol Disodowy bursztynian sześciowodny Sodu wodorotlenek Kwas solny (2,5 M) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego AmBisome nie należy mieszać z innymi lekami oprócz podanych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozpuszczeniu: W związku z tym, że produkt nie zawiera środków konserwujących – z mikrobiologicznego punktu widzenia AmBisome należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu w wodzie lub rozcieńczeniu roztworem glukozy. Odpowiedzialność za warunki oraz okres przechowywania leku po otwarciu, a przed podaniem pacjentowi, ponosi osoba podająca lek.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Okres ważności po rozpuszczeniu produktu leczniczego w wodzie do wstrzykiwań: 24 godziny w temperaturze 2ºC-8ºC, jeśli produkt leczniczy był rozpuszczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór może być przechowywany w warunkach, w których zachowuje potwierdzoną stabilność chemiczną i fizyczną, tj.: w fiolkach szklanych: 24 godziny w temperaturze 25±2ºC lub do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC; w strzykawkach polipropylenowych: do 7 dni w temperaturze 2ºC-8ºC. Nie przechowywać częściowo wykorzystanych fiolek do dalszego użycia. Okres ważności po rozcieńczeniu roztworem glukozy Przechowywanie w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) – według danych zawartych w poniższej tabeli. Rozpuszczalnik Stopień rozcieńczenia Stężenie amfoterycyny B [mg/ml] Okres ważności w temperaturze 2ºC-8ºC Okres ważności w temperaturze 25±2ºC 5% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml - 7 dni - 48 godzin 1 w 8: 0,5 mg/ml - 7 dni - 48 godzin 1 w 20: 0,2 mg/ml - 4 dni - 24 godziny 10% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml - 48 godzin - 72 godziny 20% roztwór glukozy 1 w 2: 2,0 mg/ml - 48 godzin - 72 godziny Przechowywać w workach infuzyjnych PVC lub POEs (poliolefinowe) w temperaturze 25±2ºC lub 2ºC-8ºC.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania AmBisome proszek do sporządzania dyspersji do infuzji. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Więcej informacji na temat przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana o pojemności 15 ml, 20 ml lub 30 ml, zabezpieczona korkiem gumowym, kapslem aluminiowym i plastikowym flipem. W tekturowym pudełku znajduje się: 1 fiolka AmBisome + 1 filtr membranowy Acrodisc w blistrze 10 fiolek AmBisome + 10 filtrów membranowych Acrodisc w blistrach. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania PRZED PRZYSTĄPIENIEM DO SPORZĄDZANIA ROZTWORU NALEŻY DOKŁADNIE PRZECZYTAĆ PONIŻSZY TEKST NIE stosować produktu AmBisome wymiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi amfoterycynę B.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wyłącznie odpowiednio przeszkolony personel powinien sporządzać roztwór produktu AmBisome. Roztwór produktu AmBisome należy sporządzać używając jałowej wody do wstrzykiwań (bez środka bakteriostatycznego) oraz rozcieńczać wyłącznie roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%). Użycie innych roztworów niż zalecane lub zawartość środka bakteriostatycznego (np. alkoholu benzylowego) może spowodować wytrącanie się z roztworu cząstek produktu AmBisome. Ze względu na NIEZGODNOŚĆ, nie rozpuszczać produktu AmBisome z roztworami soli ani nie rozcieńczać go roztworami soli, ani nie podawać przez wkłucie dożylne, którym uprzednio podawano roztwór soli, chyba że kaniulę do podawania dożylnego przepłukano potem roztworem glukozy do infuzji. Jeśli nie jest to możliwe, produkt AmBisome należy podawać przez odrębne wkłucie dożylne. NIE mieszać produktu AmBisome z innymi lekami ani elektrolitami.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Podczas przygotowywania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ ani produkt AmBisome, ani płyny, których należy używać do sporządzania i rozcieńczania koncentratu, nie zawierają środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Sporządzanie roztworu zawierającego 50 mg amfoterycyny B Do jednej fiolki produktu AmBisome dodać 12 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w celu uzyskania zawiesiny o stężeniu amfoterycyny wynoszącym 4 mg/ml. NATYCHMIAST po dodaniu wody FIOLKĘ SILNIE WSTRZĄSAĆ przez 30 sekund, aby uzyskać dokładnie wymieszaną zawiesinę AmBisome. Sprawdzić, czy jeszcze są widoczne cząstki stałe i nadal wstrząsać, aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Nie podawać, jeśli zaobserwuje się wytrącanie stałych cząsteczek substancji obcej. Obliczyć, jaką objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome (4 mg/ml) należy następnie rozcieńczyć (patrz tabela poniżej).
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji uzyskuje się przez rozcieńczenie sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome roztworem glukozy do infuzji (5%, 10% lub 20%) o objętości od jednej (1) do dziewiętnastu (19) części, co daje ostateczne stężenie w zalecanym zakresie od 2,00 mg/ml do 0,20 mg/ml amfoterycyny B w liposomach (patrz tabela poniżej). Nabrać do jałowej strzykawki wyliczoną objętość sporządzonej zawiesiny produktu AmBisome. Posługując się dołączonym do opakowania filtrem 5 µm, wstrzyknąć ją do jałowego pojemnika zawierającego wyliczoną objętość roztworu glukozy (5%, 10% lub 20%) do infuzji. Do podawania dyspersji produktu AmBisome w infuzji dożylnej można stosować filtr membranowy, dołączony do zestawu. Przeciętna średnica porów filtra nie powinna być jednak mniejsza niż 1 mikron. Przykładowe sporządzanie dyspersji produktu AmBisome do infuzji w dawce 3 mg/kg mc./dobę w 5% roztworze glukozy do infuzji Masa ciała [kg] Liczba fiolek Dawka produktu AmBisome, którą należy pobrać do dalszego rozcieńczenia [mg] Objętość rozpuszczonego produktu AmBisome [ml]* Sporządzanie roztworu o stężeniu 0,2 mg/ml (rozcieńczenie 1w 20) Sporządzanie roztworu o stężeniu 2,0 mg/ml (rozcieńczenie 1 w 2) Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml] Objętość całkowita AmBisome z 5% roztworem glukozy [ml] Potrzebna objętość 5% roztworu glukozy [ml] Objętość całkowita AmBisome z 5% roztworem glukozy [ml] 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5 * Do jednej fiolki produktu AmBisome (50 mg) należy dodać 12 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania stężenia amfoterycyny B w liposomach, wynoszącego 4 mg/ml.
CHPL leku AmBisome liposomal, proszek do sporządzania dyspersji do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Częściowo zużytych fiolek nie należy przechowywać w celu ponownego podania pacjentowi. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abelcet, 5 mg/mL, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL koncentratu do sporządzania zawiesiny zawiera 5 mg amfoterycyny B (Amphotericinum B) w kompleksach lipidowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL koncentratu do sporządzania zawiesiny zawiera 3,6 mg sodu (0,156 mmol), czyli 72 mg sodu (3,128 mmol) w fiolce 20 mL. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji. Produkt jest zawiesiną barwy żółtej.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Abelcet jest zalecany w leczeniu ciężkiej inwazyjnej kandydozy. Abelcet jest również wskazany jako lek drugiego rzutu w leczeniu ciężkich grzybic układowych u pacjentów nie reagujących na amfoterycynę B w postaci niezwiązanej lub inne leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, u pacjentów z niewydolnością nerek lub z innymi przeciwwskazaniami do stosowania amfoterycyny B w postaci niezwiązanej oraz u pacjentów, u których stwierdzono uszkodzenie nerek wywołane przez amfoterycynę B. Abelcet jest zalecany jako lek drugiego rzutu w inwazyjnej postaci aspergilozy, kryptokokowym zapaleniu opon mózgowych oraz rozsianej kryptokokozie u pacjentów z HIV, fuzariozie oraz kokcydioidomikozie, zygomikozie i blastomikozie.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: W leczeniu ciężkich grzybic układowych zwykle zaleca się podawanie 5 mg/kg masy ciała przez co najmniej 14 dni. Abelcet należy podawać w postaci infuzji dożylnej z szybkością 2,5 mg/kg mc./godzinę. Produkt Abelcet był podawany przez okres 28 miesięcy, w dawce skumulowanej 73,6 g bez istotnej toksyczności. Pacjenci z cukrzycą: Abelcet może być podawany pacjentom z cukrzycą. Dzieci i młodzież: W leczeniu grzybic układowych u dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 16 lat) Abelcet jest skuteczny w dawkach porównywalnych do dawek zalecanych dla dorosłych, proporcjonalnych do masy ciała pacjenta. Działania niepożądane obserwowane u dzieci są podobne do występujących u dorosłych. Nie ma dostatecznych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktu u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa produktu Abelcet u wcześniaków chorych na grzybice wywołane gatunkami rodzaju Aspergillus. Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu. Abelcet stosuje się w dawkach proporcjonalnych do masy ciała pacjenta. Pacjenci z chorobami nerek lub wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby (więcej informacji - patrz: punkt 4.4). Pacjenci z neutropenią: Abelcet może być stosowany do leczenia grzybic układowych u pacjentów z ciężką postacią neutropenii, będącej skutkiem chorób nowotworowych układu krwiotwórczego lub stosowania leków cytotoksycznych i immunosupresyjnych. Sposób podawania Produkt Abelcet jest jałową, apirogenną zawiesiną, przeznaczoną tylko do infuzji dożylnych; przed podaniem zawiesinę należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Stosując Abelcet po raz pierwszy, zaleca się podanie dawki testowej bezpośrednio przed pierwszą infuzją. Pierwszą dawkę 1 mg należy przygotować zgodnie z instrukcją i podać w infuzji trwającej ok. 15 minut. Po podaniu takiej dawki należy zakończyć infuzję i uważnie obserwować pacjenta przez 30 minut. Jeżeli nie występują objawy nadwrażliwości, infuzję można kontynuować. Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających amfoterycynę B, w czasie podawania leku po raz pierwszy należy dysponować aparaturą do resuscytacji na wypadek wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej. W czasie infuzji dożylnych produktu Abelcet można stosować filtr typu „in-line” o średniej średnicy porów w filtrze nie mniejszej niż 5 mikronów.
CHPL leku Abelcet, koncentrat do sporządzania zawiesiny do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, chyba że w opinii lekarza korzyści ze stosowania leku przeważają ryzyko wiążące się z nadwrażliwością.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diflucan, 2 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 2 mg flukonazolu. 1 fiolka z 25 ml roztworu do infuzji zawiera 50 mg flukonazolu. 1 fiolka z 50 ml roztworu do infuzji zawiera 100 mg flukonazolu. 1 fiolka lub worek PVC ze 100 ml roztworu do infuzji zawiera 200 mg flukonazolu. 1 fiolka lub worek PVC ze 200 ml roztworu do infuzji zawiera 400 mg flukonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 9 mg chlorku sodu (co odpowiada 0,154 mmol sodu) (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Diflucan jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Diflucan jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem protezy) w przypadku, gdy stosowana higiena dentystyczna lub miejscowe leczenie są niewystarczające. Diflucan jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (patrz punkt 5.1)]. Diflucan jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Diflucan stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Diflucan można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu, leczenie zakażenia należy odpowiednio dostosować. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Kryptokokoza Wskazanie: Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów Dawkowanie: Dawka nasycająca: 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Czas trwania leczenia: Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Kokcydioidomikoza Dawkowanie: 200 mg do 400 mg raz na dobę Czas trwania leczenia: 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę. Kandydozy inwazyjne Leczenie kandydozy błon śluzowych: Dawka nasycająca: 800 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 400 mg raz na dobę. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg w pierwszej dobie. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. W przypadku innych kandydoz: Dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
CHPL leku Diflucan, roztwór do infuzji, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym produkt Diflucan w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucofast, 50 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 100 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 150 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Flucofast, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 48,72 mg laktozy jednowodnej. Flucofast, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E 110). Każda kapsułka zawiera 97,43 mg laktozy jednowodnej i 0,004 mg żółcieni pomarańczowej. Flucofast, 150 mg Każda kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 146,15 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Flucofast, 50 mg Kapsułka, twarda, zawierająca białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 3. Flucofast, 100 mg Kapsułka, twarda, zawierająca białe granulki, o białym denku i ametystowym wieczku; rozmiar nr 2. Flucofast, 150 mg Kapsułka, twarda, zawierająca białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 1.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Flucofast jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)]. Flucofast jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Flucofast stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dla dawek, których nie można uzyskać z pomocą kapsułek o tej mocy, na rynku dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Dorośli Kryptokokoza Wskazanie: Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawkowanie: Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Czas trwania leczenia: Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg 2.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Kokcydioidomikoza Kandydozy inwazyjne: Leczenie podtrzymujące 200 mg na dobę w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg do 400 mg na dobę Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych: Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg. Można stosować dłużej Kandydoza przełyku: do 200 mg na dobę. Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. U pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Następna dawka: 100 mg.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Można stosować dłużej Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów: Występowanie drożdżaków w moczu: 50 mg na dobę Przewlekła zanikowa kandydoza: 50 mg do 100 mg na dobę Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień U pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego 14 dni. Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych: Ostra drożdżyca pochwy: 150 mg Pojedyncza dawka Drożdżakowe zapalenie żołędzi: 150 mg co trzeci dzień, dawka podtrzymująca: 150 mg raz na tydzień Grzybice skóry: Grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę Grzybica tułowia: 150 mg raz na tydzień Grzybica podudzi: 150 mg raz na tydzień Drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydzień W sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień. 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią: Grzybica paznokci (onychomikoza): 50 mg raz na dobę 150 mg raz na tydzień: 200 mg do 400 mg Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. >50 Klirens kreatyniny [ml/min] 100% Procent dawki zalecanej ≤50 (bez dializ) Regularne dializy 50% 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie: Kandydoza błon śluzowych Kandydozy inwazyjne Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawkowanie: Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę. 6 do 12 mg/kg mc. na dobę Zalecenia: Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. W zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące 6 mg/kg mc. na dobę w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu. W zależności od ciężkości choroby. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością 3 do 12 mg/kg mc. na dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz „Dawkowanie u dorosłych”). Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa: Noworodki (do 14 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin. Zalecenia: Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Flucofast nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlatego brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Kandydoza Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida. Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Niewydolność kory nadnerczy Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący niewydolność kory nadnerczy, co może być obserwowane, choć rzadko, także po zastosowaniu flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana w punkcie 4.5 Wpływ flukonazolu na inne leki.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością leczenia oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu leczenia. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu. Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent powinien niezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). 7. Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego lub układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5). Substancje pomocnicze Flucofast, 50 mg, zawiera laktozę jednowodną oraz sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Flucofast, 100 mg, zawiera żółcień pomarańczową (E 110), laktozę jednowodną oraz sód. Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Flucofast, 150 mg, zawiera laktozę jednowodną oraz sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane: Cyzapryd: Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu odnotowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc. Jednoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna: W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane: Halofantryna: Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłego zgonu z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Amiodaron: Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z flukonazolem, szczególnie w dużych dawkach (800 mg). 9. Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki: Wpływ innych leków na flukonazol Hydrochlorotiazyd: Badania interakcji farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol, powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
To zwiększenie nie powoduje zwykle konieczności zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diuretyki. Ryfampicyna: Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę. Badania interakcji: wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanych razem z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl: W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina: Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B: Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego dało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Candida albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe: Po wprowadzeniu flukonazolu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Benzodiazepiny (krótko działające): np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina: Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia: Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Celekoksyb: Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid: Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl: Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne: (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna: Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus: Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus: Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus: Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Losartan: Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon: Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina: Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon: Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna: Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas jednoczesnego leczenia należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir: Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Pochodne sulfonylomocznika: U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Teofilina: W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka: Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A: Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol: Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna: Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna: W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę podanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne: Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Iwakaftor: Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5 – 6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2). Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Badania obserwacyjne świadczą o podwyższonym ryzyku poronienia samoistnego u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤150 mg, podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W jednym dużym, obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze ciąży powiązano z niewielkim zwiększeniem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, odpowiadające około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo i około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych dawkami skumulowanymi powyżej 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wyniosło 1,29 (95% CI: od 1,05 do 1,58) dla flukonazolu podawanego doustnie w dawce 150 mg i 1,98 (95% CI: od 1,23 do 3,17) dla dawek flukonazolu przekraczających 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży — w ramach leczenia kokcydioidomykozy — flukonazol w dużych dawkach (400 – 800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi? Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia mniejsze niż w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazolu wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Flucofast (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka. U pacjentów leczonych flukonazolem notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4). Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Często ból głowy Niezbyt często niedokrwistość zmniejszenie łaknienia bezsenność, senność drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku zawroty głowy pochodzenia obwodowego Rzadko agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia anafilaksja hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia drżenie zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Nieznana Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, zaparcia, wymioty, biegunka, nudności niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby cholestaza (patrz punkt 4.4), niewydolność wątroby zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4) żółtaczka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka (patrz punkt 4.4) wysypka polekowa* (patrz punkt 4.4) pokrzywka (patrz punkt 4.4) martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4) zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) uszkodzenie komórek wątroby (patrz punkt 4.4) toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4) reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
drug reaction with systemic symptoms) (patrz punkt 4.4) świąd, zwiększona potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie * w tym wysypka polekowa o stałym umiejscowieniu. Dzieci i młodzież: Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem enzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne grzyby pleśniowe Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC (minimalnym stężeniem hamującym) a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłaszano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innej metody leczenia przeciwgrzybiczego. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (ang. European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole rational document (2007) - version 2]. W tabeli poniżej uwzględniono stężenia graniczne dla gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze oraz stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lek przeciwgrzybiczy Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S/R) Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. -- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że flukonazol nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest małe (11–12%).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia leczenia. Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki produktu na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach. Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (dwa badania z pojedynczą dawką, dwa badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji - około 24 godzin - obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30–131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27–68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173–385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg·h/ml (zakres 292–734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg·h/ml (zakres 167–566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510–2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040–1680) w dniu 13. Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. 19. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Mutagenność Wyniki testów mutagenności flukonazolu z aktywacją metaboliczną lub bez, przeprowadzone z zastosowaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y, były negatywne.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania cytogenetyczne in vivo (mysie komórki szpiku po doustnym podaniu flukonazolu) i in vitro (ludzkie limfocyty narażone na działanie flukonazolu w dawce 1000 μg/ml) nie wykazały mutacji chromosomalnych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan Skład kapsułki Flucofast 50 mg i 150 mg: Żelatyna, Tytanu dwutlenek (E 171) Flucofast 100 mg: Żelatyna, Tytanu dwutlenek (E 171), Żółcień pomarańczowa (E 110), Błękit patentowy (E 131), Erytrozyna (E 127) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Flucofast, 50 mg: Opakowanie zawiera 7 lub 14 kapsułek. Flucofast, 100 mg: Opakowanie zawiera 7 lub 28 kapsułek. Flucofast, 150 mg: Opakowanie zawiera 1 lub 3 kapsułki.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucofast, 50 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 100 mg, kapsułki, twarde Flucofast, 150 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Flucofast, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 48,72 mg laktozy jednowodnej. Flucofast, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E 110). Każda kapsułka zawiera 97,43 mg laktozy jednowodnej i 0,004 mg żółcieni pomarańczowej. Flucofast, 150 mg Każda kapsułka zawiera 150 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda kapsułka zawiera 146,15 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Flucofast, 50 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 3. Flucofast, 100 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o białym denku i ametystowym wieczku; rozmiar nr 2. Flucofast, 150 mg Kapsułki, zawierające białe granulki, o nieprzezroczystym kremowym denku i wieczku bez nadruku; rozmiar nr 1.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Flucofast jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)]. Flucofast jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Flucofast stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Wskazania do stosowania
Flucofast można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dla dawek, których nie można uzyskać z pomocą kapsułek o tej mocy, na rynku dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Dorośli Kryptokokoza Wskazanie Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawkowanie Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Czas trwania leczenia Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg Kokcydioidomikoza Dawkowanie Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Następna dawka: 400 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kandydozy inwazyjne Dawkowanie Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg. Można stosować dłużej Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg. Można stosować dłużej Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Grzybice skóry Grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień Grzybica tułowia: 150 mg raz na tydzień Grzybica podudzi: 150 mg raz na tydzień Drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydzień Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropeni?
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Grzybica paznokci (onychomikoza): 50 mg raz na dobę Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm³. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dzieci i młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny [ml/min] Procent dawki zalecanej 100% dla >50 50% dla ≤50 (bez dializ) 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Flucofast podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej). Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Kandydoza błon śluzowych Kandydozy inwazyjne Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawkowanie Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę. 6 do 12 mg/kg mc. na dobę Zalecenia: Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
W zależności od ciężkości choroby. Leczenie podtrzymujące: 6 mg/kg mc. na dobę w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu. W zależności od ciężkości choroby. Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz „Dawkowanie u dorosłych”). Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłych po podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Jest dostępnych niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających podany sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Noworodki (do 14 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni): Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt, małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin. Zalecenia: Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Sposób podawania: Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną lub odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawki dobowej. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć kapsułki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku Flucofast, kapsułki twarde, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycosyst, 50 mg, kapsułki Mycosyst, 100 mg, kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycosyst, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (49,5 mg). Mycosyst, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza bezwodna (99 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka. Mycosyst, 50 mg Żelatynowa kapsułka barwy białej, z jasnoniebieskim wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 4. Mycosyst, 100 mg Żelatynowa kapsułka barwy białej, z turkusowym wieczkiem. Kapsułka jest rozmiaru nr 2.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu: kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomykozy (patrz punkt 4.4); inwazyjnych kandydoz; drożdżakowych zakażeń błon śluzowych, w tym: zakażenia gardła, przełyku, występowania drożdżaków w moczu oraz przewlekłego drożdżakowego zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłego zanikowego drożdżakowego zapalenia jamy ustnej (związanego ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżycy pochwy, ostrej lub nawracającej, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybic skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupieżu pstrego, zakażeń drożdżakowych skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybicy paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu: nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotów; w celu zmniejszenia częstości nawrotów drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); w zapobieganiu zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (takich jak pacjenci z nowotworami krwi, otrzymujący chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)). Produkt leczniczy Mycosyst jest wskazany do stosowania u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat: Produkt leczniczy Mycosyst stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Mycosyst można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych; jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeżeli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie dawek wielokrotnych, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia objawów klinicznych i mikrobiologicznych zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazania Kryptokokoza Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów Dawkowanie Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: od 200 mg do 400 mg raz na dobę. 200 mg raz na dobę. Od 200 mg do 400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia Zwykle co najmniej od 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
4.3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy dostosować w zależności od czynności nerek (patrz „Zaburzenia czynności nerek”). Zaburzenia czynności nerek Mycosyst jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać od 50 do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) >50 ≤50 (bez hemodializ) Hemodializy Procent dawki zalecanej 100% 50% 100% po każdej hemodializie Pacjentom hemodializowanym należy po każdej hemodializie podawać 100% zalecanej dawki.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
W dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, czas leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Mycosyst podaje się w pojedynczych dawkach dobowych. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Zaburzenia czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (od 0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta - patrz poniżej).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Kandydoza błon śluzowych Kandydozy inwazyjne Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawkowanie Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawka: od 6 do 12 mg/kg mc. raz na dobę Zalecenia Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. W zależności od ciężkości choroby. 4.4 Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Noworodki (od 0 do 14 dni) Noworodki (od 15 do 27 dni) Dawkowanie Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 72 godziny Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt małych dzieci i dzieci należy podawać co 48 godzin.
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki wynoszącej 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. 4.5 Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Lekarz powinien przepisać produkt o najbardziej odpowiedniej postaci farmaceutycznej i mocy w zależności od wieku i masy ciała pacjenta oraz zalecanej dawki. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Kapsułka nie jest odpowiednia do stosowania u niemowląt i małych dzieci. Płynne preparaty doustne flukonazolu są bardziej odpowiednie dla tej populacji. Lek Mycosyst nie jest dostępny w postaci płynnej. U niemowląt i małych dzieci powinien być zastosowany alternatywny produkt zawierający tę samą substancję czynną (flukonazol).
CHPL leku Mycosyst, kapsułki, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badania dotyczącego interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg/dobę lub więcej. Stosowanie innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Polfarmex, 50 mg/10 mL, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 10 mL syropu zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 10 mL syropu zawiera: 4 g sacharozy 3,5 g sorbitolu (E 420) 0,68 g glicerolu 164,8 mg glikolu propylenowego (E 1520) 20 mg benzoesanu sodu (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg - Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni - Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów - Kandydoza jamy ustnej 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych - Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka - Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka - Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry - grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni - grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni - drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni - łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni - grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia - Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi - Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby - Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dawkowanie
W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Syrop można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Fluconazole Polfarmex nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze sorbitol (E 420), sacharoza, glikol propylenowy (E 1520), benzoesan sodu (E 211), sód, glicerol i cytral (będący składnikiem aromatu truskawkowego, płynnego). Sorbitol 10 mL syropu zawiera ok. 3,5 g sorbitolu, który w dawce 10 g i większej może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna: 2,6 kcal/g sorbitolu. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Sacharoza 10 mL syropu zawiera 4 g sacharozy. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Glikol propylenowy (E 1520) 10 mL syropu zawiera 164,8 mg glikolu propylenowego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu rożnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Benzoesan sodu (E 211) Lek zawiera 20 mg benzoesanu sodu w każdych 10 mL syropu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Specjalne środki ostrozności
Sól kwasu benzoesowego może zwiększać ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia). Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 10 mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glicerol Produkt leczniczy zawiera 0,68 g glicerolu w 10 mL syropu. Produkt leczniczy może powodować ból głowy, zaburzenia żołądkowe i biegunkę. Cytral Składnik aromatu truskawkowego, płynnego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane Halofantryna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych leków na flukonazol Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Interakcje
Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2). Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku samoistnego poronienia w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy ciężarnych kobiet, którym w pierwszym trymestrze ciąży podawano flukonazol w łącznej dawce ≤150 mg, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W jednym zakrojonym na szeroką skalę obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze powiązano z niewielkim zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami wynoszącymi ≤450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami powyżej 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wynosiło 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla 150 mg flukonazolu podawanego doustnie oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu przekraczających 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży – w ramach leczenia kokcydioidomykozy – flukonazol w dużych dawkach (400 – 800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowoskutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i w ramach krótkiego leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazolu w dużych dawkach zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi? Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Polfarmex (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często: niedokrwistość Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4), cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.4), niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4), zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4), uszkodzenie komórek wątroby (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (patrz punkt 4.4), wysypka polekowa (patrz punkt 4.4), pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Flukonazol 2/4 -- 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. -- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc. Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Właściwości farmakokinetyczne
28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sorbitol ciekły, niekrystalizujący (E 420) Glicerol (E 422) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas solny, rozcieńczony Sodu benzoesan (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C w oryginalnym opakowaniu. Chronić od światła. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z brunatnego szkła sodowo-wapniowego z zakrywką aluminiową lub butelka z tworzywa sztucznego (politereftalanu etylenu – PET) z nakrętką z tworzywa sztucznego (polietylenu – PE) lub nakrętką aluminiową, o pojemności 150 mL, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, syrop, 50 mg/10 ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Polfarmex, 50 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 100 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 150 mg, tabletki Fluconazole Polfarmex, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg, 100 mg, 150 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 50 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 100 mg zawiera 80 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 150 mg zawiera 120 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 200 mg zawiera 160 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Tabletki 50 mg, 100 mg i 150 mg są barwy białej lub jasnokremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń. Tabletki 200 mg są barwy białej lub jasnokremowej, podłużne, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat: Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg - Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni - Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów - Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych - Ostra drożdżyca pochwy: 150 mg Pojedyncza dawka - Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Grzybice skóry - grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica tułowia: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica podudzi: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - drożdżyca skóry: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - łupież pstry: 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni - grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (mL/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy Fluconazole Polfarmex podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Dzieci (w wieku od 3 do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia - Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi - Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby - Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć tabletki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, na rynku dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5). Substancje pomocnicze Tabletki zawierają laktozę jednowodną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Fluconazol Polfarmex zawiera laktozę. Jedna tabletka zawiera: Fluconazole Polfarmex, 50 mg: 0,084 g laktozy (0,042 g glukozy i 0,042 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 100 mg: 0,08 g laktozy (0,04 g glukozy i 0,04 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 150 mg: 0,12 g laktozy (0,06g glukozy i 0,06 g galaktozy). Fluconazole Polfarmex, 200 mg: 0,16 g laktozy (0,08 g glukozy i 0,08 g galaktozy). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Produkt leczniczy zawiera w swoim składzie sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23mg) w jednej tabletce, co oznacza, że można go uznać za produkt wolny od sodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane Halofantryna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki Wpływ innych leków na flukonazol Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Interakcje
Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) okres wypłukiwania leku (patrz punkt 5.2). Podczas dłuższej terapii u kobiet w wieku rozrodczym można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku samoistnego poronienia w pierwszym i (lub) drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem w porównaniu z kobietami niestosującymi takiego leczenia lub stosującymi w tym samym okresie leki azolowe miejscowo. Dane pochodzące od kilku tysięcy ciężarnych kobiet, którym w pierwszym trymestrze ciąży podawano flukonazol w łącznej dawce ≤ 150 mg, nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych u płodu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W jednym zakrojonym na szeroką skalę obserwacyjnym badaniu kohortowym narażenie na flukonazol podawany doustnie w pierwszym trymestrze powiązano z niewielkim zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami wynoszącymi ≤ 450 mg w porównaniu z kobietami leczonymi azolami stosowanymi miejscowo oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet leczonych skumulowanymi dawkami powyżej 450 mg. Skorygowane ryzyko względne wynosiło 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla 150 mg flukonazolu podawanego doustnie oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek flukonazolu przekraczających 450 mg. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące malformacji serca związanych ze stosowaniem flukonazolu w okresie ciąży, dostarczają niejednoznacznych wyników.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy kobiet w ciąży narażonych na działanie flukonazolu w pierwszym trymestrze wskazuje jednak na 1,8 do 2-krotnego zwiększenie ryzyka malformacji serca w porównaniu z niestosowaniem flukonazolu i (lub) miejscowym stosowaniem leków azolowych. W opisach przypadków podawano schemat wad wrodzonych u niemowląt, których matki otrzymywały w ciąży – w ramach leczenia kokcydioidomykozy – flukonazol w dużych dawkach (400 – 800 mg na dobę) przez co najmniej 3 miesiące. Wady wrodzone zaobserwowane u tych niemowląt obejmują krótkogłowie, dysplazję uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy. Związek przyczynowoskutkowy między stosowaniem flukonazolu a występowaniem wad wrodzonych jest niepewny. Flukonazolu w standardowych dawkach i w ramach krótkiego leczenia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazolu w dużych dawkach zwłaszcza w długich schematach leczenia, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi? Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często: niedokrwistość Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4), cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (patrz punkt 4.4), wysypka polekowa (patrz punkt 4.4), pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy: Flukonazol Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>): 2/4 Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem: -- Stężenia graniczne dla: Candida albicans: 2/4 Candida glabrata: 2/4 Candida krusei: 2/4 Candida parapsilosis: 2/4 Candida tropicalis: 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. -- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym. Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc. Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tabletki 50 mg, 100 mg pakowane w pojemnik: 2 lata Tabletki 50 mg, 100 mg pakowane w blistry PVC/Aluminium: 3 lata Tabletki 150 mg: 3 lata Tabletki 200 mg pakowane w pojemnik: 18 miesięcy Tabletki 200 mg pakowane w blistry PVC/Aluminium: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki 50 mg: blistry z folii aluminiowej i folii PVC lub pojemniki do tabletek z tworzywa sztucznego, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 3, 7 lub 14 tabletek. Tabletki 100 mg: blistry z folii aluminiowej i folii PVC lub pojemniki do tabletek z tworzywa sztucznego, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Fluconazole Polfarmex, tabletki, 150 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 7 tabletek (1 blister po 7 tabletek), 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek), 7 tabletek (1 pojemnik do tabletek po 7 tabletek). Tabletki 150 mg: blistry z folii PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 lub 3 tabletki. Tabletki 200 mg: blistry z folii PVC/Aluminium lub pojemniki z PE z zakrętką z PE, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucorta, 50 mg/10 ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 10 ml syropu zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 10 ml syropu zawiera: 4 g sacharozy 3,5 g sorbitolu (E 420) 0,68 g glicerolu 164,8 mg glikolu propylenowego (E 1520) 20 mg benzoesanu sodu (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Syrop Syrop o zapachu truskawkowym.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Flucorta jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Produkt leczniczy Flucorta stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg - Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni - Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów - Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku: 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych - Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka - Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka - Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry - grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni - grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Produkt leczniczy Flucorta podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia - Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi - Kandydozy inwazyjne - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę w zależności od ciężkości choroby - Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby - Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dawkowanie
Syrop można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Grzybica skóry owłosionej głowy Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego produktu Flucorta nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy. Kryptokokoza Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania. Głębokie grzybice endemiczne Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Nerki Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Wątroba i drogi żółciowe Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii. Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5). Halofantryna Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5). Reakcje skórne Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu. Nadwrażliwość Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3). Cytochrom P450 Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Terfenadyna Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze sorbitol (E 420), sacharoza, glikol propylenowy (E 1520), benzoesan sodu (E 211), sód, glicerol i cytral (będący składnikiem aromatu truskawkowego, płynnego). Sorbitol 10 ml syropu zawiera ok. 3,5 g sorbitolu, który w dawce 10 g i większej może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna: 2,6 kcal/g sorbitolu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Sacharoza 10 ml syropu zawiera 4 g sacharozy. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Glikol propylenowy (E 1520) 10 ml syropu zawiera 164,8 mg glikolu propylenowego. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu rożnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Benzoesan sodu (E 211) Lek zawiera 20 mg benzoesanu sodu w każdych 10 ml syropu. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Specjalne środki ostrozności
Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 10 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glicerol Produkt leczniczy zawiera 0,68 g glicerolu w 10 ml syropu. Produkt leczniczy może powodować ból głowy, zaburzenia żołądkowe i biegunkę. Cytral Składnik aromatu truskawkowego, płynnego.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane: Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstęp QTc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę. Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane: Halofantryna.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki: Wpływ innych leków na flukonazol Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4, stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3). Alfentanyl.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny. Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny. Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwania odpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamu obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) od działania leku. Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę. Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy. Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus) Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia. Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo. Syrolimus.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku. Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia. Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Metadon.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu. Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Konieczna może być modyfikacja dawkowania leków z grupy NLPZ. Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny. Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Ryfabutyna.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny. Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru. Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4. Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN. Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu. Zydowudyna. Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny. Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną. Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Interakcje
Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży. Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym brachycefalia, dysplazja uszu, duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kością ramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkami flukonazolu (400-800 mg na dobę) przez 3 miesiące lub dłużej. Zależność między podawaniem flukonazolu a występowaniem tych wad jest niejasna. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Flukonazolu w standardowych dawkach ani krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu. Karmienie piersi?
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki. Płodność Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek w trakcie stosowania produktu Flucorta (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka. Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działania niepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często: niedokrwistość Niezbyt często: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia Zaburzenia układu immunologicznego: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia Zaburzenia psychiczne: bezsenność, senność Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku, drżenie Zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4), aminotransferazy asparaginianowej (patrz punkt 4.4), fosfatazy alkalicznej we krwi (patrz punkt 4.4), cholestaza (patrz punkt 4.4), żółtaczka (patrz punkt 4.4), zwiększenie stężenia bilirubiny, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), martwica komórek wątrobowych (patrz punkt 4.4), uszkodzenie komórek wątroby (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka (patrz punkt 4.4), wysypka polekowa (patrz punkt 4.4), pokrzywka (patrz punkt 4.4), świąd, zwiększona potliwość, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4), zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4), ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4), złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka Dzieci i młodzież Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: (22) 49 21 301 Faks: (22) 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakodynamiczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakodynamiczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakodynamiczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Flukonazol 2/4 -- 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. -- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Klasyfikacja ATC Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01 Mechanizm działania Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków. Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jego metabolizm. Wrażliwość in vitro In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu. Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także na endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu. Mechanizmy oporności Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli: Lek przeciwgrzybiczy Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Flukonazol 2/4 -- 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. -- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność) osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwocinie są podobne do stężeń w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g. Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii. Metabolizm Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Eliminacja Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach. Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. Farmakokinetyka u dzieci Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat) obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc. Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Właściwości farmakokinetyczne
Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występujące u ludzi. Rakotwórczość Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawka zalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowano częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych. Toksyczny wpływ na reprodukcję Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelność zarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki. Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś u niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sorbitol ciekły, niekrystalizujący (E 420) Glicerol (E 422) Glikol propylenowy (E 1520) Kwas solny, rozcieńczony Sodu benzoesan (E 211) Aromat truskawkowy, płynny (zawiera m.in. glikol propylenowy (E 1520), cytral) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt należy zużyć w ciągu 6 miesięcy. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego, zamykana zakrętką aluminiową z uszczelką ze spienionego polietylenu i pierścieniem gwarancyjnym lub butelka z tworzywa sztucznego (politereftalanu etylenu – PET), zamykana zakrętką z tworzywa sztucznego (polietylenu – PE), z pierścieniem gwarancyjnym lub zakrętką aluminiową z uszczelką ze spienionego polietylenu i pierścieniem gwarancyjnym, o pojemności 150 ml, w tekturowym pudełku.
CHPL leku o rpl_id: 100224618
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Flucorta, 50 mg, tabletki Flucorta, 100 mg, tabletki Flucorta, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg, 100 mg lub 200 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka 50 mg zawiera 84 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 100 mg zawiera 80 mg laktozy jednowodnej; każda tabletka 200 mg zawiera 160 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki 50 mg i 100 mg są barwy białej lub jasnokremowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez plam i uszkodzeń. Tabletki 200 mg są barwy białej lub jasnokremowej, podłużne, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Flucorta jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Produkt Flucorta jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat: Produkt leczniczy Flucorta stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Wskazania do stosowania
Produkt Flucorta można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza - Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawk ę dobową można zwiększyć do 800 mg - Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg na dobę Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku).
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg na dobę 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego - Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg na dobę 14 dni - Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg na dobę Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów - Kandydoza jamy ustnej 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego - Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego Kandydoza narządów płciowych - Ostra drożdżyca pochwy 150 mg Pojedyncza dawka - Drożdżakowe zapalenie żołędzi 150 mg Pojedyncza dawka - Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku) 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy Grzybice skóry - grzybica stóp 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica tułowia 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - grzybica podudzi 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - drożdżyca skóry 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni - łupież pstry 300 mg do 400 mg raz na tydzień 1 do 3 tygodni 50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni - grzybica paznokci (onychomikoza) 150 mg raz na tydzień Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3 Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli. Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50% Regularne dializy 100% po każdej dializie Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Produkt leczniczy Flucorta podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Dzieci (w wieku od 3 do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia - Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. na dobę Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi - Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
na dobę W zależności od ciężkości choroby - Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości choroby - Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz dawkowanie u dorosłych) Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Dawkowanie
Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Tabletki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Dla dzieci, które nie mogą połknąć tabletki i dla małych dzieci, u których konieczne jest precyzyjne dawkowanie w zależności od masy ciała, na rynku dostępny jest flukonazol w postaci syropu.
CHPL leku o rpl_id: 100224972
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fluconazole Aurobindo, 50 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka, twarda zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 50,56 mg laktozy/kapsułkę, twardą. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „4”, wypełnione białym lub prawie białym proszkiem, z nadrukiem „FL” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym wieczku kapsułki i „50” na białym lub prawie białym nieprzezroczystym korpusie kapsułki, wykonanym żółtym tuszem.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Fluconazole Aurobindo jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1). Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4); inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych; przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające; drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowego zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów; nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1). Fluconazole Aurobindo jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Fluconazole Aurobindo stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz w zapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Wskazania do stosowania
Fluconazole Aurobindo można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych. Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia. Dorośli Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia Kryptokokoza Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg raz na dobę. Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg. Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów 200 mg raz na dobę. Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg. Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg raz na dobę. 11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę. Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg raz na dobę. Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii. Leczenie kandydozy błon śluzowych - Kandydoza jamy ustnej: Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. 7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. - Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg raz na dobę. 14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
- Występowanie drożdżaków w moczu 200 mg do 400 mg raz na dobę. 7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. - Przewlekła zanikowa kandydoza 50 mg raz na 14 dni. - Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych 50 mg do 100 mg raz na dobę. Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego. Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów - Kandydoza jamy ustnej: 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. - Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg raz na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień. Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego. Kandydoza narządów płciowych - Ostra drożdżyca pochwy: 150 mg Pojedyncza dawka.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
- Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku): 150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca: 150 mg raz na tydzień. Grzybice skóry - grzybica stóp: 150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę. 2 do 4 tygodni; w grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni. - łupież pstry: 300 mg do 400 mg raz na tydzień. 1 do 3 tygodni. - grzybica paznokci (onychomikoza): 150 mg raz na tydzień. Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenią 200 mg do 400 mg raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez hemodializ) 50% hemodializy 100% po każdej hemodializie Pacjentom hemodializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się hemodializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg. Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Aurobindo podaje się w pojedynczych dobowych dawkach. Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej). Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat) Wskazanie Dawkowanie Zalecenia - Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz na dobę. Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu równowagi. - Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby. - Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Dawka: 6 do 12 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby. - Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu Dawka: 6 mg/kg mc., raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
- Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. raz na dobę. W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz Dawkowanie u dorosłych). Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia. Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych. Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni) Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2). Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia Noworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny. Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc., jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin. Sposób podawania Flukonazol można podawać w postaci doustnej (kapsułki i proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) lub dożylnej (roztwór do infuzji); droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Dawkowanie
W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmiana dawkowania. Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.
CHPL leku o rpl_id: 100259864
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1. Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA

Poradniki

Układ oddechowy, Na receptę
W jakie interakcje wchodzą leki wziewne na astmę?
Astma to choroba przewlekła, która często wiąże się z przyjmowaniem kilku leków jednocześnie. W farmakoterapii wykorzystuje się głównie…

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena), *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania - dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

	Dożylnie	Zawiesina doustna
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	10 ml (400 mg)co 12 godzin	5 ml (200 mg)co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	5 ml (200 mg) dwa razy na dobę	2,5 ml (100 mg) dwa razy na dobę

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B  flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

	Dożylnie	Doustnie*
		Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej**	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg**
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID*	W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 23% Worykonazol AUCτ ↓ 7%	gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłegodawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Alkaloidy sporyszu (np. ergotaminai dihydroergotamina)[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znaczącozwiększać stężenie naloksegolu w osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)	Worykonazol Cmax ↓ 69% Worykonazol AUCτ ↓ 78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↓ 4% Worykonazol AUCτ ↓ 32%Ryfabutyna Cmax ↑ 195% Ryfabutyna AUCτ ↑ 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ↑ 104% Worykonazol AUCτ ↑ 87%	Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450]	Worykonazol Cmax ↓ 93% Worykonazol AUCτ ↓ 96%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)*	Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓ 66% Worykonazol AUCτ ↓ 82%Rytonawir Cmax ↓ 25% Rytonawir AUCτ ↓ 13% Worykonazol Cmax ↓24%	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że

	Worykonazol AUCτ ↓ 39%	stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC0-∞ ↓ 59%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Wenetoklaks[substrat CYP3A]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodniez zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnychwenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawówtoksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]	Worykonazol Cmax ↑ 57% Worykonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND	Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*	Worykonazol Cmax ↓49% Worykonazol AUCτ ↓ 69%Fenytoina Cmax ↑ 67% Fenytoina AUCτ ↑ 81% W porównaniu do worykonazolu200 mg BID,Worykonazol Cmax ↑ 34% Worykonazol AUCτ ↑ 39%	Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc.BID lub dawka doustnaz 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID upacjentów o masie ciała poniżej

		40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19]	Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51%	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorowaćpod kątem utraty skuteczności worykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużeniaodstępu QTc.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrzpunkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BIDworykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4]	Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.	Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych.	Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.)Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam)	W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0- 3,7-krotnośćW opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.	Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.

Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]Syrolimus (pojedyncza dawka2 mg)Ewerolimus[również substrat P-gp]Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax ↑ 6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑ 11-krotnieCyklosporyna Cmax ↑ 13% Cyklosporyna AUCτ ↑ 70%Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.Takrolimus Cmax ↑ 117% Takrolimus AUCτ ↑ 221%	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowęi monitorowanie jej stężeniaw osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)	Opublikowane wyniki niezależnych badań	Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przezCYP3A4 (np. hydrokodon).

	klinicznych.Oksykodon Cmax ↑ 1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑ 3,6- krotnie	Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4]	R-metadon (aktywny) Cmax ↑ 31%R-metadon (aktywny) AUCτ ↑ 47%S-metadon Cmax ↑ 65%S-metadon AUCτ ↑ 103%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)	S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%Diklofenak Cmax ↑ 114%Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszeniedawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]	Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Worykonazol Cmax ↑ 15% Worykonazol AUCτ ↑ 41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19,oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu.	Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne*[substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol(1 mg/0,035 mg QD)	Etynyloestradiol Cmax ↑ 36% Etynyloestradiol AUCτ ↑ 61% Noretysteron Cmax ↑ 15% Noretysteron AUCτ ↑ 53% Worykonazol Cmax ↑ 14% Worykonazol AUCτ ↑ 46%	Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc.)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC0-∞ ↑1,34-krotnie	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzićdo rabdomiolizy.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznikai powodować hipoglikemię.	Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyćzmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(np. winkrystyna i winblastyna)[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności.	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolumoże być hamowany przez inhibitory proteazy HIV.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogąindukować metabolizm worykonazolu.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych(rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii).	Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku]	Worykonazol Cmax ↑ 18% Worykonazol AUCτ ↑ 23%	Brak konieczności zmianydawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp]	Digoksyna Cmax ↔Digoksyna AUCτ ↔	Brak konieczności zmianydawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4]	Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD)	Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax i AUCτ ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.	Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)	Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCτ ↔	Brak konieczności zmiany dawki.

[substrat UDP- glukuronylotransferazy]
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4]	Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34%	Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu(patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka]	Worykonazol Cmax i AUCτ ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
Flukloksacylina[induktor CYP450]	Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu.	Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często ≥1/10	Często ≥ 1/100 do<1/10	Niezbyt często≥1/1000 do<1/100	Rzadko≥1/10 000 do<1/1000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomo- błoniaste zapalenie okrężnicy
Nowotworyłagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym					rak kolczysto-komórkowy skóry (w tym

Worykonazol

Spis treści

Jak działa worykonazol?

Dostępne postacie leku z worykonazolem

Wskazania do stosowania worykonazolu

Dawkowanie worykonazolu

Przeciwwskazania do stosowania worykonazolu

Profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu

Przedawkowanie worykonazolu

Interakcje worykonazolu z innymi lekami

Działania niepożądane worykonazolu

Mechanizm działania worykonazolu

Stosowanie worykonazolu w ciąży

Stosowanie worykonazolu u dzieci

Stosowanie worykonazolu u kierowców

Worykonazol – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

torbiele i polipy)					rak kolczystokomó rkowy skóry in situ lubchoroba Bowena)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczynio- we
Zaburzenia układuimmunologicznego			nadwrażliwość	reakcja rzekomo-anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne			niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy	nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	obrzęk obwodowy	hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne		depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, senność, omdlenie, zawroty głowy	obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku	encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka	upośledzenie widzenia6	krwotok do siatkówki	choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek	zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika			niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca		arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia	migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardiakomorowa, wydłużenie	torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blokodnogi pęczka Hisa, rytm

			odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa	węzłowy
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie, zapalenie żył	zakrzepowe zapalenie żył,zapalenie naczyń limfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	zespół zaburzeń oddechowych9	ostry zespół zaburzeń oddechowych,obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności	zapalenie warg, niestraawność, zaparcia, zapalenie dziąseł	zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby	żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10	niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień	zespół Stevensa- Johnsona8, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema	toksyczno- martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) 8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa	toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości		ból pleców	zapalenie stawów		zapalenieokostnej*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		ostra niewydolność nerek, krwiomocz	martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	ból w klatce piersiowej, obrzęktwarzy11, osłabienie,	reakcja w miejscu wstrzyknięcia,choroby grypopodobne

		dreszcze
Badania diagnostyczne		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężeniacholesterolu we krwi

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B→ flukonazol(N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N=125)	Itrakonazol (N=143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania - dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu Voriconazole Hikma (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki3 mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki4 mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki6 mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki9 mg/kg mc. (liczba fiolek)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-