Wandetanib

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caprelsa 100 mg tabletki powlekane Caprelsa 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Caprelsa 100 mg tabletki Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wandetanibu. Caprelsa 300 mg tabletki Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg wandetanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Caprelsa 100 mg tabletki Tabletka Caprelsa 100 mg jest okrągła, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z100” na jednej stronie. Caprelsa 300 mg tabletki Tabletka Caprelsa 300 mg jest owalna, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z300” na jednej stronie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Caprelsa jest wskazany w leczeniu agresywnego i objawowego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy ( ang. Medullary Thyroid Cancer - MTC) z mutacją RET ( ang. R earranged During Transfection ). Produkt Caprelsa jest wskazany u dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji elektrokardiogramu (zapisu EKG). Status mutacji RET ( ang. rearranged during transfection ) Ponieważ aktywność produktu leczniczego Caprelsa, na podstawie dostępnych danych, uważana jest za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caprelsa należy potwierdzić obecność mutacji RET za pomocą zwalidowanego testu. Przy ustalaniu statusu mutacji RET próbki tkanki powinny być pobrane w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy. Dawkowanie u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Zalecana dawka to jedna tabletka 300 mg raz na dobę, przyjmowana w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta, należy ją przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dawki podwójnej (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG. W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE (patrz punkt 4.4), wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeżeli to konieczne, dobowa dawka 300 mg może zostać zmniejszona do 200 mg (2 tabletki po 100 mg) lub do 100 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy prowadzić na podstawie wskaźnika powierzchni ciała wyrażonego w mg/m 2 (pc.). Dzieci i młodzież leczone produktem leczniczym Caprelsa oraz ich opiekunowie muszą otrzymać szczegółowe informacje dotyczące dawkowania, należy ich poinformować o prawidłowym dawkowaniu podczas pierwszego zlecenia przyjmowania leku oraz podczas każdej kolejnej zmiany dawkowania. Rekomendowany schemat dawkowania i modyfikacje dawki zaprezentowano w Tabeli 1. Tabela 1: Nomogram dawkowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

pc. (m2)	Dawka początkowa (mg)a	Zwiększenie dawki (mg) gdy dawka początkowa dobrze tolerowana po8 tygodniach leczenia	Redukcja dawki (mg)c
0,7 - <0,9	100 co drugi dzień	100 na dobę	-
0,9 - <1,2	100 na dobę	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100	100 co drugi dzień
1,2 - <1,6	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100	200 na dobę	100 na dobę
≥ 1,6	200 na dobę	300 na dobę	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a Dawka początkowa to dawka od której powinno się rozpocząć leczenie. b W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży nie stosowano wandetanibu w dawkach większych niż 150 mg/m 2 pc. c Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki, powinni przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić dawkowanie w zmniejszonej dawce od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Dostosowanie dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy  W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

 Pacjenci przyjmujący dawkę początkową ( a w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).  Pacjenci przyjmujący zwiększoną dawkę ( b w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w dawce początkowej ( a w Tabeli 1). W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Caprelsa, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).  W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy zaprzestać stosowania wandetanibu. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Wandetanib można podawać do momentu progresji choroby lub do momentu gdy korzyści z kontynuacji leczenia nie przewyższają już jej ryzyka, tym samym należy wziąć pod uwagę nasilenie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) w odniesieniu do stopnia klinicznej stabilizacji guza. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy podawać produktu leczniczego Caprelsa dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Caprelsa u dzieci w wieku poniżej 5 lat nie były oceniane. Nie ma dostępnych danych. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci, w wieku poniżej 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy (patrz punkt 5.1). Pacjenci w wieku 5-18 lat powinni przyjmować dawkę według nomogramu w Tabeli 1. Wandetanib w dawce większej niż 150 mg/m 2 pc. nie był stosowany w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawki początkowej nie jest konieczna.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wandetanibu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. Zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u ochotników z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazało, że ekspozycja na wandetanib po podaniu pojedynczej dawki wzrasta 1,5-krotnie, 1,6-krotnie oraz 2-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek na początku badania (patrz punkt 5.2). Z danych klinicznych wynika, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmiana początkowej dawki leku nie jest wymagana.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dawki 300 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: u pięciu spośród sześciu pacjentów dawka musiała zostać zmniejszona do 200 mg z powodu działania niepożądanego, wydłużenia odstępu QT. Dawka początkowa powinna zostać zmniejszona do 200 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże bezpieczeństwo i skuteczność dawki 200 mg nie zostały określone (patrz punkt 4.4). Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania go u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone. Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy Brak doświadczenia w stosowaniu wandetanibu u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy.Na podstawie dostępnych danych dotyczących dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:  Zmiana początkowej dawki leku nie jest zalecana u dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

 Zmniejszona dawka, jak określono w Tabeli 1, powinna być stosowana u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wymagana jest indywidualna kontrola lekarza, szczególnie u dzieci i młodzieży z niskim wskaźnikiem powierzchni ciała (pc.).  Wandetanib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej (ang. Upper Limit of Reference Range - ULRR), to kryterium nie ma zastosowania w przypadku choroby Gilberta oraz stężeń aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz fosfatazy alkalicznej przekraczających 2,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej, lub przekraczających 5-krotnie górną granicę normy referencyjnej jeśli zostaną uznane przez lekarza za związane z przerzutami do wątroby), ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że zmiana dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Caprelsa jest przeznaczony do stosowania doustnego. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, tabletkę zawierającą wandetanib można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę wrzucić do wody, nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (około 10 minut) a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić. Jakiekolwiek pozostałości w szklance należy wymieszać z połową szklanki wody i wypić. Płyn może być również podawany poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc.  Pacjenci z czasem trwania odstępu QTc przekraczającym 480 ms.  Jednoczesne stosowanie wandetanibu z następującymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i (lub) indukują występowanie zespołu Torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III) (patrz punkt 4.5).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wobec możliwych zagrożeń związanych z przyjmowaniem wandetanibu istotne jest, aby stosowanie leczenia tym lekiem było ograniczone do pacjentów, którzy rzeczywiście jego potrzebują, tj. do pacjentów z chorobą objawową o agresywnym przebiegu. Choroba wyłącznie objawowa lub wyłącznie postępująca nie jest wystarczającym wskazaniem do wdrożenia leczenia wandetanibem. Tempo zmian poziomów biomarkerów, takich jak kalcytonina (skrót ang. CTN) i (lub) antygen karcynoembrionalny (skrót ang. CEA), a także tempo zmiany objętości guza określone w toku wnikliwej obserwacji stanu pacjenta mogą pomóc nie tylko w wyborze pacjentów rzeczywiście potrzebujących leczenia, ale także mogą ułatwić określenie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia wandetanibem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QTc i Torsades de pointes Ze stosowaniem wandetanibu w dawce 300 mg związane jest znaczne i zależne od stężenia leku wydłużenie odstępu QTc (średnio o 28 ms, mediana 35 ms). Występowanie pierwszych zdarzeń wydłużenia odstępu QTc stwierdzano najczęściej w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ale i po tym czasie stwierdzano je po raz pierwszy. Okres półtrwania wandetanibu (wynoszący 19 dni) sprawia, że ocena momentu wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest szczególnie problematyczna (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu dawki dobowej 300 mg w terapii raka rdzeniastego tarczycy w badaniu klinicznym fazy III wydłużenie odstępu QTc w EKG powyżej 500 ms było obserwowane u 11% pacjentów. Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG wydaje się zależne od dawki. U pacjentów otrzymujących wandetanib w dawce dobowej 300 mg niezbyt często obserwowano występowanie Torsades de pointes i tachykardii komorowej.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia Torsades może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać stosowania wandetanibu u pacjentów, u których czas trwania odstępu QTc w zapisie EKG jest dłuższy niż 480 ms. Wandetanibu nie należy stosować u pacjentów z Torsades de pointes w wywiadzie. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania wandetanibu u pacjentów z arytmią komorową lub po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Należy wykonać badanie EKG, określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w momencie rozpoczęcia leczenia, po 1, 3, 6 oraz 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej rok po zakończeniu leczenia. Taki schemat powinien być zastosowany w okresie po zmniejszeniu dawek na skutek wydłużenia odstępu QTc oraz po wstrzymaniu stosowania przez więcej niż 2 tygodnie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania EKG i badania krwi należy wykonywać, kiedy występują wskazania kliniczne w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Należy kontynuować częste kontrolowanie odstępów QTc w zapisie EKG. Stężenie potasu w surowicy, stężenie magnezu i wapnia w surowicy powinno być utrzymywane w prawidłowym zakresie, aby zmniejszyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG. Dodatkowe monitorowanie odstępu QTc, stężeń elektrolitów oraz czynności nerek są wymagane szczególnie w przypadku wystąpienia biegunki, nasilenia biegunki/odwodnienia, w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej i (lub) zaburzeń czynności nerek. Jeśli odstęp QTc ulega znacznemu wzrostowi, ale utrzymuje się poniżej 500 ms, trzeba zasięgnąć porady kardiologa. Stosowanie wandetanibu jednocześnie z substancjami znanymi z ich wpływu na wydłużanie odstępu QTc w EKG, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie wandetanibu i ondansetronu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których pojedyncza wartość skorygowanego odstępu QTc w zapisie EKG jest ≥ 500 ms, powinni przerwać stosowanie wandetanibu. Przyjmowanie leku można wznowić od zmniejszonej dawki po potwierdzonym powrocie czasu trwania odstępu QTc do wartości sprzed leczenia i skorygowaniu ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES lub Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) Zespół PRES jest zespołem podkorowego obrzęku naczyniopochodnego diagnozowanym przy użyciu obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (skrót ang. MRI), który był obserwowany niezbyt często w toku leczenia wandetanibem w skojarzeniu z chemioterapią. Zespół PRES był również obserwowany u pacjentów otrzymujących wandetanib w monoterapii.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wystąpienie tego zespołu powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions , SCARs) oraz inne reakcje skórne Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) , obejmujące toksyczną nekrolizę naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis , TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane w związku z leczeniem wandetanibem. W momencie przepisywania produktu leczniczego należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania SJS lub TEN należy przerwać podawanie wandetanibu oraz skierować pacjenta do wyspecjalizowanego oddziału w celu diagnozy i leczenia. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, należy na stałe przerwać stosowanie wandetanibu i rozważyć alternatywne leczenie (w zależności od potrzeb). U pacjentów, którzy otrzymywali wandetanib, obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło. Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na światło słoneczne poprzez stosowanie ubrań ochronnych i (lub) filtrów przeciwsłonecznych ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych związanych ze stosowaniem wandetanibu. W przypadku reakcji skórnych łagodnych do umiarkowanych wystarczające może być leczenie objawowe, zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Biegunka Biegunka może być objawem związanym z chorobą podstawową, jak również jest możliwym działaniem niepożądanym wandetanibu. Do leczenia biegunki zalecane jest stosowanie standardowych środków przeciwbiegunkowych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy częściej kontrolować odstęp QTc i stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki (stopień 3.-4. CTCAE), należy przerwać stosowanie wandetanibu dopóki biegunka nie ustąpi. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia biegunki leczenie należy wznowić stosując zmniejszoną dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Krwawienie Należy zachować ostrożność podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ opisywano przypadki krwawienia śródczaszkowego. Niewydolność serca U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie niewydolności serca. U pacjentów z niewydolnością serca konieczne może być tymczasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania leczenia. Niewydolność serca może mieć charakter nieodwracalny i nie ustępować po zaprzestaniu przyjmowania wandetanibu. W niektórych przypadkach dochodziło do zgonu. Nadciśnienie U pacjentów leczonych wandetanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu pacjentów należy monitorować i odpowiednio kontrolować. Jeżeli nadciśnienie krwi nie może być właściwie kontrolowane za pomocą leków, nie należy wznawiać leczenia wandetanibem do czasu uzyskania klinicznej kontroli nadciśnienia tętniczego. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8). Utrudnione gojenie ran Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wandetanibu na gojenie ran. U pacjentów przyjmujacych inhibitory szlaku VEGF mogą wystąpić zaburzenia gojenia ran i zgłaszano je u pacjentów stosujących wandetanib. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia wandetanibem na co najmniej 4 tygodnie, w oparciu o indywidualny stosunek korzyści i ryzyka, chociaż dowody świadczące o optymalnym czasie trwania przerwy w leczeniu przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym są bardzo ograniczone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzja o wznowieniu leczenia wandetanibem po dużym zabiegu chirurgicznym powinna być określona na podstawie oceny klinicznej właściwego gojenia rany. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania wandetanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów leczonych wandetanibem zgłaszano występowanie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Może być konieczne wstrzymanie stosowania, dostosowanie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę początkową wandetanibu do 200 mg oraz ściśle monitorować odstęp QT. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens poniżej 30 ml/min)(patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Nie ma dostępnych informacji dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tygodni po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności aminotransferazy alaninowej. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Substancje indukujące CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) (patrz punkt 4.5). Stężenie kalcytoniny poniżej 500 pg/ml Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Dzieci i młodzież W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Karta ostrzegawcza dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt Caprelsa muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Caprelsa i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ wandetanibu na inne produkty lecznicze U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 - AUC (0-t) oraz C max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

U osób zdrowych AUC (0-t) oraz C max digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Ponadto, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny. (Informacje dotyczące monitorowania wandetanibu przedstawiono w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” oraz 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na wandetanib U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych C max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC (0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Ani C max , ani AUC (0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Interakcje farmakodynamiczne Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu Torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i (lub) powodują Torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia.  Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

 Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms. Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Antagoniści witaminy K Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio ) jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów (patrz punkt 5.3). Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wandetanib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów (patrz punkt 5.3). Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność U szczurów, wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich (patrz punkt 5.3). Wpływ wandetanibu na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nie jest znany.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze oraz ból głowy. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów stosujących wandetanib w celu leczenia raka rdzeniastego tarczycy oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2 wykorzystując dane z CIOMS III wymienione w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA, używając preferowanej terminologii oraz klasyfikacji według częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2: Działania niepożądane i klasyfikacja układów i narządów
Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układumoczowego	Zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek	Zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenia gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ścianybrzucha
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu, hipokalcemia	Hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia,odwodnienie, hiponatremia	Niedożywienie

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia psychiczne	Bezsenność, depresja	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, parestezje, zaburzeniaczucia, uczucie zawrotu głowy	Drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku	Drgawki, klonus, obrzęk mózgu
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi rogówki lub zmętnienierogówki)	Zaburzenia widzenia, widzenie z efektem “halo”, błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki	Zaćma, zaburzenia akomodacji oka
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (*) (**)		Niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstościi rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanieakcji serca
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzeniamózgowo-naczyniowe		Tętniaki rozwarstwienietętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc	Niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność	Zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymaniestolca
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje nadwrażliwośc i na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmianyw obrębiepaznokci	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie	Pęcherzowe zapalenie skóry	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka (***), rumień wielopostaciow y
Zaburzenia nereki dróg moczowych	Białkomocz, kamica nerkowa	Dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek,częstomocz, parcie na pęcherz	Chromaturia (zabarwieniemoczu), bezmocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, ból, obrzęk	Gorączka	Zaburzenia gojenia
Badaniadiagnostyczne	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG	Zwiększenie aktywności ALAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	Zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazyw surowicy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Odstęp QTc (wg Bazetta) wynosił ≥ 500 ms u 13,4% pacjentów przyjmujących wandetanib i u 1,0% pacjentów przyjmujących placebo. U ponad 91% pacjentów wydłużenie QTcF wynosiło > 20 ms, > 60 ms u 35%, > 100 ms u 1,7%. U 8% pacjentów zmniejszono dawkę wandetanibu z powodu wydłużenia odstępu QTc. ** w tym dwa zgony u pacjentów z wydłużeniem QTc > 550 ms (jeden z powodu posocznicy i jeden z powodu niewydolności serca) *** Patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów stosujących wandetanib w monoterapii obserwowano przypadki takie jak Torsades de pointes, choroba śródmiąższowa płuc (czasami śmiertelna) i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oczekuje się, iż będą to działania niepożądane występujące niezbyt często u pacjentów przyjmujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. U pacjentów stosujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Badania z użyciem lampy szczelinowej ujawniły u leczonych pacjentów zmętnienie rogówek (ang. vortex keratopathies); jednakże, rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane u pacjentów stosujących wandetanib. W zależności od czasu ekspozycji, mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów leczonych wandetanibem wzrosła o 0,5-1,5 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Appendix V .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Dzieci i młodzież: Dane z pediatrycznego badania klinicznego z użyciem wandetanibu w leczeniu rdzeniastego raka tarczycy (patrz punkt 5.1), uzyskane podczas badań klinicznych nad lekiem, są ograniczone do 16 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat z dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy (badanie IRUSZACT0098). Chociaż rozmiar badania jest mały ze względu na rzadkość występowania rdzeniastego raka tarczycy u dzieci, uznaje się je za reprezentatywne dla populacji docelowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu są spójne z profilem bezpieczeństwa wandetanibu u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne. 4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia Torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m 2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo; szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np. EKG w ciągu 24 godzin, aby określić wydłużenie odcinka QTc.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi okres półtrwania wandetanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Może być konieczne wstrzymanie stosowania, dostosowanie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę początkową wandetanibu do 200 mg oraz ściśle monitorować odstęp QT. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens poniżej 30 ml/min)(patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Nie ma dostępnych informacji dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tygodni po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności aminotransferazy alaninowej. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Substancje indukujące CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) (patrz punkt 4.5). Stężenie kalcytoniny poniżej 500 pg/ml Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Dzieci i młodzież W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Karta ostrzegawcza dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt Caprelsa muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Caprelsa i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ wandetanibu na inne produkty lecznicze U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 - AUC (0-t) oraz C max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy. U osób zdrowych AUC (0-t) oraz C max digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Ponadto, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

(Informacje dotyczące monitorowania wandetanibu przedstawiono w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” oraz 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Wpływ innych produktów leczniczych na wandetanib U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych C max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC (0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ani C max , ani AUC (0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Interakcje farmakodynamiczne Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej. Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu Torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i (lub) powodują Torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

 Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III.  Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane. Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Antagoniści witaminy K Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio ) jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ciąża Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów (patrz punkt 5.3). Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią. Wandetanib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów (patrz punkt 5.3). Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Płodność U szczurów, wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich (patrz punkt 5.3). Wpływ wandetanibu na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nie jest znany. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze oraz ból głowy.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów stosujących wandetanib w celu leczenia raka rdzeniastego tarczycy oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2 wykorzystując dane z CIOMS III wymienione w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA, używając preferowanej terminologii oraz klasyfikacji według częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane i klasyfikacja układów i narządów
Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układumoczowego	Zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek	Zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenia gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ścianybrzucha
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu, hipokalcemia	Hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia,odwodnienie, hiponatremia	Niedożywienie

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	Bezsenność, depresja	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, parestezje, zaburzeniaczucia, uczucie zawrotu głowy	Drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku	Drgawki, klonus, obrzęk mózgu
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi rogówki lub zmętnienierogówki)	Zaburzenia widzenia, widzenie z efektem “halo”, błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki	Zaćma, zaburzenia akomodacji oka
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (*) (**)		Niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstościi rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanieakcji serca
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzeniamózgowo-naczyniowe		Tętniaki rozwarstwienietętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc	Niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność	Zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymaniestolca
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje nadwrażliwośc i na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmianyw obrębiepaznokci	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie	Pęcherzowe zapalenie skóry	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka (***), rumień wielopostaciow y
Zaburzenia nereki dróg moczowych	Białkomocz, kamica nerkowa	Dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek,częstomocz, parcie na pęcherz	Chromaturia (zabarwieniemoczu), bezmocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, ból, obrzęk	Gorączka	Zaburzenia gojenia
Badaniadiagnostyczne	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG	Zwiększenie aktywności ALAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	Zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazyw surowicy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

* Odstęp QTc (wg Bazetta) wynosił ≥ 500 ms u 13,4% pacjentów przyjmujących wandetanib i u 1,0% pacjentów przyjmujących placebo. U ponad 91% pacjentów wydłużenie QTcF wynosiło > 20 ms, > 60 ms u 35%, > 100 ms u 1,7%. U 8% pacjentów zmniejszono dawkę wandetanibu z powodu wydłużenia odstępu QTc. ** w tym dwa zgony u pacjentów z wydłużeniem QTc > 550 ms (jeden z powodu posocznicy i jeden z powodu niewydolności serca) *** Patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów stosujących wandetanib w monoterapii obserwowano przypadki takie jak Torsades de pointes, choroba śródmiąższowa płuc (czasami śmiertelna) i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oczekuje się, iż będą to działania niepożądane występujące niezbyt często u pacjentów przyjmujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. U pacjentów stosujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badania z użyciem lampy szczelinowej ujawniły u leczonych pacjentów zmętnienie rogówek (ang. vortex keratopathies); jednakże, rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane u pacjentów stosujących wandetanib. W zależności od czasu ekspozycji, mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów leczonych wandetanibem wzrosła o 0,5-1,5 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Appendix V .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież: Dane z pediatrycznego badania klinicznego z użyciem wandetanibu w leczeniu rdzeniastego raka tarczycy (patrz punkt 5.1), uzyskane podczas badań klinicznych nad lekiem, są ograniczone do 16 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat z dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy (badanie IRUSZACT0098). Chociaż rozmiar badania jest mały ze względu na rzadkość występowania rdzeniastego raka tarczycy u dzieci, uznaje się je za reprezentatywne dla populacji docelowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu są spójne z profilem bezpieczeństwa wandetanibu u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia Torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m 2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo; szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

EKG w ciągu 24 godzin, aby określić wydłużenie odcinka QTc. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi okres półtrwania wandetanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EX04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wandetanib jest silnym inhibitorem receptora 2. dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2), określanego także jako receptor KDR (ang. kinase insert domain containing receptor), receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i kinaz tyrozynowych RET (ang. rearranged during transfection). Wandetanib jest również mniej niż mikromolowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora 3. czynnika wzrostu śródbłonka. Wandetanib hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych w modelach angiogenezy in vitro . Dodatkowo wandetanib hamuje stymulowane przez czynnik wzrostu naskórka (EGF) kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i komórkach śródbłonka.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib hamuje zależne od EGFR namnażanie komórek i przeżycie komórek in vitro . Wandetanib hamuje także RET typu „dzikiego” oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy (RRT) in vitro. Wandetanib stosowany in vivo powodował ograniczenie angiogenezy wywoływanej przez komórki guza, zmniejszał przepuszczalność naczyń guza oraz gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza w różnych modelach guza ludzkiego ksenoprzeszczepu u myszy pozbawionych grasicy. Wandetanib hamował także wzrost guzów ksenoprzeszczepów RRT in vivo. Dokładny mechanizm działania wandetanibu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT nie jest znany. Skuteczność kliniczna stosowania u dorosłych Dane kliniczne dotyczące raka rdzeniastego tarczycy (RRT) Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z kontrolą placebo (Badanie 58) w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności wandetanibu w dawce 300 mg w porównaniu z placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 331 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT. Do badania zostali włączeni tylko pacjenci ze stężeniem CTN ≥ 500 pg/ml (jednostki konwencjonalne) lub ≥ 146,3 pmol/l (międzynarodowe jednostki standardowe). Spośród pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu 10 osób przyjmujących wandetanib i 4 osoby przyjmujące placebo (4% wszystkich pacjentów) miało wskaźnik stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO) (WHO PS) wynoszący ≥ 2, a u 28 (12,1%) pacjentów przyjmujących wandetanib i 10 (10,1%) pacjentów przyjmujących placebo występowało zaburzenie czynności serca. Zaburzenie czynności serca zdefiniowano jako występujące wcześniej zaburzenia układu sercowo-naczyniowego u pacjentów. Głównym punktem końcowym tego badania była ocena poprawy w zakresie przeżycia bez progresji ( progression free survival , PFS) po zastosowaniu wandetanibu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi punktami końcowymi były ocena całkowitego odsetka obiektywnych odpowiedzi ( overall objective response rate , ORR), odsetka kontroli choroby ( disease control rate , DCR) zdefiniowanego jako odpowiedź częściowa ( partial response , PR) lub odpowiedź całkowita ( complete response , CR) lub stabilna choroba ( stable disease , SD) trwająca co najmniej 24 tygodnie, czas trwania odpowiedzi ( duration of response , DOR), czas do nasilenia bólu na podstawie skali najgorszego bólu według krótkiego inwentarza bólu ( Brief Pain Inventory , BPI) oraz całkowite przeżycie ( overall survival , OS). Ocenę głównego punktu końcowego badania - PFS oraz ORR i DCR oparto na scentralizowanym, niezależnym zaślepionym (bez znajomości leczenia przydzielonego pacjentom) przeglądzie danych z badań obrazowych. Jako dodatkowe punkty końcowe oceniano także odpowiedź biochemiczną dla wandetanibu w porównaniu z placebo mierzoną stężeniem kalcytoniny (CT) i antygenu karcynoembrionalnego (CEA).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom podawano wandetanib lub placebo do momentu osiągnięcia przez nich obiektywnej progresji choroby. Po obiektywnej progresji choroby według oceny badacza pacjenci kończyli udział w leczeniu zaślepionym w ramach badania i mieli możliwość otrzymywania wandetanibu w leczeniu otwartym. Dwudziestu ośmiu z 231 pacjentów (12,1%) przyjmujących wandetanib i 3 z 99 (3,0%) przyjmujących placebo przerwało leczenie z uwagi na działania niepożądane. Czternastu spośród 28 pacjentów (50%), którzy przestali przyjmować wandetanib z powodu działania niepożądanego odstawiło lek bez zmniejszania dawki. U 5 z 6 pacjentów (83%) z umiarkowaną niewydolnością nerek stosujących wandetanib zmniejszono dawkę do 200 mg z powodu działania niepożądanego leku; 1 pacjent wymagał dalszego zmniejszenia dawki do 100 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik wstępnej analizy PFS wskazuje na istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka (HR) = 0,46; 95%; przedział ufności (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001). Mediana PFS dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib nie została osiągnięta; jednak w oparciu o statystyczne modelowanie danych obserwowanych do 43. percentyla przewiduje się, że mediana PFS wynosi 30,5 miesiąca, z 95% przedziałem ufności od 25,5 do 36,5 miesięcy. Mediana PFS dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo wynosiła 19,3 miesiąca. Po 12 miesiącach, proporcja pacjentów żyjących i bez progresji choroby wynosiła 192 (83%) dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib i 63 (63%) dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wandetanibu progresja wystąpiła łącznie u 73 (32%) pacjentów: u 64 (28%) przez progresję w skali RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), a u 9 (4%) przez zgon przy braku progresji. Obserwacje pozostałych 158 pacjentów (68%) w zakresie analizy PFS zostały ucięte. W przypadku placebo progresja wystąpiła łącznie u 51 (51%) pacjentów: u 46 (46%) przez progresję w skali RECIST, a u 5 (5%) przez zgon przy braku progresji. Obserwacje pozostałych 49 pacjentów (49%) w zakresie analizy PFS zostały ucięte. Wykres 1: Krzywe czasu przeżycia bez progresji (PFS) wg metody Kaplana-Meiera

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiące	0	6	12	18	24	30	36
n-wandetanib	231	196	169	140	40	1	0
n-placebo	100	71	57	45	13	0	0

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

     wandetanib 300 mg; placebo; oś y = PFS; oś x = czas w miesiącach; n-wandetanib = liczba pacjentów zagrożonych ryzykiem zgonu w grupie przyjmujących wandetanib; n-placebo = liczba pacjentów zagrożonych ryzykiem zgonu w grupie przyjmujących placebo HR = 0,46; 95%CI (0,36-0,69); p = 0,0001

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji (PFS)	N	Mediana PFS	Wskaźnikryzyka (HR)	95% CI	Wartość p
Wandetanib	73/231	Nie osiągnięta
300 mg	(32%)	(przewidywana
		30,5 miesiąca)	0,46	0,31,	0,0001
				0,69
Placebo	51/100	19,3 miesiąca
	(51%)

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik przeżywalności i mediana całkowitego przeżycia (81,6 miesiąca w grupie przyjmującej wandetanib i 80,4 miesiąca w grupie przyjmującej placebo) były zbliżone w obydwu grupach. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w końcowym całkowitym przeżyciu (HR 0,99, 95,002% CI 0,72, 1,38, p=0,9750). Wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na wysoki odsetek pacjentów w grupie przyjmującej placebo włączonych do otwartego badania z wandetanibem (79,0 % [79/100] pacjentów). Większość spośród pacjentów (95%) miała chorobę przerzutową. Czternastu pacjentów leczonych wandetanibem i 3 przyjmujących placebo miało tylko nieoperacyjną miejscowo zaawansowaną postać choroby. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu wandetanibu u pacjentów z nieoperacyjną miejscowo zawansowaną chorobą i bez przerzutów.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści ze stosowania wandetanibu pod względem dodatkowych punktów końcowych dotyczących odsetka odpowiedzi, stopnia kontroli choroby oraz odpowiedzi biochemicznej. Tabela 3: Podsumowanie innych wyników dotyczących skuteczności w badaniu 58

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5,48ORb	2,99; 10,7995% CI	<0,0001Wartość p
2,64	1,48; 4,69	0,001
ORb	95% CI	Wartość p
72,9	26,2; 303,2	< 0,0001
ORb	95% CI	Wartość p
52,0	16,0, 320,3	< 0,0001

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CAŁKOWITY ODSETEK OBIEKTYWNYCH ODPOWIEDZI a N Odsetek odpowiedzi OR b 95% CI Wartość p

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib 300 mg	104/231	45%
Placebo	13/100	13%
STOPIEŃ KONTROLICHOROBYa	N	Odsetek odpowiedzi
Wandetanib 300 mg	200/231	87%
Placebo	71/100	71%
STĘŻENIE CT	N	Odsetek
(Kalcytonina)		odpowiedzi
Wandetanib 300 mg	160/231	69%
Placebo	3/100	3%
STĘŻENIE CEA (antygen	N	Odsetek
karcynoembrionalny)		odpowiedzi

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib 300 mg	119/231	52%
Placebo	2/100	2%
CAŁKOWITE PRZEŻYCIE	N	Mediana	HRc		Wartość p
		całkowitego przeżycia		95% CI
Wandetanib 300 mg	116/231	81,6 miesięcy	0,99	0,72, 1,38	0,9750
Placebo	52/100	80,4 miesięcy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + częściowa. Stopień kontroli choroby = odsetek odpowiedzi + stabilna choroba po 24 tygodniach. Analiza ITT (ang. Intent-to-treat ) uwzględnia pacjentów, którzy otrzymali wandetanib metodą otwartej próby przed progresją według centralnego odczytu. b OR=Iloraz szans. Wartość > 1 przemawia na korzyść wandetanibu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu regresji logistycznej, w którym jedynym czynnikiem było leczenie. c HR=Wskaźnik ryzyka. Wartość < 1 przemawia na korzyść wandetanibu. Analizę przeprowadzono przy użyciu testu log-rank, w którym jedynym czynnikiem było leczenie. N = Liczba zdarzeń/liczba zrandomizowanych pacjentów Statystycznie istotną przewagę wandetanibu zaobserwowano w odniesieniu do dodatkowego punktu końcowego jakim był czas do pogorszenia bólu (wyprowadzony jako punkt końcowy, złożony, na który składał się najgorszy wynik punktacji bólu w skróconym formularzu oceny bólu (BPI) oraz raportowane przez pacjenta wykorzystanie opioidowych leków przeciwbólowych) (wandetanib 49%, placebo 57%; HR = 0,61, 97,5% CI 0,43-0,87; p < 0,006; 8 miesięcy vs.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące). Nie było statystycznie istotnych różnic w odniesieniu do ocenianego punktu końcowego dotyczącego biegunki (zgłaszanej w postaci parametru częstości oddawania stolca). Status mutacji RET Ponowna analiza statusu mutacji RET w badaniu 58 W badaniu 58, badanie mutacji RET było początkowo prowadzone z zastosowaniem łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w oparciu o system amplifikacji mutacji (ang. ARMS - Amplification Refractory Mutation System ) testu do wykrycia mutacji M918T i bezpośredniego sekwencjonowania łańcucha DNA do wykrycia mutacji w sekwencjach 10, 11, 13, 14, 15 i 16 (pozycja mutacji M918T) u wszystkich pacjentów, których materiał DNA był dostępny (297/298). Do ponownej analizy próbek pozbawionych mutacji M918T, sekwencje RET zostały wzbogacone przy użyciu niestandardowego odczynnika Agilent SureSelect i sekwencjonowane na sekwenatorze Illumina.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przetwarzanie danych oraz automatyczne wywoływanie wariantów RET przeprowadzono przy użyciu narzędzia Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) z manualną selekcją trudnych przypadków przy użyciu Broad Integrative Genomics Viewer (IGV). Początkowo u 79 pacjentów nie zidentyfikowano mutacji M918T. Spośród tych 79 pacjentów, u 69 występowała wystarczająca ilość próbki tkanki, umożliwiająca przeprowadzenie ponownej analizy post-hoc statusu mutacji RET w oparciu o nowe dostępne testy. Większość pacjentów została przeklasyfikowana na posiadających mutację RET (52/69), a u 17/69 pacjentów nie wykryto mutacji RET (M918T lub innej) (11 przyjmujących wandetanib i 6 przyjmujących placebo). Pacjentów przeklasyfikowanych jako posiadających mutację RET (N=52) zgrupowano z tymi 187 pacjentami, których początkowo zidentyfikowano jako posiadających mutację RET, co dało całkowitą liczbę 239 pacjentów z mutacją RET (172 leczonych wandetanibem oraz 67 leczonych placebo).Wyniki oparto na zaślepionym centralnym przeglądzie badań obrazowych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Punkty końcowe skuteczności u pacjentów z mutacją RET Punkt końcowy skuteczności (wandetanib vs placebo) Odsetek odpowiedzi obiektywnych Punkty końcowe skuteczności PFS HR (95%) przedział ufności Pacjenci z mutacją RET (n=239) 51,7% vs 14,9% 0,46 (0,29, 0,74) 2-letni odsetek PFS 55,7% vs 40,1% Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży: W fazie I/II jednoośrodkowego, jednoramiennego badania klinicznego (badanie IRUSZACT0098) oceniono aktywność wandetanibu u 16 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawanasowanym lub dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy z przerzutami. Na początku badania pacjenci wykazywali następujące cechy: średnia wieku 14,2 lata (przedział wieku 9-17 lat), 50% płci żeńskiej, 50% płci męskiej, 93,8% rasa biała, 26,7% pochodzenia hiszpańskiego i 6,3% rasy czarnej. Większości pacjentów (81,3%) przed włączeniem do badania częściowo lub całkowicie usunięto tarczycę.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa dawka wandetanibu wynosiła 100 mg/m 2 pc./dobę dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta, którego dawka początkowa wynosiła 150 mg/m 2 pc./dobę. Po dobrze tolerowanym 1 lub 2 cyklach terapii (1 cykl = 28 dni), pozostali pacjenci kontynuowali leczenie dawką 100 mg/m 2 pc./dobę. Pierwszorzędowym punktem był obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR- Objective Response Rate ) według zaleceń RECIST wersji 1.0. Zaobserwowany obiektywny odsetek odpowiedzi wyniósł 43,8%, z których wszystkie stanowiły odpowiedzi częściowe. U 31,3% pacjentów wykazano stabilny stan choroby przez okres co najmniej 8 tygodni. Wskaźnik kontroli choroby, uwzględniający najlepszą odpowiedź lub stabilny stan choroby przez okres > 24 tygodni wyniósł 75,0%. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Caprelsa u dzieci w wieku 5-8 lat w tym badaniu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wandetanib wchłania się powoli, przy czym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w okresie od 4 do 10 godzin po przyjęciu, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 6 godzin. Wandetanib kumuluje się w organizmie osiągając 8-krotność tego stężenia po zastosowaniu dawek powtarzanych, a stan stacjonarny osiągany jest po około 2 miesiącach. Dystrybucja Wandetanib wiąże się z albuminami ludzkiej surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1, przy czym w warunkach in vitro wiązanie z białkami wynosi około 90%. W próbkach osocza ex vivo od pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) podczas stałego przyjmowania dawki 300 mg raz na dobę, średni odsetek wiązania z białkami wynosił 93,7% (w zakresie od 92,2 do 95,7%). Farmakokinetyka wandetanibu podczas stosowania dawki 300 mg u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy charakteryzowała się objętością dystrybucji wynoszącą około 7450 litrów.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C wandetanibu, lek ten w postaci niezmienionej oraz jego metabolity, N-tlenek wandetanibu i N-demetylowandetanib, wykrywano w osoczu, moczu i kale. Koniugat glukuronidu stanowił jedynie poboczny metabolit znajdowany w wydalinach. N-demetylowandetanib jest głównie produkowany przez CYP3A4, a N-tlenek wandetanibu przez enzymy monooksygenazy zawierające flawinę (FMO1 i FMO3). N-demetylowandetanib i N-tlenek wandetanibu krążą w ustroju w stężeniach wynoszących odpowiednio 11% oraz 1,4% stężenia wandetanibu. Wydalanie Farmakokinetyka wandetanibu po stosowaniu dawki 300 mg u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy charakteryzuje się klirensem wynoszącym około 13,2 l/h oraz okresem półtrwania w osoczu wynoszącym w przybliżeniu 19 dni. W ciągu 21-dniowego okresu zbiórki po zastosowaniu pojedynczej dawki znakowanego węglem 14 C wandetanibu, wykryto około jej 69%, w tym 44% w kale i 25% w moczu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie przyjętej dawki było powolne, a na podstawie okresu półtrwania leku należy spodziewać się dalszego wydalania leku także po 21 dniach. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki u ochotników wykazało, że ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio: 1,5-krotnie, 1,6-krotnie i 2-krotnie większa) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2, 4.4 oraz 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki u ochotników wykazało, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na ekspozycję na wandetanib. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,5-krotnie większe od górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Spożywanie pokarmów Pożywienie nie wpływa na ekspozycję na wandetanib.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Parametry farmakokinetyczne wandetanibu u dzieci i młodzieży w wieku 9-17 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy były zbliżone do wyników dorosłych pacjentów. Ekspozycja na wandetanib u dzieci w wieku 5-8 lat ze wskazaniem glejaka była porównywalna do pacjentów w wieku 9-18 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. Zastosowanie dawki 100 mg/m 2 pc./dobę we wskazanym dawkowaniu (w funkcji wskaźnika pc.) u dzieci i młodzieży zapewnia osiągnięcie podobnej ekspozycji jak u dorosłych pacjentów przyjmujących dawkę dobową wynoszącą 300 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wandetanib nie wykazuje właściwości mutagennych ani klastogennych. W badaniach toksyczności dawek powtarzanych, trwającym do 9 miesięcy obserwowano wymioty, utratę masy ciała i biegunkę u psów, dysplazję nasad kostnych u młodych psów i szczurów z otwartymi płytkami wzrostu. U szczurów obserwowano wpływ na zęby, nerki i skórę. Objawy te wystąpiły przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu, były w znacznym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia i były związane z hamowaniem receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) lub EGFR. W innych badaniach obserwowano blokowanie kanałów potasowych przez gen hERG (ang. human Ether-à-go-go Related Gene) i wydłużenie odstępu QTc u psów. U szczurów i psów obserwowano zwiększenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi. U myszy wandetanib opóźniał, ale nie zapobiegał gojeniu się ran. Wandetanib wykazuje również wpływ fototoksyczny w badaniach cytotoksyczności in vitro .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym gojenia się ran, u myszy przyjmujących wandetanib zaobserwowano pękanie skóry pod wpływem mniejszej siły nacisku w porównaniu z osobnikami z grupy kontrolnej. Sugeruje to, iż wandetanib spowalnia, ale nie zapobiega gojeniu się ran. Czas między odstawieniem wandetanibu a planowym zabiegiem operacyjnym, jaki jest konieczny dla uniknięcia ryzyka zaburzeń gojenia się ran nie został określony. W badaniach klinicznych, niewielka liczba pacjentów poddana była zabiegom chirurgicznym w okresie przyjmowania wandetanibu i nie obserwowano u tych pacjentów żadnych powikłań związanych z gojeniem ran. Toksyczność reprodukcyjna Wandetanib nie wpływa na płodność u samców szczurów. W badaniu dotyczącym płodności u osobników żeńskich obserwowano tendencję w kierunku zwiększonej nieregularności cyklu rujowego, niewielkie zmniejszenie liczby ciąż i zwiększenie liczby przypadków utraty zagnieżdżeń.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksyczności dawek powtarzanych w jajnikach samic szczurów otrzymujących wandetanib przez 1 miesiąc obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U szczurów toksyczny wpływ na zarodek i płód przejawiał się poronieniem, opóźnieniem rozwoju płodu, zaburzeniami naczyń sercowych i przedwczesnym kostnieniem niektórych kości czaszki. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego, podczas stosowania dawek mających toksyczny wpływ na matkę podczas ciąży i (lub) karmienia piersią, wandetanib powodował zwiększenie liczby poronień i zmniejszenie wzrostu noworodków szczurów. Wandetanib przenikał do mleka samic szczurów, a jego obecność stwierdzono w osoczu noworodków szczurów po podaniu leku karmiącym samicom. Wpływ na powstawanie nowotworów Wandetanib nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u transgenicznych myszy rasH2.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów było zaburzone przez małe przeżycie w grupie samic, u których zastosowano duże dawki i ograniczoną ekspozycję zwierząt na wandetanib; jednakże u pozostałych zwierząt nie stwierdzono działania rakotwórczego.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wodorofosforan wapnia dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Powidon (K 29-32) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol (300) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/ PVDC/Aluminium, pokryte folią aluminiową, każdy zawierający po 30 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caprelsa 100 mg tabletki powlekane Caprelsa 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Caprelsa 100 mg tabletki Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg wandetanibu. Caprelsa 300 mg tabletki Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg wandetanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Caprelsa 100 mg tabletki Tabletka Caprelsa 100 mg jest okrągła, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z100” na jednej stronie. Caprelsa 300 mg tabletki Tabletka Caprelsa 300 mg jest owalna, dwuwypukła, biała z wytłoczeniem “Z300” na jednej stronie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Caprelsa jest wskazany w leczeniu agresywnego i objawowego, nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy ( ang. Medullary Thyroid Cancer - MTC) z mutacją RET ( ang. R earranged During Transfection ). Produkt Caprelsa jest wskazany u dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku 5 lat i starszych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy oraz w prowadzeniu terapii z zastosowaniem leków przeciwnowotworowych, a także doświadczony w interpretacji elektrokardiogramu (zapisu EKG). Status mutacji RET ( ang. rearranged during transfection ) Ponieważ aktywność produktu leczniczego Caprelsa, na podstawie dostępnych danych, uważana jest za niewystarczającą u pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji RET, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Caprelsa należy potwierdzić obecność mutacji RET za pomocą zwalidowanego testu. Przy ustalaniu statusu mutacji RET próbki tkanki powinny być pobrane w miarę możliwości w czasie raczej rozpoczynania leczenia niż diagnozy. Dawkowanie u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Zalecana dawka to jedna tabletka 300 mg raz na dobę, przyjmowana w trakcie lub między posiłkami, codziennie o tej samej porze.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta, należy ją przyjąć, kiedy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dawki podwójnej (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest wnikliwa ocena odstępu QTc w zapisie EKG. W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE (patrz punkt 4.4), wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce. Jeżeli to konieczne, dobowa dawka 300 mg może zostać zmniejszona do 200 mg (2 tabletki po 100 mg) lub do 100 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy prowadzić na podstawie wskaźnika powierzchni ciała wyrażonego w mg/m 2 (pc.). Dzieci i młodzież leczone produktem leczniczym Caprelsa oraz ich opiekunowie muszą otrzymać szczegółowe informacje dotyczące dawkowania, należy ich poinformować o prawidłowym dawkowaniu podczas pierwszego zlecenia przyjmowania leku oraz podczas każdej kolejnej zmiany dawkowania. Rekomendowany schemat dawkowania i modyfikacje dawki zaprezentowano w Tabeli 1. Tabela 1: Nomogram dawkowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

pc. (m2)	Dawka początkowa (mg)a	Zwiększenie dawki (mg) gdy dawka początkowa dobrze tolerowana po8 tygodniach leczenia	Redukcja dawki (mg)c
0,7 - <0,9	100 co drugi dzień	100 na dobę	-
0,9 - <1,2	100 na dobę	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100	100 co drugi dzień
1,2 - <1,6	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100	200 na dobę	100 na dobę
≥ 1,6	200 na dobę	300 na dobę	Schemat 7 dniowy:100-200-100-200-100-200-100

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

a Dawka początkowa to dawka od której powinno się rozpocząć leczenie. b W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży nie stosowano wandetanibu w dawkach większych niż 150 mg/m 2 pc. c Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki, powinni przerwać stosowanie wandetanibu na przynajmniej tydzień. Można wznowić dawkowanie w zmniejszonej dawce od momentu całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Dostosowanie dawkowanie u dzieci i młodzieży w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy  W przypadku zdarzenia 3. stopnia według wspólnej terminologii kryteriów dla działań niepożądanych (CTCAE) lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie wandetanibu, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Pacjenci przyjmujący dawkę początkową ( a w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).  Pacjenci przyjmujący zwiększoną dawkę ( b w Tabeli 1), powinni wznowić leczenie w dawce początkowej ( a w Tabeli 1). W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy przynajmniej tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Caprelsa, a kiedy objawy toksyczności ustąpią lub ulegną poprawie do stopnia 1. w skali CTCAE, wznowić jego stosowanie w zmniejszonej dawce ( c w Tabeli 1).  W przypadku zdarzenia 3. stopnia w skali CTCAE lub większej toksyczności lub wydłużenia odstępu QTc (w zapisie EKG), należy zaprzestać stosowania wandetanibu. Stan pacjenta musi być odpowiednio kontrolowany. Ze względu na 19-dniowy okres półtrwania leku, działania niepożądane, w tym wydłużony odstęp QTc, mogą nie ustępować w krótkim czasie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Wandetanib można podawać do momentu progresji choroby lub do momentu gdy korzyści z kontynuacji leczenia nie przewyższają już jej ryzyka, tym samym należy wziąć pod uwagę nasilenie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) w odniesieniu do stopnia klinicznej stabilizacji guza. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy podawać produktu leczniczego Caprelsa dzieciom w wieku poniżej 5 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Caprelsa u dzieci w wieku poniżej 5 lat nie były oceniane. Nie ma dostępnych danych. Nie ma doświadczenia w leczeniu dzieci, w wieku poniżej 9 lat z dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy (patrz punkt 5.1). Pacjenci w wieku 5-18 lat powinni przyjmować dawkę według nomogramu w Tabeli 1. Wandetanib w dawce większej niż 150 mg/m 2 pc. nie był stosowany w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zmiana dawki początkowej nie jest konieczna.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania wandetanibu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. Zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u ochotników z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazało, że ekspozycja na wandetanib po podaniu pojedynczej dawki wzrasta 1,5-krotnie, 1,6-krotnie oraz 2-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 50 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek na początku badania (patrz punkt 5.2). Z danych klinicznych wynika, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmiana początkowej dawki leku nie jest wymagana.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania dawki 300 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: u pięciu spośród sześciu pacjentów dawka musiała zostać zmniejszona do 200 mg z powodu działania niepożądanego, wydłużenia odstępu QT. Dawka początkowa powinna zostać zmniejszona do 200 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże bezpieczeństwo i skuteczność dawki 200 mg nie zostały określone (patrz punkt 4.4). Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania go u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone. Zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy Brak doświadczenia w stosowaniu wandetanibu u dzieci i młodzieży z rdzeniastym rakiem tarczycy.Na podstawie dostępnych danych dotyczących dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:  Zmiana początkowej dawki leku nie jest zalecana u dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Zmniejszona dawka, jak określono w Tabeli 1, powinna być stosowana u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wymagana jest indywidualna kontrola lekarza, szczególnie u dzieci i młodzieży z niskim wskaźnikiem powierzchni ciała (pc.).  Wandetanib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej (ang. Upper Limit of Reference Range - ULRR), to kryterium nie ma zastosowania w przypadku choroby Gilberta oraz stężeń aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz fosfatazy alkalicznej przekraczających 2,5-krotnie górną granicę normy referencyjnej, lub przekraczających 5-krotnie górną granicę normy referencyjnej jeśli zostaną uznane przez lekarza za związane z przerzutami do wątroby), ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały określone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że zmiana dawki początkowej nie jest wymagana u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Caprelsa jest przeznaczony do stosowania doustnego. W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, tabletkę zawierającą wandetanib można rozpuścić w połowie szklanki wody niegazowanej. Nie należy stosować innych płynów. Tabletkę wrzucić do wody, nie kruszyć, mieszać do rozpuszczenia (około 10 minut) a uzyskaną mieszaninę natychmiast wypić. Jakiekolwiek pozostałości w szklance należy wymieszać z połową szklanki wody i wypić. Płyn może być również podawany poprzez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QTc.  Pacjenci z czasem trwania odstępu QTc przekraczającym 480 ms.  Jednoczesne stosowanie wandetanibu z następującymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że również wydłużają odstęp QTc i (lub) indukują występowanie zespołu Torsades de pointes: arszenik, cyzapryd, dożylnie podawana erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, leki przeciwarytmiczne klas IA oraz III) (patrz punkt 4.5).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wobec możliwych zagrożeń związanych z przyjmowaniem wandetanibu istotne jest, aby stosowanie leczenia tym lekiem było ograniczone do pacjentów, którzy rzeczywiście jego potrzebują, tj. do pacjentów z chorobą objawową o agresywnym przebiegu. Choroba wyłącznie objawowa lub wyłącznie postępująca nie jest wystarczającym wskazaniem do wdrożenia leczenia wandetanibem. Tempo zmian poziomów biomarkerów, takich jak kalcytonina (skrót ang. CTN) i (lub) antygen karcynoembrionalny (skrót ang. CEA), a także tempo zmiany objętości guza określone w toku wnikliwej obserwacji stanu pacjenta mogą pomóc nie tylko w wyborze pacjentów rzeczywiście potrzebujących leczenia, ale także mogą ułatwić określenie optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia wandetanibem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QTc i Torsades de pointes Ze stosowaniem wandetanibu w dawce 300 mg związane jest znaczne i zależne od stężenia leku wydłużenie odstępu QTc (średnio o 28 ms, mediana 35 ms). Występowanie pierwszych zdarzeń wydłużenia odstępu QTc stwierdzano najczęściej w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ale i po tym czasie stwierdzano je po raz pierwszy. Okres półtrwania wandetanibu (wynoszący 19 dni) sprawia, że ocena momentu wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest szczególnie problematyczna (patrz punkt 4.8). Po zastosowaniu dawki dobowej 300 mg w terapii raka rdzeniastego tarczycy w badaniu klinicznym fazy III wydłużenie odstępu QTc w EKG powyżej 500 ms było obserwowane u 11% pacjentów. Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG wydaje się zależne od dawki. U pacjentów otrzymujących wandetanib w dawce dobowej 300 mg niezbyt często obserwowano występowanie Torsades de pointes i tachykardii komorowej.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia Torsades może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać stosowania wandetanibu u pacjentów, u których czas trwania odstępu QTc w zapisie EKG jest dłuższy niż 480 ms. Wandetanibu nie należy stosować u pacjentów z Torsades de pointes w wywiadzie. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania wandetanibu u pacjentów z arytmią komorową lub po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Należy wykonać badanie EKG, określić stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy oraz poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w momencie rozpoczęcia leczenia, po 1, 3, 6 oraz 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 3 miesiące przez co najmniej rok po zakończeniu leczenia. Taki schemat powinien być zastosowany w okresie po zmniejszeniu dawek na skutek wydłużenia odstępu QTc oraz po wstrzymaniu stosowania przez więcej niż 2 tygodnie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania EKG i badania krwi należy wykonywać, kiedy występują wskazania kliniczne w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Należy kontynuować częste kontrolowanie odstępów QTc w zapisie EKG. Stężenie potasu w surowicy, stężenie magnezu i wapnia w surowicy powinno być utrzymywane w prawidłowym zakresie, aby zmniejszyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc w zapisie EKG. Dodatkowe monitorowanie odstępu QTc, stężeń elektrolitów oraz czynności nerek są wymagane szczególnie w przypadku wystąpienia biegunki, nasilenia biegunki/odwodnienia, w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej i (lub) zaburzeń czynności nerek. Jeśli odstęp QTc ulega znacznemu wzrostowi, ale utrzymuje się poniżej 500 ms, trzeba zasięgnąć porady kardiologa. Stosowanie wandetanibu jednocześnie z substancjami znanymi z ich wpływu na wydłużanie odstępu QTc w EKG, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie wandetanibu i ondansetronu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których pojedyncza wartość skorygowanego odstępu QTc w zapisie EKG jest ≥ 500 ms, powinni przerwać stosowanie wandetanibu. Przyjmowanie leku można wznowić od zmniejszonej dawki po potwierdzonym powrocie czasu trwania odstępu QTc do wartości sprzed leczenia i skorygowaniu ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES lub Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS) Zespół PRES jest zespołem podkorowego obrzęku naczyniopochodnego diagnozowanym przy użyciu obrazowania mózgu metodą rezonansu magnetycznego (skrót ang. MRI), który był obserwowany niezbyt często w toku leczenia wandetanibem w skojarzeniu z chemioterapią. Zespół PRES był również obserwowany u pacjentów otrzymujących wandetanib w monoterapii.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wystąpienie tego zespołu powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, bólem głowy, zaburzeniami widzenia, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta z drgawkami, splątaniem lub zaburzeniami stanu psychicznego. Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions , SCARs) oraz inne reakcje skórne Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) , obejmujące toksyczną nekrolizę naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis , TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były zgłaszane w związku z leczeniem wandetanibem. W momencie przepisywania produktu leczniczego należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania SJS lub TEN należy przerwać podawanie wandetanibu oraz skierować pacjenta do wyspecjalizowanego oddziału w celu diagnozy i leczenia. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, należy na stałe przerwać stosowanie wandetanibu i rozważyć alternatywne leczenie (w zależności od potrzeb). U pacjentów, którzy otrzymywali wandetanib, obserwowano reakcje nadwrażliwości na światło. Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na światło słoneczne poprzez stosowanie ubrań ochronnych i (lub) filtrów przeciwsłonecznych ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych związanych ze stosowaniem wandetanibu. W przypadku reakcji skórnych łagodnych do umiarkowanych wystarczające może być leczenie objawowe, zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku. Biegunka Biegunka może być objawem związanym z chorobą podstawową, jak również jest możliwym działaniem niepożądanym wandetanibu. Do leczenia biegunki zalecane jest stosowanie standardowych środków przeciwbiegunkowych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy częściej kontrolować odstęp QTc i stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki (stopień 3.-4. CTCAE), należy przerwać stosowanie wandetanibu dopóki biegunka nie ustąpi. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia biegunki leczenie należy wznowić stosując zmniejszoną dawkę leku (patrz punkt 4.2 i 4.8). Krwawienie Należy zachować ostrożność podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu, ponieważ opisywano przypadki krwawienia śródczaszkowego. Niewydolność serca U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie niewydolności serca. U pacjentów z niewydolnością serca konieczne może być tymczasowe lub całkowite zaprzestanie stosowania leczenia. Niewydolność serca może mieć charakter nieodwracalny i nie ustępować po zaprzestaniu przyjmowania wandetanibu. W niektórych przypadkach dochodziło do zgonu. Nadciśnienie U pacjentów leczonych wandetanibem obserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym przełomu nadciśnieniowego.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu pacjentów należy monitorować i odpowiednio kontrolować. Jeżeli nadciśnienie krwi nie może być właściwie kontrolowane za pomocą leków, nie należy wznawiać leczenia wandetanibem do czasu uzyskania klinicznej kontroli nadciśnienia tętniczego. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8). Utrudnione gojenie ran Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ wandetanibu na gojenie ran. U pacjentów przyjmujacych inhibitory szlaku VEGF mogą wystąpić zaburzenia gojenia ran i zgłaszano je u pacjentów stosujących wandetanib. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia wandetanibem na co najmniej 4 tygodnie, w oparciu o indywidualny stosunek korzyści i ryzyka, chociaż dowody świadczące o optymalnym czasie trwania przerwy w leczeniu przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym są bardzo ograniczone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzja o wznowieniu leczenia wandetanibem po dużym zabiegu chirurgicznym powinna być określona na podstawie oceny klinicznej właściwego gojenia rany. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania wandetanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów leczonych wandetanibem zgłaszano występowanie zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Może być konieczne wstrzymanie stosowania, dostosowanie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę początkową wandetanibu do 200 mg oraz ściśle monitorować odstęp QT. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens poniżej 30 ml/min)(patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Nie ma dostępnych informacji dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tygodni po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności aminotransferazy alaninowej. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Substancje indukujące CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) (patrz punkt 4.5). Stężenie kalcytoniny poniżej 500 pg/ml Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Dzieci i młodzież W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Karta ostrzegawcza dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt Caprelsa muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Caprelsa i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ wandetanibu na inne produkty lecznicze U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 - AUC (0-t) oraz C max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem. U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

U osób zdrowych AUC (0-t) oraz C max digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Ponadto, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny. (Informacje dotyczące monitorowania wandetanibu przedstawiono w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” oraz 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na wandetanib U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych C max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC (0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem. Ani C max , ani AUC (0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Interakcje farmakodynamiczne Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu Torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i (lub) powodują Torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia.  Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

 Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms. Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Antagoniści witaminy K Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio ) jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów (patrz punkt 5.3). Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wandetanib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów (patrz punkt 5.3). Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność U szczurów, wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich (patrz punkt 5.3). Wpływ wandetanibu na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nie jest znany.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze oraz ból głowy. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów stosujących wandetanib w celu leczenia raka rdzeniastego tarczycy oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2 wykorzystując dane z CIOMS III wymienione w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA, używając preferowanej terminologii oraz klasyfikacji według częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2: Działania niepożądane i klasyfikacja układów i narządów
Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układumoczowego	Zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek	Zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenia gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ścianybrzucha
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu, hipokalcemia	Hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia,odwodnienie, hiponatremia	Niedożywienie

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia psychiczne	Bezsenność, depresja	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, parestezje, zaburzeniaczucia, uczucie zawrotu głowy	Drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku	Drgawki, klonus, obrzęk mózgu
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi rogówki lub zmętnienierogówki)	Zaburzenia widzenia, widzenie z efektem “halo”, błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki	Zaćma, zaburzenia akomodacji oka
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (*) (**)		Niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstościi rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanieakcji serca
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzeniamózgowo-naczyniowe		Tętniaki rozwarstwienietętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc	Niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność	Zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymaniestolca
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje nadwrażliwośc i na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmianyw obrębiepaznokci	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie	Pęcherzowe zapalenie skóry	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka (***), rumień wielopostaciow y
Zaburzenia nereki dróg moczowych	Białkomocz, kamica nerkowa	Dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek,częstomocz, parcie na pęcherz	Chromaturia (zabarwieniemoczu), bezmocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, ból, obrzęk	Gorączka	Zaburzenia gojenia
Badaniadiagnostyczne	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG	Zwiększenie aktywności ALAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	Zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazyw surowicy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Odstęp QTc (wg Bazetta) wynosił ≥ 500 ms u 13,4% pacjentów przyjmujących wandetanib i u 1,0% pacjentów przyjmujących placebo. U ponad 91% pacjentów wydłużenie QTcF wynosiło > 20 ms, > 60 ms u 35%, > 100 ms u 1,7%. U 8% pacjentów zmniejszono dawkę wandetanibu z powodu wydłużenia odstępu QTc. ** w tym dwa zgony u pacjentów z wydłużeniem QTc > 550 ms (jeden z powodu posocznicy i jeden z powodu niewydolności serca) *** Patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów stosujących wandetanib w monoterapii obserwowano przypadki takie jak Torsades de pointes, choroba śródmiąższowa płuc (czasami śmiertelna) i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oczekuje się, iż będą to działania niepożądane występujące niezbyt często u pacjentów przyjmujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. U pacjentów stosujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Badania z użyciem lampy szczelinowej ujawniły u leczonych pacjentów zmętnienie rogówek (ang. vortex keratopathies); jednakże, rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane u pacjentów stosujących wandetanib. W zależności od czasu ekspozycji, mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów leczonych wandetanibem wzrosła o 0,5-1,5 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Appendix V .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Dzieci i młodzież: Dane z pediatrycznego badania klinicznego z użyciem wandetanibu w leczeniu rdzeniastego raka tarczycy (patrz punkt 5.1), uzyskane podczas badań klinicznych nad lekiem, są ograniczone do 16 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat z dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy (badanie IRUSZACT0098). Chociaż rozmiar badania jest mały ze względu na rzadkość występowania rdzeniastego raka tarczycy u dzieci, uznaje się je za reprezentatywne dla populacji docelowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu są spójne z profilem bezpieczeństwa wandetanibu u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne. 4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia Torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m 2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo; szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np. EKG w ciągu 24 godzin, aby określić wydłużenie odcinka QTc.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi okres półtrwania wandetanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Może być konieczne wstrzymanie stosowania, dostosowanie dawki lub zaprzestanie stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <50 ml/min) należy zmniejszyć dawkę początkową wandetanibu do 200 mg oraz ściśle monitorować odstęp QT. Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens poniżej 30 ml/min)(patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Nie ma dostępnych informacji dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wandetanib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy przekraczające 1,5-krotnie górną granicę normy), ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w tej grupie pacjentów nie zostały ustalone.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych wśród ochotników wskazują, że nie jest wymagana zmiana dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej U pacjentów leczonych wandetanibem często występuje zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. W większości przypadków aktywność wraca do normy podczas kontynuowania terapii, w innych przypadkach zwykle w ciągu 1-2 tygodni po przerwaniu terapii. Zaleca się okresowe kontrole aktywności aminotransferazy alaninowej. Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów przyjmujących wandetanib obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Jeżeli u pacjenta występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać leczenie wandetanibem i natychmiast przeprowadzić odpowiednie badania.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy całkowicie przerwać stosowanie wandetanibu i podjąć odpowiednie leczenie. Substancje indukujące CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania wandetanibu z substancjami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina, fenobarbital) (patrz punkt 4.5). Stężenie kalcytoniny poniżej 500 pg/ml Korzyści ze stosowania wandetanibu u pacjentów, u których stężenie kalcytoniny jest mniejsze niż 500 pg/ml nie zostały określone i dlatego stosowanie leku w tej grupie pacjentów należy dokładnie rozważyć ze względu na możliwe zagrożenia związane z leczeniem wandetanibem. Dzieci i młodzież W klinicznym badaniu pediatrycznym przeprowadzonym podczas stosowania wandetanibu we wszystkich kontrolnych pomiarach wzrostu dzieci i młodzieży wykazano liniowy przyrost wzrostu w badanej populacji. Jednakże długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Karta ostrzegawcza dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt Caprelsa muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi dotyczącymi postępowania. Lekarz powinien przedyskutować z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Caprelsa i przekazać pacjentowi Kartę ostrzegawczą dla pacjenta. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ wandetanibu na inne produkty lecznicze U osób zdrowych ekspozycja na midazolam (będący substratem dla CYP3A4) nie ulegała zmianom podczas jego podawania jednocześnie z pojedynczą dawką wandetanibu 800 mg. Wandetanib jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. OCT2). U osób zdrowych z genami typu „dzikiego” kodującymi OCT2 - AUC (0-t) oraz C max metforminy (będącej substratem dla OCT2) były zwiększone odpowiednio o 74% oraz 50%, a CL R metforminy był zmniejszony o 52% podczas jej równoczesnego podawania z wandetanibem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki metforminy. U osób zdrowych AUC (0-t) oraz C max digoksyny (będącej substratem dla P-gp) były zwiększone odpowiednio o 23% oraz 29% podczas jednoczesnego podawania ze względu na hamowanie P-gp przez wandetanib. Ponadto, działanie digoksyny sprzyjające występowaniu bradykardii może nasilać ryzyko powodowanego przez wandetanib wydłużenia odstępu QTc oraz zespołu Torsade de Pointes. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę i wandetanib zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego (np. poprzez ocenę EKG) i (lub) parametrów laboratoryjnych, a także może być u nich konieczne stosowanie mniejszej dawki digoksyny.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

(Informacje dotyczące monitorowania wandetanibu przedstawiono w punkcie 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” oraz 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Jeśli chodzi o inne substraty dla P-gp, takie jak dabigatran, w przypadku ich podawania jednocześnie z wandetanibem zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Wpływ innych produktów leczniczych na wandetanib U osób zdrowych nie wykazano żadnych klinicznie istotnych interakcji między wandetanibem (w dawce pojedynczej 300 mg) a silnym inhibitorem CYP3A4 – itrakonazolem (w dawkach powtarzanych 200 mg raz na dobę). U zdrowych mężczyzn ekspozycja na wandetanib była zmniejszona o 40% podczas jego podawania jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną. Należy unikać podawania wandetanibu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4. U osób zdrowych C max wandetanibu było zmniejszone o 15%, podczas gdy AUC (0-t) wandetanibu nie ulegało zmianie podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ani C max , ani AUC (0-t) wandetanibu nie ulegały zmianie podczas podawania z ranitydyną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania wandetanibu podczas jego jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub ranitydyną. Interakcje farmakodynamiczne Jedną z dróg eliminacji wandetanibu jest wydalanie z żółcią w postaci niezmienionej. Wandetanib nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 2 (MRP2), glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP). Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Wykazano, iż wandetanib powoduje wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG; występowanie zespołu Torsade de pointes zgłaszano rzadko. Z tego względu jednoczesne stosowanie wandetanibu i produktów leczniczych znanych z tego, że powodują wydłużenie odstępu QTc i (lub) powodują Torsades de pointes jest albo przeciwwskazane, albo niezalecane, zależnie od istniejących alternatywnych sposobów leczenia.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

 Produkty lecznicze, których stosowanie jednocześnie z wandetanibem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3): cyzapryd, stosowana dożylnie erytromycyna, toremifen, mizolastyna, moksyfloksacyna, arszenik, leki przeciwarytmiczne klas IA i III.  Produkty lecznicze, których stosowanie łącznie z wandetanibem nie jest zalecane: metadon, haloperydol, amisulpiryd, chlorpromazyna, sulpiryd, zuklopentyksol, halofantryna, pentamidyna oraz lumefantryna. Jeśli nie jest dostępna właściwa, alternatywna terapia, można zastosować niezalecane leczenie wandetanibem z tymi produktami leczniczymi, lecz konieczne jest dodatkowe monitorowanie EKG w celu kontroli odstępu QTc, ocena stężeń elektrolitów oraz dalsza kontrola w razie wystąpienia lub nasilenia biegunki. Wyniki badania interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych wykazały, że stosowanie wandetanibu jednocześnie z ondansetronem u zdrowych ochotników ma niewielki wpływ na farmakokinetykę wandetanibu, lecz ma niewielki addytywny wpływ na wydłużenie odstępu QTc o około 10 ms.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Dlatego jednoczesne stosowanie ondansetronu z wandetanibem nie jest zalecane. Jeżeli ondansetron jest podawany jednocześnie z wandetanibem, wymagane jest bardziej wnikliwe kontrolowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz zapisów EKG i zdecydowane działanie w przypadku jakichkolwiek odstępstw od normy. Antagoniści witaminy K Ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakrzepów u pacjentów z nowotworami często są stosowane leki przeciwzakrzepowe. Uwzględniając wysoką zmienność osobniczą odpowiedzi na leczenie przeciwzakrzepowe, a także możliwość interakcji między antagonistami witaminy K a lekami stosowanymi w chemioterapii, zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio ) jeśli podjęto decyzję o leczeniu pacjenta antagonistami witaminy K. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Ciąża Dostępna jest niewielka liczba danych dotyczących stosowania wandetanibu podczas ciąży. Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na działaniach farmakologicznych wandetanibu, lek ten wykazuje istotny wpływ na wszystkie etapy rozrodu u samic szczurów (patrz punkt 5.3). Jeżeli wandetanib jest stosowany podczas ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia wandetanibem, należy uprzedzić ją o możliwości uszkodzenia płodu lub ryzyku poronienia. Stosowanie leku u kobiet ciężarnych można kontynuować tylko wtedy, jeżeli potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania wandetanibu u kobiet karmiących piersią. Wandetanib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów i są wykrywane w osoczu potomstwa szczurów po podaniu leku karmiącym samicom szczurów (patrz punkt 5.3). Podczas terapii wandetanibem karmienie piersią jest przeciwwskazane.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Płodność U szczurów, wandetanib nie wpływał na płodność osobników męskich, ale powodował zaburzenia płodności osobników żeńskich (patrz punkt 5.3). Wpływ wandetanibu na zdolności rozrodcze u dzieci i młodzieży nie jest znany. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu wandetanibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas stosowania leku zgłaszano przypadki zmęczenia i niewyraźnego widzenia; dlatego pacjenci, którzy doświadczą takich objawów powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to: biegunka, wysypka, nudności, nadciśnienie tętnicze oraz ból głowy.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów stosujących wandetanib w celu leczenia raka rdzeniastego tarczycy oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2 wykorzystując dane z CIOMS III wymienione w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA, używając preferowanej terminologii oraz klasyfikacji według częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane i klasyfikacja układów i narządów
Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstośćnieznana
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosogardła, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układumoczowego	Zapalenie płuc, posocznica, grypa, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie zatok, zapalenie krtani, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, zakażenia grzybicze, odmiedniczkowe zapalenie nerek	Zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenia gronkowcem, zapalenie uchyłka, zapalenie tkanki łącznej, ropień ścianybrzucha
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu, hipokalcemia	Hipokaliemia, hiperkalcemia, hiperglikemia,odwodnienie, hiponatremia	Niedożywienie

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	Bezsenność, depresja	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, parestezje, zaburzeniaczucia, uczucie zawrotu głowy	Drżenie, letarg, utrata świadomości, zaburzenia równowagi, zaburzenia smaku	Drgawki, klonus, obrzęk mózgu
Zaburzenia oka	Niewyraźne widzenie, zmiany strukturalne rogówki (w tym złogi rogówki lub zmętnienierogówki)	Zaburzenia widzenia, widzenie z efektem “halo”, błyski, jaskra, zapalenie spojówek, suchość oka, ubytki rogówki	Zaćma, zaburzenia akomodacji oka
Zaburzenia serca	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (*) (**)		Niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia częstościi rytmu serca, zaburzenia przewodzenia, arytmia komorowa, zatrzymanieakcji serca
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Przełom nadciśnieniowy, niedokrwienne zaburzeniamózgowo-naczyniowe		Tętniaki rozwarstwienietętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa, krwioplucie, zapalenie płuc	Niewydolność oddechowa, zachłystowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, niestrawność	Zapalenie jelita grubego, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia przełykania, zaparcie, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, niedrożność jelita, perforacja jelit, nietrzymaniestolca
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Reakcje nadwrażliwośc i na światło, wysypka i inne reakcje skórne (w tym trądzik, sucha skóra, zapalenie skóry, świąd), zmianyw obrębiepaznokci	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie	Pęcherzowe zapalenie skóry	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka (***), rumień wielopostaciow y
Zaburzenia nereki dróg moczowych	Białkomocz, kamica nerkowa	Dyzuria, krwiomocz, niewydolność nerek,częstomocz, parcie na pęcherz	Chromaturia (zabarwieniemoczu), bezmocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia, zmęczenie, ból, obrzęk	Gorączka	Zaburzenia gojenia
Badaniadiagnostyczne	Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG	Zwiększenie aktywności ALAT i AspAT w surowicy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	Zwiększone stężenie hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazyw surowicy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

* Odstęp QTc (wg Bazetta) wynosił ≥ 500 ms u 13,4% pacjentów przyjmujących wandetanib i u 1,0% pacjentów przyjmujących placebo. U ponad 91% pacjentów wydłużenie QTcF wynosiło > 20 ms, > 60 ms u 35%, > 100 ms u 1,7%. U 8% pacjentów zmniejszono dawkę wandetanibu z powodu wydłużenia odstępu QTc. ** w tym dwa zgony u pacjentów z wydłużeniem QTc > 550 ms (jeden z powodu posocznicy i jeden z powodu niewydolności serca) *** Patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów stosujących wandetanib w monoterapii obserwowano przypadki takie jak Torsades de pointes, choroba śródmiąższowa płuc (czasami śmiertelna) i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Oczekuje się, iż będą to działania niepożądane występujące niezbyt często u pacjentów przyjmujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy. U pacjentów stosujących wandetanib w leczeniu raka rdzeniastego tarczycy często występują zaburzenia narządu wzroku, takie jak niewyraźne widzenie.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Badania z użyciem lampy szczelinowej ujawniły u leczonych pacjentów zmętnienie rogówek (ang. vortex keratopathies); jednakże, rutynowe badanie lampą szczelinową nie jest wymagane u pacjentów stosujących wandetanib. W zależności od czasu ekspozycji, mediana stężenia hemoglobiny u pacjentów leczonych wandetanibem wzrosła o 0,5-1,5 g/dl w porównaniu do wartości wyjściowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Appendix V .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież: Dane z pediatrycznego badania klinicznego z użyciem wandetanibu w leczeniu rdzeniastego raka tarczycy (patrz punkt 5.1), uzyskane podczas badań klinicznych nad lekiem, są ograniczone do 16 pacjentów w wieku od 9 do 17 lat z dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy (badanie IRUSZACT0098). Chociaż rozmiar badania jest mały ze względu na rzadkość występowania rdzeniastego raka tarczycy u dzieci, uznaje się je za reprezentatywne dla populacji docelowej. Dane dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu są spójne z profilem bezpieczeństwa wandetanibu u dorosłych pacjentów z rdzeniastym rakiem tarczycy. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznej metody leczenia w przypadku przedawkowania wandetanibu, a prawdopodobnych objawów przedawkowania nie określono. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, którym podawano wielokrotnie dawki 300 mg i większe, obserwowano zwiększoną częstość występowania i zwiększone nasilenie niektórych działań niepożądanych, takich jak wysypka, biegunka czy nadciśnienie tętnicze. Dodatkowo, należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu QTc oraz wystąpienia Torsades de pointes. Nie stosowano dawek wandetanibu większych niż 150 mg/m 2 pc. w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem wandetanibu należy leczyć objawowo; szczególnie ostra biegunka musi być odpowiednio leczona. W przypadku przedawkowania, należy przerwać stosowanie kolejnych dawek i podjąć odpowiednie procedury medyczne, aby ocenić czy nie wystąpiły działania niepożądane, np.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

EKG w ciągu 24 godzin, aby określić wydłużenie odcinka QTc. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas ze względu na długi okres półtrwania wandetanibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EX04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wandetanib jest silnym inhibitorem receptora 2. dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2), określanego także jako receptor KDR (ang. kinase insert domain containing receptor), receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) i kinaz tyrozynowych RET (ang. rearranged during transfection). Wandetanib jest również mniej niż mikromolowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora 3. czynnika wzrostu śródbłonka. Wandetanib hamuje stymulowaną przez VEGF migrację, namnażanie i przeżycie komórek śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych w modelach angiogenezy in vitro . Dodatkowo wandetanib hamuje stymulowane przez czynnik wzrostu naskórka (EGF) kinazy tyrozynowe receptora EGF w komórkach guza i komórkach śródbłonka.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib hamuje zależne od EGFR namnażanie komórek i przeżycie komórek in vitro . Wandetanib hamuje także RET typu „dzikiego” oraz większość zmutowanych, aktywowanych form RET i znacznie hamuje namnażanie linii komórkowych raka rdzeniastego tarczycy (RRT) in vitro. Wandetanib stosowany in vivo powodował ograniczenie angiogenezy wywoływanej przez komórki guza, zmniejszał przepuszczalność naczyń guza oraz gęstość mikronaczyń guza oraz hamował wzrost guza w różnych modelach guza ludzkiego ksenoprzeszczepu u myszy pozbawionych grasicy. Wandetanib hamował także wzrost guzów ksenoprzeszczepów RRT in vivo. Dokładny mechanizm działania wandetanibu w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT nie jest znany. Skuteczność kliniczna stosowania u dorosłych Dane kliniczne dotyczące raka rdzeniastego tarczycy (RRT) Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z kontrolą placebo (Badanie 58) w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności wandetanibu w dawce 300 mg w porównaniu z placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 331 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RRT. Do badania zostali włączeni tylko pacjenci ze stężeniem CTN ≥ 500 pg/ml (jednostki konwencjonalne) lub ≥ 146,3 pmol/l (międzynarodowe jednostki standardowe). Spośród pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu 10 osób przyjmujących wandetanib i 4 osoby przyjmujące placebo (4% wszystkich pacjentów) miało wskaźnik stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO) (WHO PS) wynoszący ≥ 2, a u 28 (12,1%) pacjentów przyjmujących wandetanib i 10 (10,1%) pacjentów przyjmujących placebo występowało zaburzenie czynności serca. Zaburzenie czynności serca zdefiniowano jako występujące wcześniej zaburzenia układu sercowo-naczyniowego u pacjentów. Głównym punktem końcowym tego badania była ocena poprawy w zakresie przeżycia bez progresji ( progression free survival , PFS) po zastosowaniu wandetanibu w porównaniu z placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi punktami końcowymi były ocena całkowitego odsetka obiektywnych odpowiedzi ( overall objective response rate , ORR), odsetka kontroli choroby ( disease control rate , DCR) zdefiniowanego jako odpowiedź częściowa ( partial response , PR) lub odpowiedź całkowita ( complete response , CR) lub stabilna choroba ( stable disease , SD) trwająca co najmniej 24 tygodnie, czas trwania odpowiedzi ( duration of response , DOR), czas do nasilenia bólu na podstawie skali najgorszego bólu według krótkiego inwentarza bólu ( Brief Pain Inventory , BPI) oraz całkowite przeżycie ( overall survival , OS). Ocenę głównego punktu końcowego badania - PFS oraz ORR i DCR oparto na scentralizowanym, niezależnym zaślepionym (bez znajomości leczenia przydzielonego pacjentom) przeglądzie danych z badań obrazowych. Jako dodatkowe punkty końcowe oceniano także odpowiedź biochemiczną dla wandetanibu w porównaniu z placebo mierzoną stężeniem kalcytoniny (CT) i antygenu karcynoembrionalnego (CEA).

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom podawano wandetanib lub placebo do momentu osiągnięcia przez nich obiektywnej progresji choroby. Po obiektywnej progresji choroby według oceny badacza pacjenci kończyli udział w leczeniu zaślepionym w ramach badania i mieli możliwość otrzymywania wandetanibu w leczeniu otwartym. Dwudziestu ośmiu z 231 pacjentów (12,1%) przyjmujących wandetanib i 3 z 99 (3,0%) przyjmujących placebo przerwało leczenie z uwagi na działania niepożądane. Czternastu spośród 28 pacjentów (50%), którzy przestali przyjmować wandetanib z powodu działania niepożądanego odstawiło lek bez zmniejszania dawki. U 5 z 6 pacjentów (83%) z umiarkowaną niewydolnością nerek stosujących wandetanib zmniejszono dawkę do 200 mg z powodu działania niepożądanego leku; 1 pacjent wymagał dalszego zmniejszenia dawki do 100 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik wstępnej analizy PFS wskazuje na istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS w przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka (HR) = 0,46; 95%; przedział ufności (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001). Mediana PFS dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib nie została osiągnięta; jednak w oparciu o statystyczne modelowanie danych obserwowanych do 43. percentyla przewiduje się, że mediana PFS wynosi 30,5 miesiąca, z 95% przedziałem ufności od 25,5 do 36,5 miesięcy. Mediana PFS dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo wynosiła 19,3 miesiąca. Po 12 miesiącach, proporcja pacjentów żyjących i bez progresji choroby wynosiła 192 (83%) dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej wandetanib i 63 (63%) dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wandetanibu progresja wystąpiła łącznie u 73 (32%) pacjentów: u 64 (28%) przez progresję w skali RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), a u 9 (4%) przez zgon przy braku progresji. Obserwacje pozostałych 158 pacjentów (68%) w zakresie analizy PFS zostały ucięte. W przypadku placebo progresja wystąpiła łącznie u 51 (51%) pacjentów: u 46 (46%) przez progresję w skali RECIST, a u 5 (5%) przez zgon przy braku progresji. Obserwacje pozostałych 49 pacjentów (49%) w zakresie analizy PFS zostały ucięte. Wykres 1: Krzywe czasu przeżycia bez progresji (PFS) wg metody Kaplana-Meiera

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiące	0	6	12	18	24	30	36
n-wandetanib	231	196	169	140	40	1	0
n-placebo	100	71	57	45	13	0	0

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

     wandetanib 300 mg; placebo; oś y = PFS; oś x = czas w miesiącach; n-wandetanib = liczba pacjentów zagrożonych ryzykiem zgonu w grupie przyjmujących wandetanib; n-placebo = liczba pacjentów zagrożonych ryzykiem zgonu w grupie przyjmujących placebo HR = 0,46; 95%CI (0,36-0,69); p = 0,0001

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji (PFS)	N	Mediana PFS	Wskaźnikryzyka (HR)	95% CI	Wartość p
Wandetanib	73/231	Nie osiągnięta
300 mg	(32%)	(przewidywana
		30,5 miesiąca)	0,46	0,31,	0,0001
				0,69
Placebo	51/100	19,3 miesiąca
	(51%)

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik przeżywalności i mediana całkowitego przeżycia (81,6 miesiąca w grupie przyjmującej wandetanib i 80,4 miesiąca w grupie przyjmującej placebo) były zbliżone w obydwu grupach. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w końcowym całkowitym przeżyciu (HR 0,99, 95,002% CI 0,72, 1,38, p=0,9750). Wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na wysoki odsetek pacjentów w grupie przyjmującej placebo włączonych do otwartego badania z wandetanibem (79,0 % [79/100] pacjentów). Większość spośród pacjentów (95%) miała chorobę przerzutową. Czternastu pacjentów leczonych wandetanibem i 3 przyjmujących placebo miało tylko nieoperacyjną miejscowo zaawansowaną postać choroby. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu wandetanibu u pacjentów z nieoperacyjną miejscowo zawansowaną chorobą i bez przerzutów.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści ze stosowania wandetanibu pod względem dodatkowych punktów końcowych dotyczących odsetka odpowiedzi, stopnia kontroli choroby oraz odpowiedzi biochemicznej. Tabela 3: Podsumowanie innych wyników dotyczących skuteczności w badaniu 58

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5,48ORb	2,99; 10,7995% CI	<0,0001Wartość p
2,64	1,48; 4,69	0,001
ORb	95% CI	Wartość p
72,9	26,2; 303,2	< 0,0001
ORb	95% CI	Wartość p
52,0	16,0, 320,3	< 0,0001

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CAŁKOWITY ODSETEK OBIEKTYWNYCH ODPOWIEDZI a N Odsetek odpowiedzi OR b 95% CI Wartość p

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib 300 mg	104/231	45%
Placebo	13/100	13%
STOPIEŃ KONTROLICHOROBYa	N	Odsetek odpowiedzi
Wandetanib 300 mg	200/231	87%
Placebo	71/100	71%
STĘŻENIE CT	N	Odsetek
(Kalcytonina)		odpowiedzi
Wandetanib 300 mg	160/231	69%
Placebo	3/100	3%
STĘŻENIE CEA (antygen	N	Odsetek
karcynoembrionalny)		odpowiedzi

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wandetanib 300 mg	119/231	52%
Placebo	2/100	2%
CAŁKOWITE PRZEŻYCIE	N	Mediana	HRc		Wartość p
		całkowitego przeżycia		95% CI
Wandetanib 300 mg	116/231	81,6 miesięcy	0,99	0,72, 1,38	0,9750
Placebo	52/100	80,4 miesięcy

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + częściowa. Stopień kontroli choroby = odsetek odpowiedzi + stabilna choroba po 24 tygodniach. Analiza ITT (ang. Intent-to-treat ) uwzględnia pacjentów, którzy otrzymali wandetanib metodą otwartej próby przed progresją według centralnego odczytu. b OR=Iloraz szans. Wartość > 1 przemawia na korzyść wandetanibu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu regresji logistycznej, w którym jedynym czynnikiem było leczenie. c HR=Wskaźnik ryzyka. Wartość < 1 przemawia na korzyść wandetanibu. Analizę przeprowadzono przy użyciu testu log-rank, w którym jedynym czynnikiem było leczenie. N = Liczba zdarzeń/liczba zrandomizowanych pacjentów Statystycznie istotną przewagę wandetanibu zaobserwowano w odniesieniu do dodatkowego punktu końcowego jakim był czas do pogorszenia bólu (wyprowadzony jako punkt końcowy, złożony, na który składał się najgorszy wynik punktacji bólu w skróconym formularzu oceny bólu (BPI) oraz raportowane przez pacjenta wykorzystanie opioidowych leków przeciwbólowych) (wandetanib 49%, placebo 57%; HR = 0,61, 97,5% CI 0,43-0,87; p < 0,006; 8 miesięcy vs.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 miesiące). Nie było statystycznie istotnych różnic w odniesieniu do ocenianego punktu końcowego dotyczącego biegunki (zgłaszanej w postaci parametru częstości oddawania stolca). Status mutacji RET Ponowna analiza statusu mutacji RET w badaniu 58 W badaniu 58, badanie mutacji RET było początkowo prowadzone z zastosowaniem łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w oparciu o system amplifikacji mutacji (ang. ARMS - Amplification Refractory Mutation System ) testu do wykrycia mutacji M918T i bezpośredniego sekwencjonowania łańcucha DNA do wykrycia mutacji w sekwencjach 10, 11, 13, 14, 15 i 16 (pozycja mutacji M918T) u wszystkich pacjentów, których materiał DNA był dostępny (297/298). Do ponownej analizy próbek pozbawionych mutacji M918T, sekwencje RET zostały wzbogacone przy użyciu niestandardowego odczynnika Agilent SureSelect i sekwencjonowane na sekwenatorze Illumina.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przetwarzanie danych oraz automatyczne wywoływanie wariantów RET przeprowadzono przy użyciu narzędzia Broad Genome Analysis ToolKit (GATK) z manualną selekcją trudnych przypadków przy użyciu Broad Integrative Genomics Viewer (IGV). Początkowo u 79 pacjentów nie zidentyfikowano mutacji M918T. Spośród tych 79 pacjentów, u 69 występowała wystarczająca ilość próbki tkanki, umożliwiająca przeprowadzenie ponownej analizy post-hoc statusu mutacji RET w oparciu o nowe dostępne testy. Większość pacjentów została przeklasyfikowana na posiadających mutację RET (52/69), a u 17/69 pacjentów nie wykryto mutacji RET (M918T lub innej) (11 przyjmujących wandetanib i 6 przyjmujących placebo). Pacjentów przeklasyfikowanych jako posiadających mutację RET (N=52) zgrupowano z tymi 187 pacjentami, których początkowo zidentyfikowano jako posiadających mutację RET, co dało całkowitą liczbę 239 pacjentów z mutacją RET (172 leczonych wandetanibem oraz 67 leczonych placebo).Wyniki oparto na zaślepionym centralnym przeglądzie badań obrazowych.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Punkty końcowe skuteczności u pacjentów z mutacją RET Punkt końcowy skuteczności (wandetanib vs placebo) Odsetek odpowiedzi obiektywnych Punkty końcowe skuteczności PFS HR (95%) przedział ufności Pacjenci z mutacją RET (n=239) 51,7% vs 14,9% 0,46 (0,29, 0,74) 2-letni odsetek PFS 55,7% vs 40,1% Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży: W fazie I/II jednoośrodkowego, jednoramiennego badania klinicznego (badanie IRUSZACT0098) oceniono aktywność wandetanibu u 16 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawanasowanym lub dziedzicznym rdzeniastym rakiem tarczycy z przerzutami. Na początku badania pacjenci wykazywali następujące cechy: średnia wieku 14,2 lata (przedział wieku 9-17 lat), 50% płci żeńskiej, 50% płci męskiej, 93,8% rasa biała, 26,7% pochodzenia hiszpańskiego i 6,3% rasy czarnej. Większości pacjentów (81,3%) przed włączeniem do badania częściowo lub całkowicie usunięto tarczycę.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa dawka wandetanibu wynosiła 100 mg/m 2 pc./dobę dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta, którego dawka początkowa wynosiła 150 mg/m 2 pc./dobę. Po dobrze tolerowanym 1 lub 2 cyklach terapii (1 cykl = 28 dni), pozostali pacjenci kontynuowali leczenie dawką 100 mg/m 2 pc./dobę. Pierwszorzędowym punktem był obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR- Objective Response Rate ) według zaleceń RECIST wersji 1.0. Zaobserwowany obiektywny odsetek odpowiedzi wyniósł 43,8%, z których wszystkie stanowiły odpowiedzi częściowe. U 31,3% pacjentów wykazano stabilny stan choroby przez okres co najmniej 8 tygodni. Wskaźnik kontroli choroby, uwzględniający najlepszą odpowiedź lub stabilny stan choroby przez okres > 24 tygodni wyniósł 75,0%. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Caprelsa u dzieci w wieku 5-8 lat w tym badaniu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym wandetanib wchłania się powoli, przy czym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest zwykle w okresie od 4 do 10 godzin po przyjęciu, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 6 godzin. Wandetanib kumuluje się w organizmie osiągając 8-krotność tego stężenia po zastosowaniu dawek powtarzanych, a stan stacjonarny osiągany jest po około 2 miesiącach. Dystrybucja Wandetanib wiąże się z albuminami ludzkiej surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1, przy czym w warunkach in vitro wiązanie z białkami wynosi około 90%. W próbkach osocza ex vivo od pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) podczas stałego przyjmowania dawki 300 mg raz na dobę, średni odsetek wiązania z białkami wynosił 93,7% (w zakresie od 92,2 do 95,7%). Farmakokinetyka wandetanibu podczas stosowania dawki 300 mg u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy charakteryzowała się objętością dystrybucji wynoszącą około 7450 litrów.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Po podaniu doustnym znakowanego węglem 14 C wandetanibu, lek ten w postaci niezmienionej oraz jego metabolity, N-tlenek wandetanibu i N-demetylowandetanib, wykrywano w osoczu, moczu i kale. Koniugat glukuronidu stanowił jedynie poboczny metabolit znajdowany w wydalinach. N-demetylowandetanib jest głównie produkowany przez CYP3A4, a N-tlenek wandetanibu przez enzymy monooksygenazy zawierające flawinę (FMO1 i FMO3). N-demetylowandetanib i N-tlenek wandetanibu krążą w ustroju w stężeniach wynoszących odpowiednio 11% oraz 1,4% stężenia wandetanibu. Wydalanie Farmakokinetyka wandetanibu po stosowaniu dawki 300 mg u pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy charakteryzuje się klirensem wynoszącym około 13,2 l/h oraz okresem półtrwania w osoczu wynoszącym w przybliżeniu 19 dni. W ciągu 21-dniowego okresu zbiórki po zastosowaniu pojedynczej dawki znakowanego węglem 14 C wandetanibu, wykryto około jej 69%, w tym 44% w kale i 25% w moczu.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie przyjętej dawki było powolne, a na podstawie okresu półtrwania leku należy spodziewać się dalszego wydalania leku także po 21 dniach. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki u ochotników wykazało, że ekspozycja na wandetanib jest zwiększona u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio: 1,5-krotnie, 1,6-krotnie i 2-krotnie większa) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2, 4.4 oraz 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki u ochotników wykazało, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na ekspozycję na wandetanib. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,5-krotnie większe od górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Spożywanie pokarmów Pożywienie nie wpływa na ekspozycję na wandetanib.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Parametry farmakokinetyczne wandetanibu u dzieci i młodzieży w wieku 9-17 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy były zbliżone do wyników dorosłych pacjentów. Ekspozycja na wandetanib u dzieci w wieku 5-8 lat ze wskazaniem glejaka była porównywalna do pacjentów w wieku 9-18 lat z rdzeniastym rakiem tarczycy. Zastosowanie dawki 100 mg/m 2 pc./dobę we wskazanym dawkowaniu (w funkcji wskaźnika pc.) u dzieci i młodzieży zapewnia osiągnięcie podobnej ekspozycji jak u dorosłych pacjentów przyjmujących dawkę dobową wynoszącą 300 mg.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wandetanib nie wykazuje właściwości mutagennych ani klastogennych. W badaniach toksyczności dawek powtarzanych, trwającym do 9 miesięcy obserwowano wymioty, utratę masy ciała i biegunkę u psów, dysplazję nasad kostnych u młodych psów i szczurów z otwartymi płytkami wzrostu. U szczurów obserwowano wpływ na zęby, nerki i skórę. Objawy te wystąpiły przy klinicznie istotnym stężeniu w osoczu, były w znacznym stopniu odwracalne w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia i były związane z hamowaniem receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) lub EGFR. W innych badaniach obserwowano blokowanie kanałów potasowych przez gen hERG (ang. human Ether-à-go-go Related Gene) i wydłużenie odstępu QTc u psów. U szczurów i psów obserwowano zwiększenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi. U myszy wandetanib opóźniał, ale nie zapobiegał gojeniu się ran. Wandetanib wykazuje również wpływ fototoksyczny w badaniach cytotoksyczności in vitro .

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym gojenia się ran, u myszy przyjmujących wandetanib zaobserwowano pękanie skóry pod wpływem mniejszej siły nacisku w porównaniu z osobnikami z grupy kontrolnej. Sugeruje to, iż wandetanib spowalnia, ale nie zapobiega gojeniu się ran. Czas między odstawieniem wandetanibu a planowym zabiegiem operacyjnym, jaki jest konieczny dla uniknięcia ryzyka zaburzeń gojenia się ran nie został określony. W badaniach klinicznych, niewielka liczba pacjentów poddana była zabiegom chirurgicznym w okresie przyjmowania wandetanibu i nie obserwowano u tych pacjentów żadnych powikłań związanych z gojeniem ran. Toksyczność reprodukcyjna Wandetanib nie wpływa na płodność u samców szczurów. W badaniu dotyczącym płodności u osobników żeńskich obserwowano tendencję w kierunku zwiększonej nieregularności cyklu rujowego, niewielkie zmniejszenie liczby ciąż i zwiększenie liczby przypadków utraty zagnieżdżeń.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksyczności dawek powtarzanych w jajnikach samic szczurów otrzymujących wandetanib przez 1 miesiąc obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U szczurów toksyczny wpływ na zarodek i płód przejawiał się poronieniem, opóźnieniem rozwoju płodu, zaburzeniami naczyń sercowych i przedwczesnym kostnieniem niektórych kości czaszki. W badaniu dotyczącym rozwoju pre- i postnatalnego, podczas stosowania dawek mających toksyczny wpływ na matkę podczas ciąży i (lub) karmienia piersią, wandetanib powodował zwiększenie liczby poronień i zmniejszenie wzrostu noworodków szczurów. Wandetanib przenikał do mleka samic szczurów, a jego obecność stwierdzono w osoczu noworodków szczurów po podaniu leku karmiącym samicom. Wpływ na powstawanie nowotworów Wandetanib nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u transgenicznych myszy rasH2.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów było zaburzone przez małe przeżycie w grupie samic, u których zastosowano duże dawki i ograniczoną ekspozycję zwierząt na wandetanib; jednakże u pozostałych zwierząt nie stwierdzono działania rakotwórczego.

CHPL leku Caprelsa, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wodorofosforan wapnia dwuwodny Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Powidon (K 29-32) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol (300) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/ PVDC/Aluminium, pokryte folią aluminiową, każdy zawierający po 30 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tarceva 25 mg tabletki powlekane Tarceva 100 mg tabletki powlekane Tarceva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg erlotynibu (w postaci chlorowodorku erlotynibu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tarceva 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 27,43 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 69,21 mg laktozy jednowodnej. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 103,82 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tarceva 25 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 25”. Tarceva 100 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 100”. Tarceva 150 mg tabletki powlekane Okrągłe, dwuwypukłe tabletki barwy białej lub żółtawej, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „T 150”.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt Tarceva jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR. Produkt Tarceva jest także wskazany w terapii podtrzymującej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub z NDRP z przerzutami, z aktywującymi mutacjami EGFR, u których nastąpiła stabilizacja choroby po chemioterapii pierwszego rzutu. Produkt Tarceva jest także wskazany w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia leczenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Tarceva u pacjentów z nowotworami bez mutacji aktywujących EGFR jest wskazane tylko wtedy, gdy inne opcje leczenia uznane są za nieodpowiednie. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

Nie wykazano korzyści, co do czasu przeżycia ani innych istotnych klinicznie skutków leczenia u pacjentów z nowotworami, w których w badaniu immunohistochemicznym (IHC) nie stwierdzano ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Rak trzustki Produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem trzustki z przerzutami. Przy przepisywaniu produktu Tarceva należy wziąć pod uwagę czynniki związane z wydłużeniem przeżycia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Nie wykazano korzyści co do czasu przeżycia u pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tarceva powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Należy wykonać badanie na obecność mutacji EGFR zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.1). Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 150 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Pacjenci z rakiem trzustki Zalecana dawka dobowa produktu Tarceva wynosi 100 mg i powinna być przyjmowana co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku, w skojarzeniu z gemcytabiną (patrz: Charakterystyka Produktu Leczniczego dla gemcytabiny w raku trzustki). W przypadku pacjentów, u których nie wystąpiła wysypka w ciągu pierwszych 4-8 tygodni terapii, zasadność kontynuacji leczenia produktem Tarceva powinna być powtórnie oceniona (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczna jest modyfikacja dawki, należy ją zmniejszać stopniowo po 50 mg (patrz punkt 4.4). Produkt Tarceva jest dostępny w dawkach 25 mg, 100 mg i 150 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów i leków wpływających na CYP3A4 może być konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią. Pomimo że ekspozycja na erlotynib była podobna w grupie pacjentów z umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby (punktacja Child- Pugh 7-9) jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, należy zachować ostrożność podając produkt Tarceva pacjentom z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zredukować dawkę lub przerwać podawanie produktu Tarceva. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (aktywność AspAT i AIAT pięć razy większa niż wartości górnej granicy normy).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie należy stosować produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania erlotynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większe niż górna granica wartości prawidłowych). Na podstawie danych farmakokinetycznych nie wydaje się, aby zmiana dawkowania była konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności erlotynibu stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Tarceva u dzieci i młodzieży. Stosowanie u palaczy tytoniu Wykazano, że palenie tytoniu zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50-60%.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Maksymalna tolerowana dawka produktu Tarceva u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy aktualnie palą papierosy wynosiła 300 mg. Skuteczność dawki 300 mg w leczeniu drugiego rzutu po niepowodzeniu chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg nie była większa u pacjentów, którzy nadal palą papierosy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg i 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu. Osobom aktualnie palącym należy zalecić zaprzestanie palenia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na erlotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Rozważając zastosowanie produktu Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu lub leczeniu podtrzymującym z powodu miejscowo zaawansowanego NDRP lub NDRP z przerzutami ważne jest określenie statusu mutacji EGFR u pacjenta. Należy przeprowadzić zwalidowany, wiarygodny, rzetelny i czuły test z określonym progiem czułości i o udowodnionej przydatności do określania statusu mutacji EGFR, z wykorzystaniem DNA guza pochodzącego z próbki tkanki lub wolnego DNA znajdującego się w krwiobiegu (cfDNA) pochodzącego z próbki krwi (osocza), zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką medyczną. W przypadku wykorzystania testu cfDNA z osocza i otrzymania wyniku ujemnego dla mutacji aktywujących, należy w miarę możliwości wykonać test tkankowy z uwagi na możliwość otrzymania wyników fałszywie ujemnych w badaniu osocza.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u palaczy tytoniu Osobom palącym tytoń należy doradzić, aby zaprzestały palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu osób palących jest mniejsze niż u osób niepalących. Prawdopodobnie stopień zmniejszenia stężenia ma znaczenie kliniczne (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2). Śródmiąższowa choroba płuc U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), raka trzustki lub z powodu innych zaawansowanych nowotworów litych, donoszono o niezbyt częstych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease - ILD) lub stanach o podobnym obrazie chorobowym, w tym również przypadkach śmiertelnych. W badaniu głównym BR.21 pacjentów z NDRP, częstość występowania ILD (0,8%) była taka sama w grupie otrzymującej placebo jak w grupie otrzymującej produkt Tarceva.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W metaanalizie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z NDRP (wyłączając badanie fazy I i jednoramienne badanie fazy II z powodu braku grupy kontrolnej) częstość występowania stanów o podobnym obrazie chorobowym do ILD wynosiła 0,9 % u otrzymujących produkt Tarceva w porównaniu do 0,4 % w ramionach kontrolnych. W badaniu dotyczącym stosowania leku u pacjentów z rakiem trzustki w skojarzeniu z gemcytabiną, częstość występowania przypadków podobnych do ILD wynosiła 2,5% w grupie otrzymującej produkt Tarceva w skojarzeniu z gemcytabiną w porównaniu do 0,4% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z gemcytabiną. U pacjentów, u których podejrzewano przypadki podobne do ILD, zgłaszano następujące rozpoznania: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, obliteracyjne zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych i nacieki w płucach. Początek objawów występował po kilku dniach do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktem Tarceva. Często towarzyszyły im czynniki zakłócające lub współdziałające, takie jak jednocześnie lub uprzednio stosowana chemioterapia, uprzednia radioterapia, występujące uprzednio zmiany miąższowe płuc, przerzuty do płuc lub zakażenia płuc. Większą częstość występowania ILD (około 5%, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 1,5%) zaobserwowano wśród pacjentów w badaniach prowadzonych w Japonii. U pacjentów, u których nagle wystąpią nowe i (lub) narastające, niewyjaśnione objawy ze strony płuc, takie jak duszność, kaszel i gorączka, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva do czasu przeprowadzenia oceny diagnostycznej. Pacjentów leczonych erlotynibem równocześnie z gemcytabiną należy uważnie monitorować w kierunku możliwości wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozpoznania ILD, produkt Tarceva należy odstawić i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitów i zaburzenia czynności nerek Biegunka (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem) występowała u około 50% pacjentów przyjmujących produkt Tarceva. W przypadku biegunki o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, należy wdrożyć leczenie, np. loperamidem. W niektórych przypadkach może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach klinicznych dawki zmniejszano stopniowo o 50 mg. Nie przeprowadzano badań dotyczących zmniejszania dawki o 25 mg. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki, nudności, anoreksji lub wymiotów z towarzyszącym odwodnieniem, należy przerwać stosowanie produktu Tarceva i wdrożyć postępowanie mające na celu przeciwdziałanie odwodnieniu (patrz punkt 4.8). Rzadko donoszono o przypadkach hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym z przypadkami zgonów).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z nich były spowodowane ciężkim odwodnieniem wywołanym biegunką, wymiotami i (lub) anoreksją, podczas gdy inne były następstwem równocześnie otrzymywanej chemioterapii. W przypadku ciężkiej lub uporczywej biegunki lub w przypadkach prowadzących do odwodnienia, szczególnie w grupach pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka (w szczególności równoczesne przyjmowanie chemioterapii i innych leków, predysponujące objawy, choroby lub inne czynniki, w tym podeszły wiek), leczenie produktem Tarceva należy przerwać i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnego nawodnienia pacjentów drogą dożylną. Ponadto, u pacjentów zagrożonych odwodnieniem należy monitorować czynność nerek oraz stężenia elektrolitów w surowicy krwi, w tym stężenie potasu. Hepatotoksyczność Podczas przyjmowania produktu Tarceva zgłaszano poważne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka mogą obejmować istniejącą wcześniej chorobę wątroby czy jednoczesne przyjmowanie leków działających toksycznie na wątrobę. Zaleca się okresowe badanie czynności wątroby podczas leczenia produktem Tarceva. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania czynności wątroby u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych. U pacjentów zgłaszających objawy mogące świadczyć o uszkodzeniu wątroby należy przeprowadzić szybką ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu Tarceva jeśli wystąpią ciężkie zmiany parametrów czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Tarceva nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów otrzymujących produkt Tarceva istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, obserwowanych niezbyt często (łącznie z przypadkami zakończonymi zgonem pacjenta).

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone ryzyko dotyczy pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory angiogenezy, kortykosteroidy, NLPZ, i(lub) chemioterapię z zastosowaniem taksanów, a także pacjentów z wrzodem trawiennym lub chorobą uchyłkową jelit w wywiadzie. U pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva (patrz punkt 4.8). Pęcherzowe oraz złuszczające zmiany skórne Zgłaszano występowanie pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych oraz zmian o charakterze pryszczy, w tym bardzo rzadkich przypadków przypominających zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią nasilone zmiany skórne pęcherzowe, złuszczające lub o charakterze pryszczy, należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem Tarceva.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z pęcherzowymi oraz złuszczającymi zmianami skórnymi powinni być badani pod kątem zakażenia skóry i leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi sugerującymi zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub pogarszające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka powinni zostać niezwłocznie skonsultowani przez okulistę. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie produktem Tarceva należy przerwać lub zakończyć. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego stosowania produktu Tarceva. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania produktu Tarceva u osób chorujących wcześniej na zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężką postać suchości oka.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie soczewek kontaktowych jest również czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki oraz owrzodzenia. Podczas stosowania produktu Tarceva zgłaszano występowanie bardzo rzadkich przypadków perforacji lub owrzodzenia rogówki (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substancje silnie indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać skuteczność erlotynibu, natomiast silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków tego typu z erlotynibem (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje interakcji Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 czy leki zobojętniające kwas solny w żołądku mogą upośledzać rozpuszczalność erlotynibu oraz ograniczać jego biodostępność.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać biodostępność erlotynibu. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania erlotynibu z tymi lekami (patrz punkt 4.5). Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva, konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po dobowej dawce produktu Tarceva. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (mniej niż 23 mg) na tabletkę, to znaczy lek Tarceva jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Erlotynib i inne substraty CYP Erlotynib jest silnie działającym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i CYP2C8, a w warunkach in vitro jest on również silnym inhibitorem reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym, która przebiega za pośrednictwem UGT1A1. Fizjologiczne znaczenie silnych właściwości hamujących wobec CYP1A1 nie jest znane, z uwagi na znacznie ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach ludzkich. Gdy erlotynib podawano z cyprofloksacyną, umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 ekspozycja na erlotynib [AUC] znacząco wzrosła o 39%, bez znamiennej statystycznie zmiany stężenia maksymalnego C max. Podobnie, ekspozycja na jego aktywny metabolit wzrosła o około 60% i o 48% odpowiednio dla AUC i C max . Nie wiadomo, jakie jest kliniczne znaczenie tego faktu.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie cyprofloksacyną lub silny inhibitor CYP1A2 (np. fluwoksaminę) w skojarzeniu z erlotynibem. Jeżeli wystąpią działania niepożądane zależne od erlotynibu, można zmniejszyć jego dawkę. Uprzednie leczenie lub jednoczesne stosowanie produktu Tarceva z prototypowymi substratami CYP3A4, jak midazolam i erytromycyna nie wpływało na ich klirens. Powodowało jednak zmniejszenie biodostępności podawanego doustnie midazolamu do 24%. W innym badaniu klinicznym wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę stosowanego jednocześnie substratu CYP3A4/2C8, paklitakselu. Dlatego wystąpienie istotnych interakcji wpływających na klirens innych substratów CYP3A4 jest mało prawdopodobne. Hamowanie reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym może wywoływać interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i są wydalane wyłącznie na tej drodze.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

U pacjentów, u których stopień ekspresji UGT1A1 jest niski lub u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym (np. choroba Gilberta) mogą być zwiększone stężenia bilirubiny w surowicy. Pacjenci ci muszą być leczeni z ostrożnością. U ludzi, erlotynib jest metabolizowany przez układ cytochromów (CYP) w wątrobie, głównie przy udziale CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP1A2. Metabolizm pozawątrobowy przebiegający z udziałem CYP3A4 w jelicie, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkankach nowotworowych może odgrywać rolę w klirensie metabolicznym erlotynibu. Mogą występować potencjalne interakcje z lekami, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich inhibitorami bądź induktorami. Silne inhibitory CYP3A4 powodują zmniejszenie metabolizmu erlotynibu i zwiększenie jego stężenia w osoczu.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ketokonazolu (200 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększało ekspozycję na erlotynib (AUC o 86% i C max o 69%). Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia erlotynibem i silnym inhibitorem CYP3A4, np. z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem), inhibitorami proteazy, erytromycyną lub klarytromycyną. W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę erlotynibu, zwłaszcza w przypadku zaobserwowania objawów toksyczności. Silne induktory aktywności CYP3A4 powodują zwiększenie metabolizmu erlotynibu i istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie raz na dobę przez 7 dni), która jest silnym induktorem CYP3A4, spowodowało zmniejszenie o 69% mediany AUC erlotynibu.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg produktu Tarceva spowodowało średnie obniżenie AUC erlotynibu do 57,5% wartości występującej po podaniu pojedynczej dawki 150 mg produktu Tarceva bez równoczesnego stosowania ryfampicyny. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tarceva z silnymi induktorami CYP3A4. Pacjentom wymagającym jednoczesnego leczenia produktem Tarceva oraz silnym induktorem CYP3A4 np. ryfampicyną należy rozważyć zwiększenie dawki produktu Tarceva do 300 mg. Jednocześnie należy ściśle kontrolować u nich bezpieczeństwo leczenia (w tym czynność nerek i wątroby oraz stężenie elektrolitów w surowicy krwi). Jeżeli takie leczenie jest dobrze tolerowane przez okres dłuższy niż 2 tygodnie można rozważyć kolejne zwiększenie dawki do 450 mg uważnie kontrolując bezpieczeństwo leczenia. Zmniejszenie ekspozycji na erlotynib może również występować pod wpływem innych induktorów CYP3A4, np.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

fenytoiny, karbamazepiny, barbituranów lub ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z erlotynibem należy zachować ostrożność. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie innych leków, które nie są induktorami CYP3A4. Erlotynib i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny U pacjentów przyjmujących produkt Tarceva raportowano interakcję z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny, w tym z warfaryną, która prowadziła do zwiększenia wartości znormalizowanego współczynnika międzynarodowego (ang. International Normalised Ratio - INR) i incydentów krwawień, niekiedy zkończonych zgonem. Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny powinni być regularnie monitorowani pod kątem jakichkolwiek zmian parametrów czasu protrombinowego lub INR.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Erlotynib i statyny Jednoczesne stosowanie produktu Tarceva i leków z grupy statyn może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, łącznie z rzadko występującą rabdomiolizą. Erlotynib i palacze tytoniu Wyniki farmakokinetycznego badania interakcji z udziałem palących i niepalących zdrowych ochotników wykazały, że w wyniku palenia tytoniu po 24 godzinach po podaniu produktu Tarceva znacznie zmniejsza się AUC inf , C max oraz stężenie leku w osoczu, odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego pacjentów, którzy nadal palą tytoń należy zachęcać do jak najszybszego zaprzestania palenia przed rozpoczęciem leczenia produktem Tarceva, ponieważ palenie papierosów może zmniejszać stężenie leku w osoczu. Na podstawie danych z badania CURRENTS nie uzyskano dowodów na występowanie jakichkolwiek korzyści ze stosowania większej dawki erlotynibu wynoszącej 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u czynnych palaczy tytoniu.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania były porównywalne pomiędzy dawkami 300 mg a 150 mg; stwierdzono jednak liczbowe zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby śródmiąższowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących większą dawkę erlotynibu (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2). Erlotynib i inhibitory glikoproteiny-P Erlotynib jest substratem dla glikoproteiny-P transportującej substancję czynną. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny-P, np. cyklosporyny lub werapamilu może prowadzić do zmiany dystrybucji i(lub) zmiany eliminacji erlotynibu. Następstwa tych interakcji z punktu widzenia np. toksyczności dla OUN nie są ustalone. W takich sytuacjach należy zachować ostrożność. Erlotynib i produkty lecznicze zmieniające pH Erlotynib charakteryzuje się zmniejszeniem rozpuszczalności przy pH powyżej 5. Produkty lecznicze, które zmieniają pH w górnym odcinku przewodu pokarmowego, mogą zmieniać rozpuszczalność erlotynibu, a zatem także jego biodostępność.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Podawanie jednoczesne erlotynibu z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, spowodowało zmniejszenie ekspozycji na erlotynib [AUC] oraz jego stężenia maksymalnego [C max ] odpowiednio o 46% i 61%. Nie zaobserwowano zmian czasu stężenia maksymalnego T max czy okresu półtrwania. Jednoczesne podawanie produktu Tarceva z antagonistą receptora H2 ranitydyną w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib [AUC] oraz maksymalne stężenie [C max ] o odpowiednio 33% i 54%. Zwiększenie dawki produktu leczniczego Tarceva podawanego razem ze wspomnianymi lekami, nie jest w stanie zrekompensować utraty ekspozycji na lek. Jednakże, kiedy podawano produkt Tarceva naprzemiennie z ranitydyną, tzn. 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę, ekspozycja na erlotynib [AUC] oraz stężenie maksymalne [C max ] zmniejszały się odpowiednio tylko o 15% i 17%.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Nie badano wpływu leków zobojętniających kwas solny w żołądku oraz antagonistów receptora H2 na wchłanianie erlotynibu, lecz leki te mogą upośledzać jego wchłanianie prowadząc do zmniejszenia stężenia leku w osoczu. Podsumowując, należy unikać jednoczesnego leczenia erlotynibem i inhibitorami pompy protonowej. Jeżeli podczas leczenia produktem Tarceva konieczne jest podanie leków zobojętniających kwas solny w żołądku, należy zastosować je co najmniej 4 godziny przed podaniem lub 2 godziny po podaniu dobowej dawki produktu Tarceva. W przypadku, kiedy rozważane jest podawanie ranitydyny oba leki powinny być podawane naprzemiennie, tzn. Tarceva musi być przyjęta 2 godziny przed podaniem lub 10 godzin po podaniu ranitydyny. Erlotynib i gemcytabina W badaniu fazy Ib nie obserwowano istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny. Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel Erlotynib zwiększa stężenie platyny w surowicy krwi.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym równoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do zwiększenia całkowitej wartości AUC 0-48 platyny o 10,6%. Pomimo znamienności statystycznej kliniczne znaczenie tej zmiany nie jest istotne. W praktyce klinicznej mogą występować inne czynniki prowadzące do zwiększonej ekspozycji na karboplatynę, jak niewydolność nerek. Nie zanotowano znaczącego wpływu karboplatyny lub pakalitakselu na właściwości farmakokinetyczne erlotynibu. Erlotynib i kapecytabina Kapecytabina może zwiększyć stężenie erlotynibu w surowicy krwi. Gdy erlotynib podawano jednocześnie z kapecytabiną odnotowano statystycznie istotne zwiększenie AUC erlotynibu i graniczne zwiększenie C max w porównaniu do tych wartości w innym badaniu, w którym erlotynib podawano jako pojedynczy lek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapecytabiny.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Erlotynib i inhibitory proteasomów Ze względu na mechanizm działania, inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, mogą wpływać na działanie inhibitorów EGFR, w tym erlotynibu. Istnieją nieliczne dane z badań klinicznych i przedklinicznych ukazujące wpływ proteasomów na degradację EGFR.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ani nieprawidłowego porodu. Jednakże nie można wykluczyć niepożądanego działania leku na ciążę, ponieważ badania na szczurach i królikach wykazały zwiększenie śmiertelności zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą wiedzieć, że należy unikać zachodzenia w ciążę podczas stosowania produktu Tarceva. W trakcie leczenia i co najmniej przez 2 tygodnie po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie skuteczne metody antykoncepcji. U kobiet ciężarnych leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Laktacja Nie wiadomo, czy erlotynib przenika do mleka matki.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu produktu leczniczego Tarceva na wytwarzanie mleka lub obecności produktu leczniczego w mleku matki. Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ na karmione piersią niemowlę jest nieznany, należy odradzać karmienie piersią podczas przyjmowania produktu Tarceva oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzenia płodności. Nie można jednak wykluczyć niepożądanego działania na płodność, ponieważ w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ leku na parametry związane z rozrodczością (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu; wiadomo jednak, że erlotynib nie powoduje upośledzenia sprawności umysłowej.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Tarceva przeprowadzono na podstawie danych dotyczących ponad 1500 pacjentów leczonych co najmniej jedną dawką 150 mg produktu leczniczego Tarceva w monoterapii i ponad 300 pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Tarceva w dawce 100 mg lub 150 mg, w skojarzeniu z gemcytabiną. Niedrobnokomórkowy rak płuca (produkt leczniczy Tarceva stosowany w monoterapii) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mutacjami EGFR W otwartym randomizowanym badaniu fazy III, ML20650, przeprowadzonym z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Tarceva w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR oceniano u 75 osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniu ML20650 były wysypka i biegunka, przy czym większość tych reakcji miała nasilenie stopnia 1/2 i ustępowała bez interwencji.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Pełne dane dotyczące stopnia nasilenia i częstości występowania wysypki oraz biegunki we wszystkich badaniach klinicznych są dostępne w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Leczenie podtrzymujące W dwóch innych randomizowanych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), produkt leczniczy Tarceva był podawany jako leczenie podtrzymujące po chemioterapii pierwszego rzutu. Badania te przeprowadzono z udziałem łącznie 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub z przerzutami NDRP po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu, zawierającej związki platyny. Najczęstszymi ADR obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tarceva w badaniach BO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Leczenie drugiego rzutu i późniejsze linie leczenia W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu (BR.21; Tarceva stosowana w leczeniu drugiego rzutu) do najczęściej zgłaszanych niepożądanych reakcji na lek należały wysypka i biegunka. W większości przypadków były to reakcje 1 lub 2 stopnia i dawały się opanować bez konieczności leczenia. Mediana czasu do wystąpienia wysypki wynosiła 8 dni, a mediana czasu do wystąpienia biegunki 12 dni. Rak trzustki (produkt leczniczy Tarceva podawany jednocześnie z gemcytabiną) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kluczowym badaniu PA.3 u pacjentów z rakiem trzustki leczonych produktem leczniczym Tarceva w dawce 100 mg w skojarzeniu z gemcytabiną były: zmęczenie, wysypka i biegunka. Mediana czasu do wystąpienia wysypki i biegunki wyniosła odpowiednio 10 dni i 15 dni.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania ADR dotyczących produktu leczniczego Tarceva w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, podsumowano w Tabeli 1. Niepożądane działania polekowe są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania poszczególnych niepożądanych reakcji polekowych oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącego nasilenia.

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu pod względem częstości występowania:

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia psychiatryczne
Bardzo często	depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia, ból głowy
Zaburzenia oka
Bardzo często	suche zapalenie rogówki i spojówki
Często	zapalenie rogówki, zapalenie spojówek
Niezbyt często	zmiany dotyczące rzęs*
Bardzo rzadko	perforacje rogówki, owrzodzenia rogówki, zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	krwawienie z nosa
Niezbyt często	śródmiąższowa choroba płuc*
Zaburzenia przewodu pokarmowego
Bardzo często	biegunka*, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, bólbrzucha, dyspepsja, wzdęcia
Często	krwawienie z przewodu pokarmowego*
Niezbyt często	perforacje przewodu pokarmowego*
Rzadko	odma jelit

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych
Bardzo często	nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Rzadko	niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby
Częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych)	ostre zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka*, świąd
Często	łysienie, suchość skóry, zanokcica, zapalenie mieszków włosowych,trądzik/trądzikopodobne zapalenie skóry, bruzdy na skórze
Niezbyt często	hirsutyzm, zmiany brwi, kruche i wiotkie paznokcie, łagodne reakcjeskórne, takie jak hiperpigmentacja
Rzadko	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Bardzo rzadko	zespół Stevensa-Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek
Niezbyt często	zapalenie nerek, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, gorączka, dreszcze

CHPL leku Tarceva, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

*Szczegółowe informacje, patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry. Wysypka najczęściej objawia się jako łagodne lub umiarkowanie nasilone zmiany rumieniowe lub grudkowo-krostkowe, mogące pojawić się lub nasilać na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie promieni słonecznych można zalecić stosowanie odzieży ochronnej i (lub) kremów chroniących przed słońcem (np. zawierających minerały). Biegunka Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek. Obejmuje przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Podsumowanie częstości występowania i nasilenia wysypki i biegunki obserwowanych w poszczególnych badaniach klinicznych