Tukatynib

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TUKYSA 50 mg tabletki powlekane TUKYSA 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg tukatynibu. TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg tukatynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 27,64 mg sodu i 30,29 mg potasu. Dawka 300 mg produktu leczniczego TUKYSA zawiera 55,3 mg sodu i 60,6 mg potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Okrągła, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie. Średnica 50 mg tabletki wynosi około 8 mm. TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Owalna, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „150” po drugiej stronie. Długość 150 mg tabletki wynosi około 17 mm, a szerokość około 7 mm.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TUKYSA jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2 w przeszłości.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym TUKYSA powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg tukatynibu (dwie 150 mg tabletki) przyjmowane w sposób ciągły dwa razy na dobę w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w dawkach określonych w tabeli 1. Więcej informacji na temat jednocześnie stosowanych produktów leczniczych można uzyskać w charakterystyce produktów leczniczych (ChPL) trastuzumabu i kapecytabiny. Składniki leczenia można podawać w dowolnej kolejności. Tabela 1: Zalecane dawkowanie

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie	Dawka	Dni leczenia	Czas podania związanyz przyjmowaniem pokarmu
Tukatynib	300 mg doustnie dwa razy na dobę	Ciągle	Z posiłkiem lub bez posiłku
Kapecytabina	1 000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę	Dzień 1. do 14.co 21 dni	W ciągu 30 minut po posiłku
Trastuzumab Dawkowaniedożylne Dawka początkowa Kolejne dawkiLUBDawkowanie podskórne	8 mg/kg mc. dożylnie 6 mg/kg mc. dożylnie600 mg podskórnie	Dzień 1.co 21 dnico 21 dni	Nie dotyczy

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym TUKYSA należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki Tabele 2 i 3 zawierają zalecane modyfikacje dawki tukatynibu u pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące modyfikacji dawek w razie wystąpienia toksyczności prawdopodobnie spowodowanych przez podawany jednocześnie trastuzumab i kapecytabinę, patrz ChPL tych produktów leczniczych. Tabela 2: Zalecane zmniejszanie dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka tukatynibu
Zalecana dawka początkowa	300 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg dwa razy na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	150 mg dwa razy na dobę1

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

1. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg doustnie dwa razy na dobę, należy na stałe zaprzestać stosowania produktu leczniczego TUKYSA. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Modyfikacja dawki tukatynibu
Biegunka	1. i 2. stopnia	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
3. stopnia bez leczenia przeciwbiegunkowego	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie. Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając tę samą dawkę, co wcześniej.
3. stopnia z leczeniem przeciwbiegunkowym	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie. Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
4. stopnia	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej2	Zwiększenie stężenia bilirubiny1. stopnia (>GGN do 1,5 × GGN)	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Zwiększenie stężenia bilirubiny 2. stopnia (>1,5 do 3 × GGN)	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając tę samą dawkę, co wcześniej.
	Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 3. stopnia (>5 do 20 × GGN)LUBZwiększenie stężenia bilirubiny 3. stopnia (>3 do 10 × GGN)	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
	Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 4. stopnia (>20 × GGN)	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
	LUB
	Zwiększenie stężenia bilirubiny 4. stopnia (>10 × GGN)
	AlAT lub AspAT >3 × GGN	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
	ORAZ
	Bilirubina >2 × GGN
Inne działania niepożądane	1. i 2. stopnia	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
3. stopnia	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
4. stopnia	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

1. Stopnie określono w oparciu o Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Krajowego Instytutu Raka, wersja 4.03 2. Skróty: GGN = górna granica normy; AIAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C8 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę początkową do 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP2C8 przez 3 okresy półtrwania eliminacji należy ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem produktu leczniczego TUKYSA.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tukatynibu u pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg doustnie dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TUKYSA u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TUKYSA jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, rozkruszać ani przełamywać przed połknięciem (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy TUKYSA należy przyjmować w około 12-godzinnych odstępach, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Produkt leczniczy TUKYSA można przyjmować o tej samej porze co kapecytabinę.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Badania laboratoryjne Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie zwiększonej aktywności AlAT i AspAT oraz zwiększonego stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny całkowitej co trzy tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2). Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny (średnie zwiększenie o 30%) w wyniku zahamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, bez zaburzeń czynności kłębuszków nerkowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Można rozważyć oznaczenie innych markerów, takich jak BUN, cystatyna C lub obliczany GFR, które nie opierają się na kreatyninie, aby ustalić, czy występują zaburzenia czynności nerek. Biegunka W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie biegunki, w tym zdarzenia ciężkie, takie jak odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i zgon (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia biegunki należy podać leki przeciwbiegunkowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia biegunki o nasileniu ≥3. stopnia należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2). W przypadku utrzymywania się współistniejącej biegunki o nasileniu 2. stopnia ze współistniejącymi nudnościami i (lub) wymiotami o nasileniu ≥2. stopnia należy również niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przeprowadzić badania diagnostyczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby wykluczyć zakaźne przyczyny biegunki 3. lub 4. stopnia, lub biegunki jakiegokolwiek stopnia z powikłaniami (odwodnienie, gorączka, neutropenia). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania tukatynibu wskazują, że może on wywierać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podawania go kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji podawanie tukatynibu ciężarnym samicom królików w okresie tworzenia się narządów powodowało nieprawidłowości u płodów przy ekspozycji samicy zbliżonej do ekspozycji klinicznej na zalecaną dawkę. Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Wrażliwe substraty CYP3A Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W związku z tym tukatynib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężenia takiego produktu leczniczego w osoczu (patrz punkt 4.5). W trakcie jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z treścią ChPL innych produktów, aby uzyskać zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A. Należy unikać jednoczesnego leczenia tukatynibem i substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty P-gp Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp zwiększało stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Silne induktory CYP3A/umiarkowane induktory CYP2C8 Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 zmniejszało stężenie tukatynibu, co może prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8. Silne/umiarkowane inhibitory CYP2C8 Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym inhibitorem CYP2C8 zwiększało stężenie tukatynibu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na stężenie tukatynibu. W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem tukatynibu. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera 55,3 mg sodu na dawkę 300 mg. Odpowiada to 2,75% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera 60,6 mg potasu na dawkę 300 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie (dieta o małej zawartości potasu).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tukatynib jest głównie metabolizowany przez CYP2C8. Tukatynib jest opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i hamuje aktywność transporterów nerkowych metforminy i kreatyniny. Tukatynib jest substratem P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na tukatynib Induktory CYP3A/CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i umiarkowanym induktorem CYP2C8) prowadziło do zmniejszenia stężenia tukatynibu [0,6-krotne zmniejszenie C max (90% CI: 0,5; 0,8) oraz 0,5-krotne zmniejszenie AUC (90% CI: 0,4; 0,6)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,6-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,5; 1,8) oraz 3,0-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 2,7; 3,5)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi inhibitorami CYP2C8, takimi jak gemfibrozyl, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,3-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,2; 1,4) oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,4)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Inhibitory pompy protonowej W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Wpływ tukatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia midazolamu [3,0-krotne zwiększenie C max (90% CI: 2,6; 3,4) oraz 5,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 5,0; 6,5)]. Jednoczesne podawanie tukatynibu z wrażliwymi substratami CYP3A, takimi jak alfentanyl, awanafil, buspiron, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, sakwinawir, symwastatyna, sirolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil, może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu CYP3A.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty P-gp W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp) prowadziło do zwiększenia stężenia digoksyny [2,4-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,9; 2,9) oraz 1,5-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,7)]. Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp może zwiększać stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności (patrz punkt 4.4). Substraty CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z repaglinidem (substratem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia repaglinidu [1,7-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,4; 2,1) oraz 1,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,5; 1,9)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Substraty MATE1/2K W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z metforminą (substratem MATE1/2-K) prowadziło do zwiększenia stężenia metforminy [1,1-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,0; 1,2) oraz 1,4-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,2; 1,5)].

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Tukatynib zmniejszał klirens nerkowy metforminy, ale nie wywierał żadnego wpływu na współczynnik przesączenia kłębuszkowego (GFR) oznaczany na podstawie klirensu ioheksolu i cystatyny C w surowicy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Substraty CYP2C9 W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu w skojarzeniu z tolbutamidem (wrażliwym substratem CYP2C9). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Badania na zwierzętach wykazały, że tukatynib może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży u kobiet i (lub) rozwój płodu/noworodka. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia (patrz punkt 4.4). Należy również zapoznać się z punktem 4.6 ChPL trastuzumabu i kapecytabiny. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tukatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego TUKYSA nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tukatynibu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia tukatynibem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i noworodka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tukatynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem TUKYSA należy przerwać karmienie piersią. Karmienie piersią można ponownie rozpocząć po upływie 1 tygodnia od leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności u mężczyzn ani kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tukatynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy TUKYSA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta, oceniając jego zdolność wykonywania zadań wymagających umiejętności oceny, umiejętności motorycznych lub poznawczych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie leczenia najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia (≥5%) były biegunka (13%), zwiększenie aktywności AlAT (6%) i zwiększenie aktywności AspAT (5%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 29% pacjentów leczonych tukatynibem oraz obejmowały biegunkę (4%), wymioty (3%) i nudności (2%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia produktem leczniczym TUKYSA wystąpiły u 6% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były biegunka (1%) i zwiększenie aktywności AlAT (1%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki produktu leczniczego TUKYSA wystąpiły u 23% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były biegunka (6%), zwiększenie aktywności AlAT (5%) i zwiększenie aktywności AspAT (4%).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tym punkcie uwzględniają ekspozycję na produkt leczniczy TUKYSA 431 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym HER2-dodatnim rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali produkt leczniczy TUKYSA w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w dwóch badaniach, tj. HER2CLIMB i ONT-380-005 (patrz punkt 5.1). Mediana czasu ekspozycji na produkt leczniczy TUKYSA w tych badaniach wynosiła 7,4 miesiące (zakres: <0,1; 43,6). Wymienione w tym punkcie działania niepożądane obserwowane w trakcie leczenia uporządkowano wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamyustnej1
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Wysypka2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT lub zwiększenie stężeniabilirubiny3, spadek masy ciała

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1. Zapalenie jamy ustnej obejmuje ból jamy ustno-gardłowej, owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej, owrzodzenie warg, uczucie pieczenia jamy ustnej, pęcherze na języku, pęcherz na wardze, zaburzenia czucia w jamie ustnej, owrzodzenie języka, owrzodzenie aftowe 2. Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę ropną, wysypkę rumieniowatą, złuszczanie skóry, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, rumień dłoni, rumień stóp i toksyczność skórną 3. Zwiększenie stężenia bilirubiny obejmuje również hiperbilirubinemię Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny W badaniu HER2CLIMB zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny wystąpiło u 41% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Zdarzenia 3. lub wyższego stopnia wystąpiły u 9% pacjentów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny prowadziło do zmniejszenia dawki u 9% pacjentów i do przerwania leczenia u 1,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenia stężenia bilirubiny jakiegokolwiek stopnia wynosiła 37 dni; 84% zdarzeń ustąpiło, a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 22 dni. Należy rozważyć monitorowanie i modyfikację dawki (w tym przerwanie leczenia) (patrz punkt 4.4). Biegunka W badaniu HER2CLIMB biegunka wystąpiła u 82% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Biegunka 3. lub wyższego stopnia wystąpiła u 13% pacjentów. Dwóch pacjentów, u których wystąpiła biegunka 4. stopnia, następnie zmarło, a biegunka była czynnikiem przyczyniającym się do zgonu. Biegunka prowadziła do zmniejszenia dawki u 6% pacjentów i do przerwania leczenia u 1% pacjentów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia biegunki jakiegokolwiek stopnia wynosiła 12 dni; 81% zdarzeń biegunki ustąpiło, a mediana czasu do ustąpienia biegunki wynosiła 8 dni. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwbiegunkowych nie było konieczne. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze stosowano w przypadku mniej niż połowy cyklów leczenia, podczas których zgłaszano występowanie biegunki. Mediana czasu stosowania leku przeciwbiegunkowego wynosiła 3 dni na cykl (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek U pacjentów leczonych tukatynibem obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy spowodowane hamowaniem transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, co nie miało wpływu na czynność kłębuszków. W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (średnie zwiększenie o 30%) występowało podczas pierwszego cyklu leczenia tukatynibem, pozostawało podwyższone, ale stabilne w trakcie leczenia, i wracało do normy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniu HER2CLIMB 82 pacjentów, którzy otrzymywali tukatynib, było w wieku ≥65 lat, z czego 8 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 34% u pacjentów w wieku ≥65 lat, w porównaniu z 28% u pacjentów w wieku <65 lat. Liczba pacjentów w wieku ≥75 lat była zbyt mała, aby ocenić różnice w bezpieczeństwie stosowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnej określonej odtrutki a korzyść ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania tukatynibu jest nieznana. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie tukatynibem i zastosować ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ACT: L01EH03. Mechanizm działania Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. W badaniach sygnalizacji komórkowej tukatynib charakteryzował się >1 000-krotnie większą selektywnością wiązania receptora HER2 w porównaniu z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. W warunkach in vitro tukatynib hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek rakowych zależnych od HER2. W warunkach in vivo tukatynib hamuje wzrost guzów zależnych od HER2, a skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w warunkach in vitro i in vivo w porównaniu do każdego produktu leczniczego osobno.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wielokrotne dawki tukatynibu 300 mg stosowane dwa razy na dobę nie miały wpływu na odstęp QTc w badaniu TQT u zdrowych uczestników. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tukatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną oceniano w randomizowanym globalnym badaniu (HER2CLIMB), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z czynnym produktem porównawczym. U pacjentów włączonych do badania występował miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny HER2-dodatni rak piersi lub HER2-dodatni rak piersi z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu oraz otrzymywali oni w przeszłości leczenie trastuzumabem, pertuzumabem i trastuzumabem emtanzyna (T-DM1) w monoterapii lub w skojarzeniu, jako terapię neoadjuwantową, adjuwantową lub leczenie przerzutów. Nadekspresję receptora HER2 lub amplifikację genu HER2 potwierdzano badaniami laboratoryjnymi.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do mózgu, w tym z nieleczonymi lub postępującymi zmianami, kwalifikowali się do badania pod warunkiem, że ich stan neurologiczny był stabilny i nie wymagał niezwłocznej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego mózgu. Pacjenci, którzy wymagali niezwłocznej interwencji miejscowej, mogli otrzymać leczenie miejscowe i następnie mogli zostać zakwalifikowani do badania. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu i pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, w stanie stabilnym lub w okresie progresji od czasu ostatniej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego mózgu. Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (całkowita dawka dobowa deksametazonu ≥2 mg lub jej równowartość) w celu kontrolowania objawów przerzutów do OUN w ciągu <28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leczenia. Z badania wykluczono również pacjentów z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej HER2, z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib przez ≤21 dni i u których leczenie przerwano z innych powodów niż progresja choroby lub ciężka toksyczność. W przypadku pacjentów z guzami z dodatnimi receptorami hormonalnymi terapia hormonalna w ramach terapii skojarzonej była niedozwolona, z wyjątkiem agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę stosowanych w ramach zahamowania czynności jajników u kobiet przed menopauzą. Do badania zrandomizowano łącznie 612 pacjentów w stosunku 2:1, którzy otrzymywali tukatynib w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną (N=410) lub placebo w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną (N=202). Randomizacja była stratyfikowana ze względu na obecność przerzutów do mózgu obecnie lub w wywiadzie (tak vs . nie), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0 vs. 1) i region (Stany Zjednoczone, Kanada lub reszta świata).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy badania były zrównoważone pod względem cech demograficznych. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: 25 do 82); 116 (19%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. 444 pacjentów było rasy białej (73%), a 607 było płci żeńskiej (99%). Status sprawności w skali ECOG wynosił 1 u 314 pacjentów (51%) i 0 u 298 pacjentów (49%). U 60% pacjentów występowały receptory estrogenowe i (lub) progesteronowe. U 48% pacjentów występowały przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie. Wśród tych pacjentów u 23% występowały nieleczone przerzuty do mózgu, u 40% leczone, ale stabilne przerzuty do mózgu, a u 37% występowały leczone, ale postępujące przerzuty do mózgu potwierdzone badaniem radiologicznym. Ponadto u 49% pacjentów występowały przerzuty do płuc, u 35% przerzuty do wątroby, a u 14% przerzuty do skóry.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wcześniej stosowanych u pacjentów linii leczenia ogólnoustrojowego wynosiła 4 (zakres: 2 do 17), a mediana wcześniej stosowanych linii leczenia ogólnoustrojowego w związku z przerzutami wynosiła 3 (zakres: 1 do 14). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie oparte na trastuzumabie, natomiast wszyscy z wyjątkiem dwóch pacjentów otrzymywali wcześniej leczenie oparte na pertuzumabie. Tukatynib lub placebo 300 mg doustnie dwa razy na dobę podawano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 8 mg/kg mc. 1. dnia Cyklu 1. Następnie stosowano dawkę podtrzymującą wynoszącą 6 mg/kg mc. 1. dnia każdego kolejnego 21-dniowego cyklu. Alternatywną opcją dawkowania trastuzumabu była ustalona dawka wynosząca 600 mg, podawana podskórnie 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Kapecytabinę podawano w dawce 1 000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia każdego 21-dniowego cyklu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (ang. progression-free survival , PFS) w oparciu o zaślepioną niezależną ocenę centralną (ang. blinded independent central review , BICR) u pierwszych 480 zrandomizowanych pacjentów. W tej populacji mediana ekspozycji na tukatynib wynosiła 7,3 miesiące (zakres: <0,1; 35,1) u pacjentów w grupie otrzymującej tukatynib, trastuzumab i kapecytabinę, w porównaniu z 4,4 miesiącami (zakres: <0,1; 24,0) na placebo w grupie pacjentów otrzymujących placebo, trastuzumab i kapecytabinę. Obserwowano podobne różnice w ekspozycji na trastuzumab i kapecytabinę. Drugorzędowe punkty końcowe oceniano u wszystkich zrandomizowanych pacjentów (N=612) i obejmowały one całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS), PFS wśród pacjentów z przerzutami do mózgu występującymi obecnie lub w wywiadzie (PFS BrainMets ) i potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego i głównego drugorzędowego punktu końcowego były spójne w określonych z góry podgrupach: status receptora hormonalnego, przerzuty do mózgu występujące obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region. PFS określany przez badacza był spójny z PFS wg oceny BICR. W tabeli 5 i na rycinach od 1 do 3 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w ramach analizy głównej. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności z badania HER2CLIMB (analiza główna)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tukatynib, trastuzumabi kapecytabina	Placebo, trastuzumabi kapecytabina
PFS1	N=320	N=160
Liczba zdarzeń (%)	178 (56)	97 (61)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,54 (0,42; 0,71)
Wartość p3	<0,00001
Mediana (miesiące) (95% CI)	7,8 (7,5; 9,6)	5,6 (4,2; 7,1)
OS	N=410	N=202
Liczba zgonów, n (%)	130 (32)	85 (42)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,66 (0,50; 0,87)
Wartość p3	0,00480
Mediana OS, miesiące (95% CI)	21,9 (18,3; 31,0)	17,4 (13,6; 19,9)
PFSBrainMets4	N=198	N=93
Liczba zdarzeń (%)	106 (53,5)	51 (54,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,48 (0,34; 0,69)
Wartość p 3	<0,00001
Mediana (miesiące) (95% CI)	7,6 (6,2; 9,5)	5,4 (4,1; 5,7)
Potwierdzony ORR u pacjentówz mierzalną chorobą	N=340	N=171
ORR (95% CI)5	40,6 (35,3; 46,0)	22,8 (16,7; 29,8)
Wartość p 6	0,00008
CR (%)	3 (0,9)	2 (1,2)
PR (%)	135 (39,7)	37 (21,6)
DOR
Mediana DOR w miesiącach (95% CI) 7	8,3 (6,2; 9,7)	6,3 (5,8; 8,9)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BICR=zaślepiona niezależna ocena centralna; CI=przedział ufności; PFS=czas wolny od progresji; OS=całkowity czas przeżycia; ORR=odsetek obiektywnych odpowiedzi; CR=odpowiedź całkowita (ang. complete response ); PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response ); DOR=czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response ). 1. Pierwszorzędowa analiza PFS przeprowadzona u pierwszych 480 zrandomizowanych pacjentów. PFS w oparciu o analizy Kaplana-Meiera. 2. Współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności w oparciu o stratyfikowany model regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa z kontrolą czynników stratyfikacji (przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region świata) 3. Dwustronna wartość p w oparciu o procedurę ponownej randomizacji z kontrolą czynników stratyfikacji 4. Analiza obejmuje pacjentów z przerzutami do miąższu mózgu w wywiadzie lub w punkcie początkowym, w tym ze zmianami mierzalnymi i niemierzalnymi. Nie obejmuje pacjentów ze zmianami tylko w oponie twardej. 5.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwustronny 95% dokładny przedział ufności obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona 6. Test Cochrana-Mantela-Haenszela z kontrolą czynników stratyfikacji (przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region świata) 7. Wynik obliczony z użyciem modelu transformacji komplementarnej funkcji log-log Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu wolnego od progresji (wg BICR)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji TUK, tras, kap Plac, tras, kap Pacjenci narażeni na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Krzywe Kaplana Meiera dla czasu wolnego od progresji (wg BICR) u pacjentów z przerzutami do mózgu Czas wolny od progresji Plac, tras, kap TUK, tras, kap Liczba pacjentów narażonych na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji Zgodnie z planem określonym w protokole, po około dwóch latach od randomizacji ostatniego pacjenta została przeprowadzona ostateczna analiza czasu przeżycia na podstawie 370 zdarzeń, co odpowiada medianie obserwacji kontrolnej wynoszącej 29,6 miesiąca. Mediana czasu przeżycia wynosiła 24,7 miesiąca (95% CI: 21,6, 28,9) dla pacjentów włączonych do grupy przyjmującej tukatynib + trastuzumab + kapecytabinę w porównaniu do 19,2 miesiąca (95% CO: 16,4, 21,4) dla pacjentów włączonych do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + kapecytabinę (HR = 0,725; 95% CI: 0,585, 0,898). Końcową analizę główną przedstawiono na Rycinie 3. Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (analiza końcowa)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia TUC+Tras+Cape Pbo+Tras+Cape Liczba pacjentów narażonych na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TUKYSA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu złośliwego raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na tukatynib w osoczu (AUC inf i C max ) wykazuje wzrost proporcjonalny do dawki podczas stosowania dawek doustnych od 50 do 300 mg (0,17 do 1-raza zalecanej dawki). Tukatynib wykazywał 1,7-krotną akumulację w oparciu o AUC i 1,5-krotną akumulację w oparciu o C max po podawaniu 300 mg tukatynibu dwa razy na dobę przez 14 dni. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosił około 4 dni. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg tukatynibu mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wyniosła około 2,0 godziny (zakres: 1,0 do 4,0 godzin). Wpływ jedzenia Po podaniu pojedynczej dawki tukatynibu 11 pacjentom po wysokotłuszczowym posiłku (około 58% tłuszczy, 26% węglowodanów i 16% białek) mediana AUC inf zwiększyła się 1,5-krotnie, wartość T max uległa zmianie z 1,5 godziny na 4,0 godziny, a wartość C max nie uległa zmianie.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jedzenia na farmakokinetykę tukatynibu nie był klinicznie istotny w związku z tym tukatynib można podawać z jedzeniem lub bez jedzenia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji tukatynibu wynosiła około 1670 l u zdrowych uczestników po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Wiązanie białek osocza wynosiło 97,1% w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A i oksydazy aldehydowej. Badania interakcji międzylekowych in vitro Tukatynib jest substratem CYP2C8 i CYP3A. Tukatynib jest odwrotnym inhibitorem CYP2C8 i CYP3A oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A w klinicznie istotnych stężeniach. Tukatynib ma mały potencjał hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1 w klinicznie istotnych stężeniach. Tukatynib jest substratem P-gp i BCRP. Tukatynib nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tukatynib hamuje transport metforminy za pośrednictwem MATE1/MATE2-K i transport kreatyniny za pośrednictwem OCT2/MATE1. Obserwowane w badaniach klinicznych tukatynibu zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy jest spowodowane hamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe za pośrednictwem OCT2 i MATE1. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg tukatynib jest usuwany z osocza ze średnią geometryczną okresu półtrwania wynoszącą około 8,5 godzin i pozornym klirensem wynoszącym 148 l/godz. u zdrowych uczestników. Wydalanie Tukatynib jest głównie eliminowany za pośrednictwem wątroby i dróg żółciowych oraz nie jest w istotnym stopniu eliminowany przez nerki. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg 14. C-tukatynibu około 85,8% całkowitej dawki oznakowanej izotopem było wydalane z kałem (15,9% podanej dawki w postaci niezmienionego tukatynibu) i 4,1% z moczem, z ogólnym, całkowitym odzyskiem wynoszącym 89,9% w ciągu 312 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W osoczu około 75,6% radioaktywności osocza pozostawało w niezmienionej postaci, 19% przypisano zidentyfikowanym metabolitom, a około 5% nie zostało przypisane. Specjalne grupy pacjentów Z populacyjnej analizy farmakokinetyki w oparciu o cechy demograficzne wynika, że wiek [<65 lat (N=211); ≥65 lat (N=27)], stężenie albuminy (25,0 do 52,0 g/l), klirens kreatyniny [CLcr 60 do 89 ml/min (N=89); CLcr 30 do 59 ml/min (N=5)], masa ciała (40,7 to 138,0 kg) i rasa [biała (N=168), czarna (N=53), lub azjatycka (N=10)] nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano farmakokinetyki tukatynibu w specjalnym badaniu dotyczącym pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasy A w skali Childa-Pugha) i umiarkowane (klasy B w skali Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. AUC inf tukatynibu było 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi (klasy C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości tukatynibu. Tukatynib nie wykazywał działania klastrogennego ani mutagennego w standardowej baterii testów genotoksyczności. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano zmniejszenie ciałka żółtego lub torbiel ciałka żółtego, zwiększenie liczby komórek śródmiąższowych jajnika, atrofię macicy i ześluzowacenie nabłonka pochwy po zastosowaniu dawek ≥6 mg/kg mc./dzień podawanych dwa razy na dobę, co stanowi równowartość 0,09-krotności ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC0 -12 . Nie obserwowano żadnego wpływu histologicznego na układ rozrodczy samców i samic małp cynomolgus ani na męski układ rozrodczy u szczurów po zastosowaniu dawek powodujących ekspozycję do 8 razy (u małp) i 13 razy (u szczurów) większą niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC 0-12 . Przeprowadzono badania rozwoju zarodka i płodu u królików i szczurów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U płodów ciężarnych królików obserwowano zwiększoną liczbę resorpcji, zmniejszony odsetek żywych płodów oraz wady szkieletowe, trzewne i narządów zewnętrznych po zastosowaniu dawki ≥90 mg/kg mc. na dobę. W przypadku tej dawki ekspozycja ciężarnej samicy jest mniej więcej taka sama jak ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC. U ciężarnych szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała ciężarnej samicy oraz przyrost masy ciała, stosując dawki ≥90 mg/kg mc./dzień. Po zastosowaniu dawki ≥120 mg/kg mc/dzień obserwowano wpływ na płód w postaci zmniejszonej masy ciała i opóźnionego kostnienia. W przypadku tej dawki ekspozycja ciężarnej samicy jest mniej więcej 6-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (E1208) Krospowidon (E1202) Sodu chlorek Potasu chlorek (E508) Sodu wodorowęglan (E500) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z oPA/alu/PVC zamknięty folią aluminiową. TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 88 tabletek powlekanych (11 blistrów po 8 tabletek każdy). TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 84 tabletki powlekane (21 blistrów po 4 tabletki każdy). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TUKYSA 50 mg tabletki powlekane TUKYSA 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg tukatynibu. TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg tukatynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 27,64 mg sodu i 30,29 mg potasu. Dawka 300 mg produktu leczniczego TUKYSA zawiera 55,3 mg sodu i 60,6 mg potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Okrągła, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie. Średnica 50 mg tabletki wynosi około 8 mm. TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Owalna, żółta tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem „TUC” po jednej stronie i „150” po drugiej stronie. Długość 150 mg tabletki wynosi około 17 mm, a szerokość około 7 mm.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TUKYSA jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymali co najmniej 2 schematy leczenia skierowanego przeciwko receptorowi HER2 w przeszłości.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym TUKYSA powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg tukatynibu (dwie 150 mg tabletki) przyjmowane w sposób ciągły dwa razy na dobę w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną, w dawkach określonych w tabeli 1. Więcej informacji na temat jednocześnie stosowanych produktów leczniczych można uzyskać w charakterystyce produktów leczniczych (ChPL) trastuzumabu i kapecytabiny. Składniki leczenia można podawać w dowolnej kolejności. Tabela 1: Zalecane dawkowanie

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie	Dawka	Dni leczenia	Czas podania związanyz przyjmowaniem pokarmu
Tukatynib	300 mg doustnie dwa razy na dobę	Ciągle	Z posiłkiem lub bez posiłku
Kapecytabina	1 000 mg/m2 doustniedwa razy na dobę	Dzień 1. do 14.co 21 dni	W ciągu 30 minut po posiłku
Trastuzumab Dawkowaniedożylne Dawka początkowa Kolejne dawkiLUBDawkowanie podskórne	8 mg/kg mc. dożylnie 6 mg/kg mc. dożylnie600 mg podskórnie	Dzień 1.co 21 dnico 21 dni	Nie dotyczy

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym TUKYSA należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki Tabele 2 i 3 zawierają zalecane modyfikacje dawki tukatynibu u pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące modyfikacji dawek w razie wystąpienia toksyczności prawdopodobnie spowodowanych przez podawany jednocześnie trastuzumab i kapecytabinę, patrz ChPL tych produktów leczniczych. Tabela 2: Zalecane zmniejszanie dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka tukatynibu
Zalecana dawka początkowa	300 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg dwa razy na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	150 mg dwa razy na dobę1

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

1. U pacjentów, którzy nie tolerują dawki 150 mg doustnie dwa razy na dobę, należy na stałe zaprzestać stosowania produktu leczniczego TUKYSA. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki tukatynibu w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Modyfikacja dawki tukatynibu
Biegunka	1. i 2. stopnia	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
3. stopnia bez leczenia przeciwbiegunkowego	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie. Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając tę samą dawkę, co wcześniej.
3. stopnia z leczeniem przeciwbiegunkowym	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie. Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
4. stopnia	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej2	Zwiększenie stężenia bilirubiny1. stopnia (>GGN do 1,5 × GGN)	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Zwiększenie stężenia bilirubiny 2. stopnia (>1,5 do 3 × GGN)	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając tę samą dawkę, co wcześniej.
	Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 3. stopnia (>5 do 20 × GGN)LUBZwiększenie stężenia bilirubiny 3. stopnia (>3 do 10 × GGN)	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
	Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT 4. stopnia (>20 × GGN)	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
	LUB
	Zwiększenie stężenia bilirubiny 4. stopnia (>10 × GGN)
	AlAT lub AspAT >3 × GGN	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.
	ORAZ
	Bilirubina >2 × GGN
Inne działania niepożądane	1. i 2. stopnia	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
3. stopnia	Wstrzymać stosowanie tukatynibu do czasu zmniejszenia nasilenia do ≤1. stopnia, następnie ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu, podając dawkę odpowiadającą kolejnemu niższemu poziomowi dawki.
4. stopnia	Zaprzestać stosowania tukatynibu na stałe.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

1. Stopnie określono w oparciu o Wspólne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych Krajowego Instytutu Raka, wersja 4.03 2. Skróty: GGN = górna granica normy; AIAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP2C8 Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę początkową do 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Po zakończeniu stosowania silnego inhibitora CYP2C8 przez 3 okresy półtrwania eliminacji należy ponownie rozpocząć stosowanie tukatynibu w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem produktu leczniczego TUKYSA.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Nie badano stosowania tukatynibu u pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 200 mg doustnie dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TUKYSA u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TUKYSA jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, rozkruszać ani przełamywać przed połknięciem (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy TUKYSA należy przyjmować w około 12-godzinnych odstępach, o tej samej porze każdego dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Produkt leczniczy TUKYSA można przyjmować o tej samej porze co kapecytabinę.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Badania laboratoryjne Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT oraz zwiększenie stężenia bilirubiny W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie zwiększonej aktywności AlAT i AspAT oraz zwiększonego stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny całkowitej co trzy tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2). Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek Obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny (średnie zwiększenie o 30%) w wyniku zahamowania transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, bez zaburzeń czynności kłębuszków nerkowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Można rozważyć oznaczenie innych markerów, takich jak BUN, cystatyna C lub obliczany GFR, które nie opierają się na kreatyninie, aby ustalić, czy występują zaburzenia czynności nerek. Biegunka W trakcie leczenia tukatynibem zgłaszano występowanie biegunki, w tym zdarzenia ciężkie, takie jak odwodnienie, niedociśnienie, ostre uszkodzenie nerek i zgon (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia biegunki należy podać leki przeciwbiegunkowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W razie wystąpienia biegunki o nasileniu ≥3. stopnia należy przerwać leczenie tukatynibem, następnie zmniejszyć jego dawkę lub na stałe zaprzestać leczenia tukatynibem (patrz punkt 4.2). W przypadku utrzymywania się współistniejącej biegunki o nasileniu 2. stopnia ze współistniejącymi nudnościami i (lub) wymiotami o nasileniu ≥2. stopnia należy również niezwłocznie wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przeprowadzić badania diagnostyczne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aby wykluczyć zakaźne przyczyny biegunki 3. lub 4. stopnia, lub biegunki jakiegokolwiek stopnia z powikłaniami (odwodnienie, gorączka, neutropenia). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania tukatynibu wskazują, że może on wywierać szkodliwy wpływ na płód w przypadku podawania go kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach dotyczących reprodukcji podawanie tukatynibu ciężarnym samicom królików w okresie tworzenia się narządów powodowało nieprawidłowości u płodów przy ekspozycji samicy zbliżonej do ekspozycji klinicznej na zalecaną dawkę. Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od przyjęcia ostatniej dawki. Wrażliwe substraty CYP3A Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W związku z tym tukatynib może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do zwiększenia stężenia takiego produktu leczniczego w osoczu (patrz punkt 4.5). W trakcie jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi należy zapoznać się z treścią ChPL innych produktów, aby uzyskać zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A. Należy unikać jednoczesnego leczenia tukatynibem i substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty P-gp Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp zwiększało stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Silne induktory CYP3A/umiarkowane induktory CYP2C8 Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8 zmniejszało stężenie tukatynibu, co może prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnym induktorem CYP3A lub umiarkowanym induktorem CYP2C8. Silne/umiarkowane inhibitory CYP2C8 Jednoczesne stosowanie tukatynibu z silnym inhibitorem CYP2C8 zwiększało stężenie tukatynibu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.2). Brak danych klinicznych dotyczących wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 na stężenie tukatynibu. W trakcie stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 należy zwiększyć monitorowanie pod kątem toksyczności związanej ze stosowaniem tukatynibu. Informacje dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera 55,3 mg sodu na dawkę 300 mg. Odpowiada to 2,75% maksymalnej zalecanej dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy zawiera 60,6 mg potasu na dawkę 300 mg, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie (dieta o małej zawartości potasu).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tukatynib jest głównie metabolizowany przez CYP2C8. Tukatynib jest opartym na metabolizmie inaktywatorem CYP3A i hamuje aktywność transporterów nerkowych metforminy i kreatyniny. Tukatynib jest substratem P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na tukatynib Induktory CYP3A/CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i umiarkowanym induktorem CYP2C8) prowadziło do zmniejszenia stężenia tukatynibu [0,6-krotne zmniejszenie C max (90% CI: 0,5; 0,8) oraz 0,5-krotne zmniejszenie AUC (90% CI: 0,4; 0,6)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi induktorami CYP3A lub umiarkowanymi induktorami CYP2C8, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia aktywności tukatynibu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z gemfibrozylem (silnym inhibitorem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,6-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,5; 1,8) oraz 3,0-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 2,7; 3,5)]. Należy unikać jednoczesnego podawania tukatynibu z silnymi inhibitorami CYP2C8, takimi jak gemfibrozyl, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia toksyczności związanej z tukatynibem (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg tukatynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia tukatynibu [1,3-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,2; 1,4) oraz 1,3-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,4)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Inhibitory pompy protonowej W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu z omeprazolem (inhibitorem pompy protonowej). Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Wpływ tukatynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A Tukatynib jest silnym inhibitorem CYP3A. W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia stężenia midazolamu [3,0-krotne zwiększenie C max (90% CI: 2,6; 3,4) oraz 5,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 5,0; 6,5)]. Jednoczesne podawanie tukatynibu z wrażliwymi substratami CYP3A, takimi jak alfentanyl, awanafil, buspiron, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, sakwinawir, symwastatyna, sirolimus, takrolimus, typranawir, triazolam i wardenafil, może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu CYP3A.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania tukatynibu z substratami CYP3A w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zmniejszyć dawkę substratu CYP3A w oparciu o informacje zawarte w ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Substraty P-gp W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z digoksyną (wrażliwym substratem P-gp) prowadziło do zwiększenia stężenia digoksyny [2,4-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,9; 2,9) oraz 1,5-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,3; 1,7)]. Jednoczesne stosowanie tukatynibu z substratem P-gp może zwiększać stężenie substratu P-gp w osoczu, co może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem substratu P-gp.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów P-gp (w tym wrażliwego substratu jelitowego, takiego jak dabigatran) zgodnie z ChPL jednocześnie stosowanego produktu leczniczego i substraty P-gp należy podawać z zachowaniem ostrożności w sytuacjach, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu toksyczności (patrz punkt 4.4). Substraty CYP2C8 W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z repaglinidem (substratem CYP2C8) prowadziło do zwiększenia stężenia repaglinidu [1,7-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,4; 2,1) oraz 1,7-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,5; 1,9)]. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Substraty MATE1/2K W klinicznym badaniu interakcji międzylekowych ustalono, że jednoczesne podawanie tukatynibu z metforminą (substratem MATE1/2-K) prowadziło do zwiększenia stężenia metforminy [1,1-krotne zwiększenie C max (90% CI: 1,0; 1,2) oraz 1,4-krotne zwiększenie AUC (90% CI: 1,2; 1,5)].

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Tukatynib zmniejszał klirens nerkowy metforminy, ale nie wywierał żadnego wpływu na współczynnik przesączenia kłębuszkowego (GFR) oznaczany na podstawie klirensu ioheksolu i cystatyny C w surowicy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki. Substraty CYP2C9 W klinicznych badaniach interakcji międzylekowych przeprowadzonych z zastosowaniem tukatynibu nie zaobserwowano żadnych interakcji międzylekowych podczas stosowania tukatynibu w skojarzeniu z tolbutamidem (wrażliwym substratem CYP2C9). Nie ma konieczności dostosowywania dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Badania na zwierzętach wykazały, że tukatynib może wywierać szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży u kobiet i (lub) rozwój płodu/noworodka. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę oraz stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym, również należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie i do co najmniej 1 tygodnia po okresie leczenia (patrz punkt 4.4). Należy również zapoznać się z punktem 4.6 ChPL trastuzumabu i kapecytabiny. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tukatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego TUKYSA nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tukatynibu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed rozpoczęciem leczenia tukatynibem należy upewnić się, że kobieta w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i noworodka. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tukatynib/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem TUKYSA należy przerwać karmienie piersią. Karmienie piersią można ponownie rozpocząć po upływie 1 tygodnia od leczenia. Płodność Nie przeprowadzono badań płodności u mężczyzn ani kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że tukatynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy TUKYSA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta, oceniając jego zdolność wykonywania zadań wymagających umiejętności oceny, umiejętności motorycznych lub poznawczych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie leczenia najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. i 4. stopnia (≥5%) były biegunka (13%), zwiększenie aktywności AlAT (6%) i zwiększenie aktywności AspAT (5%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 29% pacjentów leczonych tukatynibem oraz obejmowały biegunkę (4%), wymioty (3%) i nudności (2%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia produktem leczniczym TUKYSA wystąpiły u 6% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były biegunka (1%) i zwiększenie aktywności AlAT (1%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki produktu leczniczego TUKYSA wystąpiły u 23% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były biegunka (6%), zwiększenie aktywności AlAT (5%) i zwiększenie aktywności AspAT (4%).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione w tym punkcie uwzględniają ekspozycję na produkt leczniczy TUKYSA 431 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym HER2-dodatnim rakiem piersi lub HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali produkt leczniczy TUKYSA w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną w dwóch badaniach, tj. HER2CLIMB i ONT-380-005 (patrz punkt 5.1). Mediana czasu ekspozycji na produkt leczniczy TUKYSA w tych badaniach wynosiła 7,4 miesiące (zakres: <0,1; 43,6). Wymienione w tym punkcie działania niepożądane obserwowane w trakcie leczenia uporządkowano wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamyustnej1
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Wysypka2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT lub zwiększenie stężeniabilirubiny3, spadek masy ciała

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

1. Zapalenie jamy ustnej obejmuje ból jamy ustno-gardłowej, owrzodzenie jamy ustnej, ból jamy ustnej, owrzodzenie warg, uczucie pieczenia jamy ustnej, pęcherze na języku, pęcherz na wardze, zaburzenia czucia w jamie ustnej, owrzodzenie języka, owrzodzenie aftowe 2. Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, trądzikowe zapalenie skóry, rumień, wysypkę plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę ropną, wysypkę rumieniowatą, złuszczanie skóry, pokrzywkę, alergiczne zapalenie skóry, rumień dłoni, rumień stóp i toksyczność skórną 3. Zwiększenie stężenia bilirubiny obejmuje również hiperbilirubinemię Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny W badaniu HER2CLIMB zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny wystąpiło u 41% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Zdarzenia 3. lub wyższego stopnia wystąpiły u 9% pacjentów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenie stężenia bilirubiny prowadziło do zmniejszenia dawki u 9% pacjentów i do przerwania leczenia u 1,5% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, lub zwiększenia stężenia bilirubiny jakiegokolwiek stopnia wynosiła 37 dni; 84% zdarzeń ustąpiło, a mediana czasu do ustąpienia wynosiła 22 dni. Należy rozważyć monitorowanie i modyfikację dawki (w tym przerwanie leczenia) (patrz punkt 4.4). Biegunka W badaniu HER2CLIMB biegunka wystąpiła u 82% pacjentów leczonych tukatynibem w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną. Biegunka 3. lub wyższego stopnia wystąpiła u 13% pacjentów. Dwóch pacjentów, u których wystąpiła biegunka 4. stopnia, następnie zmarło, a biegunka była czynnikiem przyczyniającym się do zgonu. Biegunka prowadziła do zmniejszenia dawki u 6% pacjentów i do przerwania leczenia u 1% pacjentów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia biegunki jakiegokolwiek stopnia wynosiła 12 dni; 81% zdarzeń biegunki ustąpiło, a mediana czasu do ustąpienia biegunki wynosiła 8 dni. Profilaktyczne stosowanie leków przeciwbiegunkowych nie było konieczne. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze stosowano w przypadku mniej niż połowy cyklów leczenia, podczas których zgłaszano występowanie biegunki. Mediana czasu stosowania leku przeciwbiegunkowego wynosiła 3 dni na cykl (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny bez zaburzeń czynności nerek U pacjentów leczonych tukatynibem obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy spowodowane hamowaniem transportu kreatyniny w kanalikach nerkowych, co nie miało wpływu na czynność kłębuszków. W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (średnie zwiększenie o 30%) występowało podczas pierwszego cyklu leczenia tukatynibem, pozostawało podwyższone, ale stabilne w trakcie leczenia, i wracało do normy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniu HER2CLIMB 82 pacjentów, którzy otrzymywali tukatynib, było w wieku ≥65 lat, z czego 8 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 34% u pacjentów w wieku ≥65 lat, w porównaniu z 28% u pacjentów w wieku <65 lat. Liczba pacjentów w wieku ≥75 lat była zbyt mała, aby ocenić różnice w bezpieczeństwie stosowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnej określonej odtrutki a korzyść ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania tukatynibu jest nieznana. W razie przedawkowania należy przerwać leczenie tukatynibem i zastosować ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ACT: L01EH03. Mechanizm działania Tukatynib jest odwracalnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2. W badaniach sygnalizacji komórkowej tukatynib charakteryzował się >1 000-krotnie większą selektywnością wiązania receptora HER2 w porównaniu z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu. W warunkach in vitro tukatynib hamuje fosforylację HER2 i HER3, co prowadzi do hamowania przekazywania sygnału do wnętrza komórek i proliferacji komórek oraz powoduje śmierć komórek rakowych zależnych od HER2. W warunkach in vivo tukatynib hamuje wzrost guzów zależnych od HER2, a skojarzenie tukatynibu i trastuzumabu wykazało zwiększoną aktywność przeciwnowotworową w warunkach in vitro i in vivo w porównaniu do każdego produktu leczniczego osobno.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Wielokrotne dawki tukatynibu 300 mg stosowane dwa razy na dobę nie miały wpływu na odstęp QTc w badaniu TQT u zdrowych uczestników. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność tukatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną oceniano w randomizowanym globalnym badaniu (HER2CLIMB), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z czynnym produktem porównawczym. U pacjentów włączonych do badania występował miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny HER2-dodatni rak piersi lub HER2-dodatni rak piersi z przerzutami lub bez przerzutów do mózgu oraz otrzymywali oni w przeszłości leczenie trastuzumabem, pertuzumabem i trastuzumabem emtanzyna (T-DM1) w monoterapii lub w skojarzeniu, jako terapię neoadjuwantową, adjuwantową lub leczenie przerzutów. Nadekspresję receptora HER2 lub amplifikację genu HER2 potwierdzano badaniami laboratoryjnymi.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do mózgu, w tym z nieleczonymi lub postępującymi zmianami, kwalifikowali się do badania pod warunkiem, że ich stan neurologiczny był stabilny i nie wymagał niezwłocznej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego mózgu. Pacjenci, którzy wymagali niezwłocznej interwencji miejscowej, mogli otrzymać leczenie miejscowe i następnie mogli zostać zakwalifikowani do badania. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu i pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, w stanie stabilnym lub w okresie progresji od czasu ostatniej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego mózgu. Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (całkowita dawka dobowa deksametazonu ≥2 mg lub jej równowartość) w celu kontrolowania objawów przerzutów do OUN w ciągu <28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leczenia. Z badania wykluczono również pacjentów z nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów, którzy otrzymywali leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej HER2, z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib przez ≤21 dni i u których leczenie przerwano z innych powodów niż progresja choroby lub ciężka toksyczność. W przypadku pacjentów z guzami z dodatnimi receptorami hormonalnymi terapia hormonalna w ramach terapii skojarzonej była niedozwolona, z wyjątkiem agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę stosowanych w ramach zahamowania czynności jajników u kobiet przed menopauzą. Do badania zrandomizowano łącznie 612 pacjentów w stosunku 2:1, którzy otrzymywali tukatynib w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną (N=410) lub placebo w skojarzeniu z trastuzumabem i kapecytabiną (N=202). Randomizacja była stratyfikowana ze względu na obecność przerzutów do mózgu obecnie lub w wywiadzie (tak vs . nie), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0 vs. 1) i region (Stany Zjednoczone, Kanada lub reszta świata).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy badania były zrównoważone pod względem cech demograficznych. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: 25 do 82); 116 (19%) pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. 444 pacjentów było rasy białej (73%), a 607 było płci żeńskiej (99%). Status sprawności w skali ECOG wynosił 1 u 314 pacjentów (51%) i 0 u 298 pacjentów (49%). U 60% pacjentów występowały receptory estrogenowe i (lub) progesteronowe. U 48% pacjentów występowały przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie. Wśród tych pacjentów u 23% występowały nieleczone przerzuty do mózgu, u 40% leczone, ale stabilne przerzuty do mózgu, a u 37% występowały leczone, ale postępujące przerzuty do mózgu potwierdzone badaniem radiologicznym. Ponadto u 49% pacjentów występowały przerzuty do płuc, u 35% przerzuty do wątroby, a u 14% przerzuty do skóry.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wcześniej stosowanych u pacjentów linii leczenia ogólnoustrojowego wynosiła 4 (zakres: 2 do 17), a mediana wcześniej stosowanych linii leczenia ogólnoustrojowego w związku z przerzutami wynosiła 3 (zakres: 1 do 14). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie oparte na trastuzumabie, natomiast wszyscy z wyjątkiem dwóch pacjentów otrzymywali wcześniej leczenie oparte na pertuzumabie. Tukatynib lub placebo 300 mg doustnie dwa razy na dobę podawano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Trastuzumab podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 8 mg/kg mc. 1. dnia Cyklu 1. Następnie stosowano dawkę podtrzymującą wynoszącą 6 mg/kg mc. 1. dnia każdego kolejnego 21-dniowego cyklu. Alternatywną opcją dawkowania trastuzumabu była ustalona dawka wynosząca 600 mg, podawana podskórnie 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Kapecytabinę podawano w dawce 1 000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia każdego 21-dniowego cyklu.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (ang. progression-free survival , PFS) w oparciu o zaślepioną niezależną ocenę centralną (ang. blinded independent central review , BICR) u pierwszych 480 zrandomizowanych pacjentów. W tej populacji mediana ekspozycji na tukatynib wynosiła 7,3 miesiące (zakres: <0,1; 35,1) u pacjentów w grupie otrzymującej tukatynib, trastuzumab i kapecytabinę, w porównaniu z 4,4 miesiącami (zakres: <0,1; 24,0) na placebo w grupie pacjentów otrzymujących placebo, trastuzumab i kapecytabinę. Obserwowano podobne różnice w ekspozycji na trastuzumab i kapecytabinę. Drugorzędowe punkty końcowe oceniano u wszystkich zrandomizowanych pacjentów (N=612) i obejmowały one całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS), PFS wśród pacjentów z przerzutami do mózgu występującymi obecnie lub w wywiadzie (PFS BrainMets ) i potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące pierwszorzędowego i głównego drugorzędowego punktu końcowego były spójne w określonych z góry podgrupach: status receptora hormonalnego, przerzuty do mózgu występujące obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region. PFS określany przez badacza był spójny z PFS wg oceny BICR. W tabeli 5 i na rycinach od 1 do 3 podsumowano wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w ramach analizy głównej. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności z badania HER2CLIMB (analiza główna)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tukatynib, trastuzumabi kapecytabina	Placebo, trastuzumabi kapecytabina
PFS1	N=320	N=160
Liczba zdarzeń (%)	178 (56)	97 (61)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,54 (0,42; 0,71)
Wartość p3	<0,00001
Mediana (miesiące) (95% CI)	7,8 (7,5; 9,6)	5,6 (4,2; 7,1)
OS	N=410	N=202
Liczba zgonów, n (%)	130 (32)	85 (42)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,66 (0,50; 0,87)
Wartość p3	0,00480
Mediana OS, miesiące (95% CI)	21,9 (18,3; 31,0)	17,4 (13,6; 19,9)
PFSBrainMets4	N=198	N=93
Liczba zdarzeń (%)	106 (53,5)	51 (54,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,48 (0,34; 0,69)
Wartość p 3	<0,00001
Mediana (miesiące) (95% CI)	7,6 (6,2; 9,5)	5,4 (4,1; 5,7)
Potwierdzony ORR u pacjentówz mierzalną chorobą	N=340	N=171
ORR (95% CI)5	40,6 (35,3; 46,0)	22,8 (16,7; 29,8)
Wartość p 6	0,00008
CR (%)	3 (0,9)	2 (1,2)
PR (%)	135 (39,7)	37 (21,6)
DOR
Mediana DOR w miesiącach (95% CI) 7	8,3 (6,2; 9,7)	6,3 (5,8; 8,9)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BICR=zaślepiona niezależna ocena centralna; CI=przedział ufności; PFS=czas wolny od progresji; OS=całkowity czas przeżycia; ORR=odsetek obiektywnych odpowiedzi; CR=odpowiedź całkowita (ang. complete response ); PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response ); DOR=czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response ). 1. Pierwszorzędowa analiza PFS przeprowadzona u pierwszych 480 zrandomizowanych pacjentów. PFS w oparciu o analizy Kaplana-Meiera. 2. Współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności w oparciu o stratyfikowany model regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa z kontrolą czynników stratyfikacji (przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region świata) 3. Dwustronna wartość p w oparciu o procedurę ponownej randomizacji z kontrolą czynników stratyfikacji 4. Analiza obejmuje pacjentów z przerzutami do miąższu mózgu w wywiadzie lub w punkcie początkowym, w tym ze zmianami mierzalnymi i niemierzalnymi. Nie obejmuje pacjentów ze zmianami tylko w oponie twardej. 5.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwustronny 95% dokładny przedział ufności obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona 6. Test Cochrana-Mantela-Haenszela z kontrolą czynników stratyfikacji (przerzuty do mózgu obecnie lub w wywiadzie, stan w skali ECOG i region świata) 7. Wynik obliczony z użyciem modelu transformacji komplementarnej funkcji log-log Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu wolnego od progresji (wg BICR)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji TUK, tras, kap Plac, tras, kap Pacjenci narażeni na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Krzywe Kaplana Meiera dla czasu wolnego od progresji (wg BICR) u pacjentów z przerzutami do mózgu Czas wolny od progresji Plac, tras, kap TUK, tras, kap Liczba pacjentów narażonych na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji Zgodnie z planem określonym w protokole, po około dwóch latach od randomizacji ostatniego pacjenta została przeprowadzona ostateczna analiza czasu przeżycia na podstawie 370 zdarzeń, co odpowiada medianie obserwacji kontrolnej wynoszącej 29,6 miesiąca. Mediana czasu przeżycia wynosiła 24,7 miesiąca (95% CI: 21,6, 28,9) dla pacjentów włączonych do grupy przyjmującej tukatynib + trastuzumab + kapecytabinę w porównaniu do 19,2 miesiąca (95% CO: 16,4, 21,4) dla pacjentów włączonych do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + kapecytabinę (HR = 0,725; 95% CI: 0,585, 0,898). Końcową analizę główną przedstawiono na Rycinie 3. Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (analiza końcowa)

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia TUC+Tras+Cape Pbo+Tras+Cape Liczba pacjentów narażonych na ryzyko TUK, tras, kap Plac, tras, kap Miesiące od randomizacji Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TUKYSA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu złośliwego raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na tukatynib w osoczu (AUC inf i C max ) wykazuje wzrost proporcjonalny do dawki podczas stosowania dawek doustnych od 50 do 300 mg (0,17 do 1-raza zalecanej dawki). Tukatynib wykazywał 1,7-krotną akumulację w oparciu o AUC i 1,5-krotną akumulację w oparciu o C max po podawaniu 300 mg tukatynibu dwa razy na dobę przez 14 dni. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosił około 4 dni. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg tukatynibu mediana czasu do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wyniosła około 2,0 godziny (zakres: 1,0 do 4,0 godzin). Wpływ jedzenia Po podaniu pojedynczej dawki tukatynibu 11 pacjentom po wysokotłuszczowym posiłku (około 58% tłuszczy, 26% węglowodanów i 16% białek) mediana AUC inf zwiększyła się 1,5-krotnie, wartość T max uległa zmianie z 1,5 godziny na 4,0 godziny, a wartość C max nie uległa zmianie.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ jedzenia na farmakokinetykę tukatynibu nie był klinicznie istotny w związku z tym tukatynib można podawać z jedzeniem lub bez jedzenia. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji tukatynibu wynosiła około 1670 l u zdrowych uczestników po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Wiązanie białek osocza wynosiło 97,1% w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Tukatynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A i oksydazy aldehydowej. Badania interakcji międzylekowych in vitro Tukatynib jest substratem CYP2C8 i CYP3A. Tukatynib jest odwrotnym inhibitorem CYP2C8 i CYP3A oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A w klinicznie istotnych stężeniach. Tukatynib ma mały potencjał hamowania CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1 w klinicznie istotnych stężeniach. Tukatynib jest substratem P-gp i BCRP. Tukatynib nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tukatynib hamuje transport metforminy za pośrednictwem MATE1/MATE2-K i transport kreatyniny za pośrednictwem OCT2/MATE1. Obserwowane w badaniach klinicznych tukatynibu zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy jest spowodowane hamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe za pośrednictwem OCT2 i MATE1. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg tukatynib jest usuwany z osocza ze średnią geometryczną okresu półtrwania wynoszącą około 8,5 godzin i pozornym klirensem wynoszącym 148 l/godz. u zdrowych uczestników. Wydalanie Tukatynib jest głównie eliminowany za pośrednictwem wątroby i dróg żółciowych oraz nie jest w istotnym stopniu eliminowany przez nerki. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg 14. C-tukatynibu około 85,8% całkowitej dawki oznakowanej izotopem było wydalane z kałem (15,9% podanej dawki w postaci niezmienionego tukatynibu) i 4,1% z moczem, z ogólnym, całkowitym odzyskiem wynoszącym 89,9% w ciągu 312 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W osoczu około 75,6% radioaktywności osocza pozostawało w niezmienionej postaci, 19% przypisano zidentyfikowanym metabolitom, a około 5% nie zostało przypisane. Specjalne grupy pacjentów Z populacyjnej analizy farmakokinetyki w oparciu o cechy demograficzne wynika, że wiek [<65 lat (N=211); ≥65 lat (N=27)], stężenie albuminy (25,0 do 52,0 g/l), klirens kreatyniny [CLcr 60 do 89 ml/min (N=89); CLcr 30 do 59 ml/min (N=5)], masa ciała (40,7 to 138,0 kg) i rasa [biała (N=168), czarna (N=53), lub azjatycka (N=10)] nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano farmakokinetyki tukatynibu w specjalnym badaniu dotyczącym pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasy A w skali Childa-Pugha) i umiarkowane (klasy B w skali Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tukatynib. AUC inf tukatynibu było 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi (klasy C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości tukatynibu. Tukatynib nie wykazywał działania klastrogennego ani mutagennego w standardowej baterii testów genotoksyczności. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano zmniejszenie ciałka żółtego lub torbiel ciałka żółtego, zwiększenie liczby komórek śródmiąższowych jajnika, atrofię macicy i ześluzowacenie nabłonka pochwy po zastosowaniu dawek ≥6 mg/kg mc./dzień podawanych dwa razy na dobę, co stanowi równowartość 0,09-krotności ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC0 -12 . Nie obserwowano żadnego wpływu histologicznego na układ rozrodczy samców i samic małp cynomolgus ani na męski układ rozrodczy u szczurów po zastosowaniu dawek powodujących ekspozycję do 8 razy (u małp) i 13 razy (u szczurów) większą niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC 0-12 . Przeprowadzono badania rozwoju zarodka i płodu u królików i szczurów.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U płodów ciężarnych królików obserwowano zwiększoną liczbę resorpcji, zmniejszony odsetek żywych płodów oraz wady szkieletowe, trzewne i narządów zewnętrznych po zastosowaniu dawki ≥90 mg/kg mc. na dobę. W przypadku tej dawki ekspozycja ciężarnej samicy jest mniej więcej taka sama jak ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC. U ciężarnych szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała ciężarnej samicy oraz przyrost masy ciała, stosując dawki ≥90 mg/kg mc./dzień. Po zastosowaniu dawki ≥120 mg/kg mc/dzień obserwowano wpływ na płód w postaci zmniejszonej masy ciała i opóźnionego kostnienia. W przypadku tej dawki ekspozycja ciężarnej samicy jest mniej więcej 6-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce w oparciu o AUC.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon (E1208) Krospowidon (E1202) Sodu chlorek Potasu chlorek (E508) Sodu wodorowęglan (E500) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z oPA/alu/PVC zamknięty folią aluminiową. TUKYSA 50 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 88 tabletek powlekanych (11 blistrów po 8 tabletek każdy). TUKYSA 150 mg tabletki powlekane Każde pudełko zawiera 84 tabletki powlekane (21 blistrów po 4 tabletki każdy). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku TUKYSA, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tyverb 250 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny ditozylan lapatynibu, w ilości odpowiadającej 250 mg lapatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z napisem „GS XJG” wytłoczonym na jednej stronie.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tyverb jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2):  w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

Pacjentki uczestniczące w badaniu rejestracyjnym nie były uprzednio leczone trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ma danych o skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tyverb może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+, lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Dawkowanie Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i kapecytabiną Zalecana dawka produktu Tyverb to 1250 mg (tj. pięć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka kapecytabiny to 2000 mg/m 2 pc./dobę, przyjmowane w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin, w dniach 1-14 w cyklach 21 dniowych (patrz punkt 5.1). Kapecytabinę należy przyjmować z jedzeniem lub w ciągu 30 minut po jedzeniu. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i trastuzumabem Zalecana dawka produktu Tyverb to 1000 mg (tj. cztery tabletki) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego trastuzumab. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i inhibitorem aromatazy Zalecana dawka produktu Tyverb to 1500 mg (tj. sześć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania. Opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki Zaburzenia serca Należy zaprzestać stosowania produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF) 3.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

stopnia lub większego według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy (patrz punkt 4.4). Można rozpocząć ponowne stosowanie produktu Tyverb w zmniejszonej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tygodni, pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy i u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc Należy przerwać stosowanie produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów płucnych 3. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE (patrz punkt 4.4). Biegunka Podawanie produktu Tyverb powinno zostać przerwane u pacjentów z biegunką stopnia 3.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

według klasyfikacji NCI CTCAE lub stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt Tyverb można ponownie włączyć do leczenia w mniejszej dawce (zmniejszenie z 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, z 1250 mg na dobę do 1000 mg/dobę lub z 1500 mg/ dobę do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osiągnie stopień 1 lub niższy. Należy zaprzestać podawania produktu Tyverb u pacjentów z biegunką stopnia 4. według klasyfikacji NCI CTCAE. Inne toksyczności Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

lub poniżej, stosując dawkę 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie, należy zastosować produkt Tyverb w mniejszej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem produktu Tyverb w tej populacji (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Tyverb i nie należy stosować go ponownie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na produkt leczniczy. Nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną i produktu Tyverb w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. W badaniu III fazy z zastosowaniem produktu Tyverb w skojarzeniu z letrozolem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (ITT N = 642) 44% pacjentek było w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Ogólnie, nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego produktem Tyverb z letrozolem u tych pacjentek i u pacjentek w wieku < 65lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tyverb u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tyverb stosuje się doustnie. Dawka dobowa produktu Tyverb nie powinna być dzielona. Tyverb należy przyjmować przynajmniej godzinę przed lub przynajmniej godzinę po posiłku. W celu zminimalizowania zmienności u poszczególnych pacjentów, czas przyjmowania produktu Tyverb należy ujednolicić w odniesieniu do przyjmowanych posiłków, na przykład zawsze przyjmować godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2 w celu uzyskania informacji dotyczących wchłaniania). Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawką dobową (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się charakterystykami produktów leczniczych przyjmowanych w skojarzeniu w celu uzyskania szczegółowych informacji o ich dawkowaniu, włączając w to zmniejszanie dawek, przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Z danych wynika, że zastosowanie produktu Tyverb w skojarzeniu z chemioterapią jest mniej skuteczne niż leczenie trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią. Kardiotoksyczność Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu (patrz punkt 4.8). Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów ze schorzeniami, które mogą pogarszać czynność lewej komory (dotyczy to również jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, mogącymi mieć działanie kardiotoksyczne). Należy przeprowadzić ocenę czynności serca, w tym ocenę LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Tyverb, aby upewnić się, że wartości LVEF mieszczą się w granicach przyjętej normy.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Tyverb należy kontrolować LVEF, aby upewnić się, że nie następuje zmniejszenie LVEF poniżej akceptowalnego poziomu (patrz punkt 4.2). W niektórych przypadkach, zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo- skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny. W badaniach prowadzonych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu zdarzenia sercowe, w tym zmniejszenie LVEF, obserwowano u 1% pacjentów. Objawowe zmniejszenie LVEF zaobserwowano u około 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib. Jednakże, w głównym badaniu, w którym stosowano lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu choroby rozsianej, częstość występowania zdarzeń sercowych, w tym zmniejszenia LVEF, była większa (7%) w porównaniu do stosowania lapatynibu w monoterapii (2%).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowe zaobserwowane w tym badaniu były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych obserwowanych wcześniej podczas leczenia lapatynibem. W specjalnym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano wydłużenie odstępu QTc zależne od stężenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów w stanie, któremu może towarzyszyć wydłużenie odstępu QT (włączając w to hipokaliemię, hipomagnezemię i zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT), w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub w stanach, które powodują zwiększenie ekspozycji na lapatynib, takich jak jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4. Należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem oraz jeden do dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem Tyverb należy wykonać badanie elektrokardiograficzne z pomiarem odstępu QT. Wykonanie badania elektrokardiograficznego należy również rozważyć w sytuacji wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia mogącego wpływać na odstęp QT lub mogącego wchodzić w interakcje z lapatynibem. Śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie płuc Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease) i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów, czy nie występują objawy toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpią objawy 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, ich związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem jest niepewny.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W czasie stosowania produktu Tyverb odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwym działaniu hepatotoksycznym. Należy monitorować czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia i w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii, lub tak często, jak to jest klinicznie wskazane. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Tyverb i nie należy stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem produktu Tyverb.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu Tyverb w monoterapii (n=1194), skumulowana częstość występowania ciężkich uszkodzeń wątroby (ALT >5 razy górna granica normy, stopień 3 wg NCI CTCAE) po 1 roku stosowania wyniosła w sumie 2,8%. Częstość skumulowana u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3%, a u pacjentów nie będących nosicielami tych alleli wyniosła 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15 do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Biegunka Podczas stosowania produktu Tyverb donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka może zagrażać życiu, jeśli towarzyszą jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i (lub) zaburzenia równowagi elektrolitowej, i obserwowano przypadki zgonów. Biegunka występuje przeważnie na początku leczenia produktem Tyverb i u prawie połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona w ciągu pierwszych 6 dni leczenia i trwa zwykle 4-5 dni. Biegunka związana ze stosowaniem produktu Tyverb jest zwykle niskiego stopnia, a ciężka biegunka stopnia 3. i 4. według klasyfikacji NCI TCTCAE występuje odpowiednio u <10% i <1% pacjentów. Na początku leczenia u pacjentów należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy (takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), aby móc zaobserwować zmiany w trakcie leczenia, co może pomóc zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko biegunki jest większe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki o potencjalnie ciężkim przebiegu należy rozważyć badanie liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz temperatury ciała. Istotne jest wczesne zastosowanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów, zastosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (w szczególności, jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, obecna jest gorączka lub neutropenia stopnia 3. lub 4.) oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem Tyverb (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – biegunka). Ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem produktu Tyverb obserwowano ciężkie reakcje skórne. W razie podejrzewania rumienia wielopostaciowego lub zagrażających życiu reakcji takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (np.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie produktem Tyverb należy zakończyć. Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub leków indukujących CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem Tyverb (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 i (lub) CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Tyverb zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lapatynib Lapatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A (patrz punkt 5.2). U zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni, systemowa ekspozycja na lapatynib (100 mg na dobę) zwiększyła się o około 3,6 razy, a okres półtrwania zwiększył się 1,7 razy. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tyverb i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i należy uważnie obserwować, czy nie występują kliniczne objawy niepożądane.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników otrzymujących karbamazepinę, induktor CYP3A4, w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i 200 mg dwa razy na dobę przez 17 dni systemowa ekspozycja na lapatynib zmniejszyła się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca). Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna i erytromycyna) i induktory (ryfampicyna i ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu (patrz punkt 5.2). Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Uprzednie leczenie z zastosowaniem inhibitora pompy protonowej (esomeprazol) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lapatynib średnio o 27% (zakres: 6% do 49%). Działanie to ulega osłabieniu wraz z wiekiem od około 40 do 60 lat. Wpływ lapatynibu na inne produkty lecznicze Lapatynib hamuje CYP3A4 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb i midazolamu podawanego doustnie stwierdzono zwiększenie wartości AUC midazolamu o 45%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego zwiększenia wartości AUC w przypadku dożylnego podawania midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lapatynib hamuje CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii. Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu. Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C max obu aktywnych substancji. Jednakże zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb i irynotekanu (jako element schematu FOLFIRI) stwierdzono zwiększenie o około 40% wartości AUC substancji SN-38, będącej aktywnym metabolitem irynotekanu. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, prawdopodobnie wynika ona z hamowania przez lapatynib jednego lub większej liczby białek transportujących. W przypadku skojarzonego stosowania produktu Tyverb i irynotekanu należy bardzo starannie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Lapatynib hamuje białko transportowe Pgp in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Lapatynib hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1 in vitro . Kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna) (patrz punkt 5.2). Skojarzone stosowanie produktu Tyverb z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu. Interakcje z jedzeniem i piciem Biodostępność lapatynibu jest większa do około 4 razy w obecności jedzenia, zależnie np. od zawartości tłuszczu w posiłku. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia biodostępność jest w przybliżeniu 2-3 razy większa, gdy lapatynib jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku w porównaniu do przyjmowania 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem danego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, i dlatego należy go unikać podczas leczenia produktem Tyverb.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oraz unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem Tyverb oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Tyverb u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu Tyverb nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania produktu Tyverb w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet leczonych produktem Tyverb oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Tyverb u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tyverb nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne lapatynibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu oceniano w monoterapii i w terapii skojarzonej z innymi rodzajami chemioterapii, w leczeniu różnego typu nowotworów u ponad 20 000 pacjentek, włączając w to 198 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, 149 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem i 654 pacjentki, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem (patrz punkt 5.1). Najczęstsze objawy niepożądane (>25%) podczas leczenia lapatynibem to zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. Zespół dłoniowo-podeszwowy (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia - PPE) był również częsty (  25%) w przypadku stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną. Częstość występowania zespołu dłoniowo-podeszwowego była podobna w obu grupach pacjentów, zarówno otrzymujących lapatynib w skojarzeniu kapecytabiną, jak i otrzymujących samą kapecytabinę.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka była najczęstszym objawem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia, zarówno w przypadku leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną, jak i lapatynibem w skojarzeniu z letrozolem. Nie zaobserwowano dodatkowych działań niepożądanych, które można by powiązać ze skojarzonym leczeniem lapatynibem i trastuzumabem. Stwierdzono zwiększenie częstości występowania kardiotoksyczności, jednak zdarzenia te były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych zaobserwowanych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu (patrz punkt 4.4 – kardiotoksyczność). Dane te oparte są na ekspozycji na leczenie skojarzone u 149 pacjentek w badaniu głównym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako mające związek przyczynowy ze stosowaniem lapatynibu w monoterapii lub lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną, trastuzumabem lub letrozolem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywienia
Bardzo często	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Bóle głowy†
Często	Bóle głowy*
Zaburzenia serca
Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz punkt 4.2 – zmniejszenie dawki - zaburzenia serca i punkt 4.4).
Częstość nieznana	Arytmie komorowe/torsade de pointes, wydłużenie QT w badaniu EKG**
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Krwawienie z nosa†. kaszel†, duszność†.
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc.
Częstość nieznana	Tętnicze nadciśnienie płucne**.
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, która może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki - inne toksyczności oraz punkt 4.4), nudności, wymioty, dyspepsja*, zapalenie błony śluzowej jamyustnej*, zaparcia*, ból brzucha*.
Często	Zaparcia†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym Dermatitis acneiformis) (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki - inne toksyczności), suchość skóry*†,zespół dłoniowo-podeszwowy*, łysienie†, świąd†.
Często	Zaburzenia paznokci, w tym zanokcica, szczeliny skóry.
Częstość nieznana	Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)**

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle kończyn*†, ból pleców*†, bóle stawów†.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, zapalenie błon śluzowych*, astenia†.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

* Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania laptynibu w skojarzeniu z kapecytabiną † Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem ** Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i wydłużenie odstępu QT Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory stwierdzono u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib i było ono bezobjawowe w ponad 70% przypadków. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory przemijało lub zmniejszało się w ponad 70% przypadków, z czego w około 60% po przerwaniu leczenia lapatynibem, a w około 40% przypadków w czasie kontynuacji leczenia lapatynibem. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,3% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Obserwowane działania niepożądane obejmują: duszność, niewydolność serca i kołatanie serca. Ogółem u 58% tych pacjentów objawy ustąpiły. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 2,5% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, w porównaniu z 1% u pacjentów otrzymujących samą kapecytabinę. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 3,1% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem, w porównaniu z 1,3% u pacjentek otrzymujących letrozol z placebo. Obniżenie LVEF zaobserwowano u 6,7% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem, w porównaniu do 2,1% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w monoterapii. W badaniu poświęconym QT u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi odnotowano zależne od stężenia, wydłużenie odstępu QTcF (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08; 13,42) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka Biegunka wystąpiła u około 65% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 64% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 62% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. W większości przypadków biegunka była stopnia 1. lub 2. i nie była przyczyną przerwania terapii lapatynibem. Wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych wpływa korzystnie na przebieg biegunki (patrz punkt 4.4). Jednakże, zaobserwowano kilka przypadków ostrej niewydolności nerek w następstwie ciężkiego odwodnienia w przebiegu biegunki. Wysypka Wysypkę stwierdzono u około 28% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 45% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 23% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. Wysypka miała zazwyczaj niewielki stopień nasilenia i nie powodowała przerwania terapii lapatynibem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Należy ocenić stan skóry pacjentki przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie jego trwania. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy zalecić pacjentkom unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie kosmetyków z filtrem przeciwsłonecznym o wartości współczynnika Sun Protection Factor (SPF)  30. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy dokonywać badania całego ciała w trakcie każdej wizyty pacjentki, aż do upływu miesiąca po ustąpieniu objawów. Pacjentki z rozległymi lub nieustępującymi reakcjami skórnymi należy skierować na konsultację dermatologiczną. Hepatotoksyczność Ryzyko hepatotoksyczności wywołanej stosowaniem lapatynibu było związane z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej odtrutki przeciwko zahamowaniu fosforylacji tyrozyny receptorów EGFR (ErbB1) i (lub) HER2 (ErbB2). Maksymalna dawka doustna lapatynibu, która była podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1800 mg na dobę. U pacjentów leczonych produktem Tyverb zgłaszano przypadki bezobjawowego i objawowego przedawkowania. Objawy występujące u pacjentów, którzy przyjęli do 5000 mg lapatynibu obejmowały znane działania niepożądane lapatynibu (patrz punkt 4.8) i w niektórych przypadkach stan zapalny skóry głowy i (lub) zapalenie błon śluzowych. W przypadku jednego pacjenta, który przyjął 9000 mg produktu Tyverb wystąpiła tachykardia zatokowa (bez innych zmian w zapisie EKG). Lapatynib jest w niewielkim stopniu wydzielany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększania eliminacji lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz zaleceń krajowego centrum do spraw zatruć, jeśli są dostępne.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) , kod ATC: L01EH01 Mechanizm działania Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) (szacowane wartości Ki app 3nM i 13nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (okres półtrwania większy niż lub równy 300 minut). Lapatynib hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Skojarzenie lapatynibu z trastuzumabem może charakteryzować się komplementarnymi mechanizmami działania oraz nie nakładającymi się na siebie mechanizmami oporności. Hamujący wpływ lapatynibu na wzrost komórek oceniany był w liniach komórkowych kondycjonowanych za pomocą trastuzumabu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wykazujących amplifikacje genu HER2, wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab i wykazywał synergizm w skojarzeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie skojarzone produktem Tyverb i kapecytabiną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z rakiem piersi, w dobrym stanie ogólnym, oceniano w randomizowanym badaniu III fazy. Do rekrutacji kwalifikowano pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwory wykazywały nadekspresję receptora HER2 (ErbB2), z progresją po wcześniejszej terapii zawierającej taksany, antracykliny i trastuzumab.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Frakcję wyrzutową lewej komory oceniano u wszystkich pacjentów (echokardiografia [ECHO] lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]) przed rozpoczęciem leczenia produktem Tyverb, w celu upewnienia się, że początkowa wartość LVEF mieści się w granicach przyjętej normy. W badaniu klinicznym w czasie leczenia produktem Tyverb kontrolowano LVEF w odstępach około ośmiotygodniowych, w celu upewnienia się, że nie nastąpiło zmniejszenie poniżej dolnej granicy przyjętej normy. W większości przypadków zmniejszenia LVEF (więcej niż 60% przypadków) wystąpiło ono w czasie pierwszych dziewięciu tygodni leczenia, jednakże dane dotyczące długotrwałej ekspozycji są ograniczone. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej Tyverb w dawce 1250 mg raz na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. w dniach 1-14, co 21 dni), lub kapecytabinę w monoterapii (2500 mg/m 2 pc. w dniach 1-14, co 21 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji (ang.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Time to Progression - TTP). Ocenę przeprowadzali badacze oraz niezależny panel ekspertów na podstawie danych zaślepionych w odniesieniu do stosowanego leczenia. Badanie przerwano po przeprowadzeniu zaplanowanej wcześniej okresowej analizy, która wykazała poprawę w zakresie TTP u pacjentów otrzymujących Tyverb z kapecytabiną. Pomiędzy datą okresowej analizy i zakończeniem rekrutacji włączono do badania kolejnych 75 pacjentów. W Tabeli 1 przedstawiono analizę danych z dnia wstrzymania rekrutacji, przeprowadzoną przez badaczy. Tabela 1 Czas do progresji choroby – dane z badania EGF100151 (Tyverb / kapecytabina)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ocena badaczy
Tyverb (1250 mg/dobę) + kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)
(N = 198)	(N = 201)
Liczba zdarzeń TTP	121	126
Mediana czasu do progresji, tygodnie	23,9	18,3
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56; 0,92)
Wartość p	0,008

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza danych przeprowadzona przez niezależny panel ekspertów również wykazała, że podawanie produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną znacząco statystycznie zwiększyło czas do progresji (współczynnik ryzyka 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p = 0,0001) w porównaniu do monoterapii kapecytabiną. W Tabeli 2 przedstawiono wyniki uaktualnionej analizy danych dotyczących całkowitego przeżycia do 28 września 2007. Tabela 2 Całkowite przeżycie – dane z badania EGF100151 (Tyverb / kapecytabina)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tyverb (1250 mg/dobę) + kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)
(N = 207)	(N = 201)
Liczba zmarłych pacjentów	148	154
Mediana całkowitego przeżycia, tygodnie	74,0	65,9
Współczynnik ryzyka	0,9
(95% CI)	(0,71; 1,12)
Wartość p	0,3

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone stwierdzono 4 przypadki (2%) progresji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z 13 przypadkami (6%) w grupie otrzymującej kapecytabinę w monoterapii. Dostępne są dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną. W randomizowanym badaniu III fazy (EGF111438) (N = 540) porównano wpływ dwóch schematów leczenia na częstość występowania zajęcia OUN jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia leczenia u kobiet z rakiem piersi z przerzutami z nadmierną ekspresją receptora HER2. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej Tyverb w dawce 1250 mg na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-14, co 21 dni) lub do grupy otrzymującej trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie) i kapecytabinę (2500 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-14, co 21 dni).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia trastuzumabem oraz od liczby zastosowanych uprzedniego terapii w chorobie rozsianej. Badanie zostało wstrzymane, ponieważ w analizie etapowej (N = 475) wykazano niską częstość występowania progresji w OUN i większą skuteczność w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego (patrz wyniki analizy końcowej w Tabeli 3). W ramieniu otrzymującym Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną u 8 pacjentek (3,2%) OUN stanowił pierwszą lokalizację wznowy w porównaniu z 12 pacjentkami (4,8%) w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną. Wpływ lapatynibu n przerzuty do OUN W zakresie obiektywnych odpowiedzi, lapatynib wykazał niewielką skuteczność w leczeniu potwierdzonych przerzutów do OUN.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana aktywność w zapobieganiu przerzutom do OUN u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i we wczesnym stadium choroby była ograniczona. Tabela 3 Analiza ocenianych przez badaczy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Czas przeżycia wolny od progresji choroby oceniany przez badaczy	Czas przeżycia całkowitego
Tyverb (1250 mg na dobę) +kapecytabina (2000 mg/m2 pc./dobę, w dniach 1-14 co21 dni)	Trastuzumab (dawka nasycająca8 mg/kg, a następnie infuzja 6 mg/kg co trzy tygodnie) + kapecytabina (2500 mg/m2 nadobę, w dniach 1- 14, co 21 dni)	Tyverb (1250 mg na dobę) +kapecytabina (2000 mg/m2 pc./dobę, w dniach 1-14 co21 dni)	Trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie infuzja6 mg/kg co trzy tygodnie) + kapecytabina (2500 mg/m2 nadobę, w dniach 1-14, co 21 dni)
Populacja ITT
N	271	269	271	269
Liczba pacjentek (%), u którychwystąpiło zdarzenie1	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Estymacja Kaplana-Meiera,miesiącea
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7; 8,1)	8,0 (6,1; 8,9)	22,7 (19,5; -)	27,3 (23,7; -)
Stratyfikowany współczynnikryzykab
HR (95% CI)	1,30 (1,04; 1,64)	1,34 (0,95; 1,90)
Wartość p	0,021	0,095
Pacjentki, które wcześniej otrzymywały trastuzumab*
N	167	159	167	159
Liczba pacjentek (%), u których wystąpiłozdarzenie1	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7; 8,3)	6,1 (5,7; 8,0)	22,7 (20,1; -)	27,3 (22,5; 33,6)
HR (95% CI)	1,13 (0,85; 1,50)	1,18 (0,76; 1,83)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki, które wcześniej nie otrzymywały trastuzumabu*
N	104	110	104	110
Liczba pacjentek (%), u których wystąpiłozdarzenie1	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Mediana (95% CI)	6,3 (5,6; 8,1)	10,9 (8,3; 15,0)	NE2 (14,6; -)	NE2 (21,6; -)
HR (95% CI)	1,70 (1,15; 2,50)	1,67 (0,94; 2,96)
CI = przedział ufności* analiza post hoc

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Czas przeżycia wolny od progresji choroby zdefiniowano jako czas od randomizacji do momentu pierwszej progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub momentu cenzorowania obserwacji. b. Estymacja Pike’a współczynnika ryzyka terapii, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną 1. Zdarzenie w ocenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oznacza progresję lub zgon, a zdarzenie w ocenie przeżycia całkowitego oznacza zgon z jakiejkolwiek przyczyny 2. NE = mediana nie osiągnięta Leczenie skojarzone produktem Tyverb i trastuzumabem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi z przerzutami badano w randomizowanym badaniu klinicznym. Do badania włączono pacjentki z rakiem piersi z przerzutami IV. stopnia, wykazującym amplifikację genu ErbB2 (lub nadekspresję białka), które leczono uprzednio antracyklinami i taksanami.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, zgodnie z protokołem, badacze mieli zgłaszać pacjentki, u których wystąpiła progresja choroby po ostatnim zastosowaniu trastuzumabu w chorobie rozsianej. Mediana przebytych terapii z zastosowaniem trastuzumabu wynosiła 3. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej doustnie lapatynib w dawce 1000 mg raz na dobę i 4 mg/kg trastuzumabu w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie dożylnie 2 mg/kg raz na tydzień (N = 148) lub doustnie lapatynib w dawce 1 500 mg raz na dobę (N = 148). Pacjentki z obiektywną progresją choroby po przynajmniej 4 tygodniach leczenia lapatynibem w monoterapii spełniały kryteria przejścia do grupy z leczeniem skojarzonym. Ze 148 pacjentek otrzymujących monoterapię, u 77 (52%) w momencie progresji choroby podjęto decyzję o zastosowaniu leczenia skojarzonego. Czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression free survival, PFS) był pierwszorzędowym punktem końcowym badania, a wskaźnik odpowiedzi i czas przeżycia całkowitego (ang.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall survival , OS) drugorzędowymi punktami końcowymi. Mediana wieku wynosiła 51 lat, a 13% pacjentek było w wieku 65 lat lub więcej. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) należało do rasy kaukaskiej. Większość pacjentek w obu ramionach badania miała przerzuty do narządów miąższowych (w sumie 215 [73%] pacjentek). Ponadto, u 150 [50%] nowotwór nie wykazywał ekspresji receptorów dla hormonów. Podsumowanie punktów końcowych odnoszących się do skuteczności oraz dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego zamieszczono w Tabeli 4. Analiza podgrup oparta na predefiniowanym czynniku stratyfikacyjnym (status ekspresji receptorów dla hormonów w komórkach nowotworu) jest przedstawiony w Tabeli 5. Tabela 4 Czas przeżycia bez progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego (produkt Tyverb w skojarzeniu z trastuzumabem)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem(N = 148)	Lapatinib w monoterapii (N = 148 )
Mediana PFS1, tygodnie	12,0	8,1
(95% CI)	(8,1, 16,0)	(7,6, 9,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,57, 0,93)
Wartość P	0,008
Wskaźnik odpowiedzi, %	10,3	6,9
(95% CI)	(5,9, 16,4)	(3,4, 12,3)
Zgon	105	113
Mediana czasu przeżycia całkowitego1,	14,0	9,5
miesiące	(11,9, 17,2)	(7,6, 12,0)
(95% CI)
Wspóczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,57, 0,97)
Wartość P	0,026

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności. 1. Estymacja Kaplana-Meiera Tabela 5 Podsumowanie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego w badaniach u pacjentek z niewykazującym ekspresji receptorów dla hormonów

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	Mediana OS
Lapatynib +Trastuzumab	15,4 tygodnia (8,4, 16,9)	17,2 miesiąca (13,9, 19,2)
Lapatynib	8,2 tygodnia (7,4, 9,3)	8,9 miesiąca (6,7, 11,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,52, 1,03)	0,62 (0,42, 0,90)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone produktem Tyverb i letrozolem Badano stosowanie produktu Tyverb w skojarzeniu z letrozolem w leczeniu pacjentek po menopauzie z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (receptora estrogenowego [ER] i (lub) receptora progesteronu [PgR]). Badanie III fazy (EGF30008) było randomizowane, kontrolowane placebo i prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączano pacjentki, które nie były uprzednio leczone z powodu raka z przerzutami. W grupie pacjentek, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, włączono do badania tylko 2 pacjentki leczone uprzednio trastuzumabem, 2 pacjentki leczone uprzednio inhibitorem aromatazy, natomiast około połowa pacjentek otrzymała w przeszłości tamoksyfen. Pacjentki były przydzielane losowo do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz Tyverb w dawce 1500 mg raz na dobę albo letrozol i placebo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano pod względem umiejscowienia choroby i czasu, jaki upłynął od zakończenia stosowanego uprzednio adjuwantowego leczenia anty-estrogenowego. Status receptora HER2 oznaczono retrospektywnie w centralnych badaniach laboratoryjnych. Spośród wszystkich pacjentek podlegających randomizacji u 219 pacjentek nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2. Ta grupa pacjentek stanowiła populację pierwotnie wskazaną do przeprowadzenia analizy skuteczności. U 952 pacjentek nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2, natomiast u 115 pacjentek status receptora HER2 nie został potwierdzony (brak próbki guza, brak wyniku badania lub inna przyczyna). U pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określony przez badacza był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej letrozol i Tyverb w porównaniu z grupą otrzymującą letrozol i placebo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji pacjentek, u których nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2 nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do PFS podczas stosowania letrozolu i produktu Tyverb w porównaniu ze stosowaniem letrozolu i placebo (patrz Tabela 6). Tabela 6 Czas przeżycia bez progresji choroby – dane z badania EGF30008 (Tyverb / letrozol)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja z nadekspresją HER2	Populacja bez nadekspresji HER2
N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
Tyverb 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg / na dobę	Letrozol 2,5 mg/ na dobę + placebo	Tyverb 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg / na dobę	Letrozol 2,5 mg/ na dobę + placebo
Mediana PFS, tygodnie (95% CI)	35,4(24,1; 39,4)	13,0(12,0; 23,7)	59,7(48,6; 69,7)	58,3(47,9; 62,0)
Współczynnik ryzyka	0,71 (0,53; 0,96)	0,90 (0,77; 1,05)
Wartość P	0,019	0,188
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR)	27,9%	14,8%	32,6%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2; 0,9)	0,9 (0,7; 1,3)
Wartość P	0,021	0,26
Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR)	47,7%	28,7%	58,2%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2; 0,8)	1,0 (0,7; 1,2)
Wartość P	0,003	0,199
CI = przedział ufności nadekspresja HER2 = IHC 3+ i (lub) pozytywny wynik FISH; brak nadekspresji HER2 = IHC 0, 1+ lub 2+ i (lub) negatywny wynik FISHWskaźnik korzyści klinicznej zdefiniowano jako całkowitą lub częściową odpowiedź orazstabilizację choroby przez  6 miesięcy.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzenia końcowej analizy PFS (z medianą czasu obserwacji wynoszącą 2,64 roku) nie były dostępne wystarczające dane dotyczące przeżycia ogólnego i nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami otrzymującymi różne leczenie w populacji z nadekspresją receptora HER2; nie uległo to zmianie podczas dodatkowej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosząca >7,5 roku; Tabela 7). Tabela 7 Czas przeżycia całkowitego (OS) – wyniki badania EGF30008 (wyłącznie w populacji z nadekspresją receptora HER2)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tyverb 1500 mg na dobę + letrozol 2,5 mg na dobęN = 111	Letrozol 2,5 mg ma dobę+ placebo N = 108
Zaplanowana wcześniej analiza OS (przeprowadzona na etapie końcowej analizy PFS, 03 czerwca 2008)
Mediana czasu obserwacji (lata)	2,64	2,64
Zgon (%)	50 (45)	54 (50)
Współczynnik ryzykaa (95% CI), wartość pb	0,77 (0,52, 1,14); 0,185
Końcowa analiza OS (analiza post-hoc, 07 sierpnia 2013)
Mediana czasu obserwacji (lata)	7,78	7,55
Zgon (%)	86 (77)	78 (72)
Współczynnik ryzyka (95% CI), wartość p	0,97 (0,07, 1,33); 0,848
Mediana wyników analizy Kaplana-Meiera; Współczynnik ryzyka i wartość p modelu regresji Coxa dostosowane do istotnych czynników prognostycznych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Estymacja współczynnika ryzyka terapii, gdzie <1 oznacza mniejsze ryzyko dla 2,5 mg letrozolu + 1500 mg lapatynibu w porównaniu do 2,5 mg letrozolu + placebo. b. P-wartość modelu regresji Coxa, w zależności od ogniska choroby i potwierdzonego w trakcie kwalifikacji do wcześniejszego leczenia uzupełniającego. Elektrofizjologia serca Wpływ lapatynibu na odstęp QT był oceniany w pojedynczo zaślepionym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo z pojedynczą sekwencją (placebo i aktywne leczenie) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (EGF114271) (n=58). Podczas 4-dniowego okresu leczenia pacjentom podano trzy dawki odpowiadające placebo w odstępach co 12 godzin rano i wieczorem w dniu 1. oraz rano w dniu 2. Następnie w ten sam sposób podawano trzy dawki lapatynibu w wysokości 2 000 mg. Pomiary, w tym zapis elektrokardiograficzny (EKG) i pobranie próbek do badań farmakokinetycznych były wykonywane na początku badania oraz w tych samych punktach czasowych w dniu 2. i w dniu 4.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji możliwej do oceny (n=37) obserwowano maksymalny średni ΔΔQTcF (90% CI) 8,75 ms (4,08; 13,42) po 10 godzinach od przyjęcia trzeciej dawki lapatynibu w wysokości 2 000 mg. Wartość ΔΔQTcF przekroczyła próg 5 ms, a górna granica 90% CI przekroczyła próg 10 ms w wielu punktach czasowych. Wyniki otrzymane w populacji do oceny farmakodynamiki (n=52) były zgodne z wynikami otrzymanymi w populacji możliwej do oceny [maksymalna wartość ΔΔQTcF (90% CI) 7,91 ms (4,13; 11,68) obserwowana 10 godzin po przyjęciu trzeciej dawki lapatynibu 2 000 mg]. Istnieje dodatnia korelacja między stężeniami lapatynibu w osoczu a ΔΔQTcF. Lapatynib osiągał maksymalne średnie stężenie wynoszące 3920 (3450-4460) ng/ml (średnia geometryczna/95% CI), przekraczając średnią geometryczną C max ss i wartości 95% CI obserwowane po zastosowaniu zatwierdzonych schematów dawkowania.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można spodziewać się dodatkowego zwiększenia maksymalnej ekspozycji na lapatynib, jeśli lapatynib będzie wielokrotnie przyjmowany z pokarmem (patrz punkt 4.2 i 5.2) lub jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Gdy lapatynib jest stosowany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, należy spodziewać się, że odstęp QTc wydłuży się o 16,1 ms (12,6-20,3 ms), co wykazano w prognozowaniu opartym na modelu predykcyjnym (patrz punkt 4.4). Wpływ żywności na ekspozycję lapatynibu Biodostępność i przez to stężenie lapatynibu w osoczu są zwiększone przez pożywienie, w zależności od jego zawartości oraz tego, kiedy posiłek został przyjęty. Podawanie lapatynibu jedną godzinę po posiłku powoduje w przybliżeniu 2-3 krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do podawania jedną godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tyverb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita biodostępność lapatynibu po podaniu doustnym jest nieznana, ale jest niepełna i zmienna (około 70% współczynnik zmienności w AUC). Stężenia w surowicy pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 godziny (zakres od 0 do 1,5 godziny). Maksymalne stężenie osoczowe (C max ) lapatynibu osiągane jest około 4 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym podczas codziennego stosowania dawki 1250 mg średnia geometryczna (współczynnik zmienności) wartości C max wynosi 2,43 (76%) µg/ml i wartości AUC 36,2 (79%) µg*hr/ml. Systemowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się, kiedy podawany jest on razem z jedzeniem. Wartości AUC były odpowiednio około 3 razy i 4 razy większe (C max około 2,5 i 3 razy większe), kiedy lapatynib podawany był z jedzeniem o małej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu [500 kalorii]) lub z jedzeniem o dużej zawartości tłuszczu (50% tłuszczu [1000 kalorii]), w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na lapatynib jest także uzależniona od czasu podania w stosunku do spożycia posiłku. W porównaniu do podawania 1 godzinę przed śniadaniem niskotłuszczowym, średnie wartości AUC były odpowiednio, w przybliżeniu 2- i 3-krotnie większe, kiedy lapatynib był podawany 1 godzinę po nisko- lub wysokotłuszczowym posiłku. Dystrybucja Lapatynib silnie wiąże się (więcej niż 99%) z albuminami i alfa-1 kwaśnymi glikoproteinami. Badania in vitro wskazują, że lapatynib jest substratem dla białek transportujących BCRP (ABCG1) i p- glikoproteiny (ABCB1). Wykazano in vitro , że lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje te pompy transportujące, podobnie jak transporter wychwytu wątrobowego OATP 1B1, (wartości IC 50 były równe 2,3 µg/ml). Kliniczne znaczenie tych działań dla farmakokinetyki innych produktów leczniczych czy aktywności farmakologicznej innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych nie jest znane.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lapatynib jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8, do różnych utlenionych metabolitów, z których żaden nie stanowi więcej niż 14% dawki wydalanej z kałem lub 10% stężenia lapatynibu w osoczu. Lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje in vitro CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 µg/ml) i CYP2C8 (0,3 µg/ml). Lapatynib nie hamuje w istotny sposób następujących enzymów ludzkich mikrosomów wątrobowych: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 czy enzymów UGT ( in vitro wartości IC 50 były większe lub równe 6,9 µg/ml). Eliminacja Okres półtrwania lapatynibu mierzony po podaniu pojedynczej dawki zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Jednakże, podczas codziennego dawkowaniu lapatynibu stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 6 do 7 dni, co wskazuje na efektywny okres półtrwania 24 godziny. Lapatynib jest głównie eliminowany drogą metabolizmu przez CYP3A4/5. Wydzielanie do żółci może również mieć udział w eliminacji.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zasadniczą drogą wydalania lapatynibu i jego metabolitów jest kał. Ilość niezmienionego lapatynibu w kale osiąga medianę 27% (zakres od 3 do 67%) dawki podanej doustnie. Mniej niż 2% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem (w postaci lapatynibu i jego metabolitów). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Dostępne dane wskazują, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badano farmakokinetykę lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi (n = 8) lub ciężkimi (n = 4) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, 7-9 punktów w skali Child-Pugh i powyżej 9 punktów) i u 8 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Systemowa ekspozycja (AUC) na lapatynib po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyła się o około 56% i 85% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badano działanie lapatynibu u ciężarnych szczurów i królików, którym podawano doustnie dawki 30, 60, 120 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania teratogennego, jednakże u szczurów po zastosowaniu dawki  60 mg/kg mc./dobę (4-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi) stwierdzono mniejsze anomalie (lewostronne położenie tętnicy pępowinowej, żebro szyjne, przedwczesne kostnienie). U królików stosowanie lapatynibu związane było z toksycznością matczyną po zastosowaniu dawek 60 i 120 mg/kg mc./dobę (8% i 23% oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi, odpowiednio) i poronieniami po zastosowaniu dawki 120 mg/kg mc./dobę. Po zastosowaniu dawek  60 mg/kg mc./dobę stwierdzano zmniejszenie masy płodów i mniejsze zaburzenia układu szkieletowego. W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju u szczurów, obserwowano zmniejszenie przeżycia młodych pomiędzy dniem narodzin i 21.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniem życia po zastosowaniu dawki 60 mg/kg mc./dobę lub większej (5-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Największa dawka nie dająca takich efektów wynosiła w tym badaniu 20 mg/kg mc./dobę. W badaniach rakotwórczości po doustnym podaniu lapatynibu odnotowano ciężkie zmiany skórne po podaniu największych badanych dawek, po których ekspozycja na lek oceniana na podstawie AUC była do dwóch razy większa u myszy i samców szczurów i do 15 razy większa u samic szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów w niektórych grupach stwierdzono zwiększenie częstości występowania łagodnych naczyniaków krezkowych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono również zwiększenie częstości występowania zawałów nerki oraz martwicy brodawek nerkowych u samic szczurów po ekspozycji 7 i 10 razy większej w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało określone. U szczurów nie stwierdzono wpływu na czynność gonad męskich i żeńskich, kojarzenie się lub płodność po zastosowaniu dawek do 120 mg/kg mc./dobę (samice) i do 180 mg/kg mc./dobę (samce) (8-krotność i 3-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Wpływ na płodność człowieka nie jest znany. Nie stwierdzono działania klastogennego ani mutagennego lapatynibu w serii testów obejmujących test aberracji chromosomów chomika chińskiego, płytkowy test Amesa, test aberracji chromosomów ludzkich limfocytów i test aberracji chromosomów szpiku kostnego szczura in vivo .

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K30) Glikolan sodowy skrobi (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (400) Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry 2 lata Butelki 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tyverb jest dostępny w blistrach lub w butelkach. Blistry Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Tyverb / kapecytabina Każde opakowanie produktu leczniczego Tyverb zawiera 70 tabletek powlekanych w blistrach (poliamid / aluminium / polichlorek winylu / aluminium) po 10 tabletek każdy. Każdy blister ma na środku perforację umożliwiającą podzielenie go na części zawierające dobową dawkę 5 tabletek.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawiera 140 tabletek powlekanych (2 opakowania po 70 tabletek). Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Tyverb / inhibitor aromatazy Każde opakowanie produktu leczniczego Tyverb zawiera 84 tabletki powlekane w blistrach (poliamid / aluminium / polichlorek winylu / aluminium) po 12 tabletek każdy. Każdy blister ma na środku perforację umożliwiającą podzielenie go na części zawierające dobową dawkę 6 tabletek. Butelki Tyverb jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 70, 84, 105 lub 140 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nerlynx, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera maleinian neratynibu w ilości równoważnej 40 mg neratynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Czerwone, owalne tabletki powlekane z napisem „W104” wytłoczonym po jednej stronie. Wymiary tabletki: 10,5 mm x 4,3 mm, grubość: 3,1 mm.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Nerlynx jest wskazany w przedłużonym leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z wczesną postacią raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych i nadmierną ekspresją/amplifikacją receptora HER2, którzy zakończyli leczenie uzupełniające oparte na trastuzumabie mniej niż rok temu.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Nerlynx powinien rozpocząć i kontrolować lekarz mający doświadczenie w podawaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Nerlynx wynosi 240 mg (sześć tabletek po 40 mg), podawane doustnie raz na dobę, nieprzerwanie przez okres jednego roku. Produkt leczniczy Nerlynx należy przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano. Pacjenci powinni rozpocząć leczenie w ciągu 1 roku od zakończenia terapii trastuzumabem. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Zaleca się, aby dawkowanie produktu leczniczego Nerlynx modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania i poziom tolerancji indywidualnie dla każdego z pacjentów. Postępowanie w przypadku niektórych działań niepożądanych może obejmować przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki zgodnie z informacjami podanymi w Tabelach 1, 2, 3 i 4.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u pacjentów, u których:  Brak powrotu toksyczności związanej z leczeniem do stopnia 0-1,  W przypadku toksyczności, która skutkuje opóźnieniem leczenia o >3 tygodnie, lub  U pacjentów nietolerujących dawki 120 mg na dobę. W innych sytuacjach klinicznych może zachodzić konieczność dostosowania dawkowania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. nietolerowany poziom toksyczności, utrzymujące się działania niepożądane stopnia 2. itp.). Tabela 1: Dostosowanie dawki produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka produktu leczniczego Nerlynx
Zalecana dawka początkowa	240 mg na dobę
Redukcja pierwszej dawki	200 mg na dobę
Redukcja drugiej dawki	160 mg na dobę
Redukcja trzeciej dawki	120 mg na dobę

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Dostosowanie dawki i leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Nerlynx - ogólny poziom toksyczności *

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności†	Działanie
Stopień 3.	Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx do czasu zmniejszenia do stopnia 0-1 lub poziomu wyjściowego w ciągu 3 tygodni od czasu wstrzymania leczenia. Następnie należywznowić leczenie produktem leczniczym Nerlynx w zmniejszonej dawce. Jeśli toksyczność stopnia 3. nie zmniejszy się w ciągu3 tygodni, należy całkowicie odstawić produkt leczniczy Nerlynx.
Stopień 4.	Należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

* Informacje dotyczące postępowania w przypadku biegunki i hepatotoksyczności, patrz Tabela 3 i Tabela 4. † Według CTCAE wersja 4.0 Dostosowanie dawki w przypadku biegunki Postępowanie w przypadku biegunki wymaga prawidłowego stosowania leków przeciwbiegunkowych, zmiany diety oraz właściwej modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Nerlynx. Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia biegunki podano w Tabeli 3. Tabela 3: Dostosowanie dawki w przypadku biegunki

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Poziom nasilenia biegunki*	Działanie

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Biegunka stopnia 1. [zwiększenie liczby stolców o <4 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową]  Biegunka stopnia 2. [zwiększenie liczby stolców o 4-6 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową] utrzymująca się przez <5 dni  Biegunka stopnia 3. [zwiększenie liczby stolców do ≥ 7 na dobę w porównaniu z wartością wyjściową; nietrzymanie stolca; wskazana hospitalizacja; powodująca ograniczenia w codziennych czynnościach pielęgnacyjnych] utrzymująca się przez ≤ 2 dni  Należy dostosować leczenie przeciwbiegunkowe  Zmiany w diecie  Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu.  Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1. lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Poziom nasilenia biegunki*	Działanie

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Dowolnego stopnia z cechami powikłania †  Biegunka stopnia 2., utrzymująca się przez 5 dni lub dłużej ‡  Biegunka stopnia 3., utrzymująca się przez okres od 2 dni do 3 tygodni ‡  Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx  Zmiany w diecie  Należy przyjmować płyny w ilości ok. 2 litrów, aby nie dopuścić do odwodnienia organizmu.  Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu jednego tygodnia lub w krótszym czasie, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w tej samej dawce.  Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia 0-1 w czasie dłuższym niż jeden tydzień, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Nerlynx w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1).  Po zmniejszeniu się nasilenia do stopnia 0-1 lub wartości wyjściowej można rozważyć wznowienie profilaktycznego leczenia przeciwbiegunkowego, w stosownych przypadkach, przy każdym podaniu produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkt 4.4).  Jeśli biegunka stopnia 3.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

utrzymuje się przez ponad 3 tygodnie, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.  Biegunka stopnia 4. [zagrażająca życiu; wskazana pilna interwencja]  Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx  Poziom nasilenia biegunki powróci do stopnia 2. lub wyższego przy dawce 120 mg na dobę  Należy całkowicie przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx * Według CTCAE wersja 4.0 † Cechy powikłania obejmują odwodnienie organizmu, gorączkę, niedociśnienie, niewydolność nerek lub neutropenię stopnia 3. lub 4. ‡ Pomimo leczenia z zastosowaniem optymalnej terapii. Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności Wskazówki dotyczące dostosowania dawkowania produktu leczniczego Nerlynx w przypadku wystąpienia toksyczności wątrobowej podano w Tabeli 4. (patrz punkt 4.4). Tabela 4: Dostosowanie dawki w przypadku hepatotoksyczności

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
LUB

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Stopień 3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>5-20 x górna granica normy)  Stopień 3. bilirubina (>3-10 x GGN)  Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx do czasu powrotu do poziomu stopnia 0-1.  Ocena alternatywnych przyczyn  Leczenie produktem leczniczym Nerlynx należy wznowić z zastosowaniem kolejnej niższej dawki, jeżeli stopień nasilenia zmniejszy się do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni. W przypadku wystąpienia wzrostu aktywności ALT lub stężenia bilirubiny stopnia 3. pomimo redukcji jednej dawki, należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Poziom nasilenia hepatotoksyczności*	Działanie
LUB

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Jeśli hepatotoksyczność stopnia 3. utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy przerwać stosowanie leku Nerlynx na stałe  Stopień 4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) (>20 x górna granica normy)  Stopień 4. bilirubina (>10 x GGN)  Należy całkowicie przerwać stosowanie produktu leczniczego Nerlynx  Ocena alternatywnych przyczyn GGN = górna granica normy, ALT = aminotransferaza alaninowa * Według CTCAE wersja 4.0 Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną dawkę należy przyjąć zgodnie z przyjętym schematem dawkowania (patrz punkt 4.9). Grejpfruty i granaty W trakcie leczenia neratynibem nie zaleca się spożywania grejpfrutów, granatów ani soku grejpfrutowego lub granatowego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Stosowanie inhibitorów CYP3A4/Pgp Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Nerlynx: - do 40 mg (jedna tabletka 40 mg), podawanych raz na dobę razem z silnym inhibitorem CYP3A4/Pgp. - do 40 mg (jedna tabletka) przyjmowanych raz na dobę z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/Pgp. Jeśli jest dobrze tolerowany, należy zwiększyć do 80 mg przez co najmniej 1 tydzień, następnie do 120 mg przez co najmniej 1 tydzień i do 160 mg, jako maksymalnej dawki dobowej. Pacjenta należy uważnie monitorować, zwłaszcza wpływ na przewód pokarmowy, w tym biegunka i hepatotoksyczność. Po zakończeniu podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4/Pgp należy wznowić leczenie z zastosowaniem uprzednio stosowanej dawki 240 mg produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Antagoniści receptora H 2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy W przypadku jednoczesnego leczenia antagonistami receptora H 2 produkt leczniczy Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H 2 . Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2) . Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego nie jest wymagana modyfikacja dawki. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (Child- Pugh A lub B) nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku ≥ 85 lat. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Nerlynx u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka piersi. Sposób podawania Produkt leczniczy Nerlynx jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Tabletek nie należy rozkruszać ani rozpuszczać. Należy je przyjmować z jedzeniem, najlepiej rano (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoformy CYP3A4/Pgp cytochromu P450, takimi jak (patrz punkty 4.5 i 5.2):  karbamazepina, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe),  ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (produkt ziołowy),  ryfampicyna (lek przeciwprątkowy). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx zgłaszano biegunkę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Biegunka może mieć ciężki przebieg i doprowadzić do odwodnienia organizmu. Ogólnie biegunka występuje na wczesnym etapie leczenia, w ciągu pierwszego lub drugiego tygodnia przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, i może nawracać. Pacjentów należy poinformować o konieczności wdrożenia leczenia profilaktycznego z zastosowaniem leków przeciwbiegunkowych w momencie przyjęcia pierwszej dawki produktu leczniczego Nerlynx oraz regularnego dawkowania leków przeciwbiegunkowych w okresie pierwszych 1-2 miesięcy leczenia produktem leczniczym Nerlynx, aby utrzymać wydalanie na poziomie 1-2 stolców na dobę. Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) są w większym stopniu narażeni na niewydolność nerek i odwodnienie organizmu, co może stanowić powikłanie biegunki.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie monitorować stan pacjentów w tej grupie wiekowej. Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami układu pokarmowego Pacjenci z istotnymi przewlekłymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, którym towarzyszy biegunka jako podstawowy objaw, nie zostali włączeni do badania głównego. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w większym stopniu narażeni na powikłania w postaci odwodnienia organizmu w przypadku wystąpienia biegunki. Należy uważnie monitorować stan pacjentów z takimi zaburzeniami (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx zaobserwowano występowanie hepatotoksyczności. Wyniki testów wątrobowych, z uwzględnieniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz stężenia bilirubiny całkowitej, należy kontrolować w 1-tygodniowych odstępach, następnie raz w miesiącu w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia i co 6 tygodni w późniejszym okresie leczenia lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpi biegunka o nasileniu ≥ stopnia 3., wymagająca leczenia z zastosowaniem dożylnego podawania płynów, lub jakiekolwiek objawy hepatotoksyczności, np. nasilenie uczucia zmęczenia, nudności, wymioty, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha bądź tkliwość, gorączka, wysypka, eozynofilia, należy przeprowadzić ocenę pod kątem zmian w wynikach testów wątrobowych. W czasie oceny hepatotoksyczności należy również zebrać wyniki dotyczące stężenia poszczególnych frakcji bilirubiny i czasu protrombinowego. Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem aktywności receptora HER2. Produkt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF) poniżej dolnej granicy normy lub z istotnymi chorobami serca. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka kardiologicznego należy monitorować czynności serca, z uwzględnieniem oceny LVEF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy Leczenie zwiększające pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (patrz punkty 4.5 i 5.2). W przypadku antagonistów receptora H 2 i produktów leczniczych zobojętniających kwas żołądkowy należy odpowiednio zmodyfikować podawanie leku (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2). Ciąża Neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży (patrz punkt 4.6). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Leczenie produktem leczniczym Nerlynx wiąże się z występowaniem zaburzeń skóry i tkanek podskórnych. Należy uważnie monitorować pacjentów z objawowymi zaburzeniami skóry i tkanki podskórnej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie skojarzone z inhibitorami CYP3A4 oraz Pgp Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i Pgp ze względu na ryzyko zwiększonego narażenia na neratynib. Jeśli nie można uniknąć stosowania inhibitora, należy dostosować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2). Grejpfruty i granaty Sok grejpfrutowy lub granatowy może hamować aktywność CYP3A4 i (lub) Pgp, dlatego w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.5). Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp Leczenie skojarzone z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i Pgp nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do obniżenia skuteczności neratynibu (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie skojarzone z substratami Pgp Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych substancji na neratynib Neratynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem Pgp. Induktory CYP3A4/Pgp Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/Pgp znacząco zmniejszały narażenie na neratynib. Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi induktorami CYP3A4/Pgp jest przeciwwskazane (np. silne induktory: fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna lub produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Jednoczesne stosowanie neratynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane, ponieważ może również prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia (np. umiarkowane induktory: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon, deksametazon) (patrz punkty 4.3 i 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4/Pgp Badania kliniczne i prognozy oparte na modelach wykazały, że jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/Pgp znacząco zwiększały narażenie na neratynib. Dlatego jednoczesne stosowanie neratynibu z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4/Pgp jest niezalecane (np. silne inhibitory: atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, troleandomycyna, worykonazol i kobicystat; umiarkowane inhibitory: cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, flukonazol, erytromycyna, fluwoksamina i werapamil). Jeżeli uniknięcie podawania inhibitora jest niemożliwe, należy odpowiednio skorygować dawkę produktu leczniczego Nerlynx (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Grejpfruty, granaty oraz sok grejpfrutowy/granatowy mogą również wpływać na wzrost stężenia neratynibu w osoczu i należy unikać ich spożywania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 i produkty lecznicze zobojętniające kwas żołądkowy Poziom rozpuszczalności neratynibu in vitro zależy od odczynu pH. Jednoczesne leczenie produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może zmniejszać absorpcję neratynibu, w ten sposób zmniejszając narażenie ogólnoustrojowe. Nie zaleca się stosowania jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej (PPI) (np. z omeprazolem lub lanzoprazolem) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nerlynx należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed przyjęciem lub 10 godzin po przyjęciu antagonisty receptora H 2 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Między przyjęciem dawki produktu leczniczego Nerlynx a przyjęciem dawki produktu leczniczego zobojętniającego kwas żołądkowy należy zachować odstęp czasowy co najmniej 3 godzin (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Loperamid podawany w leczeniu biegunki W badaniu klinicznym wykazano, że nie ma istotnych klinicznie różnic w zakresie narażenia na neratynib między pacjentami przyjmującymi loperamid a nieprzyjmującymi go (patrz punkt 5.2). Wpływ neratynibu na inne substancje Antykoncepcja hormonalna Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności ogólnoustrojowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową (patrz punkt 4.6). Białko nośnikowe - glikoproteina P W badaniach in vitro wykazano, że neratynib jest inhibitorem transporterów glikoproteiny P (Pgp). Potwierdzono to w badaniu klinicznym z wykorzystaniem digoksyny jako substratu, która doprowadziła do wzrostu C max o 54% i AUC o 32%.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Fakt ten może być istotny klinicznie dla pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, których wchłanianie odbywa się przy udziale transporterów Pgp w układzie pokarmowym (np. digoksyna, kolchicyna, dabigatran, fenytoina, statyny, cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus).Pacjentów tych należy uważnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Białko nośnikowe oporności raka piersi Badania in vitro sugerują, że neratynib może hamować działanie białek oporności raka piersi (BCRP) w jelitach. Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami białek oporności raka piersi (BCRP). Ponieważ jednoczesne przyjmowanie neratynibu z substratami BCRP może powodować zwiększenie narażenia na nie, stan pacjentów nimi leczonych (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) należy uważnie monitorować (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym oraz antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Badania na zwierzętach wykazały, że neratynib może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom w okresie ciąży. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez maksymalnie 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia produktem leczniczym Nerlynx oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie jest wiadomo, czy produkt leczniczy Nerlynx powoduje zmniejszenie skuteczności systemowo działających hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące systemowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować również metodę barierową. Mężczyźni powinni stosować metodę barierową antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Nerlynx u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono letalne działanie na zarodek i płód oraz nieprawidłowości morfologiczne płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Nerlynx nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga zastosowania leczenia neratynibem. Jeżeli neratynib jest stosowany w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy neratynib jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionych piersią noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie produktem leczniczym Nerlynx, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania produktu leczniczego dla matki oraz korzyści karmienia piersią dla dziecka.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność kobiet lub mężczyzn. Nie stwierdzono żadnych istotnych zmian w parametrach płodności szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkowaniu do 12 mg/kg/dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nerlynx wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane zgłaszane dla neratynibu obejmowały uczucie zmęczenia, zawroty głowy, odwodnienie organizmu i omdlenia. Przy ocenie zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających osądu, umiejętności motorycznych lub poznawczych (kognitywnych) należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały biegunkę (93,6%) o różnym stopniu nasilenia, nudności (42,5%), uczucie zmęczenia (27,3%), wymioty (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypkę (15,4%), zmniejszony apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) oraz skurcze mięśni (10,0%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 były biegunka (stopnia 3.: 36,9% i stopnia 4.: 0,2%) oraz wymioty (stopnia 3.: 3,4% i stopnia 4.: 0,1%). Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie obejmowały biegunkę (1,9%), wymioty (1,3%), odwodnienie organizmu (1,1%), nudności (0,5%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (0,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,4%), ból brzucha (0,3%), uczucie zmęczenia (0,3%) oraz zmniejszenie apetytu (0,2%).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej wyszczególniono działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących neratynib na podstawie oceny zsumowanych danych dla 1710 pacjentów. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: Bardzo często ( ≥ 1/10) Często ( ≥ 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( ≥ 1/1000 do <1/100) Rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepożądane w wyniku przyjmowania produktu leczniczego Nerlynx w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z rakiem piersi

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Omdlenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	Krwawienia z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności, bólbrzucha, ból w górnej części brzucha i zapalenie jamy ustnej1
Często	Wzdęcia, suchość w ustach i dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Wzrost aktywności aminotransferazyalaninowej oraz wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Niezbyt często	Wzrost stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka2
Często	Zaburzenia paznokci3, pękanie skóry i suchość skóry

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi
Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne	Często	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 W tym zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze na błonie śluzowej jamy ustnej oraz zapalenie błony śluzowej. 2. W tym wysypka, wysypka rumieniowata, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem i wysypka grudkowa. 3. W tym zaburzenia paznokci, zanokcica, onycholiza i odbarwienie paznokci. Opis wybranych działań niepożądanych Biegunka Z grupy 1660 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii bez profilaktyki loperamidowej, u 94,6% wystąpił co najmniej 1 epizod biegunki. Biegunka stopnia 3. została stwierdzona u 37,5% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx. U 0,2% pacjentów wystąpiła biegunka stopnia 4. Z powodu biegunki 1,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx było hospitalizowanych. Ogólnie biegunka występowała w pierwszym miesiącu, przy czym 83,6% pacjentów zgłosiło taki szkodliwy wpływ w pierwszym tygodniu, 46,9% w drugim tygodniu, 40,2% w trzecim tygodniu, a 43,2% w czwartym tygodniu (mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynosiła 2 dni).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania pojedynczego epizodu biegunki wynosiła 2 dni, niezależnie od stopnia nasilenia. Mediana skumulowanego czasu trwania biegunki wynosiła 59 dni, niezależnie od stopnia nasilenia, a mediana skumulowanego czasu trwania biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. Biegunka była również najczęściej występującym działaniem niepożądanym, które stanowiło przyczynę przerwania leczenia. W przypadku 14,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx bez profilaktyki loperamidowej przerwano leczenie w wyniku wystąpienia biegunki. Dawka została zmniejszona u 24,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx. Wysypka U 16,7% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka. Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 13,3% i 2,9%; u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka stopnia 3. Zaburzenia paznokci U 7,8% pacjentów leczonych tylko produktem leczniczym Nerlynx wystąpiły zaburzenia paznokci.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 6,2% i 1,4%. U 0,2% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Nerlynx stwierdzono zaburzenia paznokci stopnia 3. U 0,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx przerwano leczenie w wyniku wystąpienia zarówno wysypki, jak i zaburzeń paznokci. Hepatotoksyczność Działania niepożądane związane z wątrobą w badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004) były zgłaszane częściej w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (12,4% wobec 6,6%), przede wszystkim ze względu na wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (8,5% wobec 3,2%), aminotransferazy asparaginianowej (AST) (7,4 wobec 3,3%) oraz wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,1% wobec 1,1%). Działania niepożądane stopnia 3. były zgłaszane przez 1,6% wobec 0,5% pacjentów, a działania niepożądane stopnia 4.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

– przez 0,2% wobec 0,1% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności ALT stopnia 3. był zgłaszany przez 1,1% wobec 0,2% pacjentów, a wzrost aktywności ALT stopnia 4. – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Wzrost aktywności AST stopnia 3. był zgłaszany przez 0,5% wobec 0,3% pacjentów, a wzrost aktywności AST stopnia 4 – przez 0,2% wobec 0,0% pacjentów odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx i grupie otrzymującej placebo. Nie zgłaszano działań niepożądanych stopnia 3. lub stopnia 4. związanych ze wzrostem stężenia bilirubiny we krwi. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), średnia wieku wynosiła 52 lata w grupie leczonej produktem leczniczym Nerlynx, 1236 pacjentów w wieku <65 lat, 172 pacjentów w wieku ≥ 65 lat, z których 25 było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Częstość przerywania leczenia wskutek wystąpienia działań niepożądanych była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu do grupy pacjentów w wieku <65 lat. W grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx wartości te wynosiły odpowiednio 44,8% i 25,2%. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 7,0% wobec 5,7% pacjentów (w wieku <65 lat) oraz 9,9% wobec 8,1% pacjentów (w wieku ≥ 65 lat). Ciężkie działania niepożądane, najczęściej zgłaszane w grupie pacjentów w wieku ≥ 65 lat, obejmowały wymioty (2,3%), biegunkę (1,7%), odwodnienie organizmu (1,2%) oraz niewydolność nerek (1,2%). Działania niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia były przyczyną hospitalizacji w grupie leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u 6,3% wobec 4,9% pacjentów w wieku <65 lat oraz 8,7% wobec 8,1% pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Wpływ rasy W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), częstość występowania zdarzeń niepożądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE) w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów była wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej leczonych produktem leczniczym Nerlynx niż u pacjentów rasy kaukaskiej (56,4% wobec 34,5%), lecz porównywalna u pacjentów otrzymujących placebo (24,9% wobec 22,8%). Na podstawie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania dla 1710 pacjentów leczonych produktem leczniczym Nerlynx w monoterapii stwierdzono większą częstość występowania toksyczności dermatologicznej u pacjentów rasy azjatyckiej (57,1%) w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej (34,6%). W analizie zsumowanych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania większość zdarzeń TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów u pacjentów rasy azjatyckiej była stopnia 1. (43,3%) i stopnia 2.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

(12,3%); u pacjentów rasy kaukaskiej częstość występowania zdarzeń stopnia 1. i stopnia 2. wynosiła odpowiednio 25,6% i 7,8%. Częstość występowania zdarzeń stopnia 3. była podobna u pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej (1,6% wobec 1,0%). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów pomiędzy podgrupami pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Najczęstszymi zdarzeniami TEAE w kategorii „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej” wg klasyfikacji układów i narządów, które występowały częściej u pacjentów rasy azjatyckiej niż u pacjentów rasy kaukaskiej, były wysypka (29,4% wobec 13,5%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,9% wobec 1,0%) i trądzikopodobne zapalenie skóry (6,0 wobec 1,0%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego antidotum, a korzyści ze stosowania hemodializy w leczeniu przedawkowania produktu leczniczego Nerlynx nie zostały zbadane. W przypadku przedawkowania należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i zastosować ogólne leczenie objawowe. W warunkach badania klinicznego działania niepożądane związane z przedawkowaniem obejmowały najczęściej biegunkę z towarzyszącymi nudnościami lub bez nudności, wymioty i odwodnienie organizmu. W badaniu z eskalacją dawki z udziałem zdrowych ochotników produkt leczniczy Nerlynx podawano doustnie w pojedynczych dawkach do 800 mg. Częstość występowania i poziom nasilenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunka, ból brzucha, nudności i wymioty) wydawały się być zależne od dawki. W badaniach klinicznych nie stosowano produktu leczniczego Nerlynx w pojedynczych dawkach większych niż 800 mg.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EH02 Mechanizm działania Neratynib jest nieodwracalnym panerytroblastycznym homologiem onkogenu wirusowego białaczki (ERBB), inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który blokuje transdukcję sygnału mitogenicznego czynnika wzrostu poprzez kowalencyjne wiązanie się z wysokim powinowactwem w miejscu wiązania ATP w 3 receptorach naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR): EGFR (kodowanego przez ERBB1), HER2 (kodowanego przez ERBB2) oraz HER4 (kodowanego przez ERBB4) lub ich aktywnych heterodimerów z HER3 (kodowanego przez ERBB3). To powoduje trwałe zahamowanie tych szlaków sprzyjających wzrostowi raka piersi z amplifikacją lub nadmierną ekspresją receptora HER2 bądź mutacją receptora HER2. Neratynib wiąże się z receptorem HER2, zmniejsza autofosforylację EGFR i HER2, na odcinku za szlakami sygnałowymi MAPK i AKT, oraz silnie hamuje namnażanie się komórek guza in vitro .

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Neratynib jest inhibitorem EGFR i (lub) linii komórek nowotworowych z ekspresją receptora HER2 przy komórkowym IC 50 na poziomie <100 nM. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), 2840 kobiet z wczesnym HER2-dodatnim rakiem piersi (potwierdzonym lokalnie na podstawie badań laboratoryjnych), które zakończyły leczenie uzupełniające trastuzumabem, przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grupy leczenia produktem leczniczym Nerlynx lub do grupy otrzymującej placebo raz na dobę przez okres jednego roku. Mediana wieku w populacji ITT (ang. Intention-to-treat – zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wynosiła 52 lata (59,9% pacjentek w wieku ≥ 50 lat, 12,3% pacjentek w wieku ≥ 65 lat); 81,0% pacjentek było rasy kaukaskiej, 2,6% rasy czarnej lub afroamerykańskiej, 13,6% rasy azjatyckiej oraz 2,9% innej rasy.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie wyjściowym 57,7% pacjentek miało dodatni status receptorów hormonalnych (definiowany jako ER-dodatni i (lub) PgR-dodatni), 27,2% pacjentek nie mało przerzutów do węzłów, 41,5% pacjentek miało przerzuty w jednym do trzech węzłów i 29,4% pacjentek miało przerzuty w czterech lub większej liczbie węzłów. Około 10% pacjentek miało guzy stopnia I, około 40% pacjentek miało guzy stopnia II i około 30% pacjentek miało guzy stopnia III. Mediana czasu od ostatniego leczenia uzupełniającego trastuzumabem do czasu randomizacji wynosiła 4,5 miesiąca. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (iDFS). Drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały przeżycie wolne od choroby (DFS), w tym raka przewodowego in situ (DFS-DCIS), czas do odległego nawrotu (TTDR), przeżycie wolne od przerzutów odległych (DDFS), kumulatywna częstość występowania wznowy w ośrodkowym układzie nerwowym i przeżycie całkowite (OS).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowa analiza wyników badania po 2 latach od randomizacji pokazała, że lek Nerlynx w istotnym stopniu zmniejszył ryzyko nawrotu choroby inwazyjnej lub śmierci o 33% (HR = 0,67 przy 95% CI (0,49, 0,91), dwustronna wartość p = 0,011) w populacji ITT. Tabela 6: Pierwszorzędowe 2-letnie wyniki dotyczące skuteczności - populacja ITT oraz pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż roku do zakończenia terapii trastuzumabem

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna	Szacunkowe 2-letnie przeżycie wolne od progresji1 [%]	Współczynnik ryzyka(95% CI)2	Wartość p3
	Populacja ITT
	Nerlynx(N=1420)	Placebo(N=1420)
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej	94,2	91,9	0,67(0,49; 0,91)	0,011
Przeżycie wolne od choroby, w tym raka przewodowego in situ	94,2	91,3	0,62(0,46; 0,84)	0,002
Przeżycie wolne od przerzutów odległych	95,3	94,0	0,75(0,52; 1,05)	0,110
Czas do odległego nawrotu choroby	95,5	94,2	0,74(0,52; 1,064)	0,102
Wznowa w OUN	0,92	1,16	–	0,586
	Pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jeden rok do zakończenia terapii trastuzumabem
	Nerlynx(N=671)	Placebo(N=668)	Współczynnik ryzyka(95% CI)4	Wartość p5
Przeżycie wolne od choroby inwazyjnej	95,3	90,9	0,50(0,31; 0,78)	0,003
Przeżycie wolne od choroby, w tym raka przewodowego in situ	95,3	90,1	0,45(0,28; 0,71)	<0,001
Przeżycie wolne od przerzutów odległych	96,1	93,0	0,53(0,31; 0,88)	0,015
Czas do odległego nawrotu choroby	96,3	93,3	0,53(0,30; 0,89)	0,018
Wznowa w OUN	0,34	1,01	–	0,189

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OUN = ośrodkowy układ nerwowy 1. Przeżycie wolne od progresji w zakresie wszystkich punktów końcowych, z wyłączeniem wznowy w OUN, w przypadku której podano kumulatywną częstość występowania. 2. Stratyfikowany model proporcjonalnego hazardu Coxa 3. Stratyfikowany dwustronny test log-rank dla wszystkich punktów końcowych, z wyjątkiem nawrotów CNS, dla których zastosowano metodę Graya. 4. Model proporcjonalnego ryzyka Coxa bez stratyfikacji 5 2-stronny test logarytmiczny rang bez stratyfikacji w zakresie wszystkich punktów końcowych, z wyłączeniem wznowy w OUN, w przypadku której zastosowano metodę Graya. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od choroby inwazyjnej– pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jednego roku do zakończenia terapii trastuzumabem

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prze ż ycie wolne od choroby inwazyjnej Liczba pacjentów w grupie ryzyka 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Liczba miesięcy po randomizacji

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Neratynib	671	606	593	577	559	539	517	486	309
Placebo	668	642	622	605	583	566	544	504	327

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentek z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż rok do zakończenia leczenia trastuzumabem, względną korzyść z leczenia produktem leczniczym Nerlynx w predefiniowanych podgrupach pacjentów przedstawiono na Rycinie 2. Rycina 2: Pacjentki z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż jednego roku do zakończenia terapii trastuzumabem, przeżycie wolne od choroby inwazyjnej według podgrup pacjentów Podgrupa Wszyscy pacjenci Liczba pacjentów 1339. Współczynnik ryzyka Liczba pacjentów z progresją (Neratynib vs. Placebo) 26 vs. 55 HR (95% CI) 0.50 (0.31, 0.78) Ocena stopnia zajęcia węzłów chłonnych Brak przerzutów do węzłów Liczna zajętych węzłów1-3 Liczna zajętych węzłów ≥ 4 321 595 393 3 vs. 9 13 vs. 17 10 vs. 26 0.37 (0.08, 1.25) 0.74 (0.35, 1.51) 0.43 (0.20, 0.87) Przed terapią trastuzumabem Leczenie równoczesne 855 18 vs. 37 0.53 (0.30, 0.93) Leczenie sekwencyjne 484 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 8 vs.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

18 0.43 (0.17, 0.95) Lepsze wyniki w grupie przyjmującej neratynib Lepsze wyniki w grupie przyjmującej placebo Uwaga: Pacjentki (n = 30), których stan węzłowy był nieznany, nie zostały uwzględnione, ponieważ nie można było oszacować HR. U pacjentek z ujemnym statusem receptorów hormonalnych, niezależnie od czasu trwania terapii trastuzumabem, współczynnik ryzyka dla iDFS po 2 latach wynosił 0,94 przy 95% CI (0,61; 1,46). W tej populacji nie określono skuteczności. W przypadku ok. 75% pacjentek uzyskano zgodę na przedłużony okres obserwacji w wymiarze ponad 24 miesięcy. Pacjentki z brakującymi danymi były wykluczane z badania w ostatnim dniu oceny. Chociaż korzyść z leczenia produktem leczniczym Nerlynx w porównaniu do placebo utrzymała się po upływie pięciu lat, nie można w wiarygodny sposób ocenić wielkości efektu.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji OS dla populacji ITT wyniosła 8,06 roku, (8,03 roku w grupie leczonej neratynibem i 8,10 roku w grupie placebo), przy czym łącznie obserwowano 1542 (54,3%) pacjentek pod kątem przeżycia przez 8 lub więcej lat, 746 (52,5%) w grupie leczonej neratynibem i 796 (56,1%) w grupie placebo. Liczba zgonów wyniosła 264 (9,3%), przy czym 127 (8,9%) u pacjentek leczonych neratynibem i 137 (9,6%) u pacjentek otrzymujących placebo. Nie było statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia całkowitego między grupą leczoną produktem leczniczym Nerlynx i grupą placebo [HR 0,96 (95% CI: 0,75; 1,22)] w populacji ITT przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 8,06 roku. U pacjentek z dodatnim statusem receptorów hormonalnych, którym brakowało mniej niż rok do zakończenia leczenia trastuzumabem, mediana czasu obserwacji wynosiła 8,0 lat w grupie otrzymującej neratynib i 8,1 roku w grupie placebo, przy łącznej obserwacji 1339 (47,1%) pacjentek dla przeżycia przez 8 lub więcej lat, 671 (23,6%) w grupie neratynibu i 668 (23,5%) w grupie placebo.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej subpopulacji liczba zgonów wyniosła 55 (8,2%) u pacjentek leczonych neratynibem i 68 (10,2%) u pacjentek otrzymujących placebo [HR 0,83 (95% CI, 0,58, 1,18)]. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Rozkład masy po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 200 mg neratynibu był badany u sześciu zdrowych uczestników. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawki 240 mg neratynibu absorpcja była wolna i szczytowe stężenie neratynibu w osoczu stwierdzono po ok. 7 godzinach od momentu podania. Pojedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z jedzeniem spowodowała zwiększenie C max i AUC odpowiednio o około 17% i 13% w porównaniu do podania produktu leczniczego na czczo. Pojedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z posiłkiem wysokotłuszczowym spowodowała zwiększenie C max i AUC odpowiednio o około 100%. W badaniu rozkładu masy całkowity odzysk (wydalanie z moczem i kałem) nienaruszonego neratynibu i metabolitów pokazuje, że frakcja wchłonięta dla neratynibu wynosi co najmniej 10%, a prawdopodobnie więcej niż 20%. Co więcej, prognozy oparte na modelach sugerują, że całkowita wchłonięta frakcja z jelit (fa) wynosi 26%. Rozpuszczalność neratynibu in vitro zależy od pH.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Leczenie zwiększające pH w przewodzie pokarmowym może zmniejszać wchłanianie neratynibu, zmniejszając w ten sposób narażenie ogólnoustrojowe. Dystrybucja Stopień związania neratynibu z białkami osocza ludzkiego, w tym kowalencyjnego wiązania z albuminą surowicy ludzkiej (HSA), przewyższał 98%, niezależnie od stężenia badanego neratynibu. Neratynib wiąże się głównie z albuminami ludzkiej surowicy i ludzką kwaśną alfa-1 glikoproteiną (AAG). Wiązanie głównego metabolitu M6 (M6) z białkami ludzkiego osocza było większe niż 99% i niezależnie od badanych stężeń M6. W badaniach in vitro stwierdzono, że neratynib jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp) (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że neratynib i jego główny metabolit M6 nie są substratami transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1*1a i OATP1B3 przy 10 µM.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Neratynib jest metabolizowany przede wszystkim w mikrosomach wątrobowych przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez monooksygenazy zawierające flawinę (FMO). Wstępne profilowanie metabolitów w ludzkim osoczu wskazuje, że po podaniu doustnym neratynib jest metabolizowany w procesie oksydacji za pośrednictwem CYP3A4. Metabolity krążące obejmują N-tlenek pirydyny neratynibu (M3), N-demetyloneratynib (M6), N-tlenek dimetyloaminy neratynibu (M7) oraz śladowe ilości hydroksylowego N-tlenku neratynibu i bis-N-tlenku neratynibu (M11). Neratynib stanowi najbardziej znaczący składnik w osoczu i pośród krążących metabolitów (M2, M3, M6, M7 i M11) żaden nie przekracza 8% całkowitej ekspozycji na neratynib plus metabolit po doustnym podaniu neratynibu. Stwierdzono, że metabolity neratynibu, M3, M6, M7 i M11, mają podobną moc do neratynibu zarówno w badaniach na bazie enzymów in vitro (badania wiązania) lub na bazie komórek w stosunku do komórek ekspresji ERBB1, ERBB2 (HER2) i ERBB4.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ekspozycji w stanie równowagi neratynib zapewnia większość aktywności farmakologicznej (73%), z czego 20% zapewnia ekspozycja na M6, 6% zapewnia M3, a nieistotny udział (<1%) z AUC M7 i M11. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki neratynibu średni pozorny okres półtrwania neratynibu w osoczu pacjentów wynosił 17 godzin. Główną drogą wydalania neratynibu jest kał. Po podaniu pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 240 mg neratynibu w postaci roztworu do stosowania doustnego 95,5% i 0,96% podanej dawki zostało wydalone odpowiednio w kale i moczu. Wydalanie było szybkie i kompletne, przy czym większość dawki została wydalona z kałem w ciągu 48 godzin, a 96,5% całej radioaktywnej substancji zostało wydalone po 8 dniach. Neratynib w postaci niezmienionej był związkiem najbardziej licznie występującym w kale; stanowił 62,1% całkowitej dawki stwierdzonej w kale.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolitami najliczniej występującymi w kale były M6 (19,7% podanej dawki), a następnie M2, M3 i M7, wszystkie poniżej 10% podanej dawki. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ induktorów CYP3A4/Pgp na neratynib Po stosowaniu 240 mg neratynibu w skojarzeniu z wielokrotnymi dawkami 600 mg ryfampicyny, która jest silnym induktorem CYP3A4/Pgp, poziom narażenia na neratynib uległ istotnemu zmniejszeniu o 76% i 87% odpowiednio dla C max i AUC w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Wpływ inhibitorów CYP3A4/Pgp na neratynib Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności ketokonazolu (400 mg raz na dobę przez 5 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4/Pgp, zwiększało poziom narażenia ogólnoustrojowego. Zaobserwowano 3,2-krotny wzrost C max neratynibu oraz 4,8-krotny wzrost AUC w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Prognozy oparte na modelach sugerują, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności flukonazolu (200 mg raz na dobę przez 8 dni), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa poziom narażenia ogólnoustrojowego (1,3-krotny wzrost C max neratynibu oraz 1,7-krotny wzrost AUC) w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii. Prognozy oparte na modelach sugerują, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki doustnej 240 mg neratynibu w obecności werapamilu (120 mg dwa razy na dobę przez 8 dni), który jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/Pgp, zwiększa poziom narażenia ogólnoustrojowego (3,0- krotny wzrost C max neratynibu oraz 4,0-krotny wzrost AUC) w porównaniu do neratynibu podawanego w monoterapii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Wpływ substancji zmieniających pH soku żołądkowego na neratynib Jednoczesne podanie lanzoprazolu lub ranitydyny (1x300 mg) z pojedynczą dawką neratynibu 240 mg u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie narażenia na neratynib odpowiednio o 70% i 50%.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ ranitydyny na AUC neratynibu zmniejszono o około 25% poprzez podanie ranitydyny w dawce podzielonej (2x150 mg) 2 godziny po podaniu neratynibu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Wpływ innych substancji na neratynib Nie zaobserwowano wyraźnych klinicznych interakcji międzylekowych w przypadku jednoczesnego podawania neratynibu z kapecytabiną, paklitakselem, trastuzumabem, winorelbiną lub lekami stosowanymi do leczenia biegunki (loperamid) (patrz punkt 4.5). Wpływ neratynibu na substraty CYP Neratynib i jego metabolit M6 nie były silnymi bezpośrednimi inhibitorami enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 3A4. Nie można jednak wykluczyć zależnego od czasu hamowania enzymów CYP3A4 i CYP2B6 przez neratynib i M6. Neratynib nie powodował indukcji CYP1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4. Wpływ neratynibu na nośniki Nie stwierdzono istotnego klinicznie hamowania aktywności ludzkiego nośnika BSEP in vitro , przy stwierdzonej wartości IC 50 na poziomie >10 μM.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Neratynib w stężeniu 10 μM wydaje się hamować nośnik białek oporności raka piersi (BCRP), co może być istotne klinicznie w odniesieniu do czynności jelit (patrz punkt 4.5). W badaniach in vitro neratynib był inhibitorem białek nośnikowych glikoproteiny P (Pgp), co następnie potwierdzono w badaniu klinicznym. Wielokrotne dawki doustne neratynibu 240 mg zwiększały narażenie na digoksynę (wzrost C max o 54% i AUC o 32%), nie mają jednak wpływu na klirens nerkowy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Neratynib nie wpływał hamująco na transportery wychwytu, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT2, przy czym stwierdzone wartości IC 50 wynosiły >10 μM. Neratynib wywołał aktywność inhibitorową w transporterze wychwytu OCT1 przy IC 50 w stężeniu 2,9 μM. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego populacji stwierdzono, że klirens kreatyniny nie wyjaśniał zmienności pomiędzy pacjentami, stąd nie zaleca się modyfikowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Neratynib jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (Child-Pugh C) w wywiadzie, bez nowotworu, klirens neratynibu uległ zmniejszeniu o 36%, a poziom narażenia na neratynib uległ zwiększeniu około 3-krotnie w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Rakotwórczość, mutagenność Lek Nerlynx nie wykazywał działania klastogennego ani mutagennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Metabolity neratynibu M3, M6, M7 i M11 były negatywne w standardowych badaniach genotoksyczności in vitro . W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych Tg.rasH2 i szczurów dane zebrane z 2 lat nie wykazały potencjału rakotwórczego. Działanie szkodliwe na rozrodczość U królików nie zaobserwowano wpływu na kopulacje lub zdolność rozrodczą samic, ale zaobserwowano letalne działanie na zarodek i płód oraz występowanie anomalii morfologicznych płodu [np.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

wodogłowie (kopulasta głowa), rozszerzenie komór mózgu i niekształtne ciemiączka przednie oraz powiększone ciemiączka przednie i (lub) tylne] przy dawkach, które można uznać za klinicznie istotne. Ocena ryzyka dla środowiska (ang. ERA, Environmental Risk Assessment ) Badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że neratynib ma udowodniony potencjał, aby trwale pozostawać, akumulować się w organizmach i być toksycznym dla środowiska naturalnego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Należy starannie zamykać butelkę w celu ochrony przed wilgocią. Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Biała, okrągła butelka wykonana z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), o pojemności 60 ml, z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczonym przed otwarciem przez dziecko i wewnętrznym zabezpieczeniem z folii. Każda butelka z tabletkami zawiera pojemnik z HDPE ze środkiem chroniącym przed wilgocią, zawierający 1 g żelu krzemionkowego. Każda butelka zawiera 180 tabletek.

CHPL leku Nerlynx, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt może stanowić zagrożenie dla środowiska naturalnego (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.