Talazoparyb

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Talzenna 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,1 mg talazoparybu. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,25 mg talazoparybu. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 1 mg talazoparybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru białego (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.1”).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru kości słoniowej (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.25”) Talzenna 1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z jasnoczerwonym wieczkiem (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 1”)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Produkt leczniczy Talzenna jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny (bez obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi. Pacjenci powinni być uprzednio poddani chemioterapii neoadjuwantowej/ adjuwantowej, lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, opartej na antracyklinach i (lub) taksanach, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Pacjenci z (HR)-dodatnim (z obecnością receptora hormonalnego) rakiem piersi powinni być uprzednio poddani hormonoterapii, chyba że nie kwalifikowali się do niej. Rak gruczołu krokowego Produkt leczniczy Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC, ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

metastatic castration-resistant prostate cancer ), u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Talzenna powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wybór pacjentów Rak piersi Do leczenia raka piersi produktem Talzenna należy wybierać pacjentów, u których występują szkodliwe lub prawdopodobnie szkodliwe mutacje germinalne w genach BRCA, które stwierdzono przy użyciu zwalidowanej metody w laboratorium z odpowiednim doświadczeniem w wykonywaniu tego rodzaju badań. W stosownych przypadkach pacjenci, u których występują mutacje w genach BRCA, powinni otrzymać świadczenia z zakresu poradnictwa genetycznego zgodnie z lokalnymi przepisami. Rak gruczołu krokowego Nie ma wymogu przeprowadzania badań mutacji nowotworu w celu wyboru pacjentów z mCRPC do leczenia produktem Talzenna. Dawkowanie Talzenna w monoterapii (rak piersi) Zalecana dawka to 1 mg talazoparybu raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Zalecana dawka to 0,5 mg talazoparybu w skojarzeniu ze 160 mg enzalutamidu raz na dobę. Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zalecane dawkowanie enzalutamidu znajduje się w drukach informacyjnych enzalutamidu. Pominięcie dawki Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego Talzenna, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną, przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia należy rozważyć przerwanie podawania produktu lub zmniejszenie jego dawki, w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych i obrazu klinicznego (patrz tabela 1). Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi) i talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) podano odpowiednio w tabeli 2 i tabeli 3. Przed rozpoczęciem stosowania talazoparybu u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi, a następnie oznaczać ją co miesiąc oraz w każdym przypadku, gdy wystąpią ku temu wskazania kliniczne (patrz tabela 1 i punkt 4.4). Tabela 1. Dostosowywanie dawki ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

	Wstrzymać leczenie produktem Talzenna, aż wartość danego parametru nie powróci do następującejwartości	Wznowić stosowanie produktu Talzenna
Hemoglobina < 8 g/dl	≥ 9 g/dl	Wznowić stosowanie produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce
Liczba płytek krwi < 50 000/μl	≥ 75 000/μl
Liczba neutrofili < 1 000/μl	≥ 1 500/µl
Niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu 3. lub4. stopnia	 1. stopnia nasilenia	Rozważyć wznowienie stosowania produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce albocałkowicie go odstawić

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zmniejszenie dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak piersi)
Zalecana dawka początkowa	1 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,75 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,5 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak gruczołu krokowego)
Zalecana dawka początkowa	0,5 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,35 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,1 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

W celu dostosowania dawki ze względu na działania niepożądane enzalutamidu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi enzalutamidu. Kapsułka 0,1 mg jest przeznaczona do modyfikacji dawki i nie należy jej stosować zamiennie z innymi dawkami. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami glikoproteiny P (P - gp) Talzenna w monoterapii (rak piersi) Silne inhibitory P-gp mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na talazoparyb. Podczas leczenia talazoparybem należy unikać stosowania silnych inhibitorów P-gp. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych można rozważyć wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu potencjalnych korzyści i zagrożeń. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć do kolejnej mniejszej dawki. Po odstawieniu silnego inhibitora P-gp dawkę produktu Talzenna należy zwiększyć (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora P-gp) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas leczenia talazoparybem (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, albo stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT], umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja C wg Childa-Pugha), ponieważ nie określono farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Rak piersi Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,75 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg raz na dobę. Nie badano stosowania produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,35 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem doustnie raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,25 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem raz na dobę. Nie badano produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Talzenna u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Talzenna przeznaczony jest do podawania doustnego. Aby uniknąć kontaktu z zawartością kapsułek, należy je połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać. Można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem obserwowano zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać stosowania talazoparybu, dopóki u pacjenta nie zmniejszą się do akceptowalnego poziomu (czyli do co najwyżej 1. stopnia) objawy toksyczności hematologicznej spowodowanej wcześniejszym leczeniem. U pacjentów leczonych talazoparybem należy zastosować środki ostrożności w postaci rutynowego monitorowania parametrów hematologicznych i objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością. W przypadku wystąpienia powyższych zdarzeń niepożądanych zaleca się modyfikację dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W stosownych przypadkach można zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować przetoczenia krwi i (lub) płytek krwi lub bez niej i (lub) podawanie czynników pobudzających tworzenie kolonii. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym talazoparyb zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML). Ogólnie w badaniach klinicznych przypadki MDS/AML zgłoszono u < 1% pacjentów z nowotworem litym leczonych talazoparybem (patrz punkt 4.8). Do potencjalnych czynników przyczyniających się do rozwoju MDS/AML należą: wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny, leczenie innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub radioterapia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi i powtarzać ją co miesiąc w kierunku objawów toksyczności hematologicznej podczas leczenia.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia MDS/AML leczenie talazoparybem należy przerwać. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów z mCRPC, u których stosowano produkt Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem, obserwowano większą częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż u pacjentów, u których stosowano enzalutamid w monoterapii. Pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz leczyć zgodnie z aktualną wiedzą medyczną (patrz punkt 4.8). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u szczurów, ale nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa (patrz punkt 5.3). Talazoparyb może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom podczas ciąży.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, i w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. W trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji u kobiet. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Talazoparyb jest substratem transporterów lekowych P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ) i jest eliminowany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Produkty lecznicze mogące wpływać na stężenie talazoparybu w osoczu Inhibitory P-gp Wpływ enzalutamidu Jednoczesne stosowanie z enzalutamidem w dawce 160 mg zwiększa ekspozycję na talazoparyb około 2-krotnie. Po podaniu talazoparybu w dawce 0,5 mg na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem uzyskuje się w przybliżeniu takie samo minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C trough ), jak w przypadku talazoparybu w dawce 1 mg na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku stosowania produktu Talzenna jednocześnie z enzalutamidem dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg (patrz punkt 4.2). Nie określono ilościowo wpływu interakcji enzalutamidu w dawkach innych niż 160 mg na talazoparyb.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania innych inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas skojarzonego stosowania produktu Talzenna i enzalutamidu, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnego nasilenia działań niepożądanych. Wpływ innych inhibitorów P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych inhibitora P-gp itrakonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę z pojedynczą dawką talazoparybu 0,5 mg zwiększa całkowitą ekspozycję na talazoparyb (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ), odpowiednio, o około 56% i 40% w stosunku do pojedynczej dawki talazoparybu 0,5 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazała również, że jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp zwiększa ekspozycję na talazoparyb o 45% w porównaniu z ekspozycją na talazoparyb podawany w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp (w tym m.in. amiodaronu, karwedilolu, klarytromycyny, kobicystatu, darunawiru, dronedaronu, erytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatynibu, lopinawiru, propafenonu, chinidyny, ranolazyny, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, typranawiru i werapamilu). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Talzenna z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Induktory P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki talazoparybu 1 mg z wielokrotnymi dawkami dobowymi induktora P-gp, ryfampiny w dawce 600 mg, gdy ryfampinę podawano 30 minut przed podaniem talazoparybu w dniu podania talazoparybu, zwiększało wartość C max talazoparybu o około 37% i jednocześnie nie miało wpływu na wartość AUC inf w porównaniu z wartością C max po pojedynczej dawce talazoparybu 1 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Jest to prawdopodobnie wynik zarówno indukcji P-gp jak i hamowania P-gp przez ryfampinę w badanych warunkach w badaniu interakcji międzylekowych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki talazoparybu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampiną. Nie badano jednak wpływu innych induktorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb. Inne induktory P-gp (w tym m. in. karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na talazoparyb. Inhibitory BCRP Nie badano wpływu inhibitorów BCRP na farmakokinetykę talazoparybu w warunkach in vivo . Jednoczesne podawanie talazoparybu z inhibitorami BCRP może zwiększyć ekspozycję na talazoparyb. Należy unikać jednoczesnego stosowania talazoparybu z silnymi inhibitorami BCRP (w tym m. in. z kurkuminą i cyklosporyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów BCRP, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnych nasilonych działań niepożądanych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że jednoczesne podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora histaminowego 2 (H 2 RA) lub innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, nie miało istotnego wpływu na wchłanianie talazoparybu. Systemowa hormonalna antykoncepcja Badania interakcji międzylekowych talazoparybu i doustnych leków antykoncepcyjnych nie były prowadzone.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, a w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia talazoparybem. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Talzenna u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Produkt Talzenna może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Produkt Talzenna nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy talazoparyb przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią, dlatego podczas leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu jego ostatniej dawki karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest jakichkolwiek informacji na temat wpływu na płodność pacjentów. Opierając się na stwierdzonych w badaniach nieklinicznych zmianach w jądrach (częściowo odwracalnych) i jajnikach (odwracalnych), produkt Talzenna może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lek Talzenna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu talazoparybu może wystąpić uczucie zmęczenia/osłabienia lub zawroty głowy. Gdy produkt Talzenna jest podawany w skojarzeniu z enzalutamidem należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi enzalutamidu, aby uzyskać informacje dotyczące wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Talzenna opiera się na zbiorczych danych zgromadzonych od 1 088 pacjentów, w tym 690 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w monoterapii w dawce 1 mg na dobę w badaniach klinicznych dotyczących nowotworów litych oraz 398 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 0,5 mg w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg w badaniu TALAPRO-2. Najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych talazoparybem w tych badaniach klinicznych były: niedokrwistość (55,6%), zmęczenie (52,5%), nudności (35,8%), neutropenia (30,3%), małopłytkowość (25,2%) i zmniejszone łaknienie (21,1%). Najczęściej występującymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi talazoparybu o nasileniu ≥ 3. stopnia były: niedokrwistość (39,2%), neutropenia (16,5%) i małopłytkowość (11,1%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Konieczność modyfikacji dawki (zmniejszenia dawki lub przerwy w podawaniu) z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wystąpiła u 58,7% pacjentów leczonych produktem Talzenna w dawce 1 mg w monoterapii. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do modyfikacji dawki, były: niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%). Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia z powodu któregokolwiek z działań niepożądanych wystąpiła u 2,9% pacjentów leczonych produktem Talzenna; najczęstszym była niedokrwistość (0,6%). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 5,6 miesiąca (zakres od 0,0 do 70,2). Przerwy w podawaniu produktu Talzenna z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 62,1% pacjentów z mCRPC leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem; najczęstszym była niedokrwistość (44%). Dawkę produktu Talzenna zmniejszono z powodu działań niepożądanych u 52,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (43,2%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia produktem Talzenna ze względu na działania niepożądane wystąpiła u 18,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (8,3%). Mediana czasu ekspozycji na talazoparyb wyniosła 86 tygodni (zakres od 0,29 do 186,14). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 4 podsumowano działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawu danych według grup układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najcięższego. Tabela 4. Działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawienia danych pochodzących z 8 badań (N = 1 088)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządówCzęstość występowania Preferowany termin	Wszystkie stopnie nasilenian (%)	3. stopień nasilenian (%)	4. stopień nasilenian (%)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny / ostra białaczka szpikowaa	2 (0,2)	1 (< 0,1)	1 (< 0,1)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoMałopłytkowośćb	274 (25,2)	88 (8,1)	33 (3,0)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistośćc Neutropeniad LeukopeniaeCzęstoLimfopeniaf	605 (55,6)330 (30,3)195 (17,9)88 (8,1)	411 (37,8)163 (15,0)52 (4,8)37 (3,4)	16 (1,5)17 (1,6)2 (0,2)4 (0,4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszone łaknienie	230 (21,1)	11 (1,0)	0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często Zawroty głowy Ból głowyCzęstoZaburzenia smaku	157 (14,4)207 (19,0)68 (6,3)	4 (0,4)8 (0,7)0 (0,0)	1 (< 0,1)nd.0 (0,0)
Zaburzenia naczynioweCzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowa*g	36 (3,3%)	23 (2,1%)	2 (0,2%)
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często Wymioty Biegunka Nudności Ból brzuchahCzęstoZapalenie jamy ustnej Niestrawność	167 (15,3)205 (18,8)389 (35,8)162 (14,9)54 (5,0)69 (6,3)	9 (0,8)4 (0,4)10 (0,9)12 (1,1)0 (0,0)0 (0,0)	0 (0,0)0 (0,0)nd.nd.0 (0,0)nd.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoŁysienie	189 (17,4)	nd.	nd.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczeniei	571 (52,5)	58 (5,3)	nd.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Skróty: n = liczba pacjentów; nd. = nie dotyczy * Zgłoszono działania niepożądane o 5. stopniu nasilenia. a. Patrz również punkt 4.4. b. Obejmuje preferowane terminy: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. c. Obejmuje preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych. d. Obejmuje preferowane terminy: neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili. e. Obejmuje preferowane terminy: leukopenia i zmniejszenie liczby krwinek białych. f. Obejmuje preferowane terminy: zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia. g. Obejmuje preferowane terminy: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zatorowość żylna i zakrzepica żylna. Patrz również punkt 4.4. h. Obejmuje preferowane terminy: ból brzucha, ból nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej i ból podbrzusza. i. Obejmuje preferowane terminy: zmęczenie i osłabienie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego: niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Spośród działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego o 3. i 4. stopniu nasilenia niedokrwistość wystąpiła, odpowiednio, u 37,8% i 1,5% pacjentów, neutropenia u 15,0% i 1,6% pacjentów, a małopłytkowość u 8,1% i 3,0% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych przypadków zgonu z powodu działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. W badaniach klinicznych, w których produkt podawano w monoterapii (w dawce 1 mg/dobę), najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i wymagającymi modyfikacji dawki, które zgłoszono u około 30% pacjentów leczonych talazoparybem w dawce 1 mg/dobę, były niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%), natomiast działaniem niepożądanym wymagającym trwałego odstawienia badanego produktu leczniczego, które wystąpiło u 0,6% pacjentów, była niedokrwistość.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z mCRPC leczonych talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem niedokrwistość prowadziła do przerwania stosowania talazoparybu u 44,0% pacjentów, zmniejszenie liczby neutrofili u 13,6% i zmniejszenie liczby płytek krwi u 7,8%. Ogółem 42,5% pacjentów wymagało transfuzji krwi. Najczęściej przetaczano koncentrat krwinek czerwonych (39,2%). Konieczność zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości wystąpiła odpowiednio u 8,3%, 3,3% i 0,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące przedawkowania talazoparybu. U jednego pacjenta, który przypadkowo przyjął trzydzieści kapsułek talazoparybu w dawce 1 mg w dniu 1. i natychmiast został poddany dekontaminacji przewodu pokarmowego, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie talazoparybem, rozważyć przeprowadzenie dekontaminacji przewodu pokarmowego i zastosować ogólne środki wspomagające oraz leczenie objawowe.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK04. Mechanizm działania Talazoparyb jest inhibitorem dwóch enzymów PARP – PARP1 (IC 50 = 0,7 nM) i PARP2 (IC 50 = 0,3 nM). Enzymy PARP są elementem szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, na przykład naprawy DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Inhibitory PARP (PARPi) wywierają działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe poprzez dwa mechanizmy, tj. hamowanie aktywności katalitycznej PARP i blokowanie PARP, ponieważ białko PARP związane z inhibitorem PARP jest związane z uszkodzonym DNA, uniemożliwiając w ten sposób naprawę, replikację i transkrypcję DNA, tym samym powodując apoptozę i (lub) śmierć komórki. Zastosowanie talazoparybu w monoterapii wobec linii komórek nowotworowych wykazujących defekty w genach naprawy DNA prowadzi do zwiększonego poziomu białka γH2AX, będącego markerem pęknięć dwuniciowego DNA, i powoduje zmniejszenie proliferacji komórek i nasilenie apoptozy.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwnowotworową talazoparybu obserwowano także w modelu raka piersi w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta (PDX, ang. patient-derived xenograft ) z mutacjami w genach BRCA, w którym pacjent był wcześniej poddawany chemioterapii opartej na związkach platyny, jak również w modelu raka gruczołu krokowego z obecnością receptora androgenowego (AR) w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta. W modelach tych talazoparyb zmniejszał wzrost guza nowotworowego i zwiększał poziom γH2AX oraz apoptozę w guzach. Przeciwnowotworowe działanie skojarzonej terapii polegającej na hamowaniu aktywności PARP oraz receptora androgenowego (AR) opiera się na następujących mechanizmach: hamowanie sygnalizacji AR tłumi ekspresję genów zaangażowanych w naprawę przez rekombinację homologiczną (HRR, ang. homologous recombination repair ), w tym genu BRCA1, co powoduje wrażliwość na hamowanie PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że aktywność PARP1 jest niezbędna dla optymalnego funkcjonowania sygnalizacji AR, a zatem hamowanie PARP może upośledzić sygnalizację AR i zwiększyć wrażliwość na inhibitory sygnalizacji AR. Oporność kliniczna na blokadę AR jest niekiedy powiązana z kodelecją genów RB1 i BRCA2, co z kolei wiąże się z wrażliwością na hamowanie PARP. Elektrofizjologia serca Wpływ talazoparybu na repolaryzację mięśnia serca analizowano u 37 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi za pomocą dopasowanych czasowo elektrokardiogramów (EKG), oceniając zależność między zmianą odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) w stosunku do wartości wyjściowej a odpowiadającym stężeniem talazoparybu w osoczu. W wyniku tej analizy nie stwierdzono, by talazoparyb wykazywał klinicznie istotny wpływ na wydłużenie odstępu QTc przy maksymalnej zalecanej klinicznie, stosowanej w monoterapii, dawce 1 mg raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi z mutacjami germinalnymi w genach BRCA (gBRCAm) Badanie EMBRACA Badanie kliniczne EMBRACA było otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z randomizacją, prowadzonym w 2 grupach równoległych, w którym oceniano skuteczność stosowania produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią (kapecytabiną, eribuliną, gemcytabiną, winorelbiną) u pacjentów z HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których występowały mutacje germinalne w genach BRCA i którzy wcześniej nie byli leczeni więcej niż 3 schematami chemioterapii cytotoksycznej z powodu przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nowotworu. Jednym z warunków udziału w tym badaniu było wcześniejsze przebycie chemioterapii opartej na antracyklinach i (lub) taksanach (chyba, że była ona przeciwwskazana) w ramach leczenia neoadjuwantowego, adjuwantowego i (lub) leczenia choroby przerzutowej.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej, nie mogły w trakcie tej chemioterapii występować żadne oznaki progresji choroby. W badaniu nie mogli brać udziału pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem PARP. Spośród 431 pacjentów poddanych randomizacji w badaniu EMBRACA u 408 (95%) potwierdzono w laboratorium centralnym występowanie szkodliwej lub potencjalnie szkodliwej mutacji germinalnej w genach BRCA (gBRCAm) przy użyciu testu opracowanego wyłącznie na potrzeby tego badania klinicznego; z których u 354 (82%) pacjentów występowanie tych mutacji potwierdzono za pomocą testu BRACAnalysis CDx. Status mutacyjny genów BRCA [obecność genu podatności na raka piersi 1 (BRCA1) lub obecność genu podatności na raka piersi 2 (BRCA2)] był podobny w obu badanych grupach.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 431 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w postaci kapsułek 1 mg raz na dobę lub do grupy poddawanej chemioterapii w standardowych dawkach. Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Spośród 431 pacjentów zrandomizowanych w badaniu EMBRACA 287 przydzielono losowo do grupy otrzymującej produkt Talzenna, a 144 do grupy poddawanej chemioterapii. Przy randomizacji pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na liczbę przebytych cykli chemioterapii z powodu choroby przerzutowej („0” albo „1, 2 lub 3”), potrójnie ujemny status choroby [„potrójnie ujemny rak piersi” (TNBC, ang. triple-negative breast cancer ) albo „nie-TNBC”) oraz stwierdzoną obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego („tak” albo „nie”). Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów były na ogół podobne w obu badanych grupach (patrz tabela 5). Tabela 5.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Mediana wieku [w latach (zakres)]	45,0 (27,0; 84,0)	50,0 (24,0; 88,0)
Kategoria wiekowa (w latach), n (%)
< 50	182 (63,4%)	67 (46,5%)
od 50 do < 65	78 (27,2%)	67 (46,5%)
≥ 65	27 (9,4%)	10 (6,9%)
Płeć, n (%)
Kobiety	283 (98,6%)	141 (97,9%)
Mężczyźni	4 (1,4%)	3 (2,1%)
Rasa, n (%)
Azjatycka	31 (10,8%)	16 (11,1%)
Czarna lub afroamerykańska	12 (4,2%)	1 (0,7%)
Biała	192 (66,9%)	108 (75,0%)
Inna	5 (1,7%)	1 (0,7%)
Nie zgłoszono	47 (16,4%)	18 (12,5%)
Stan sprawności na skali ECOG, n (%)
0	153 (53,3%)	84 (58,3%)
1	127 (44,3%)	57 (39,6%)
2	6 (2,1%)	2 (1,4%)
Brak danych	1 (0,3%)	1 (0,7%)
Status receptorowy, n (%)
HER2-dodatni	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Potrójnie ujemny	130 (45,3%)	60 (41,7%)
Receptor hormonalny-dodatni (ER dodani lub PgR dodatni)	157 (54,7%)	84 (58,3%)
Status mutacyjny genów BRCA według ocenycentralnego lub lokalnego laboratorium, n (%)	287 (100,0%)	144 (100,0%)
Obecność mutacji w genie BRCA1	133 (46,3%)	63 (43,8%)
Obecność mutacji w genie BRCA2	154 (53,7%)	81 (56,3%)
Czas od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi (lata)
n	286	144
Mediana	1,9	2,7
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 22	0; 24
Kategorie dotyczące czasu od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi
< 12 miesięcy	108 (37,6%)	42 (29,2%)
≥ 12 miesięcy	178 (62,0%)	102 (70,8%)
Liczba zastosowanych wcześniej schematów chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego
Średnia (odchylenie standardowe)	0,9 (1,01)	0,9 (0,89)
Mediana	1	1
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 4	0; 3
Liczba pacjentów, którzy byli poddawani wcześniejszej chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, n (%)
0	111 (38,7%)	54 (37,5%)
1	107 (37,3%)	54 (37,5%)
2	57 (19,9%)	28 (19,4%)
3	11 (3,8%)	8 (5,6%)
≥ 4	1 (0,3%)	0 (0,0%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Liczba pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani następującym rodzajom chemioterapii, n(%)
Taksany	262 (91,3%)	130 (90,3%)
Antracykliny	243 (84,7%)	115 (79,9%)
Związki platyny	46 (16,0%)	30 (20,8%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BRCA = gen podatności na raka piersi; ER = receptor estrogenowy; HER2 = receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2; N = liczba pacjentów; n = liczba pacjentów w danej kategorii; PgR = receptor progesteronowy Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) określany przez niezależną centralną komisję weryfikacyjną pracującą w warunkach zaślepienia (BICR, ang. blinded independent central review ) przy zastosowaniu kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, ang. overall response rate ), całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ), bezpieczeństwo i farmakokinetyka.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę wartości PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego oceny skuteczności, na korzyść produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią. Podczas analizy końcowej OS nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu na OS. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu EMBRACA przedstawiono w tabeli 6. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS oraz OS przedstawiono odpowiednio na rycinie 1 i rycinie 3. Tabela 6. Podsumowanie wyników dotyczących oceny skuteczności — badanie EMBRACA*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb	Chemioterapia
PFS według BICR	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	186 (65%)	83 (58%)
Mediana (95% CI), miesiące	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Hazard względnya (95% CI)	0,54 (0,41; 0,71)
Wartość p w teście dwustronnymb	p < 0,0001
OS (analiza końcowa)c	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	216 (75,3%)	108 (75%)
Mediana (95% CI), miesiące	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Hazard względnya (95% CI)	0,85 (0,67; 1,07)c
Wartość p w teście dwustronnymb	p = 0,1693
Obiektywne odpowiedzi według badaczad, e	N = 219	N = 114
ORR, % (95% CI)	62,6 (55,8; 69,0)	27,2 (19,3; 36,3)
Iloraz szans (95% CI)	4,99 (2,93; 8,83)
Wartość p w teście dwustronnymf	p < 0,0001
Czas utrzymywania się odpowiedzi według badaczad	N = 137	N = 31
Mediana (IQR), miesiące	5,4 (2,8; 11,2)	3,1 (2,4; 6,7)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CR = odpowiedź całkowita; IQR = rozstęp międzykwartylowy; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS = całkowity czas przeżycia; PARP = polimeraza poli(ADP-rybozy); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; RECIST 1.1 = kryteria oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych, wersja 1.1 * PFS, ORR i czas trwania odpowiedzi określono na podstawie danych zebranych do dnia 15 września 2017 oraz mediany czasu obserwacji dla PFS w grupie leczonej talazoparybem, która wyniosła 13,0 miesięcy (95% CI: 11,1; 18,4), a grupie poddawanej chemioterapii 7,2 miesiąca (95% CI: 4,6; 11,1).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS określono na podstawie danych zgromadzonych do dnia 30 września 2019 oraz na podstawie mediany czasu obserwacji, która w grupie leczonej talazoparybem wyniosła 44,9 miesiąca (95% CI: 37,9; 47,0), a w grupie poddawanej chemioterapii 36,8 miesiąca (95% CI: 34,3; 43,0). a. Hazard względny wyliczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa, w którym jedyną współzmienną był rodzaj zastosowanego leczenia (czynniki stratyfikacji: liczba wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej, status potrójnie ujemny, obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego) i był względny w stosunku do ogólnej chemioterapii, w którym przyjęto wartość < 1 na korzyść talazoparybu. b. Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją. c. W końcowej analizie OS 46,3% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 41,7% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu związkami platyny, a 4,5% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 32,6% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu inhibitorem PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d. Przeprowadzono w populacji ITT z mierzalną chorobą, u której wystąpiła obiektywna odpowiedź. Odsetek odpowiedzi całkowitych wyniósł 5,5% w grupie leczonej talazoparybem, natomiast w grupie poddawanej chemioterapii wyniósł 0%. e. Według RECIST 1.1, nie wymagano potwierdzenia CR/PR. f. Test CMH ze stratyfikacją. Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby Przeprowadzono też, zgodnie z planem zawartym w protokole badania, analizy PFS w podgrupach wyróżnionych ze względu na czynniki prognostyczne i charakterystykę wyjściową w celu zbadania wewnętrznej spójności uzyskanych efektów leczenia. Podobnie jak w analizie całej populacji badanej, również we wszystkich tych podgrupach stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie leczonej talazoparybem (rycina 2). Rycina 2. Wykres przedstawiający wynik PFS dla kluczowych podgrup pacjentów — badanie EMBRACA ITT oraz podgrupa Wszyscy zrandomizowani pacjenci (ITT) Status receptorowy TNBC w oparciu o ostatnie wyniki biopsji HR+ w oparciu o ostatnie wyniki biopsji Przerzuty w OUN w wywiadzie Tak Nie Wcześniejsze leczenie związkami platyny Tak Nie Wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej stosowane w leczeniu aBC 0 1 ≥2

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zba pacjentów Hazard względny (95% Cl) Lic

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n (%)  Na korzyść talazoparybu   Na korzyść PCT 

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: aBC = zaawansowany rak piersi; CI = przedział ufności; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HR+ = obecność receptora hormonalnego; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; PCT = schemat leczenia wybrany przez lekarza (chemioterapia); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; TNBC = potrójnie ujemny rak piersi. Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia Wartość p w analizie pierwotnej oparto na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją. TALAPRO-2 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym pacjentów z mCRPC (N = 805) zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę lub do grupy kontrolnej (porównawczej) otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub przeszli obustronną orchidektomię oraz wystąpiła u nich progresja choroby po wcześniejszej terapii deprywacji androgenów. Dopuszczalna była wcześniejsza terapia abirateronem lub chemioterapia taksanami z powodu przerzutowego, wrażliwego na kastrację raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego (mCRPC) Badanie TALAPRO-2 Randomizacja uwzględniała następujące kryteria stratyfikacji: (1) wcześniejsze leczenie abirateronem lub chemioterapia taksanami w porównaniu z brakiem takiego wcześniejszego leczenia oraz (2) status mutacji genu HRR, który badano prospektywnie przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji z tkanki nowotworowej z zastosowaniem FoundationOne CDx lub krążącego DNA nowotworowego z zastosowaniem FoundationOne Liguid CDx; pacjenci z mutacjami genu HRR nowotworu (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 lub RAD51C) w porównaniu z pacjentami bez mutacji genu HRR nowotworu lub o nieznanym statusie. Mediana wieku w obu grupach wyniosła 71 lat (zakres od 36 do 91 lat); 62% pacjentów było rasy białej, 31% stanowili Azjaci, a 2% było rasy czarnej. U większości uczestników (66%) w obu grupach stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów leczonych produktem Talzenna z mierzalną chorobą w ocenie BICR przy zastosowaniu kryteriów RECIST w wersji 1.1 na początku badania wyniósł 30%. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów było wcześniej leczonych abirateronem lub chemioterapią taksanami. U dwudziestu procent (20%) występował nowotwór z mutacjami w genie HRR, a u 80% nowotwór bez mutacji w genie HRR lub o nieznanym statusie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (rPFS, ang. radiographic progression-free survival ), oceniany przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 oraz kryteriami grupy roboczej 3 ds. badań klinicznych dotyczących raka prostaty (PCWG3) (kości). Drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival ) poddawane kontroli alfa.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem nastąpiła statystycznie istotna poprawa w zakresie rPFS według oceny BICR w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. Analiza wrażliwości rPFS ocenionego przez badacza pokrywała się z wynikami rPFS w ocenie BICR. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TALAPRO-2 przedstawiono w tabeli 7 i na rycinie 4. Tabela 7. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
rPFS według BICR	N = 402	N = 403
Zdarzenia, liczba (%)	151 (37,6)	191 (47,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (27,5; NR)	21,9 (16,6; 25,1)
Hazard względny (95% CI)a Wartość pb	0,627 (0,506; 0,777)p < 0,0001
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	156 (38,8)	174 (43,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (37,3; NR)	38,2 (34,1; 43,1)
Hazard względny (95% CI)a	0,837 (0,674; 1,040)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) * rPFS określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”) oraz według statusu mutacji w genie HRR („z mutacją” w porównaniu z „bez mutacji / status nieznany”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. b. Dwustronne wartości p w teście log-rank stratyfikowanym ze względu na wcześniejsze leczenie NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC oraz ze względu na status mutacji HRR. Tabela 8. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z analizy w podgrupach pacjentów — TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu HRRma
HRRm — obecność	N = 85	N = 82
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	37 (43,5)	49 (59,7)
Mediana (95% CI), miesiące	27,9 (16,8; NR)	13,8 (10,9; 19,5)
Hazard względny (95% CI)b	0,424 (0,275; 0,653)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	30 (35,3)	41 (50,0)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (36,4; NR)	30,8 (25,6; 38,8)
Hazard względny (95% CI)b	0,516 (0,320; 0,831)
HRRm — brak	N = 207	N = 219
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	73 (35,3)	95 (43,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (25,8; NR)	22,4 (16,6; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,695 (0,511; 0,944)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	82 (39,6)	96 (43,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (33; NR)	38 (33,9; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,880 (0,654; 1,182)
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu BRCAma
BRCAm — obecność	N = 27	N = 32
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	8 (29,6)	22 (68,7)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (16,8; NR)	11 (7,4; 24,6)
Hazard względny (95% CI)b	0,232 (0,101; 0,529)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	12 (44,4)	18 (56,3)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (24,9; NR)	26,1 (15,2; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,558 (0,263; 1,187)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe; HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression- free survival ) * Określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie przyjmującej talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a. Opracowano na podstawie wyników prospektywnych badań tkanki nowotworowej (wyniki znane przed randomizacją) i wyników prospektywnego badania ctDNA z krwi (wyniki znane przed randomizacją). b Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. Rycina 4. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące rPFS w ocenie BICR — TALAPRO-2 (mCRPC)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) Rycina 5. Wykres przedstawiający wyniki analiz rPFS dla kluczowych podgrup — TALAPRO-2 (mCRPC) TALAZOPARYB+ENZA / PLACEBO+ENZA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wrażliwości	N(E)	Mediana(miesiące)	Hazard względny(95% CI)	Dwustronnawartość p
Wszyscy pacjenci	402 (151) / 403 (191)	NE / 21,9	0,627 (0,506; 0,777)	< 0,0001
Wynik w skali Gleasona: < 8	117 (34) / 113 (49)	NE / 24,6	0,601 (0,388; 0,932)	0,0214
Wynik w skali Gleasona: ≥ 8	281 (115) / 283 (137)	33,1 / 19,4	0,667 (0,520; 0,855)	0,0013
Stadium w momencie rozpoznania: M0	172 (64) / 185 (92)	NE / 21,9	0,607 (0,441; 0,836)	0,0020
Stadium w momencie rozpoznania: M1	226 (86) / 215 (98)	NE / 21,9	0,687 (0,514; 0,919)	0,0109
Rodzaj progresji podczas SE: dotyczy wyłącznie PSA	193 (70) / 206 (90)	NE / 24,9	0,673 (0,492; 0,921)	0,0129
Rodzaj progresji podczas SE: progresja w ocenie radiologicznej z progresją PSA lub bez progresji PSA	150 (64) / 138 (69)	30,4 / 19,3	0,671 (0,477; 0,945)	0,0213
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko kości	169 (52) / 154 (63)	NE / 26,0	0,594 (0,411; 0,858)	0,0050
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko tkanka miękka	48 (15) / 57 (29)	NE / 19,5	0,569 (0,304; 1,067)	0,0748
Miejsce przerzutów podczas SE: kości i tkanka miękka	180 (82) / 188 (98)	22,3 / 16,6	0,705 (0,525; 0,946)	0,0192
Status HRR: HRRm	85 (37) / 84 (49)	27,9 / 16,4	0,479 (0,312; 0,736)	0,0006
Status HRR: brak HRRm	317 (114) / 319 (142)	NE / 22,5	0,694 (0,542; 0,888)	0,0035

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

109 (42) / 110 (58)	NE / 16,6		0,560 (0,376; 0,834)	0,0038
293(109) / 293 (133)	NE / 23,3		0,684 (0,530; 0,881)	0,0031

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: TAK Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: NIE 0,25 0,50 0,75 1,00 1,2 <-Na korzyść TALA+ENZA Na korzyść PBO+ENZA-> Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe (ang. circulating tumour DNA ); ENZA = enzalutamid; HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair gene mutated ); IWRS = Interactive Web Response System ; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba uczestników; NE = nie podlega ocenie / nie osiągnięto; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); PBO = placebo; PSA = swoisty antygen sterczowy (ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

prostate- specific antygen ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ); SE = włączenie do badania (ang. study entry ); TALA = talazoparyb Hazard względny dla wszystkich pacjentów oparto na modelu Coxa stratyfikowanym przez czynniki stratyfikacji randomizacji. Dla wszystkich podgrup hazard względny oparto na niestratyfikowanym modelu Coxa, w którym jedyną współzmienną było leczenie. Hazard względny < 1 przemawia na korzyść talazoparybu. Status HRR określa się na podstawie prospektywnych wyników opartych na tkance nowotworowej i prospektywnych wynikach ctDNA z krwi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań talazoparybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi i rak gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na talazoparyb ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,025 mg do 2 mg po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Po wielokrotnym podawaniu talazoparybu w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi, średnia geometryczna [% współczynnika zmienności (CV%)] pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne obserwowane stężenie talazoparybu w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie, odpowiednio, od 126 (107) ng•h/ml do 208 (37) ng•h/ml i od 11 (90) ng/ml do 19 (27) ng/ml. Po podaniu doustnym talazoparybu w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem pacjentom z mCRPC, średnia geometryczna (CV%) C trough w stanie stacjonarnym podczas wizyt pacjentów wahała się od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45% do 48%), co mniej więcej pokrywało się z zaobserwowaną wartością 3,53 ng/ml (61%) podczas podawania talazoparybu w monoterapii w dawce 1 mg raz na dobę pacjentom z rakiem piersi.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podawania talazoparybu w dawkach wielokrotnych raz na dobę jego stężenie w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 2 do 3 tygodni, gdy produkt podawano w monoterapii, oraz w ciągu około 9 tygodni podczas stosowania jednocześnie z enzalutamidem. Mediana współczynnika kumulacji talazoparybu po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii mieściła się w zakresie wartości od 2,3 do 5,2. Talazoparyb jest substratem transporterów P-gp i BCRP. Wchłanianie Po podaniu doustnym talazoparybu mediana czasu do osiągnięcia C max (t max ) wynosiła zazwyczaj od 1 do 2 godzin po podaniu. Nie przeprowadzono badania bezwzględnej dostępności biologicznej u ludzi. Jednak na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem szacuje się, że bezwzględna biodostępność wynosi co najmniej 41%, przy czym frakcja wchłonięta wynosi co najmniej 69% (patrz, Eliminacja).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się, aby leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku wywierały znaczący wpływ na ekspozycję na talazoparyb, zważywszy, że przy wszystkich wartościach pH między 1 a 6,8 talazoparyb wykazuje wystarczającą rozpuszczalność. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów w badaniu rejestracyjnym przyjmowało leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego, głównie inhibitory pompy protonowej. Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu zmniejszało szybkość, ale nie stopień wchłaniania talazoparybu. Podanie pojedynczej doustnej dawki talazoparybu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (o wartości energetycznej 827 kalorii i zawartości 57% tłuszczu) spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max talazoparybu o około 46% i wydłużenie mediany t max z 1 do 4 godzin, natomiast nie miało żadnego wpływu na wartość AUC inf . Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że produkt Talzenna może być przyjmowany wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia populacyjna pozorna objętość dystrybucji talazoparybu w stanie stacjonarnym (V ss /F) wyniosła 420 l. W warunkach in vitro talazoparyb wiąże się z białkami osocza w około 74% niezależnie od stężenia w zakresie stężeń od 0,01 µM do 1 µM. Wydaje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają wpływu na wiązanie się talazoparybu z białkami, ponieważ nie zaobserwowano wyraźnej zależności średniego udziału frakcji niezwiązanej (f u ) talazoparybu w osoczu ludzkim in vivo od stopnia upośledzenia czynności nerek lub wątroby. Metabolizm Talazoparyb ulega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] u ludzi nie stwierdzono żadnych metabolitów głównych krążących w osoczu, a talazoparyb był jedyną krążącą jednostką składową leku. Nie odzyskano żadnych metabolitów wydalonych z moczem ani kałem, z których każde z osobna reprezentowałyby więcej niż 10% podanej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro talazoparyb w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Nie jest też induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnego z głównych transporterów błonowych [P-gp, BCRP, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP, ang. bile salt export pump ) ani transporterów MATE (ang. multidrug and toxin extrusion ) MATE1 i MATE2-K] w jelitach, wątrobie ani nerkach w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnej z głównych izoform UDP- glukuronozylotransferazy (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ani 2B15) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji talazoparybu jest eliminacja przez nerki w postaci niezmienionej (filtracja bierna i wydzielanie czynne). P-gp prawdopodobnie bierze udział w czynnym wydzielaniu nerkowym talazoparybu. Średnia wartość (± odchylenie standardowe) okresu półtrwania talazoparybu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wyniosła 90 (±58) godzin, a średni populacyjny (zmienność międzyosobnicza) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 6,5 (31%) l/h u pacjentów onkologicznych. U 6 pacjentek, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C], średnio 69% (±8,6%) i 20% (±5,5%) całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano, odpowiednio, w moczu i w kale. Wydalanie niezmienionej postaci talazoparybu z moczem było główną drogą eliminacji, stanowiąc 55% podanej dawki, podczas gdy niezmieniona postać talazoparybu odzyskana z kałem stanowiła 14%.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych uzyskanych od 490 pacjentów onkologicznych, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, w celu oceny wpływu wieku (od 18 do 88 lat), płci (53 mężczyzn i 437 kobiet) oraz masy ciała (od 35,7 kg do 162 kg) na farmakokinetykę talazoparybu. Wyniki wykazały, że wiek, płeć i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu. Rasa Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, spośród których 41 pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 449 nieazjatyckiego (361 rasy białej, 16 rasy czarnej, 9 rasy innej i 63 rasy niekreślonej w analizie), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był większy u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, co wskazuje, że ekspozycja na lek (AUC) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest o 19% mniejsza.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie talazoparybu w monoterapii Dane z badania farmakokinetyki przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanym nowotworem i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazały, że całkowita ekspozycja na talazoparyb (AUC 0-24 ) po wielokrotnym podaniu dawek talazoparybu raz na dobę wzrosła, odpowiednio, o 92% i 169% u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30 – < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min). Wartość C max talazoparybu zwiększyła się, odpowiednio, o 90% i 107% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 – < 90 ml/min) ekspozycja na talazoparyb była podobna do zaobserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, spośród których u 132 występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min), u 33 pacjentów umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min), a u 1 pacjenta ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był zmniejszony, odpowiednio, o 14% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, co odpowiada zwiększeniu wartości AUC o 17% i 59%, w porównaniu z CL/F u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min). Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 412 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem, u 152 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), u 72 umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), a u 2 ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). CL/F talazoparybu zmniejszył się o odpowiednio 8% i 27%, co odpowiada wzrostowi wartości AUC o 9% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie talazoparybu w monoterapii Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii , spośród których u 118 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ 1,0 × GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT), wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę talazoparybu.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której wykorzystano dane z tego badania, wykazały, że łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu (patrz punkt 4.2). Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania talazoparybu. Genotoksyczność Talazoparyb nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście rewersji mutacji (Amesa). Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w teście aberracji chromosomowej w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym w warunkach in vivo u szczurów przy ekspozycji podobnej do klinicznie istotnych dawek. Stwierdzone działanie klastogenne jest spójne z niestabilnością genomową wynikającą z głównego działania farmakologicznego talazoparybu, co wskazuje na możliwość wywierania przez tę substancję czynną działania genotoksycznego u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach przy subterapeutycznych poziomach ekspozycji zaobserwowano głównie następujące objawy toksyczności: ubogokomórkowość szpiku kostnego z zależnym od dawki spadkiem liczby komórek krwiotwórczych, zmniejszenie ilości tkanki limfoidalnej w wielu narządach oraz zanik i (lub) zmiany zwyrodnieniowe jąder, najądrzy i kanalików nasiennych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy wyższym poziomie ekspozycji zaobserwowano również zależne od dawki nasilenie apoptozy/martwicy w przewodzie pokarmowym, wątrobie i jajnikach. Większość odchyleń stwierdzonych w badaniach histopatologicznych było na ogół odwracalnych, a wpływ niniejszego produktu leczniczego na jądra był częściowo odwracalny po 4 tygodniach od zaprzestania jego stosowania. Te wyniki dotyczące toksyczności są zgodne z farmakologią talazoparybu i jego dystrybucją w poszczególnych tkankach. Toksykologia rozwojowa W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów wykazano, że talazoparyb powoduje śmierć zarodka i płodu, wady rozwojowe płodu (zahamowanie uwypuklenia oczu, małoocze, rozszczep mostka, zrośnięcie łuku kręgów szyjnych) i zmiany strukturalne w kościach przy ekspozycji ogólnoustrojowej AUC 24 u matki, która to ekspozycja stanowi około 0,09-krotność odpowiadającej jej ekspozycji u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemu dwutlenek) Otoczka kapsułki 0,1 mg Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 0,25 mg Hypromeloza Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 1 mg Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek (E527) Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Talzenna 0,1 mg kapsułki 3 lata. Talzenna 0,25 mg i 1 mg kapsułki 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkości opakowań: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka, 60 × 1 kapsułka lub 90 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Talzenna 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,1 mg talazoparybu. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,25 mg talazoparybu. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 1 mg talazoparybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru białego (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.1”).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru kości słoniowej (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.25”) Talzenna 1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z jasnoczerwonym wieczkiem (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 1”)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Produkt leczniczy Talzenna jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny (bez obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi. Pacjenci powinni być uprzednio poddani chemioterapii neoadjuwantowej/ adjuwantowej, lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, opartej na antracyklinach i (lub) taksanach, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Pacjenci z (HR)-dodatnim (z obecnością receptora hormonalnego) rakiem piersi powinni być uprzednio poddani hormonoterapii, chyba że nie kwalifikowali się do niej. Rak gruczołu krokowego Produkt leczniczy Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC, ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Wskazania do stosowania

metastatic castration-resistant prostate cancer ), u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Talzenna powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wybór pacjentów Rak piersi Do leczenia raka piersi produktem Talzenna należy wybierać pacjentów, u których występują szkodliwe lub prawdopodobnie szkodliwe mutacje germinalne w genach BRCA, które stwierdzono przy użyciu zwalidowanej metody w laboratorium z odpowiednim doświadczeniem w wykonywaniu tego rodzaju badań. W stosownych przypadkach pacjenci, u których występują mutacje w genach BRCA, powinni otrzymać świadczenia z zakresu poradnictwa genetycznego zgodnie z lokalnymi przepisami. Rak gruczołu krokowego Nie ma wymogu przeprowadzania badań mutacji nowotworu w celu wyboru pacjentów z mCRPC do leczenia produktem Talzenna. Dawkowanie Talzenna w monoterapii (rak piersi) Zalecana dawka to 1 mg talazoparybu raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Zalecana dawka to 0,5 mg talazoparybu w skojarzeniu ze 160 mg enzalutamidu raz na dobę. Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zalecane dawkowanie enzalutamidu znajduje się w drukach informacyjnych enzalutamidu. Pominięcie dawki Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego Talzenna, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną, przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia należy rozważyć przerwanie podawania produktu lub zmniejszenie jego dawki, w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych i obrazu klinicznego (patrz tabela 1). Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi) i talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) podano odpowiednio w tabeli 2 i tabeli 3. Przed rozpoczęciem stosowania talazoparybu u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi, a następnie oznaczać ją co miesiąc oraz w każdym przypadku, gdy wystąpią ku temu wskazania kliniczne (patrz tabela 1 i punkt 4.4). Tabela 1. Dostosowywanie dawki ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

	Wstrzymać leczenie produktem Talzenna, aż wartość danego parametru nie powróci do następującejwartości	Wznowić stosowanie produktu Talzenna
Hemoglobina < 8 g/dl	≥ 9 g/dl	Wznowić stosowanie produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce
Liczba płytek krwi < 50 000/μl	≥ 75 000/μl
Liczba neutrofili < 1 000/μl	≥ 1 500/µl
Niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu 3. lub4. stopnia	 1. stopnia nasilenia	Rozważyć wznowienie stosowania produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce albocałkowicie go odstawić

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zmniejszenie dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak piersi)
Zalecana dawka początkowa	1 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,75 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,5 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak gruczołu krokowego)
Zalecana dawka początkowa	0,5 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,35 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,1 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

W celu dostosowania dawki ze względu na działania niepożądane enzalutamidu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi enzalutamidu. Kapsułka 0,1 mg jest przeznaczona do modyfikacji dawki i nie należy jej stosować zamiennie z innymi dawkami. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami glikoproteiny P (P - gp) Talzenna w monoterapii (rak piersi) Silne inhibitory P-gp mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na talazoparyb. Podczas leczenia talazoparybem należy unikać stosowania silnych inhibitorów P-gp. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych można rozważyć wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu potencjalnych korzyści i zagrożeń. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć do kolejnej mniejszej dawki. Po odstawieniu silnego inhibitora P-gp dawkę produktu Talzenna należy zwiększyć (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora P-gp) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas leczenia talazoparybem (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, albo stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT], umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja C wg Childa-Pugha), ponieważ nie określono farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Rak piersi Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,75 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg raz na dobę. Nie badano stosowania produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,35 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem doustnie raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,25 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem raz na dobę. Nie badano produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Talzenna u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Talzenna przeznaczony jest do podawania doustnego. Aby uniknąć kontaktu z zawartością kapsułek, należy je połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać. Można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem obserwowano zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać stosowania talazoparybu, dopóki u pacjenta nie zmniejszą się do akceptowalnego poziomu (czyli do co najwyżej 1. stopnia) objawy toksyczności hematologicznej spowodowanej wcześniejszym leczeniem. U pacjentów leczonych talazoparybem należy zastosować środki ostrożności w postaci rutynowego monitorowania parametrów hematologicznych i objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością. W przypadku wystąpienia powyższych zdarzeń niepożądanych zaleca się modyfikację dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W stosownych przypadkach można zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować przetoczenia krwi i (lub) płytek krwi lub bez niej i (lub) podawanie czynników pobudzających tworzenie kolonii. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym talazoparyb zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML). Ogólnie w badaniach klinicznych przypadki MDS/AML zgłoszono u < 1% pacjentów z nowotworem litym leczonych talazoparybem (patrz punkt 4.8). Do potencjalnych czynników przyczyniających się do rozwoju MDS/AML należą: wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny, leczenie innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub radioterapia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi i powtarzać ją co miesiąc w kierunku objawów toksyczności hematologicznej podczas leczenia.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia MDS/AML leczenie talazoparybem należy przerwać. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów z mCRPC, u których stosowano produkt Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem, obserwowano większą częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż u pacjentów, u których stosowano enzalutamid w monoterapii. Pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz leczyć zgodnie z aktualną wiedzą medyczną (patrz punkt 4.8). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u szczurów, ale nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa (patrz punkt 5.3). Talazoparyb może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom podczas ciąży.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, i w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. W trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji u kobiet. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Talazoparyb jest substratem transporterów lekowych P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ) i jest eliminowany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Produkty lecznicze mogące wpływać na stężenie talazoparybu w osoczu Inhibitory P-gp Wpływ enzalutamidu Jednoczesne stosowanie z enzalutamidem w dawce 160 mg zwiększa ekspozycję na talazoparyb około 2-krotnie. Po podaniu talazoparybu w dawce 0,5 mg na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem uzyskuje się w przybliżeniu takie samo minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C trough ), jak w przypadku talazoparybu w dawce 1 mg na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku stosowania produktu Talzenna jednocześnie z enzalutamidem dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg (patrz punkt 4.2). Nie określono ilościowo wpływu interakcji enzalutamidu w dawkach innych niż 160 mg na talazoparyb.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania innych inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas skojarzonego stosowania produktu Talzenna i enzalutamidu, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnego nasilenia działań niepożądanych. Wpływ innych inhibitorów P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych inhibitora P-gp itrakonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę z pojedynczą dawką talazoparybu 0,5 mg zwiększa całkowitą ekspozycję na talazoparyb (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ), odpowiednio, o około 56% i 40% w stosunku do pojedynczej dawki talazoparybu 0,5 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazała również, że jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp zwiększa ekspozycję na talazoparyb o 45% w porównaniu z ekspozycją na talazoparyb podawany w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp (w tym m.in. amiodaronu, karwedilolu, klarytromycyny, kobicystatu, darunawiru, dronedaronu, erytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatynibu, lopinawiru, propafenonu, chinidyny, ranolazyny, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, typranawiru i werapamilu). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Talzenna z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Induktory P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki talazoparybu 1 mg z wielokrotnymi dawkami dobowymi induktora P-gp, ryfampiny w dawce 600 mg, gdy ryfampinę podawano 30 minut przed podaniem talazoparybu w dniu podania talazoparybu, zwiększało wartość C max talazoparybu o około 37% i jednocześnie nie miało wpływu na wartość AUC inf w porównaniu z wartością C max po pojedynczej dawce talazoparybu 1 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Jest to prawdopodobnie wynik zarówno indukcji P-gp jak i hamowania P-gp przez ryfampinę w badanych warunkach w badaniu interakcji międzylekowych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki talazoparybu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampiną. Nie badano jednak wpływu innych induktorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb. Inne induktory P-gp (w tym m. in. karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na talazoparyb. Inhibitory BCRP Nie badano wpływu inhibitorów BCRP na farmakokinetykę talazoparybu w warunkach in vivo . Jednoczesne podawanie talazoparybu z inhibitorami BCRP może zwiększyć ekspozycję na talazoparyb. Należy unikać jednoczesnego stosowania talazoparybu z silnymi inhibitorami BCRP (w tym m. in. z kurkuminą i cyklosporyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów BCRP, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnych nasilonych działań niepożądanych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że jednoczesne podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora histaminowego 2 (H 2 RA) lub innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, nie miało istotnego wpływu na wchłanianie talazoparybu. Systemowa hormonalna antykoncepcja Badania interakcji międzylekowych talazoparybu i doustnych leków antykoncepcyjnych nie były prowadzone.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, a w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia talazoparybem. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Talzenna u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Produkt Talzenna może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Produkt Talzenna nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy talazoparyb przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią, dlatego podczas leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu jego ostatniej dawki karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest jakichkolwiek informacji na temat wpływu na płodność pacjentów. Opierając się na stwierdzonych w badaniach nieklinicznych zmianach w jądrach (częściowo odwracalnych) i jajnikach (odwracalnych), produkt Talzenna może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lek Talzenna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu talazoparybu może wystąpić uczucie zmęczenia/osłabienia lub zawroty głowy. Gdy produkt Talzenna jest podawany w skojarzeniu z enzalutamidem należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi enzalutamidu, aby uzyskać informacje dotyczące wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Talzenna opiera się na zbiorczych danych zgromadzonych od 1 088 pacjentów, w tym 690 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w monoterapii w dawce 1 mg na dobę w badaniach klinicznych dotyczących nowotworów litych oraz 398 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 0,5 mg w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg w badaniu TALAPRO-2. Najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych talazoparybem w tych badaniach klinicznych były: niedokrwistość (55,6%), zmęczenie (52,5%), nudności (35,8%), neutropenia (30,3%), małopłytkowość (25,2%) i zmniejszone łaknienie (21,1%). Najczęściej występującymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi talazoparybu o nasileniu ≥ 3. stopnia były: niedokrwistość (39,2%), neutropenia (16,5%) i małopłytkowość (11,1%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Konieczność modyfikacji dawki (zmniejszenia dawki lub przerwy w podawaniu) z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wystąpiła u 58,7% pacjentów leczonych produktem Talzenna w dawce 1 mg w monoterapii. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do modyfikacji dawki, były: niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%). Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia z powodu któregokolwiek z działań niepożądanych wystąpiła u 2,9% pacjentów leczonych produktem Talzenna; najczęstszym była niedokrwistość (0,6%). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 5,6 miesiąca (zakres od 0,0 do 70,2). Przerwy w podawaniu produktu Talzenna z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 62,1% pacjentów z mCRPC leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem; najczęstszym była niedokrwistość (44%). Dawkę produktu Talzenna zmniejszono z powodu działań niepożądanych u 52,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (43,2%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia produktem Talzenna ze względu na działania niepożądane wystąpiła u 18,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (8,3%). Mediana czasu ekspozycji na talazoparyb wyniosła 86 tygodni (zakres od 0,29 do 186,14). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 4 podsumowano działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawu danych według grup układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najcięższego. Tabela 4. Działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawienia danych pochodzących z 8 badań (N = 1 088)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządówCzęstość występowania Preferowany termin	Wszystkie stopnie nasilenian (%)	3. stopień nasilenian (%)	4. stopień nasilenian (%)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny / ostra białaczka szpikowaa	2 (0,2)	1 (< 0,1)	1 (< 0,1)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoMałopłytkowośćb	274 (25,2)	88 (8,1)	33 (3,0)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistośćc Neutropeniad LeukopeniaeCzęstoLimfopeniaf	605 (55,6)330 (30,3)195 (17,9)88 (8,1)	411 (37,8)163 (15,0)52 (4,8)37 (3,4)	16 (1,5)17 (1,6)2 (0,2)4 (0,4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszone łaknienie	230 (21,1)	11 (1,0)	0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często Zawroty głowy Ból głowyCzęstoZaburzenia smaku	157 (14,4)207 (19,0)68 (6,3)	4 (0,4)8 (0,7)0 (0,0)	1 (< 0,1)nd.0 (0,0)
Zaburzenia naczynioweCzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowa*g	36 (3,3%)	23 (2,1%)	2 (0,2%)
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często Wymioty Biegunka Nudności Ból brzuchahCzęstoZapalenie jamy ustnej Niestrawność	167 (15,3)205 (18,8)389 (35,8)162 (14,9)54 (5,0)69 (6,3)	9 (0,8)4 (0,4)10 (0,9)12 (1,1)0 (0,0)0 (0,0)	0 (0,0)0 (0,0)nd.nd.0 (0,0)nd.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoŁysienie	189 (17,4)	nd.	nd.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczeniei	571 (52,5)	58 (5,3)	nd.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Skróty: n = liczba pacjentów; nd. = nie dotyczy * Zgłoszono działania niepożądane o 5. stopniu nasilenia. a. Patrz również punkt 4.4. b. Obejmuje preferowane terminy: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. c. Obejmuje preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych. d. Obejmuje preferowane terminy: neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili. e. Obejmuje preferowane terminy: leukopenia i zmniejszenie liczby krwinek białych. f. Obejmuje preferowane terminy: zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia. g. Obejmuje preferowane terminy: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zatorowość żylna i zakrzepica żylna. Patrz również punkt 4.4. h. Obejmuje preferowane terminy: ból brzucha, ból nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej i ból podbrzusza. i. Obejmuje preferowane terminy: zmęczenie i osłabienie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego: niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Spośród działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego o 3. i 4. stopniu nasilenia niedokrwistość wystąpiła, odpowiednio, u 37,8% i 1,5% pacjentów, neutropenia u 15,0% i 1,6% pacjentów, a małopłytkowość u 8,1% i 3,0% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych przypadków zgonu z powodu działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. W badaniach klinicznych, w których produkt podawano w monoterapii (w dawce 1 mg/dobę), najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i wymagającymi modyfikacji dawki, które zgłoszono u około 30% pacjentów leczonych talazoparybem w dawce 1 mg/dobę, były niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%), natomiast działaniem niepożądanym wymagającym trwałego odstawienia badanego produktu leczniczego, które wystąpiło u 0,6% pacjentów, była niedokrwistość.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z mCRPC leczonych talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem niedokrwistość prowadziła do przerwania stosowania talazoparybu u 44,0% pacjentów, zmniejszenie liczby neutrofili u 13,6% i zmniejszenie liczby płytek krwi u 7,8%. Ogółem 42,5% pacjentów wymagało transfuzji krwi. Najczęściej przetaczano koncentrat krwinek czerwonych (39,2%). Konieczność zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości wystąpiła odpowiednio u 8,3%, 3,3% i 0,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące przedawkowania talazoparybu. U jednego pacjenta, który przypadkowo przyjął trzydzieści kapsułek talazoparybu w dawce 1 mg w dniu 1. i natychmiast został poddany dekontaminacji przewodu pokarmowego, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie talazoparybem, rozważyć przeprowadzenie dekontaminacji przewodu pokarmowego i zastosować ogólne środki wspomagające oraz leczenie objawowe.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK04. Mechanizm działania Talazoparyb jest inhibitorem dwóch enzymów PARP – PARP1 (IC 50 = 0,7 nM) i PARP2 (IC 50 = 0,3 nM). Enzymy PARP są elementem szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, na przykład naprawy DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Inhibitory PARP (PARPi) wywierają działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe poprzez dwa mechanizmy, tj. hamowanie aktywności katalitycznej PARP i blokowanie PARP, ponieważ białko PARP związane z inhibitorem PARP jest związane z uszkodzonym DNA, uniemożliwiając w ten sposób naprawę, replikację i transkrypcję DNA, tym samym powodując apoptozę i (lub) śmierć komórki. Zastosowanie talazoparybu w monoterapii wobec linii komórek nowotworowych wykazujących defekty w genach naprawy DNA prowadzi do zwiększonego poziomu białka γH2AX, będącego markerem pęknięć dwuniciowego DNA, i powoduje zmniejszenie proliferacji komórek i nasilenie apoptozy.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwnowotworową talazoparybu obserwowano także w modelu raka piersi w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta (PDX, ang. patient-derived xenograft ) z mutacjami w genach BRCA, w którym pacjent był wcześniej poddawany chemioterapii opartej na związkach platyny, jak również w modelu raka gruczołu krokowego z obecnością receptora androgenowego (AR) w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta. W modelach tych talazoparyb zmniejszał wzrost guza nowotworowego i zwiększał poziom γH2AX oraz apoptozę w guzach. Przeciwnowotworowe działanie skojarzonej terapii polegającej na hamowaniu aktywności PARP oraz receptora androgenowego (AR) opiera się na następujących mechanizmach: hamowanie sygnalizacji AR tłumi ekspresję genów zaangażowanych w naprawę przez rekombinację homologiczną (HRR, ang. homologous recombination repair ), w tym genu BRCA1, co powoduje wrażliwość na hamowanie PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że aktywność PARP1 jest niezbędna dla optymalnego funkcjonowania sygnalizacji AR, a zatem hamowanie PARP może upośledzić sygnalizację AR i zwiększyć wrażliwość na inhibitory sygnalizacji AR. Oporność kliniczna na blokadę AR jest niekiedy powiązana z kodelecją genów RB1 i BRCA2, co z kolei wiąże się z wrażliwością na hamowanie PARP. Elektrofizjologia serca Wpływ talazoparybu na repolaryzację mięśnia serca analizowano u 37 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi za pomocą dopasowanych czasowo elektrokardiogramów (EKG), oceniając zależność między zmianą odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) w stosunku do wartości wyjściowej a odpowiadającym stężeniem talazoparybu w osoczu. W wyniku tej analizy nie stwierdzono, by talazoparyb wykazywał klinicznie istotny wpływ na wydłużenie odstępu QTc przy maksymalnej zalecanej klinicznie, stosowanej w monoterapii, dawce 1 mg raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi z mutacjami germinalnymi w genach BRCA (gBRCAm) Badanie EMBRACA Badanie kliniczne EMBRACA było otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z randomizacją, prowadzonym w 2 grupach równoległych, w którym oceniano skuteczność stosowania produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią (kapecytabiną, eribuliną, gemcytabiną, winorelbiną) u pacjentów z HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których występowały mutacje germinalne w genach BRCA i którzy wcześniej nie byli leczeni więcej niż 3 schematami chemioterapii cytotoksycznej z powodu przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nowotworu. Jednym z warunków udziału w tym badaniu było wcześniejsze przebycie chemioterapii opartej na antracyklinach i (lub) taksanach (chyba, że była ona przeciwwskazana) w ramach leczenia neoadjuwantowego, adjuwantowego i (lub) leczenia choroby przerzutowej.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej, nie mogły w trakcie tej chemioterapii występować żadne oznaki progresji choroby. W badaniu nie mogli brać udziału pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem PARP. Spośród 431 pacjentów poddanych randomizacji w badaniu EMBRACA u 408 (95%) potwierdzono w laboratorium centralnym występowanie szkodliwej lub potencjalnie szkodliwej mutacji germinalnej w genach BRCA (gBRCAm) przy użyciu testu opracowanego wyłącznie na potrzeby tego badania klinicznego; z których u 354 (82%) pacjentów występowanie tych mutacji potwierdzono za pomocą testu BRACAnalysis CDx. Status mutacyjny genów BRCA [obecność genu podatności na raka piersi 1 (BRCA1) lub obecność genu podatności na raka piersi 2 (BRCA2)] był podobny w obu badanych grupach.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 431 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w postaci kapsułek 1 mg raz na dobę lub do grupy poddawanej chemioterapii w standardowych dawkach. Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Spośród 431 pacjentów zrandomizowanych w badaniu EMBRACA 287 przydzielono losowo do grupy otrzymującej produkt Talzenna, a 144 do grupy poddawanej chemioterapii. Przy randomizacji pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na liczbę przebytych cykli chemioterapii z powodu choroby przerzutowej („0” albo „1, 2 lub 3”), potrójnie ujemny status choroby [„potrójnie ujemny rak piersi” (TNBC, ang. triple-negative breast cancer ) albo „nie-TNBC”) oraz stwierdzoną obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego („tak” albo „nie”). Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów były na ogół podobne w obu badanych grupach (patrz tabela 5). Tabela 5.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Mediana wieku [w latach (zakres)]	45,0 (27,0; 84,0)	50,0 (24,0; 88,0)
Kategoria wiekowa (w latach), n (%)
< 50	182 (63,4%)	67 (46,5%)
od 50 do < 65	78 (27,2%)	67 (46,5%)
≥ 65	27 (9,4%)	10 (6,9%)
Płeć, n (%)
Kobiety	283 (98,6%)	141 (97,9%)
Mężczyźni	4 (1,4%)	3 (2,1%)
Rasa, n (%)
Azjatycka	31 (10,8%)	16 (11,1%)
Czarna lub afroamerykańska	12 (4,2%)	1 (0,7%)
Biała	192 (66,9%)	108 (75,0%)
Inna	5 (1,7%)	1 (0,7%)
Nie zgłoszono	47 (16,4%)	18 (12,5%)
Stan sprawności na skali ECOG, n (%)
0	153 (53,3%)	84 (58,3%)
1	127 (44,3%)	57 (39,6%)
2	6 (2,1%)	2 (1,4%)
Brak danych	1 (0,3%)	1 (0,7%)
Status receptorowy, n (%)
HER2-dodatni	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Potrójnie ujemny	130 (45,3%)	60 (41,7%)
Receptor hormonalny-dodatni (ER dodani lub PgR dodatni)	157 (54,7%)	84 (58,3%)
Status mutacyjny genów BRCA według ocenycentralnego lub lokalnego laboratorium, n (%)	287 (100,0%)	144 (100,0%)
Obecność mutacji w genie BRCA1	133 (46,3%)	63 (43,8%)
Obecność mutacji w genie BRCA2	154 (53,7%)	81 (56,3%)
Czas od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi (lata)
n	286	144
Mediana	1,9	2,7
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 22	0; 24
Kategorie dotyczące czasu od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi
< 12 miesięcy	108 (37,6%)	42 (29,2%)
≥ 12 miesięcy	178 (62,0%)	102 (70,8%)
Liczba zastosowanych wcześniej schematów chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego
Średnia (odchylenie standardowe)	0,9 (1,01)	0,9 (0,89)
Mediana	1	1
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 4	0; 3
Liczba pacjentów, którzy byli poddawani wcześniejszej chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, n (%)
0	111 (38,7%)	54 (37,5%)
1	107 (37,3%)	54 (37,5%)
2	57 (19,9%)	28 (19,4%)
3	11 (3,8%)	8 (5,6%)
≥ 4	1 (0,3%)	0 (0,0%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Liczba pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani następującym rodzajom chemioterapii, n(%)
Taksany	262 (91,3%)	130 (90,3%)
Antracykliny	243 (84,7%)	115 (79,9%)
Związki platyny	46 (16,0%)	30 (20,8%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BRCA = gen podatności na raka piersi; ER = receptor estrogenowy; HER2 = receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2; N = liczba pacjentów; n = liczba pacjentów w danej kategorii; PgR = receptor progesteronowy Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) określany przez niezależną centralną komisję weryfikacyjną pracującą w warunkach zaślepienia (BICR, ang. blinded independent central review ) przy zastosowaniu kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, ang. overall response rate ), całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ), bezpieczeństwo i farmakokinetyka.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę wartości PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego oceny skuteczności, na korzyść produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią. Podczas analizy końcowej OS nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu na OS. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu EMBRACA przedstawiono w tabeli 6. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS oraz OS przedstawiono odpowiednio na rycinie 1 i rycinie 3. Tabela 6. Podsumowanie wyników dotyczących oceny skuteczności — badanie EMBRACA*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb	Chemioterapia
PFS według BICR	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	186 (65%)	83 (58%)
Mediana (95% CI), miesiące	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Hazard względnya (95% CI)	0,54 (0,41; 0,71)
Wartość p w teście dwustronnymb	p < 0,0001
OS (analiza końcowa)c	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	216 (75,3%)	108 (75%)
Mediana (95% CI), miesiące	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Hazard względnya (95% CI)	0,85 (0,67; 1,07)c
Wartość p w teście dwustronnymb	p = 0,1693
Obiektywne odpowiedzi według badaczad, e	N = 219	N = 114
ORR, % (95% CI)	62,6 (55,8; 69,0)	27,2 (19,3; 36,3)
Iloraz szans (95% CI)	4,99 (2,93; 8,83)
Wartość p w teście dwustronnymf	p < 0,0001
Czas utrzymywania się odpowiedzi według badaczad	N = 137	N = 31
Mediana (IQR), miesiące	5,4 (2,8; 11,2)	3,1 (2,4; 6,7)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CR = odpowiedź całkowita; IQR = rozstęp międzykwartylowy; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS = całkowity czas przeżycia; PARP = polimeraza poli(ADP-rybozy); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; RECIST 1.1 = kryteria oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych, wersja 1.1 * PFS, ORR i czas trwania odpowiedzi określono na podstawie danych zebranych do dnia 15 września 2017 oraz mediany czasu obserwacji dla PFS w grupie leczonej talazoparybem, która wyniosła 13,0 miesięcy (95% CI: 11,1; 18,4), a grupie poddawanej chemioterapii 7,2 miesiąca (95% CI: 4,6; 11,1).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS określono na podstawie danych zgromadzonych do dnia 30 września 2019 oraz na podstawie mediany czasu obserwacji, która w grupie leczonej talazoparybem wyniosła 44,9 miesiąca (95% CI: 37,9; 47,0), a w grupie poddawanej chemioterapii 36,8 miesiąca (95% CI: 34,3; 43,0). a. Hazard względny wyliczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa, w którym jedyną współzmienną był rodzaj zastosowanego leczenia (czynniki stratyfikacji: liczba wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej, status potrójnie ujemny, obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego) i był względny w stosunku do ogólnej chemioterapii, w którym przyjęto wartość < 1 na korzyść talazoparybu. b. Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją. c. W końcowej analizie OS 46,3% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 41,7% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu związkami platyny, a 4,5% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 32,6% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu inhibitorem PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d. Przeprowadzono w populacji ITT z mierzalną chorobą, u której wystąpiła obiektywna odpowiedź. Odsetek odpowiedzi całkowitych wyniósł 5,5% w grupie leczonej talazoparybem, natomiast w grupie poddawanej chemioterapii wyniósł 0%. e. Według RECIST 1.1, nie wymagano potwierdzenia CR/PR. f. Test CMH ze stratyfikacją. Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby Przeprowadzono też, zgodnie z planem zawartym w protokole badania, analizy PFS w podgrupach wyróżnionych ze względu na czynniki prognostyczne i charakterystykę wyjściową w celu zbadania wewnętrznej spójności uzyskanych efektów leczenia. Podobnie jak w analizie całej populacji badanej, również we wszystkich tych podgrupach stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie leczonej talazoparybem (rycina 2). Rycina 2. Wykres przedstawiający wynik PFS dla kluczowych podgrup pacjentów — badanie EMBRACA ITT oraz podgrupa Wszyscy zrandomizowani pacjenci (ITT) Status receptorowy TNBC w oparciu o ostatnie wyniki biopsji HR+ w oparciu o ostatnie wyniki biopsji Przerzuty w OUN w wywiadzie Tak Nie Wcześniejsze leczenie związkami platyny Tak Nie Wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej stosowane w leczeniu aBC 0 1 ≥2

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zba pacjentów Hazard względny (95% Cl) Lic

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n (%)  Na korzyść talazoparybu   Na korzyść PCT 

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: aBC = zaawansowany rak piersi; CI = przedział ufności; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HR+ = obecność receptora hormonalnego; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; PCT = schemat leczenia wybrany przez lekarza (chemioterapia); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; TNBC = potrójnie ujemny rak piersi. Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia Wartość p w analizie pierwotnej oparto na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją. TALAPRO-2 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym pacjentów z mCRPC (N = 805) zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę lub do grupy kontrolnej (porównawczej) otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub przeszli obustronną orchidektomię oraz wystąpiła u nich progresja choroby po wcześniejszej terapii deprywacji androgenów. Dopuszczalna była wcześniejsza terapia abirateronem lub chemioterapia taksanami z powodu przerzutowego, wrażliwego na kastrację raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego (mCRPC) Badanie TALAPRO-2 Randomizacja uwzględniała następujące kryteria stratyfikacji: (1) wcześniejsze leczenie abirateronem lub chemioterapia taksanami w porównaniu z brakiem takiego wcześniejszego leczenia oraz (2) status mutacji genu HRR, który badano prospektywnie przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji z tkanki nowotworowej z zastosowaniem FoundationOne CDx lub krążącego DNA nowotworowego z zastosowaniem FoundationOne Liguid CDx; pacjenci z mutacjami genu HRR nowotworu (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 lub RAD51C) w porównaniu z pacjentami bez mutacji genu HRR nowotworu lub o nieznanym statusie. Mediana wieku w obu grupach wyniosła 71 lat (zakres od 36 do 91 lat); 62% pacjentów było rasy białej, 31% stanowili Azjaci, a 2% było rasy czarnej. U większości uczestników (66%) w obu grupach stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów leczonych produktem Talzenna z mierzalną chorobą w ocenie BICR przy zastosowaniu kryteriów RECIST w wersji 1.1 na początku badania wyniósł 30%. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów było wcześniej leczonych abirateronem lub chemioterapią taksanami. U dwudziestu procent (20%) występował nowotwór z mutacjami w genie HRR, a u 80% nowotwór bez mutacji w genie HRR lub o nieznanym statusie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (rPFS, ang. radiographic progression-free survival ), oceniany przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 oraz kryteriami grupy roboczej 3 ds. badań klinicznych dotyczących raka prostaty (PCWG3) (kości). Drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival ) poddawane kontroli alfa.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem nastąpiła statystycznie istotna poprawa w zakresie rPFS według oceny BICR w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. Analiza wrażliwości rPFS ocenionego przez badacza pokrywała się z wynikami rPFS w ocenie BICR. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TALAPRO-2 przedstawiono w tabeli 7 i na rycinie 4. Tabela 7. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
rPFS według BICR	N = 402	N = 403
Zdarzenia, liczba (%)	151 (37,6)	191 (47,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (27,5; NR)	21,9 (16,6; 25,1)
Hazard względny (95% CI)a Wartość pb	0,627 (0,506; 0,777)p < 0,0001
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	156 (38,8)	174 (43,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (37,3; NR)	38,2 (34,1; 43,1)
Hazard względny (95% CI)a	0,837 (0,674; 1,040)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) * rPFS określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”) oraz według statusu mutacji w genie HRR („z mutacją” w porównaniu z „bez mutacji / status nieznany”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. b. Dwustronne wartości p w teście log-rank stratyfikowanym ze względu na wcześniejsze leczenie NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC oraz ze względu na status mutacji HRR. Tabela 8. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z analizy w podgrupach pacjentów — TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu HRRma
HRRm — obecność	N = 85	N = 82
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	37 (43,5)	49 (59,7)
Mediana (95% CI), miesiące	27,9 (16,8; NR)	13,8 (10,9; 19,5)
Hazard względny (95% CI)b	0,424 (0,275; 0,653)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	30 (35,3)	41 (50,0)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (36,4; NR)	30,8 (25,6; 38,8)
Hazard względny (95% CI)b	0,516 (0,320; 0,831)
HRRm — brak	N = 207	N = 219
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	73 (35,3)	95 (43,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (25,8; NR)	22,4 (16,6; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,695 (0,511; 0,944)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	82 (39,6)	96 (43,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (33; NR)	38 (33,9; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,880 (0,654; 1,182)
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu BRCAma
BRCAm — obecność	N = 27	N = 32
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	8 (29,6)	22 (68,7)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (16,8; NR)	11 (7,4; 24,6)
Hazard względny (95% CI)b	0,232 (0,101; 0,529)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	12 (44,4)	18 (56,3)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (24,9; NR)	26,1 (15,2; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,558 (0,263; 1,187)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe; HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression- free survival ) * Określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie przyjmującej talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a. Opracowano na podstawie wyników prospektywnych badań tkanki nowotworowej (wyniki znane przed randomizacją) i wyników prospektywnego badania ctDNA z krwi (wyniki znane przed randomizacją). b Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. Rycina 4. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące rPFS w ocenie BICR — TALAPRO-2 (mCRPC)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) Rycina 5. Wykres przedstawiający wyniki analiz rPFS dla kluczowych podgrup — TALAPRO-2 (mCRPC) TALAZOPARYB+ENZA / PLACEBO+ENZA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wrażliwości	N(E)	Mediana(miesiące)	Hazard względny(95% CI)	Dwustronnawartość p
Wszyscy pacjenci	402 (151) / 403 (191)	NE / 21,9	0,627 (0,506; 0,777)	< 0,0001
Wynik w skali Gleasona: < 8	117 (34) / 113 (49)	NE / 24,6	0,601 (0,388; 0,932)	0,0214
Wynik w skali Gleasona: ≥ 8	281 (115) / 283 (137)	33,1 / 19,4	0,667 (0,520; 0,855)	0,0013
Stadium w momencie rozpoznania: M0	172 (64) / 185 (92)	NE / 21,9	0,607 (0,441; 0,836)	0,0020
Stadium w momencie rozpoznania: M1	226 (86) / 215 (98)	NE / 21,9	0,687 (0,514; 0,919)	0,0109
Rodzaj progresji podczas SE: dotyczy wyłącznie PSA	193 (70) / 206 (90)	NE / 24,9	0,673 (0,492; 0,921)	0,0129
Rodzaj progresji podczas SE: progresja w ocenie radiologicznej z progresją PSA lub bez progresji PSA	150 (64) / 138 (69)	30,4 / 19,3	0,671 (0,477; 0,945)	0,0213
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko kości	169 (52) / 154 (63)	NE / 26,0	0,594 (0,411; 0,858)	0,0050
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko tkanka miękka	48 (15) / 57 (29)	NE / 19,5	0,569 (0,304; 1,067)	0,0748
Miejsce przerzutów podczas SE: kości i tkanka miękka	180 (82) / 188 (98)	22,3 / 16,6	0,705 (0,525; 0,946)	0,0192
Status HRR: HRRm	85 (37) / 84 (49)	27,9 / 16,4	0,479 (0,312; 0,736)	0,0006
Status HRR: brak HRRm	317 (114) / 319 (142)	NE / 22,5	0,694 (0,542; 0,888)	0,0035

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

109 (42) / 110 (58)	NE / 16,6		0,560 (0,376; 0,834)	0,0038
293(109) / 293 (133)	NE / 23,3		0,684 (0,530; 0,881)	0,0031

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: TAK Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: NIE 0,25 0,50 0,75 1,00 1,2 <-Na korzyść TALA+ENZA Na korzyść PBO+ENZA-> Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe (ang. circulating tumour DNA ); ENZA = enzalutamid; HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair gene mutated ); IWRS = Interactive Web Response System ; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba uczestników; NE = nie podlega ocenie / nie osiągnięto; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); PBO = placebo; PSA = swoisty antygen sterczowy (ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

prostate- specific antygen ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ); SE = włączenie do badania (ang. study entry ); TALA = talazoparyb Hazard względny dla wszystkich pacjentów oparto na modelu Coxa stratyfikowanym przez czynniki stratyfikacji randomizacji. Dla wszystkich podgrup hazard względny oparto na niestratyfikowanym modelu Coxa, w którym jedyną współzmienną było leczenie. Hazard względny < 1 przemawia na korzyść talazoparybu. Status HRR określa się na podstawie prospektywnych wyników opartych na tkance nowotworowej i prospektywnych wynikach ctDNA z krwi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań talazoparybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi i rak gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na talazoparyb ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,025 mg do 2 mg po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Po wielokrotnym podawaniu talazoparybu w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi, średnia geometryczna [% współczynnika zmienności (CV%)] pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne obserwowane stężenie talazoparybu w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie, odpowiednio, od 126 (107) ng•h/ml do 208 (37) ng•h/ml i od 11 (90) ng/ml do 19 (27) ng/ml. Po podaniu doustnym talazoparybu w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem pacjentom z mCRPC, średnia geometryczna (CV%) C trough w stanie stacjonarnym podczas wizyt pacjentów wahała się od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45% do 48%), co mniej więcej pokrywało się z zaobserwowaną wartością 3,53 ng/ml (61%) podczas podawania talazoparybu w monoterapii w dawce 1 mg raz na dobę pacjentom z rakiem piersi.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podawania talazoparybu w dawkach wielokrotnych raz na dobę jego stężenie w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 2 do 3 tygodni, gdy produkt podawano w monoterapii, oraz w ciągu około 9 tygodni podczas stosowania jednocześnie z enzalutamidem. Mediana współczynnika kumulacji talazoparybu po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii mieściła się w zakresie wartości od 2,3 do 5,2. Talazoparyb jest substratem transporterów P-gp i BCRP. Wchłanianie Po podaniu doustnym talazoparybu mediana czasu do osiągnięcia C max (t max ) wynosiła zazwyczaj od 1 do 2 godzin po podaniu. Nie przeprowadzono badania bezwzględnej dostępności biologicznej u ludzi. Jednak na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem szacuje się, że bezwzględna biodostępność wynosi co najmniej 41%, przy czym frakcja wchłonięta wynosi co najmniej 69% (patrz, Eliminacja).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się, aby leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku wywierały znaczący wpływ na ekspozycję na talazoparyb, zważywszy, że przy wszystkich wartościach pH między 1 a 6,8 talazoparyb wykazuje wystarczającą rozpuszczalność. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów w badaniu rejestracyjnym przyjmowało leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego, głównie inhibitory pompy protonowej. Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu zmniejszało szybkość, ale nie stopień wchłaniania talazoparybu. Podanie pojedynczej doustnej dawki talazoparybu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (o wartości energetycznej 827 kalorii i zawartości 57% tłuszczu) spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max talazoparybu o około 46% i wydłużenie mediany t max z 1 do 4 godzin, natomiast nie miało żadnego wpływu na wartość AUC inf . Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że produkt Talzenna może być przyjmowany wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia populacyjna pozorna objętość dystrybucji talazoparybu w stanie stacjonarnym (V ss /F) wyniosła 420 l. W warunkach in vitro talazoparyb wiąże się z białkami osocza w około 74% niezależnie od stężenia w zakresie stężeń od 0,01 µM do 1 µM. Wydaje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają wpływu na wiązanie się talazoparybu z białkami, ponieważ nie zaobserwowano wyraźnej zależności średniego udziału frakcji niezwiązanej (f u ) talazoparybu w osoczu ludzkim in vivo od stopnia upośledzenia czynności nerek lub wątroby. Metabolizm Talazoparyb ulega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] u ludzi nie stwierdzono żadnych metabolitów głównych krążących w osoczu, a talazoparyb był jedyną krążącą jednostką składową leku. Nie odzyskano żadnych metabolitów wydalonych z moczem ani kałem, z których każde z osobna reprezentowałyby więcej niż 10% podanej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro talazoparyb w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Nie jest też induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnego z głównych transporterów błonowych [P-gp, BCRP, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP, ang. bile salt export pump ) ani transporterów MATE (ang. multidrug and toxin extrusion ) MATE1 i MATE2-K] w jelitach, wątrobie ani nerkach w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnej z głównych izoform UDP- glukuronozylotransferazy (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ani 2B15) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji talazoparybu jest eliminacja przez nerki w postaci niezmienionej (filtracja bierna i wydzielanie czynne). P-gp prawdopodobnie bierze udział w czynnym wydzielaniu nerkowym talazoparybu. Średnia wartość (± odchylenie standardowe) okresu półtrwania talazoparybu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wyniosła 90 (±58) godzin, a średni populacyjny (zmienność międzyosobnicza) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 6,5 (31%) l/h u pacjentów onkologicznych. U 6 pacjentek, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C], średnio 69% (±8,6%) i 20% (±5,5%) całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano, odpowiednio, w moczu i w kale. Wydalanie niezmienionej postaci talazoparybu z moczem było główną drogą eliminacji, stanowiąc 55% podanej dawki, podczas gdy niezmieniona postać talazoparybu odzyskana z kałem stanowiła 14%.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych uzyskanych od 490 pacjentów onkologicznych, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, w celu oceny wpływu wieku (od 18 do 88 lat), płci (53 mężczyzn i 437 kobiet) oraz masy ciała (od 35,7 kg do 162 kg) na farmakokinetykę talazoparybu. Wyniki wykazały, że wiek, płeć i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu. Rasa Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, spośród których 41 pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 449 nieazjatyckiego (361 rasy białej, 16 rasy czarnej, 9 rasy innej i 63 rasy niekreślonej w analizie), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był większy u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, co wskazuje, że ekspozycja na lek (AUC) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest o 19% mniejsza.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie talazoparybu w monoterapii Dane z badania farmakokinetyki przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanym nowotworem i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazały, że całkowita ekspozycja na talazoparyb (AUC 0-24 ) po wielokrotnym podaniu dawek talazoparybu raz na dobę wzrosła, odpowiednio, o 92% i 169% u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30 – < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min). Wartość C max talazoparybu zwiększyła się, odpowiednio, o 90% i 107% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 – < 90 ml/min) ekspozycja na talazoparyb była podobna do zaobserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, spośród których u 132 występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min), u 33 pacjentów umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min), a u 1 pacjenta ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był zmniejszony, odpowiednio, o 14% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, co odpowiada zwiększeniu wartości AUC o 17% i 59%, w porównaniu z CL/F u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min). Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 412 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem, u 152 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), u 72 umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), a u 2 ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). CL/F talazoparybu zmniejszył się o odpowiednio 8% i 27%, co odpowiada wzrostowi wartości AUC o 9% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie talazoparybu w monoterapii Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii , spośród których u 118 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ 1,0 × GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT), wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę talazoparybu.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której wykorzystano dane z tego badania, wykazały, że łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu (patrz punkt 4.2). Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania talazoparybu. Genotoksyczność Talazoparyb nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście rewersji mutacji (Amesa). Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w teście aberracji chromosomowej w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym w warunkach in vivo u szczurów przy ekspozycji podobnej do klinicznie istotnych dawek. Stwierdzone działanie klastogenne jest spójne z niestabilnością genomową wynikającą z głównego działania farmakologicznego talazoparybu, co wskazuje na możliwość wywierania przez tę substancję czynną działania genotoksycznego u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach przy subterapeutycznych poziomach ekspozycji zaobserwowano głównie następujące objawy toksyczności: ubogokomórkowość szpiku kostnego z zależnym od dawki spadkiem liczby komórek krwiotwórczych, zmniejszenie ilości tkanki limfoidalnej w wielu narządach oraz zanik i (lub) zmiany zwyrodnieniowe jąder, najądrzy i kanalików nasiennych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy wyższym poziomie ekspozycji zaobserwowano również zależne od dawki nasilenie apoptozy/martwicy w przewodzie pokarmowym, wątrobie i jajnikach. Większość odchyleń stwierdzonych w badaniach histopatologicznych było na ogół odwracalnych, a wpływ niniejszego produktu leczniczego na jądra był częściowo odwracalny po 4 tygodniach od zaprzestania jego stosowania. Te wyniki dotyczące toksyczności są zgodne z farmakologią talazoparybu i jego dystrybucją w poszczególnych tkankach. Toksykologia rozwojowa W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów wykazano, że talazoparyb powoduje śmierć zarodka i płodu, wady rozwojowe płodu (zahamowanie uwypuklenia oczu, małoocze, rozszczep mostka, zrośnięcie łuku kręgów szyjnych) i zmiany strukturalne w kościach przy ekspozycji ogólnoustrojowej AUC 24 u matki, która to ekspozycja stanowi około 0,09-krotność odpowiadającej jej ekspozycji u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemu dwutlenek) Otoczka kapsułki 0,1 mg Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 0,25 mg Hypromeloza Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 1 mg Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek (E527) Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Talzenna 0,1 mg kapsułki 3 lata. Talzenna 0,25 mg i 1 mg kapsułki 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkości opakowań: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka, 60 × 1 kapsułka lub 90 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Talzenna 1 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,1 mg talazoparybu. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 0,25 mg talazoparybu. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera tosylan talazoparybu w ilości odpowiadającej 1 mg talazoparybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru białego (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.1”).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z wieczkiem koloru kości słoniowej (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 0.25”) Talzenna 1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta kapsułka twarda o wymiarach około 14 mm × 5 mm z jasnoczerwonym wieczkiem (z czarnym nadrukiem „Pfizer”) oraz białym korpusem (z czarnym nadrukiem „TLZ 1”)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi Produkt leczniczy Talzenna jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny (bez obecności receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi. Pacjenci powinni być uprzednio poddani chemioterapii neoadjuwantowej/ adjuwantowej, lub z powodu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, opartej na antracyklinach i (lub) taksanach, chyba że nie kwalifikowali się do takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Pacjenci z (HR)-dodatnim (z obecnością receptora hormonalnego) rakiem piersi powinni być uprzednio poddani hormonoterapii, chyba że nie kwalifikowali się do niej. Rak gruczołu krokowego Produkt leczniczy Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC, ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Wskazania do stosowania

metastatic castration-resistant prostate cancer ), u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Talzenna powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wybór pacjentów Rak piersi Do leczenia raka piersi produktem Talzenna należy wybierać pacjentów, u których występują szkodliwe lub prawdopodobnie szkodliwe mutacje germinalne w genach BRCA, które stwierdzono przy użyciu zwalidowanej metody w laboratorium z odpowiednim doświadczeniem w wykonywaniu tego rodzaju badań. W stosownych przypadkach pacjenci, u których występują mutacje w genach BRCA, powinni otrzymać świadczenia z zakresu poradnictwa genetycznego zgodnie z lokalnymi przepisami. Rak gruczołu krokowego Nie ma wymogu przeprowadzania badań mutacji nowotworu w celu wyboru pacjentów z mCRPC do leczenia produktem Talzenna. Dawkowanie Talzenna w monoterapii (rak piersi) Zalecana dawka to 1 mg talazoparybu raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Zalecana dawka to 0,5 mg talazoparybu w skojarzeniu ze 160 mg enzalutamidu raz na dobę. Leczenie należy prowadzić, dopóki nie wystąpi progresja choroby albo nieakceptowalne objawy toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zalecane dawkowanie enzalutamidu znajduje się w drukach informacyjnych enzalutamidu. Pominięcie dawki Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego Talzenna, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną, przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających leczenia należy rozważyć przerwanie podawania produktu lub zmniejszenie jego dawki, w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych i obrazu klinicznego (patrz tabela 1). Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi) i talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) podano odpowiednio w tabeli 2 i tabeli 3. Przed rozpoczęciem stosowania talazoparybu u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi, a następnie oznaczać ją co miesiąc oraz w każdym przypadku, gdy wystąpią ku temu wskazania kliniczne (patrz tabela 1 i punkt 4.4). Tabela 1. Dostosowywanie dawki ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

	Wstrzymać leczenie produktem Talzenna, aż wartość danego parametru nie powróci do następującejwartości	Wznowić stosowanie produktu Talzenna
Hemoglobina < 8 g/dl	≥ 9 g/dl	Wznowić stosowanie produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce
Liczba płytek krwi < 50 000/μl	≥ 75 000/μl
Liczba neutrofili < 1 000/μl	≥ 1 500/µl
Niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu 3. lub4. stopnia	 1. stopnia nasilenia	Rozważyć wznowienie stosowania produktu Talzenna w kolejnej niższej dawce albocałkowicie go odstawić

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zmniejszenie dawki talazoparybu w monoterapii (rak piersi)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak piersi)
Zalecana dawka początkowa	1 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,75 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,5 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zmniejszenie dawki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

	Dawka talazoparybu (rak gruczołu krokowego)
Zalecana dawka początkowa	0,5 mg raz na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	0,35 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	0,25 mg raz na dobę
Trzecie zmniejszenie dawki	0,1 mg raz na dobę

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

W celu dostosowania dawki ze względu na działania niepożądane enzalutamidu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi enzalutamidu. Kapsułka 0,1 mg jest przeznaczona do modyfikacji dawki i nie należy jej stosować zamiennie z innymi dawkami. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami glikoproteiny P (P - gp) Talzenna w monoterapii (rak piersi) Silne inhibitory P-gp mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na talazoparyb. Podczas leczenia talazoparybem należy unikać stosowania silnych inhibitorów P-gp. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych można rozważyć wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu potencjalnych korzyści i zagrożeń. Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć do kolejnej mniejszej dawki. Po odstawieniu silnego inhibitora P-gp dawkę produktu Talzenna należy zwiększyć (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora P-gp) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem (rak gruczołu krokowego) Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas leczenia talazoparybem (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywnością aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, albo stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT], umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej w zakresie od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) ani ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3,0 × GGN i dowolną wartością aktywności AspAT) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja C wg Childa-Pugha), ponieważ nie określono farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Rak piersi Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,75 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg raz na dobę. Nie badano stosowania produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Rak gruczołu krokowego Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) w zakresie od ≥ 60 ml/min do < 90 ml/min]. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 30 ml/min do < 60 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,35 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem doustnie raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min) zalecana dawka produktu Talzenna to 0,25 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem raz na dobę. Nie badano produktu Talzenna u pacjentów z CrCl < 15 ml/min ani u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Talzenna u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Talzenna przeznaczony jest do podawania doustnego. Aby uniknąć kontaktu z zawartością kapsułek, należy je połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać. Można je przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem obserwowano zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać stosowania talazoparybu, dopóki u pacjenta nie zmniejszą się do akceptowalnego poziomu (czyli do co najwyżej 1. stopnia) objawy toksyczności hematologicznej spowodowanej wcześniejszym leczeniem. U pacjentów leczonych talazoparybem należy zastosować środki ostrożności w postaci rutynowego monitorowania parametrów hematologicznych i objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z niedokrwistością, leukopenią/neutropenią i (lub) małopłytkowością. W przypadku wystąpienia powyższych zdarzeń niepożądanych zaleca się modyfikację dawki (zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania produktu) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Specjalne środki ostrozności

W stosownych przypadkach można zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować przetoczenia krwi i (lub) płytek krwi lub bez niej i (lub) podawanie czynników pobudzających tworzenie kolonii. Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa U pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym talazoparyb zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML). Ogólnie w badaniach klinicznych przypadki MDS/AML zgłoszono u < 1% pacjentów z nowotworem litym leczonych talazoparybem (patrz punkt 4.8). Do potencjalnych czynników przyczyniających się do rozwoju MDS/AML należą: wcześniejsza chemioterapia oparta na związkach platyny, leczenie innymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub radioterapia. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjenta należy oznaczyć morfologię krwi i powtarzać ją co miesiąc w kierunku objawów toksyczności hematologicznej podczas leczenia.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia MDS/AML leczenie talazoparybem należy przerwać. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów z mCRPC, u których stosowano produkt Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem, obserwowano większą częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż u pacjentów, u których stosowano enzalutamid w monoterapii. Pacjentów należy monitorować pod kątem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz leczyć zgodnie z aktualną wiedzą medyczną (patrz punkt 4.8). Antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w badaniu aberracji chromosomowych w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym in vivo na szpiku kostnym u szczurów, ale nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa (patrz punkt 5.3). Talazoparyb może mieć szkodliwy wpływ na płód po podaniu kobietom podczas ciąży.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, i w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. W trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji u kobiet. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Talazoparyb jest substratem transporterów lekowych P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein ) i jest eliminowany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Produkty lecznicze mogące wpływać na stężenie talazoparybu w osoczu Inhibitory P-gp Wpływ enzalutamidu Jednoczesne stosowanie z enzalutamidem w dawce 160 mg zwiększa ekspozycję na talazoparyb około 2-krotnie. Po podaniu talazoparybu w dawce 0,5 mg na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem uzyskuje się w przybliżeniu takie samo minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C trough ), jak w przypadku talazoparybu w dawce 1 mg na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku stosowania produktu Talzenna jednocześnie z enzalutamidem dawka początkowa produktu Talzenna to 0,5 mg (patrz punkt 4.2). Nie określono ilościowo wpływu interakcji enzalutamidu w dawkach innych niż 160 mg na talazoparyb.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Interakcje

Nie badano wpływu jednoczesnego stosowania innych inhibitorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb podczas podawania talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp podczas skojarzonego stosowania produktu Talzenna i enzalutamidu, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnego nasilenia działań niepożądanych. Wpływ innych inhibitorów P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych inhibitora P-gp itrakonazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę z pojedynczą dawką talazoparybu 0,5 mg zwiększa całkowitą ekspozycję na talazoparyb (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ), odpowiednio, o około 56% i 40% w stosunku do pojedynczej dawki talazoparybu 0,5 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Interakcje

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazała również, że jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp zwiększa ekspozycję na talazoparyb o 45% w porównaniu z ekspozycją na talazoparyb podawany w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp (w tym m.in. amiodaronu, karwedilolu, klarytromycyny, kobicystatu, darunawiru, dronedaronu, erytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lapatynibu, lopinawiru, propafenonu, chinidyny, ranolazyny, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, typranawiru i werapamilu). Jeśli nie da się uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Talzenna z silnym inhibitorem P-gp, dawkę produktu Talzenna należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Induktory P-gp Dane z badania interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi wykazały, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki talazoparybu 1 mg z wielokrotnymi dawkami dobowymi induktora P-gp, ryfampiny w dawce 600 mg, gdy ryfampinę podawano 30 minut przed podaniem talazoparybu w dniu podania talazoparybu, zwiększało wartość C max talazoparybu o około 37% i jednocześnie nie miało wpływu na wartość AUC inf w porównaniu z wartością C max po pojedynczej dawce talazoparybu 1 mg podawanej w monoterapii.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Interakcje

Jest to prawdopodobnie wynik zarówno indukcji P-gp jak i hamowania P-gp przez ryfampinę w badanych warunkach w badaniu interakcji międzylekowych. Nie ma konieczności dostosowywania dawki talazoparybu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampiną. Nie badano jednak wpływu innych induktorów P-gp na ekspozycję na talazoparyb. Inne induktory P-gp (w tym m. in. karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na talazoparyb. Inhibitory BCRP Nie badano wpływu inhibitorów BCRP na farmakokinetykę talazoparybu w warunkach in vivo . Jednoczesne podawanie talazoparybu z inhibitorami BCRP może zwiększyć ekspozycję na talazoparyb. Należy unikać jednoczesnego stosowania talazoparybu z silnymi inhibitorami BCRP (w tym m. in. z kurkuminą i cyklosporyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów BCRP, pacjenta należy monitorować pod kątem potencjalnych nasilonych działań niepożądanych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Interakcje

Wpływ leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że jednoczesne podawanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku, w tym inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora histaminowego 2 (H 2 RA) lub innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego, nie miało istotnego wpływu na wchłanianie talazoparybu. Systemowa hormonalna antykoncepcja Badania interakcji międzylekowych talazoparybu i doustnych leków antykoncepcyjnych nie były prowadzone.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zajść w ciążę podczas leczenia produktem Talzenna, a w momencie rozpoczynania leczenia nie powinny być w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia talazoparybem. Ponieważ nie zaleca się stosowania hormonalnej antykoncepcji u pacjentów z rakiem piersi, należy stosować dwie niehormonalne oraz uzupełniające się metody antykoncepcji. Mężczyzn, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym lub partnerki w ciąży, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (nawet po zabiegu wazektomii) w trakcie leczenia produktem Talzenna i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu jego ostatniej dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Talzenna u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Produkt Talzenna może powodować uszkodzenia płodu, jeśli będzie podawany kobietom w ciąży. Produkt Talzenna nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy talazoparyb przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią, dlatego podczas leczenia produktem Talzenna i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu jego ostatniej dawki karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest jakichkolwiek informacji na temat wpływu na płodność pacjentów. Opierając się na stwierdzonych w badaniach nieklinicznych zmianach w jądrach (częściowo odwracalnych) i jajnikach (odwracalnych), produkt Talzenna może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lek Talzenna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu talazoparybu może wystąpić uczucie zmęczenia/osłabienia lub zawroty głowy. Gdy produkt Talzenna jest podawany w skojarzeniu z enzalutamidem należy zapoznać się również z drukami informacyjnymi enzalutamidu, aby uzyskać informacje dotyczące wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Talzenna opiera się na zbiorczych danych zgromadzonych od 1 088 pacjentów, w tym 690 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w monoterapii w dawce 1 mg na dobę w badaniach klinicznych dotyczących nowotworów litych oraz 398 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 0,5 mg w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg w badaniu TALAPRO-2. Najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych talazoparybem w tych badaniach klinicznych były: niedokrwistość (55,6%), zmęczenie (52,5%), nudności (35,8%), neutropenia (30,3%), małopłytkowość (25,2%) i zmniejszone łaknienie (21,1%). Najczęściej występującymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi talazoparybu o nasileniu ≥ 3. stopnia były: niedokrwistość (39,2%), neutropenia (16,5%) i małopłytkowość (11,1%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Konieczność modyfikacji dawki (zmniejszenia dawki lub przerwy w podawaniu) z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wystąpiła u 58,7% pacjentów leczonych produktem Talzenna w dawce 1 mg w monoterapii. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które prowadziły do modyfikacji dawki, były: niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%). Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia z powodu któregokolwiek z działań niepożądanych wystąpiła u 2,9% pacjentów leczonych produktem Talzenna; najczęstszym była niedokrwistość (0,6%). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 5,6 miesiąca (zakres od 0,0 do 70,2). Przerwy w podawaniu produktu Talzenna z powodu działań niepożądanych wystąpiły u 62,1% pacjentów z mCRPC leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem; najczęstszym była niedokrwistość (44%). Dawkę produktu Talzenna zmniejszono z powodu działań niepożądanych u 52,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (43,2%).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Konieczność całkowitego zaprzestania leczenia produktem Talzenna ze względu na działania niepożądane wystąpiła u 18,8% pacjentów; najczęstszym była niedokrwistość (8,3%). Mediana czasu ekspozycji na talazoparyb wyniosła 86 tygodni (zakres od 0,29 do 186,14). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 4 podsumowano działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawu danych według grup układów i narządów oraz kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najcięższego. Tabela 4. Działania niepożądane na podstawie zbiorczego zestawienia danych pochodzących z 8 badań (N = 1 088)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Grupa układów i narządówCzęstość występowania Preferowany termin	Wszystkie stopnie nasilenian (%)	3. stopień nasilenian (%)	4. stopień nasilenian (%)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny / ostra białaczka szpikowaa	2 (0,2)	1 (< 0,1)	1 (< 0,1)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo częstoMałopłytkowośćb	274 (25,2)	88 (8,1)	33 (3,0)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistośćc Neutropeniad LeukopeniaeCzęstoLimfopeniaf	605 (55,6)330 (30,3)195 (17,9)88 (8,1)	411 (37,8)163 (15,0)52 (4,8)37 (3,4)	16 (1,5)17 (1,6)2 (0,2)4 (0,4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszone łaknienie	230 (21,1)	11 (1,0)	0 (0,0)
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często Zawroty głowy Ból głowyCzęstoZaburzenia smaku	157 (14,4)207 (19,0)68 (6,3)	4 (0,4)8 (0,7)0 (0,0)	1 (< 0,1)nd.0 (0,0)
Zaburzenia naczynioweCzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowa*g	36 (3,3%)	23 (2,1%)	2 (0,2%)
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często Wymioty Biegunka Nudności Ból brzuchahCzęstoZapalenie jamy ustnej Niestrawność	167 (15,3)205 (18,8)389 (35,8)162 (14,9)54 (5,0)69 (6,3)	9 (0,8)4 (0,4)10 (0,9)12 (1,1)0 (0,0)0 (0,0)	0 (0,0)0 (0,0)nd.nd.0 (0,0)nd.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo częstoŁysienie	189 (17,4)	nd.	nd.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczeniei	571 (52,5)	58 (5,3)	nd.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Skróty: n = liczba pacjentów; nd. = nie dotyczy * Zgłoszono działania niepożądane o 5. stopniu nasilenia. a. Patrz również punkt 4.4. b. Obejmuje preferowane terminy: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. c. Obejmuje preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych. d. Obejmuje preferowane terminy: neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili. e. Obejmuje preferowane terminy: leukopenia i zmniejszenie liczby krwinek białych. f. Obejmuje preferowane terminy: zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenia. g. Obejmuje preferowane terminy: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zatorowość żylna i zakrzepica żylna. Patrz również punkt 4.4. h. Obejmuje preferowane terminy: ból brzucha, ból nadbrzusza, dyskomfort w jamie brzusznej i ból podbrzusza. i. Obejmuje preferowane terminy: zmęczenie i osłabienie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych talazoparybem bardzo często zgłaszano działania niepożądane związane z zahamowaniem czynności szpiku kostnego: niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Spośród działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego o 3. i 4. stopniu nasilenia niedokrwistość wystąpiła, odpowiednio, u 37,8% i 1,5% pacjentów, neutropenia u 15,0% i 1,6% pacjentów, a małopłytkowość u 8,1% i 3,0% pacjentów. Nie zgłoszono żadnych przypadków zgonu z powodu działań niepożądanych związanych z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. W badaniach klinicznych, w których produkt podawano w monoterapii (w dawce 1 mg/dobę), najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zahamowaniem czynności szpiku kostnego i wymagającymi modyfikacji dawki, które zgłoszono u około 30% pacjentów leczonych talazoparybem w dawce 1 mg/dobę, były niedokrwistość (33,5%), neutropenia (11,7%) i małopłytkowość (9,9%), natomiast działaniem niepożądanym wymagającym trwałego odstawienia badanego produktu leczniczego, które wystąpiło u 0,6% pacjentów, była niedokrwistość.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z mCRPC leczonych talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem niedokrwistość prowadziła do przerwania stosowania talazoparybu u 44,0% pacjentów, zmniejszenie liczby neutrofili u 13,6% i zmniejszenie liczby płytek krwi u 7,8%. Ogółem 42,5% pacjentów wymagało transfuzji krwi. Najczęściej przetaczano koncentrat krwinek czerwonych (39,2%). Konieczność zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości wystąpiła odpowiednio u 8,3%, 3,3% i 0,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące przedawkowania talazoparybu. U jednego pacjenta, który przypadkowo przyjął trzydzieści kapsułek talazoparybu w dawce 1 mg w dniu 1. i natychmiast został poddany dekontaminacji przewodu pokarmowego, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych. Nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie talazoparybem, rozważyć przeprowadzenie dekontaminacji przewodu pokarmowego i zastosować ogólne środki wspomagające oraz leczenie objawowe.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XK04. Mechanizm działania Talazoparyb jest inhibitorem dwóch enzymów PARP – PARP1 (IC 50 = 0,7 nM) i PARP2 (IC 50 = 0,3 nM). Enzymy PARP są elementem szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi komórkowej na uszkodzenie DNA, na przykład naprawy DNA, transkrypcji genów i śmierci komórki. Inhibitory PARP (PARPi) wywierają działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe poprzez dwa mechanizmy, tj. hamowanie aktywności katalitycznej PARP i blokowanie PARP, ponieważ białko PARP związane z inhibitorem PARP jest związane z uszkodzonym DNA, uniemożliwiając w ten sposób naprawę, replikację i transkrypcję DNA, tym samym powodując apoptozę i (lub) śmierć komórki. Zastosowanie talazoparybu w monoterapii wobec linii komórek nowotworowych wykazujących defekty w genach naprawy DNA prowadzi do zwiększonego poziomu białka γH2AX, będącego markerem pęknięć dwuniciowego DNA, i powoduje zmniejszenie proliferacji komórek i nasilenie apoptozy.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność przeciwnowotworową talazoparybu obserwowano także w modelu raka piersi w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta (PDX, ang. patient-derived xenograft ) z mutacjami w genach BRCA, w którym pacjent był wcześniej poddawany chemioterapii opartej na związkach platyny, jak również w modelu raka gruczołu krokowego z obecnością receptora androgenowego (AR) w przeszczepie ksenogenicznym pochodzącym od pacjenta. W modelach tych talazoparyb zmniejszał wzrost guza nowotworowego i zwiększał poziom γH2AX oraz apoptozę w guzach. Przeciwnowotworowe działanie skojarzonej terapii polegającej na hamowaniu aktywności PARP oraz receptora androgenowego (AR) opiera się na następujących mechanizmach: hamowanie sygnalizacji AR tłumi ekspresję genów zaangażowanych w naprawę przez rekombinację homologiczną (HRR, ang. homologous recombination repair ), w tym genu BRCA1, co powoduje wrażliwość na hamowanie PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że aktywność PARP1 jest niezbędna dla optymalnego funkcjonowania sygnalizacji AR, a zatem hamowanie PARP może upośledzić sygnalizację AR i zwiększyć wrażliwość na inhibitory sygnalizacji AR. Oporność kliniczna na blokadę AR jest niekiedy powiązana z kodelecją genów RB1 i BRCA2, co z kolei wiąże się z wrażliwością na hamowanie PARP. Elektrofizjologia serca Wpływ talazoparybu na repolaryzację mięśnia serca analizowano u 37 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi za pomocą dopasowanych czasowo elektrokardiogramów (EKG), oceniając zależność między zmianą odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) w stosunku do wartości wyjściowej a odpowiadającym stężeniem talazoparybu w osoczu. W wyniku tej analizy nie stwierdzono, by talazoparyb wykazywał klinicznie istotny wpływ na wydłużenie odstępu QTc przy maksymalnej zalecanej klinicznie, stosowanej w monoterapii, dawce 1 mg raz na dobę.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami rak piersi z mutacjami germinalnymi w genach BRCA (gBRCAm) Badanie EMBRACA Badanie kliniczne EMBRACA było otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z randomizacją, prowadzonym w 2 grupach równoległych, w którym oceniano skuteczność stosowania produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią (kapecytabiną, eribuliną, gemcytabiną, winorelbiną) u pacjentów z HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, u których występowały mutacje germinalne w genach BRCA i którzy wcześniej nie byli leczeni więcej niż 3 schematami chemioterapii cytotoksycznej z powodu przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego nowotworu. Jednym z warunków udziału w tym badaniu było wcześniejsze przebycie chemioterapii opartej na antracyklinach i (lub) taksanach (chyba, że była ona przeciwwskazana) w ramach leczenia neoadjuwantowego, adjuwantowego i (lub) leczenia choroby przerzutowej.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których stosowano wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej, nie mogły w trakcie tej chemioterapii występować żadne oznaki progresji choroby. W badaniu nie mogli brać udziału pacjenci wcześniej leczeni inhibitorem PARP. Spośród 431 pacjentów poddanych randomizacji w badaniu EMBRACA u 408 (95%) potwierdzono w laboratorium centralnym występowanie szkodliwej lub potencjalnie szkodliwej mutacji germinalnej w genach BRCA (gBRCAm) przy użyciu testu opracowanego wyłącznie na potrzeby tego badania klinicznego; z których u 354 (82%) pacjentów występowanie tych mutacji potwierdzono za pomocą testu BRACAnalysis CDx. Status mutacyjny genów BRCA [obecność genu podatności na raka piersi 1 (BRCA1) lub obecność genu podatności na raka piersi 2 (BRCA2)] był podobny w obu badanych grupach.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 431 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w postaci kapsułek 1 mg raz na dobę lub do grupy poddawanej chemioterapii w standardowych dawkach. Leczenie prowadzono do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Spośród 431 pacjentów zrandomizowanych w badaniu EMBRACA 287 przydzielono losowo do grupy otrzymującej produkt Talzenna, a 144 do grupy poddawanej chemioterapii. Przy randomizacji pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na liczbę przebytych cykli chemioterapii z powodu choroby przerzutowej („0” albo „1, 2 lub 3”), potrójnie ujemny status choroby [„potrójnie ujemny rak piersi” (TNBC, ang. triple-negative breast cancer ) albo „nie-TNBC”) oraz stwierdzoną obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego („tak” albo „nie”). Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów były na ogół podobne w obu badanych grupach (patrz tabela 5). Tabela 5.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Mediana wieku [w latach (zakres)]	45,0 (27,0; 84,0)	50,0 (24,0; 88,0)
Kategoria wiekowa (w latach), n (%)
< 50	182 (63,4%)	67 (46,5%)
od 50 do < 65	78 (27,2%)	67 (46,5%)
≥ 65	27 (9,4%)	10 (6,9%)
Płeć, n (%)
Kobiety	283 (98,6%)	141 (97,9%)
Mężczyźni	4 (1,4%)	3 (2,1%)
Rasa, n (%)
Azjatycka	31 (10,8%)	16 (11,1%)
Czarna lub afroamerykańska	12 (4,2%)	1 (0,7%)
Biała	192 (66,9%)	108 (75,0%)
Inna	5 (1,7%)	1 (0,7%)
Nie zgłoszono	47 (16,4%)	18 (12,5%)
Stan sprawności na skali ECOG, n (%)
0	153 (53,3%)	84 (58,3%)
1	127 (44,3%)	57 (39,6%)
2	6 (2,1%)	2 (1,4%)
Brak danych	1 (0,3%)	1 (0,7%)
Status receptorowy, n (%)
HER2-dodatni	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Potrójnie ujemny	130 (45,3%)	60 (41,7%)
Receptor hormonalny-dodatni (ER dodani lub PgR dodatni)	157 (54,7%)	84 (58,3%)
Status mutacyjny genów BRCA według ocenycentralnego lub lokalnego laboratorium, n (%)	287 (100,0%)	144 (100,0%)
Obecność mutacji w genie BRCA1	133 (46,3%)	63 (43,8%)
Obecność mutacji w genie BRCA2	154 (53,7%)	81 (56,3%)
Czas od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi (lata)
n	286	144
Mediana	1,9	2,7
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 22	0; 24
Kategorie dotyczące czasu od pierwszego rozpoznania raka piersi do rozpoznania zaawansowanego raka piersi
< 12 miesięcy	108 (37,6%)	42 (29,2%)
≥ 12 miesięcy	178 (62,0%)	102 (70,8%)
Liczba zastosowanych wcześniej schematów chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego
Średnia (odchylenie standardowe)	0,9 (1,01)	0,9 (0,89)
Mediana	1	1
Wartość minimalna, wartość maksymalna	0; 4	0; 3
Liczba pacjentów, którzy byli poddawani wcześniejszej chemioterapii z powodu nowotworu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, n (%)
0	111 (38,7%)	54 (37,5%)
1	107 (37,3%)	54 (37,5%)
2	57 (19,9%)	28 (19,4%)
3	11 (3,8%)	8 (5,6%)
≥ 4	1 (0,3%)	0 (0,0%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Dane demograficzne, parametry wyjściowe i parametry chorobowe pacjentów — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb (N = 287)	Chemioterapia (N = 144)
Liczba pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani następującym rodzajom chemioterapii, n(%)
Taksany	262 (91,3%)	130 (90,3%)
Antracykliny	243 (84,7%)	115 (79,9%)
Związki platyny	46 (16,0%)	30 (20,8%)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: BRCA = gen podatności na raka piersi; ER = receptor estrogenowy; HER2 = receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2; N = liczba pacjentów; n = liczba pacjentów w danej kategorii; PgR = receptor progesteronowy Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ) określany przez niezależną centralną komisję weryfikacyjną pracującą w warunkach zaślepienia (BICR, ang. blinded independent central review ) przy zastosowaniu kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) w wersji 1.1. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR, ang. overall response rate ), całkowity czas przeżycia (OS, ang. overall survival ), bezpieczeństwo i farmakokinetyka.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wykazano statystycznie istotną poprawę wartości PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego oceny skuteczności, na korzyść produktu Talzenna w porównaniu z chemioterapią. Podczas analizy końcowej OS nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu na OS. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu EMBRACA przedstawiono w tabeli 6. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS oraz OS przedstawiono odpowiednio na rycinie 1 i rycinie 3. Tabela 6. Podsumowanie wyników dotyczących oceny skuteczności — badanie EMBRACA*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb	Chemioterapia
PFS według BICR	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	186 (65%)	83 (58%)
Mediana (95% CI), miesiące	8,6 (7,2; 9,3)	5,6 (4,2; 6,7)
Hazard względnya (95% CI)	0,54 (0,41; 0,71)
Wartość p w teście dwustronnymb	p < 0,0001
OS (analiza końcowa)c	N = 287	N = 144
Zdarzenia, liczba (%)	216 (75,3%)	108 (75%)
Mediana (95% CI), miesiące	19,3 (16,6; 22,5)	19,5 (17,4; 22,4)
Hazard względnya (95% CI)	0,85 (0,67; 1,07)c
Wartość p w teście dwustronnymb	p = 0,1693
Obiektywne odpowiedzi według badaczad, e	N = 219	N = 114
ORR, % (95% CI)	62,6 (55,8; 69,0)	27,2 (19,3; 36,3)
Iloraz szans (95% CI)	4,99 (2,93; 8,83)
Wartość p w teście dwustronnymf	p < 0,0001
Czas utrzymywania się odpowiedzi według badaczad	N = 137	N = 31
Mediana (IQR), miesiące	5,4 (2,8; 11,2)	3,1 (2,4; 6,7)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia; CI = przedział ufności; CMH = test Cochrana-Mantela-Haenszela; CR = odpowiedź całkowita; IQR = rozstęp międzykwartylowy; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS = całkowity czas przeżycia; PARP = polimeraza poli(ADP-rybozy); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; RECIST 1.1 = kryteria oceny odpowiedzi w przypadku nowotworów litych, wersja 1.1 * PFS, ORR i czas trwania odpowiedzi określono na podstawie danych zebranych do dnia 15 września 2017 oraz mediany czasu obserwacji dla PFS w grupie leczonej talazoparybem, która wyniosła 13,0 miesięcy (95% CI: 11,1; 18,4), a grupie poddawanej chemioterapii 7,2 miesiąca (95% CI: 4,6; 11,1).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS określono na podstawie danych zgromadzonych do dnia 30 września 2019 oraz na podstawie mediany czasu obserwacji, która w grupie leczonej talazoparybem wyniosła 44,9 miesiąca (95% CI: 37,9; 47,0), a w grupie poddawanej chemioterapii 36,8 miesiąca (95% CI: 34,3; 43,0). a. Hazard względny wyliczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa, w którym jedyną współzmienną był rodzaj zastosowanego leczenia (czynniki stratyfikacji: liczba wcześniejszych schematów chemioterapii cytotoksycznej, status potrójnie ujemny, obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego) i był względny w stosunku do ogólnej chemioterapii, w którym przyjęto wartość < 1 na korzyść talazoparybu. b. Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją. c. W końcowej analizie OS 46,3% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 41,7% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu związkami platyny, a 4,5% pacjentów z grupy leczonej talazoparybem i 32,6% pacjentów otrzymujących chemioterapię poddano następnie leczeniu inhibitorem PARP.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d. Przeprowadzono w populacji ITT z mierzalną chorobą, u której wystąpiła obiektywna odpowiedź. Odsetek odpowiedzi całkowitych wyniósł 5,5% w grupie leczonej talazoparybem, natomiast w grupie poddawanej chemioterapii wyniósł 0%. e. Według RECIST 1.1, nie wymagano potwierdzenia CR/PR. f. Test CMH ze stratyfikacją. Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby Przeprowadzono też, zgodnie z planem zawartym w protokole badania, analizy PFS w podgrupach wyróżnionych ze względu na czynniki prognostyczne i charakterystykę wyjściową w celu zbadania wewnętrznej spójności uzyskanych efektów leczenia. Podobnie jak w analizie całej populacji badanej, również we wszystkich tych podgrupach stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie leczonej talazoparybem (rycina 2). Rycina 2. Wykres przedstawiający wynik PFS dla kluczowych podgrup pacjentów — badanie EMBRACA ITT oraz podgrupa Wszyscy zrandomizowani pacjenci (ITT) Status receptorowy TNBC w oparciu o ostatnie wyniki biopsji HR+ w oparciu o ostatnie wyniki biopsji Przerzuty w OUN w wywiadzie Tak Nie Wcześniejsze leczenie związkami platyny Tak Nie Wcześniejsze schematy chemioterapii cytotoksycznej stosowane w leczeniu aBC 0 1 ≥2

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zba pacjentów Hazard względny (95% Cl) Lic

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n (%)  Na korzyść talazoparybu   Na korzyść PCT 

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: aBC = zaawansowany rak piersi; CI = przedział ufności; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HR+ = obecność receptora hormonalnego; ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia; PCT = schemat leczenia wybrany przez lekarza (chemioterapia); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby; TNBC = potrójnie ujemny rak piersi. Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące całkowitego czasu przeżycia — badanie EMBRACA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia Wartość p w analizie pierwotnej oparto na logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją. TALAPRO-2 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, w którym pacjentów z mCRPC (N = 805) zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Talzenna w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę lub do grupy kontrolnej (porównawczej) otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem w dawce 160 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali analog hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) lub przeszli obustronną orchidektomię oraz wystąpiła u nich progresja choroby po wcześniejszej terapii deprywacji androgenów. Dopuszczalna była wcześniejsza terapia abirateronem lub chemioterapia taksanami z powodu przerzutowego, wrażliwego na kastrację raka gruczołu krokowego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego (mCRPC) Badanie TALAPRO-2 Randomizacja uwzględniała następujące kryteria stratyfikacji: (1) wcześniejsze leczenie abirateronem lub chemioterapia taksanami w porównaniu z brakiem takiego wcześniejszego leczenia oraz (2) status mutacji genu HRR, który badano prospektywnie przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji z tkanki nowotworowej z zastosowaniem FoundationOne CDx lub krążącego DNA nowotworowego z zastosowaniem FoundationOne Liguid CDx; pacjenci z mutacjami genu HRR nowotworu (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 lub RAD51C) w porównaniu z pacjentami bez mutacji genu HRR nowotworu lub o nieznanym statusie. Mediana wieku w obu grupach wyniosła 71 lat (zakres od 36 do 91 lat); 62% pacjentów było rasy białej, 31% stanowili Azjaci, a 2% było rasy czarnej. U większości uczestników (66%) w obu grupach stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów leczonych produktem Talzenna z mierzalną chorobą w ocenie BICR przy zastosowaniu kryteriów RECIST w wersji 1.1 na początku badania wyniósł 30%. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów było wcześniej leczonych abirateronem lub chemioterapią taksanami. U dwudziestu procent (20%) występował nowotwór z mutacjami w genie HRR, a u 80% nowotwór bez mutacji w genie HRR lub o nieznanym statusie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (rPFS, ang. radiographic progression-free survival ), oceniany przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 oraz kryteriami grupy roboczej 3 ds. badań klinicznych dotyczących raka prostaty (PCWG3) (kości). Drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival ) poddawane kontroli alfa.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych produktem Talzenna w skojarzeniu z enzalutamidem nastąpiła statystycznie istotna poprawa w zakresie rPFS według oceny BICR w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. Analiza wrażliwości rPFS ocenionego przez badacza pokrywała się z wynikami rPFS w ocenie BICR. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu TALAPRO-2 przedstawiono w tabeli 7 i na rycinie 4. Tabela 7. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
rPFS według BICR	N = 402	N = 403
Zdarzenia, liczba (%)	151 (37,6)	191 (47,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (27,5; NR)	21,9 (16,6; 25,1)
Hazard względny (95% CI)a Wartość pb	0,627 (0,506; 0,777)p < 0,0001
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	156 (38,8)	174 (43,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (37,3; NR)	38,2 (34,1; 43,1)
Hazard względny (95% CI)a	0,837 (0,674; 1,040)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) * rPFS określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”) oraz według statusu mutacji w genie HRR („z mutacją” w porównaniu z „bez mutacji / status nieznany”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. b. Dwustronne wartości p w teście log-rank stratyfikowanym ze względu na wcześniejsze leczenie NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC oraz ze względu na status mutacji HRR. Tabela 8. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z analizy w podgrupach pacjentów — TALAPRO-2 (mCRPC)*

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Talazoparyb + enzalutamid	Placebo + enzalutamid
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu HRRma
HRRm — obecność	N = 85	N = 82
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	37 (43,5)	49 (59,7)
Mediana (95% CI), miesiące	27,9 (16,8; NR)	13,8 (10,9; 19,5)
Hazard względny (95% CI)b	0,424 (0,275; 0,653)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	30 (35,3)	41 (50,0)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (36,4; NR)	30,8 (25,6; 38,8)
Hazard względny (95% CI)b	0,516 (0,320; 0,831)
HRRm — brak	N = 207	N = 219
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	73 (35,3)	95 (43,4)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (25,8; NR)	22,4 (16,6; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,695 (0,511; 0,944)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	82 (39,6)	96 (43,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (33; NR)	38 (33,9; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,880 (0,654; 1,182)
Analizy wyników w podziale na podgrupy według statusu BRCAma
BRCAm — obecność	N = 27	N = 32
rPFS według BICR
Zdarzenia, liczba (%)	8 (29,6)	22 (68,7)
Mediana (95% CI), miesiące	NR (16,8; NR)	11 (7,4; 24,6)
Hazard względny (95% CI)b	0,232 (0,101; 0,529)
Drugi okresowy OS
Zdarzenia, liczba (%)	12 (44,4)	18 (56,3)
Mediana (95% CI), miesiące	41,9 (24,9; NR)	26,1 (15,2; NR)
Hazard względny (95% CI)b	0,558 (0,263; 1,187)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); CSPC = rak gruczołu krokowego wrażliwy na kastrację (ang. castration-sensitive prostate cancer ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe; HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba pacjentów; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); NR = nie osiągnięto (ang. not reached ); OS = całkowity czas przeżycia (ang. overall survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression- free survival ) * Określono na podstawie danych zebranych do 16 sierpnia 2022 oraz mediany czasu obserwacji dla rPFS, wynoszącej 24,9 miesiąca (95% CI: 24,7; 25,3) w grupie leczonej talazoparybem w skojarzeniu z enzalutamidem, a 24,6 miesiąca (95% CI: 22,1; 24,9) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi okresowy OS określono na podstawie danych zebranych do 28 marca 2023 oraz mediany czasu obserwacji, która wyniosła 35,8 miesiąca (95% CI: 33,6; 35,9) w grupie przyjmującej talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem i 34,6 miesiąca (95% CI: 32,7; 35,9) w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z enzalutamidem. a. Opracowano na podstawie wyników prospektywnych badań tkanki nowotworowej (wyniki znane przed randomizacją) i wyników prospektywnego badania ctDNA z krwi (wyniki znane przed randomizacją). b Hazard względny oparty na modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, stratyfikowanego według wcześniejszego leczenia NHT (abirateronem) lub chemioterapią taksanami w przypadku CSPC („tak” w porównaniu z „nie”), przy wartości < 1 przemawiającej na korzyść talazoparybu. Rycina 4. Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące rPFS w ocenie BICR — TALAPRO-2 (mCRPC)

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: BICR = niezależna centralna komisja weryfikacyjna pracująca w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central revie w); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ) Rycina 5. Wykres przedstawiający wyniki analiz rPFS dla kluczowych podgrup — TALAPRO-2 (mCRPC) TALAZOPARYB+ENZA / PLACEBO+ENZA

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wrażliwości	N(E)	Mediana(miesiące)	Hazard względny(95% CI)	Dwustronnawartość p
Wszyscy pacjenci	402 (151) / 403 (191)	NE / 21,9	0,627 (0,506; 0,777)	< 0,0001
Wynik w skali Gleasona: < 8	117 (34) / 113 (49)	NE / 24,6	0,601 (0,388; 0,932)	0,0214
Wynik w skali Gleasona: ≥ 8	281 (115) / 283 (137)	33,1 / 19,4	0,667 (0,520; 0,855)	0,0013
Stadium w momencie rozpoznania: M0	172 (64) / 185 (92)	NE / 21,9	0,607 (0,441; 0,836)	0,0020
Stadium w momencie rozpoznania: M1	226 (86) / 215 (98)	NE / 21,9	0,687 (0,514; 0,919)	0,0109
Rodzaj progresji podczas SE: dotyczy wyłącznie PSA	193 (70) / 206 (90)	NE / 24,9	0,673 (0,492; 0,921)	0,0129
Rodzaj progresji podczas SE: progresja w ocenie radiologicznej z progresją PSA lub bez progresji PSA	150 (64) / 138 (69)	30,4 / 19,3	0,671 (0,477; 0,945)	0,0213
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko kości	169 (52) / 154 (63)	NE / 26,0	0,594 (0,411; 0,858)	0,0050
Miejsce przerzutów podczas SE: tylko tkanka miękka	48 (15) / 57 (29)	NE / 19,5	0,569 (0,304; 1,067)	0,0748
Miejsce przerzutów podczas SE: kości i tkanka miękka	180 (82) / 188 (98)	22,3 / 16,6	0,705 (0,525; 0,946)	0,0192
Status HRR: HRRm	85 (37) / 84 (49)	27,9 / 16,4	0,479 (0,312; 0,736)	0,0006
Status HRR: brak HRRm	317 (114) / 319 (142)	NE / 22,5	0,694 (0,542; 0,888)	0,0035

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

109 (42) / 110 (58)	NE / 16,6		0,560 (0,376; 0,834)	0,0038
293(109) / 293 (133)	NE / 23,3		0,684 (0,530; 0,881)	0,0031

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: TAK Wcześniejsza chemioterapia taksanami lub NHT według IWRS: NIE 0,25 0,50 0,75 1,00 1,2 <-Na korzyść TALA+ENZA Na korzyść PBO+ENZA-> Objaśnienie skrótów: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); ctDNA = krążące DNA nowotworowe (ang. circulating tumour DNA ); ENZA = enzalutamid; HRR = naprawa przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair ); HRRm = mutacja genu odpowiedzialnego za naprawę przez rekombinację homologiczną (ang. homologous recombination repair gene mutated ); IWRS = Interactive Web Response System ; mCRPC = przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer ); N = liczba uczestników; NE = nie podlega ocenie / nie osiągnięto; NHT = innowacyjna terapia hormonalna (ang. novel hormone therapy ); PBO = placebo; PSA = swoisty antygen sterczowy (ang.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

prostate- specific antygen ); rPFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby w ocenie radiologicznej (ang. radiographic progression-free survival ); SE = włączenie do badania (ang. study entry ); TALA = talazoparyb Hazard względny dla wszystkich pacjentów oparto na modelu Coxa stratyfikowanym przez czynniki stratyfikacji randomizacji. Dla wszystkich podgrup hazard względny oparto na niestratyfikowanym modelu Coxa, w którym jedyną współzmienną było leczenie. Hazard względny < 1 przemawia na korzyść talazoparybu. Status HRR określa się na podstawie prospektywnych wyników opartych na tkance nowotworowej i prospektywnych wynikach ctDNA z krwi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań talazoparybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi i rak gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na talazoparyb ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,025 mg do 2 mg po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Po wielokrotnym podawaniu talazoparybu w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii u pacjentów z rakiem piersi, średnia geometryczna [% współczynnika zmienności (CV%)] pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne obserwowane stężenie talazoparybu w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie, odpowiednio, od 126 (107) ng•h/ml do 208 (37) ng•h/ml i od 11 (90) ng/ml do 19 (27) ng/ml. Po podaniu doustnym talazoparybu w dawce 0,5 mg raz na dobę w skojarzeniu z enzalutamidem pacjentom z mCRPC, średnia geometryczna (CV%) C trough w stanie stacjonarnym podczas wizyt pacjentów wahała się od 3,29 do 3,68 ng/ml (od 45% do 48%), co mniej więcej pokrywało się z zaobserwowaną wartością 3,53 ng/ml (61%) podczas podawania talazoparybu w monoterapii w dawce 1 mg raz na dobę pacjentom z rakiem piersi.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku podawania talazoparybu w dawkach wielokrotnych raz na dobę jego stężenie w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 2 do 3 tygodni, gdy produkt podawano w monoterapii, oraz w ciągu około 9 tygodni podczas stosowania jednocześnie z enzalutamidem. Mediana współczynnika kumulacji talazoparybu po wielokrotnym podawaniu doustnym w dawce 1 mg raz na dobę w monoterapii mieściła się w zakresie wartości od 2,3 do 5,2. Talazoparyb jest substratem transporterów P-gp i BCRP. Wchłanianie Po podaniu doustnym talazoparybu mediana czasu do osiągnięcia C max (t max ) wynosiła zazwyczaj od 1 do 2 godzin po podaniu. Nie przeprowadzono badania bezwzględnej dostępności biologicznej u ludzi. Jednak na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem szacuje się, że bezwzględna biodostępność wynosi co najmniej 41%, przy czym frakcja wchłonięta wynosi co najmniej 69% (patrz, Eliminacja).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oczekuje się, aby leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku wywierały znaczący wpływ na ekspozycję na talazoparyb, zważywszy, że przy wszystkich wartościach pH między 1 a 6,8 talazoparyb wykazuje wystarczającą rozpuszczalność. Dwadzieścia osiem procent (28%) pacjentów w badaniu rejestracyjnym przyjmowało leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego, głównie inhibitory pompy protonowej. Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu zmniejszało szybkość, ale nie stopień wchłaniania talazoparybu. Podanie pojedynczej doustnej dawki talazoparybu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (o wartości energetycznej 827 kalorii i zawartości 57% tłuszczu) spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max talazoparybu o około 46% i wydłużenie mediany t max z 1 do 4 godzin, natomiast nie miało żadnego wpływu na wartość AUC inf . Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że produkt Talzenna może być przyjmowany wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia populacyjna pozorna objętość dystrybucji talazoparybu w stanie stacjonarnym (V ss /F) wyniosła 420 l. W warunkach in vitro talazoparyb wiąże się z białkami osocza w około 74% niezależnie od stężenia w zakresie stężeń od 0,01 µM do 1 µM. Wydaje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają wpływu na wiązanie się talazoparybu z białkami, ponieważ nie zaobserwowano wyraźnej zależności średniego udziału frakcji niezwiązanej (f u ) talazoparybu w osoczu ludzkim in vivo od stopnia upośledzenia czynności nerek lub wątroby. Metabolizm Talazoparyb ulega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] u ludzi nie stwierdzono żadnych metabolitów głównych krążących w osoczu, a talazoparyb był jedyną krążącą jednostką składową leku. Nie odzyskano żadnych metabolitów wydalonych z moczem ani kałem, z których każde z osobna reprezentowałyby więcej niż 10% podanej dawki.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro talazoparyb w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5. Nie jest też induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnego z głównych transporterów błonowych [P-gp, BCRP, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP, ang. bile salt export pump ) ani transporterów MATE (ang. multidrug and toxin extrusion ) MATE1 i MATE2-K] w jelitach, wątrobie ani nerkach w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro talazoparyb nie hamował żadnej z głównych izoform UDP- glukuronozylotransferazy (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 ani 2B15) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Główną drogą eliminacji talazoparybu jest eliminacja przez nerki w postaci niezmienionej (filtracja bierna i wydzielanie czynne). P-gp prawdopodobnie bierze udział w czynnym wydzielaniu nerkowym talazoparybu. Średnia wartość (± odchylenie standardowe) okresu półtrwania talazoparybu w osoczu w końcowej fazie eliminacji wyniosła 90 (±58) godzin, a średni populacyjny (zmienność międzyosobnicza) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 6,5 (31%) l/h u pacjentów onkologicznych. U 6 pacjentek, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną talazoparybu znakowanego izotopem węgla [ 14 C], średnio 69% (±8,6%) i 20% (±5,5%) całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano, odpowiednio, w moczu i w kale. Wydalanie niezmienionej postaci talazoparybu z moczem było główną drogą eliminacji, stanowiąc 55% podanej dawki, podczas gdy niezmieniona postać talazoparybu odzyskana z kałem stanowiła 14%.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych uzyskanych od 490 pacjentów onkologicznych, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, w celu oceny wpływu wieku (od 18 do 88 lat), płci (53 mężczyzn i 437 kobiet) oraz masy ciała (od 35,7 kg do 162 kg) na farmakokinetykę talazoparybu. Wyniki wykazały, że wiek, płeć i masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu. Rasa Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii, spośród których 41 pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 449 nieazjatyckiego (361 rasy białej, 16 rasy czarnej, 9 rasy innej i 63 rasy niekreślonej w analizie), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był większy u pacjentów pochodzenia azjatyckiego niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego, co wskazuje, że ekspozycja na lek (AUC) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego jest o 19% mniejsza.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie oceniano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie talazoparybu w monoterapii Dane z badania farmakokinetyki przeprowadzonego u pacjentów z zaawansowanym nowotworem i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wykazały, że całkowita ekspozycja na talazoparyb (AUC 0-24 ) po wielokrotnym podaniu dawek talazoparybu raz na dobę wzrosła, odpowiednio, o 92% i 169% u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30 – < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min). Wartość C max talazoparybu zwiększyła się, odpowiednio, o 90% i 107% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 – < 90 ml/min) ekspozycja na talazoparyb była podobna do zaobserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponadto wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, spośród których u 132 występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCl od 60 do < 90 ml/min), u 33 pacjentów umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCl od 30 do < 60 ml/min), a u 1 pacjenta ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min), wykazały, że pozorny całkowity klirens talazoparybu po podaniu doustnym (CL/F) był zmniejszony, odpowiednio, o 14% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, co odpowiada zwiększeniu wartości AUC o 17% i 59%, w porównaniu z CL/F u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min). Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 412 pacjentów z mCRPC, którzy otrzymywali talazoparyb w skojarzeniu z enzalutamidem, u 152 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), u 72 umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), a u 2 ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). CL/F talazoparybu zmniejszył się o odpowiednio 8% i 27%, co odpowiada wzrostowi wartości AUC o 9% i 37% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie talazoparybu w monoterapii Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniającej 490 pacjentów, którzy otrzymywali talazoparyb w dawce 1 mg na dobę w monoterapii , spośród których u 118 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ 1,0 × GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita od > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT), wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę talazoparybu.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki talazoparybu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od > 1,5 do 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3,0 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT). Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której wykorzystano dane z tego badania, wykazały, że łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę talazoparybu (patrz punkt 4.2). Stosowanie talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki talazoparybu w skojarzeniu z enzalutamidem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania talazoparybu. Genotoksyczność Talazoparyb nie wykazywał działania mutagennego w bakteryjnym teście rewersji mutacji (Amesa). Talazoparyb wykazywał działanie klastogenne w teście aberracji chromosomowej w warunkach in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz w teście mikrojąderkowym w warunkach in vivo u szczurów przy ekspozycji podobnej do klinicznie istotnych dawek. Stwierdzone działanie klastogenne jest spójne z niestabilnością genomową wynikającą z głównego działania farmakologicznego talazoparybu, co wskazuje na możliwość wywierania przez tę substancję czynną działania genotoksycznego u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach przy subterapeutycznych poziomach ekspozycji zaobserwowano głównie następujące objawy toksyczności: ubogokomórkowość szpiku kostnego z zależnym od dawki spadkiem liczby komórek krwiotwórczych, zmniejszenie ilości tkanki limfoidalnej w wielu narządach oraz zanik i (lub) zmiany zwyrodnieniowe jąder, najądrzy i kanalików nasiennych.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto przy wyższym poziomie ekspozycji zaobserwowano również zależne od dawki nasilenie apoptozy/martwicy w przewodzie pokarmowym, wątrobie i jajnikach. Większość odchyleń stwierdzonych w badaniach histopatologicznych było na ogół odwracalnych, a wpływ niniejszego produktu leczniczego na jądra był częściowo odwracalny po 4 tygodniach od zaprzestania jego stosowania. Te wyniki dotyczące toksyczności są zgodne z farmakologią talazoparybu i jego dystrybucją w poszczególnych tkankach. Toksykologia rozwojowa W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów wykazano, że talazoparyb powoduje śmierć zarodka i płodu, wady rozwojowe płodu (zahamowanie uwypuklenia oczu, małoocze, rozszczep mostka, zrośnięcie łuku kręgów szyjnych) i zmiany strukturalne w kościach przy ekspozycji ogólnoustrojowej AUC 24 u matki, która to ekspozycja stanowi około 0,09-krotność odpowiadającej jej ekspozycji u ludzi w zalecanej dawce.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (celuloza mikrokrystaliczna i krzemu dwutlenek) Otoczka kapsułki 0,1 mg Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 0,25 mg Hypromeloza Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Otoczka kapsułki 1 mg Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek (E527) Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek (E525) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Talzenna 0,1 mg kapsułki 3 lata. Talzenna 0,25 mg i 1 mg kapsułki 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Talzenna 0,1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Talzenna 0,25 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkości opakowań: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka, 60 × 1 kapsułka lub 90 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Talzenna 1 mg kapsułki twarde Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP) z wkładką uszczelniającą zgrzewaną indukcyjnie.

CHPL leku Talzenna, kapsułki twarde, 0,1 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek w butelce z HDPE. Blister perforowany, jednodawkowy z polichlorku winylu/chlorku poliwinylidenu (PVC/PVdC) pokryty odrywaną folią aluminiową. Wielkość opakowania: pudełko tekturowe zawierające 30 × 1 kapsułka w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lynparza 100 mg tabletki powlekane Lynparza 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lynparza 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg olaparybu. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg olaparybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 0,24 mg sodu w tabletce 100 mg i 0,35 mg sodu w tabletce 150 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lynparza 100 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od żółtego do ciemnożółtego, oznaczona napisem „OP100” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od zielonego do zielonoszarego, oznaczona napisem „OP150” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i (lub) somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny.  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania ( ang. high grade) , rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade ), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination deficiency, HRD), definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu (patrz punkt 5.1). Rak piersi Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii lub w skojarzeniu z terapią hormonalną w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/ 2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

 monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 , u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii (patrz punkt 5.1). U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR- dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej. Gruczolakorak trzustki Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2 , u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tygodni w ramach pierwszej linii chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby.  w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

mismatch repair proficient, pMMR), których choroba nie uległa progresji podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lynparza powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu w nabłonkowym raku jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (EOC), raku jajowodu (FTC) lub pierwotnym raku otrzewnej (PPC) należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych dziedzicznych i (lub) somatycznych mutacji w genach podatności na raka piersi ( BRCA) 1 lub 2 przy użyciu walidowanego testu. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego raka jajnika: Nie ma wymogu przeprowadzenia diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem produktu Lynparza w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem w terapii podtrzymującej pierwszego rzutu w EOC, FTC lub PPC należy potwierdzić u pacjentów występowanie HRD definiowane jako obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu przy użyciu walidowanego testu (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w leczeniu adjuwantowym HER2-ujemnego wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji g BRCA1/2 przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Monoterapia HER2-ujemnego przerzutowego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Przed rozpoczęciem leczenia miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemny rak piersi) konieczne jest potwierdzenie obecności patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach podatności na raka piersi ( gBRCA1/2 ). Status mutacji w genach BRCA powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w raku piersi nie są obecnie dostępne. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka trzustki konieczne jest potwierdzenie występowania patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach BRCA1/2 (g BRCA1/ 2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Status mutacji g BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w przypadku raka trzustki nie są obecnie dostępne. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 : Przed rozpoczęciem leczenia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (mCRPC) produktem Lynparza, należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji w genach BRCA1/2 (z wykorzystaniem materiału z guza lub próbki krwi) (patrz punkt 5.1). Status mutacji BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Nie ma konieczności wykonywania badań genomu przed zastosowaniem produktu leczniczego Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu pacjentów z mCRPC. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) w skojarzeniu z durwalumabem: Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek należy potwierdzić występowanie nowotworu bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów diagnozowanych w celu wykrycia mutacji w genach BRCA1/2 należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne zgodnie z lokalnymi regulacjami. Dawkowanie Produkt Lynparza jest dostępny w postaci tabletek 100 mg i 150 mg.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Lynparza w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi preparatami wynosi 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg. W celu zmniejszenia dawki dostępna jest tabletka 100 mg. Lynparza w monoterapii Pacjenci z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny powinni rozpocząć leczenie produktem Lynparza nie później niż 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w ramach leczenia podtrzymującego pierwszej linii w nabłonkowym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości ( ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

high grade ), raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej po zakończeniu terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem, dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu (patrz punkt 5.1). Lynparza w skojarzeniu z terapią hormonalną Należy zapoznać się z pełną informacją o stosowanych jednocześnie produktach leczniczych terapii hormonalnej [inhibitor aromatazy/środek antyestrogenowy i (lub) LHRH] w odniesieniu do zalecanego dawkowania. Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem w leczeniu pacjentów z mCRPC, dawka abirateronu wynosi 1000 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.1). Abirateron należy podawać z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą abirateronu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(pMMR), u których nie doszło do progresji choroby podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, dawka durwalumabu wynosi 1500 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Czas trwania leczenia Leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2: Pacjenci mogą stosować leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z częściową odpowiedzią po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego raka jajnika: W przypadku pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym, nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Pacjenci mogą stosować leczenie produktem Lynparza do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z dowodami na występowanie choroby po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia produktem Lynparza mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu, w której podano zalecany całkowity czas trwania leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy, z uwzględnieniem okresów stosowania leku w skojarzeniu z chemioterapią i jako leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Zaleca się leczenie pacjentów przez okres do 1 roku lub do czasu nawrotu choroby bądź wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej. Monoterapia HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powtórnego leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Lynparza po pierwszym lub kolejnym nawrocie u pacjentek z rakiem jajnika. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia pacjentek z rakiem piersi (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej podczas leczenia należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, gdy produkt leczniczy Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Leczenie analogiem gonadoliberyny (GnRH) należy kontynuować podczas leczenia u wszystkich pacjentów; alternatywnie, pacjenci powinni poddać się wcześniej obustronnej orchidektomii. Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania odnoszących się do powtórnego leczenia produktem leczniczym Lynparza u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium z pMMR w skojarzeniu z durwalumabem: Zaleca się, by leczenie było kontynuowane do progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Pominięcie dawki leku Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Lynparza, powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania z powodu działań niepożądanych Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8). Zalecana dawka zredukowana wynosi 250 mg (jedna tabletka 150 mg i jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 500 mg). W przypadku, gdy konieczna jest dalsza redukcja dawki, zalecane jest jej zmniejszenie do 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg). Dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitorami CYP3A Nie zaleca się stosowania olaparybu równolegle z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych produktów leczniczych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg (jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie umiarkowanego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 150 mg (jedna tabletka 150 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) (patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) zalecana dawka produktu leczniczego Lynparza to 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza może być podawany u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min) bez zmiany dawki. Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie były badane u tych pacjentów. Produkt leczniczy Lynparza może być zastosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jedynie, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, a wtedy pacjent musi być uważnie obserwowany w zakresie czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Lynparza może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B w skali Child-Pugh) bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), jako że bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku w tej grupie nie zostały określone. Pacjenci rasy niekaukaskiej Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów rasy niekaukaskiej. Jednakże, nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu ze względu na przynależność etniczną (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Lynparza u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat. Sposób podawania Produkt Lynparza jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt Lynparza tabletki należy połykać w całości, nie żuć, nie rozkruszać, nie rozpuszczać ani nie dzielić. Tabletki Lynparza można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna U pacjentów leczonych produktem Lynparza zgłaszano występowanie toksyczności hematologicznej, w tym klinicznych rozpoznań i (lub) oznak laboratoryjnych zasadniczo łagodnej lub umiarkowanej (stopnia 1 lub 2 CTCAE) niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości oraz limfopenii. Podczas stosowania produktu Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, zgłaszano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) (patrz punkt 4.8) i (lub) niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA). Pacjenci nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Lynparza do czasu ustąpienia toksyczności hematologicznej spowodowanej terapią przeciwnowotworową stosowaną wcześniej (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofilów powinny odpowiadać stopniowi  1. wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej toksyczności hematologicznej lub uzależnienia od transfuzji krwi, leczenie produktem Lynparza należy przerwać i wykonać odpowiednie badania hematologiczne. Jeżeli klinicznie nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych będą utrzymywać się po 4 tygodniach od przerwania przyjmowania produktu Lynparza, zalecane jest wykonanie badania szpiku kostnego i (lub) analizy cytogenetycznej krwi. W przypadku potwierdzenia występowania PRCA lub AIHA leczenie produktem Lynparza i durwalumabem należy zakończyć.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół mielodysplastyczny/Ostra białaczka szpikowa Całkowita częstość występowania zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii w ramach badań klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, wyniosła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i byli poddani obserwacji przez okres do 5 lat (patrz punkt 4.8). Większość zdarzeń zakończyła się zgonem. Czas trwania leczenia olaparybem u pacjentów, u których doszło do rozwoju MDS/AML wahał się od <6 miesięcy do >4 lat. W przypadku podejrzewania MDS/AML pacjenta należy skierować do hematologa w celu wykonania dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po wykonaniu badań w kierunku długotrwałej toksyczności hematologicznej diagnoza MDS/AML zostanie potwierdzona, zaleca się zakończenie terapii produktem Lynparza i wdrożenie u pacjenta odpowiedniego leczenia. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lynparza występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, głównie zdarzenia zatorowości płucnej, które nie miały spójnego schematu klinicznego. Większą częstość występowania tych zdarzeń obserwowano u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali także terapię deprywacji androgenów w porównaniu z innymi zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z żylnymi powikłaniami zakrzepowo- zatorowymi w wywiadzie mogą podlegać większemu ryzyku dalszego występowania tych zdarzeń i powinni być odpowiednio monitorowani. Zapalenie płuc Występowanie zapalenia płuc, w tym przypadków zakończonych zgonem, zgłaszano u <1,0% pacjentów leczonych produktem Lynparza w badaniach klinicznych. Zgłoszenia zapalenia płuc nie miały spójnej charakterystyki klinicznej i pozostawały pod wpływem szeregu czynników predysponujących (rak i (lub) przerzuty nowotworowe w płucach; istniejąca uprzednio u pacjenta podstawowa choroba płuc; palenie tytoniu w wywiadzie; a także (lub) uprzednia chemioterapia i radioterapia). W przypadku wystąpienia u pacjenta nowych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego takich jak duszność, kaszel i gorączka lub odchylenia od normy w badaniach radiologicznych klatki piersiowej, produkt Lynparza należy odstawić i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zostanie potwierdzone rozpoznanie zapalenia płuc, należy odstawić produkt Lynparza i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność Odnotowano przypadki hepatotoksyczności u pacjentów leczonych olaparybem (patrz punkt 4.8). W razie pojawienia się objawów klinicznych lub oznak wskazujących na hepatotoksyczność należy natychmiast ocenić stan kliniczny pacjenta i oznaczyć parametry czynności wątroby. Jeśli u pacjenta podejrzewa się polekowe uszkodzenie wątroby (PUW), leczenie należy przerwać. W przypadku ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby należy rozważyć zaprzestanie leczenia, kiedy jest to uzasadnione klinicznie. Szkodliwe oddziaływanie na zarodek i płód Uwzględniając mechanizm działania produktu Lynparza (hamowanie aktywności PARP), lek ten mógłby powodować uszkodzenia płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że olaparyb oddziałuje w sposób niepożądany na przeżycie potomstwa w fazie zarodkowej i płodowej oraz wywołuje powstawanie poważnych wad wrodzonych płodu przy ekspozycji mniejszej niż spodziewana podczas stosowania zalecanej u ludzi dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę. Ciąża/antykoncepcja u kobiet Produktu Lynparza nie należy stosować podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie metody skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji. Mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5). W sytuacji, gdy zastosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A jednocześnie z produktem Lynparza jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. W przypadku, gdy u pacjenta już przyjmującego produkt Lynparza konieczne jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien zdawać sobie sprawę z tego, że skuteczność produktu Lynparza może być znacznie zmniejszona (patrz punkt 4.5). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 100 mg lub 150 mg, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Badania kliniczne olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, wykazują nasilenie oraz przedłużenie trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana dawka produktu Lynparza do stosowania w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Nie prowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Lynparza oraz ściśle monitorować pacjentów. Interakcje farmakokinetyczne Oddziaływanie innych produktów leczniczych na olaparyb Za klirens metaboliczny olaparybu odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP3A4/5.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania itrakonazolu, który jest znanym inhibitorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie go z olaparybem zwiększa średnią wartość C max olaparybu o 42% (90% CI: 33-52%), a średnią wartość AUC o 170% (90% CI: 144-197%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Lynparza leków będących silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub leków będących umiarkowanymi inhibitorami tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu) (patrz punkt 4.4). Jeżeli jednoczesne stosowanie z produktem Lynparza silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Zalecane jest zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg) z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 150 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podczas leczenia produktem Lynparza nie należy również spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania ryfampicyny, która jest znanym induktorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie jej z olaparybem zmniejsza średnią wartość C max olaparybu o 71% (90% CI: 76-67%), a średnią wartość AUC o 87% (90% CI: 89-84%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego izoenzymu (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z produktem Lynparza, ponieważ w takim przypadku możliwe jest znaczne zmniejszenie skuteczności produktu Lynparza.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie ustalono wielkości wpływu umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego jednoczesne podawanie produktu Lynparza z tymi produktami leczniczymi nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Oddziaływanie olaparybu na inne produkty lecznicze Olaparyb hamuje CYP3A4 w warunkach in vitro i spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania jednocześnie z olaparybem substratów wrażliwych na aktywność CYP3A lub substratów o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu oraz kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

W warunkach in vitro wykazano indukujące oddziaływanie olaparybu na izoenzymy CYP1A2, 2B6 i 3A4, przy czym największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy izoenzymu CYP2B6. Nie można wykluczyć także zdolności olaparybu do indukowania również CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Z tego względu, zastosowanie jednocześnie z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych i białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich stosowania jednocześnie z olaparybem (patrz punkty 4.4 i 4.6). W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność nośnika odkomórkowego P-gp (IC50=76µM), z tego względu nie można wykluczyć, że olaparyb może powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. z symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

U pacjentów przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano, że olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). W szczególności należy zachować ostrożność, jeżeli olaparyb jest stosowany jednocześnie z jakąkolwiek statyną. Leczenie skojarzone z anastrozolem, letrozolem i tamoksyfenem Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny leczenia skojarzonego olaparybem z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu Lynparza oraz nie mogą być w ciąży rozpoczynając leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy ciążowe u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i rozważyć regularne ich wykonywanie podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie skuteczne metody zapobiegania ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość od kontaktów seksualnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jako że nie można wykluczyć wpływu olaparybu na zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność pewnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich jednoczesnego stosowania z olaparybem. Z tego względu, zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia (patrz punkt 4.5). U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produkt Lynparza. Partnerki pacjentów muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki produktu Lynparza. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne i wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów po matczynej ekspozycji systemowej mniejszej niż w przypadku stosowania dawek terapeutycznych u ludzi (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży, jednakże mając na uwadze mechanizm działania olaparybu, produkt Lynparza nie powinien być stosowany podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wiarygodnych metod zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. (Patrz poprzedni punkt: „Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet” w celu uzyskania informacji dotyczących zapobiegania ciąży oraz wykonywania testów ciążowych).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania olaparybu do mleka. Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości farmakologiczne produkt Lynparza jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na zapłodnienie, lecz obserwowano niekorzystny wpływ na przeżycie zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lynparza ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Lynparza może wystąpić uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze stosowaniem produktu Lynparza związane było występowanie działań niepożądanych o zasadniczo łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zazwyczaj niewymagających odstawienia leku. W różnych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii najczęściej obserwowanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: nudności, uczucie zmęczenia/astenia, niedokrwistość, wymioty, biegunka, zmniejszone łaknienie, ból głowy, neutropenia, zaburzenia smaku, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność i niestrawność. Działania niepożądane stopnia ≥3. występujące u >2% pacjentów obejmowały niedokrwistość (14%), neutropenię (5%), uczucie zmęczenia/astenię (4%), leukopenię (2%) i małopłytkowość (2%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania leku i (lub) zmniejszenia dawki były: niedokrwistość (16%), nudności (7%), uczucie zmęczenia/astenia (6%), neutropenia (6%) i wymioty (6%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do zakończenia leczenia były: niedokrwistość (1,7%), nudności (0,9%), uczucie zmęczenia/astenia (0,8%), małopłytkowość (0,7%), neutropenia (0,6%) i wymioty (0,5%). Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka jajnika, w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu raka gruczołu krokowego lub w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny z powodu raka endometrium, profil bezpieczeństwa jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa poszczególnych terapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 57% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 21% i 6% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (21,7%), nudności (9,5%), uczucie zmęczenia/astenia (5,4%), wymioty (3,7%), neutropenia (3,6%), małopłytkowość (3,0%) i biegunka (2,6%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (3,7%), nudności (3,6%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,5%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z abirateronem, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 50,7% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 19,0% i 8,8% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (17,1%), uczucie zmęczenia/astenia (5,5%), nudności (4,1%), neutropenia (3,4%), wymioty (2,3%), biegunka (2,1%) oraz zdarzenia zakrzepicy żylnej (2,1%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (4,5%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,3%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 59,9% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem u 10,9% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (20,8%), nudności (8,3%), neutropenia (7,3%), uczucie zmęczenia/astenia (5,7%), małopłytkowość (4,2%), wymioty (4,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (3,1%), leukopenia (3,1%) i zmniejszony apetyt (2,6%), biegunka (2,1%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem to niedokrwistość (3,6%) i neutropenia (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 4 499 pacjentów z guzami litymi leczonych produktem Lynparza w monoterapii w badaniach klinicznych w zalecanej dawce. Podczas badań klinicznych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii, w których ekspozycja pacjentów na lek jest znana, stwierdzono występowanie działań niepożądanych przedstawionych poniżej. Działania niepożądane zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC ) MedDRA, a następnie z użyciem preferowanych określeń słownikowych wg MedDRA w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy zostały uporządkowane według zmniejszającej się częstości występowania, a następnie według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych zostały określone następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasa układów i narządów wg MedDRA	Częstość wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE	Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia 3 lub większym wg CTCAE

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnegob	Bardzo częstoNiedokrwistośća, neutropeniaa, leukopeniaaCzęstoLimfopeniaa, małopłytkowośća	Bardzo często Niedokrwistośća CzęstoNeutropeniaa, małopłytkowośća,leukopeniaa, limfopeniaa
Zaburzenia układu immunologiczn ego	Niezbyt częstoNadwrażliwośćaRzadkoObrzęk naczynioruchowy*	RzadkoNadwrażliwośća
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazaCzęstość nieznanaPolekowe uszkodzenie wątroby*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia	Niezbyt częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smakua	Niezbyt częstoZawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo częstoKaszela, dusznośća	Często Dusznośća Niezbyt często Kaszela
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności, niestrawnośćCzęstoZapalenie jamy ustneja, ból w nadbrzuszu	CzęstoWymioty, nudnościNiezbyt często Zapalenie jamy ustneja , biegunkaRzadkoNiestrawność, ból w nadbrzuszu

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Wysypkaa Niezbyt często Zapalenie skórya RzadkoRumień guzowaty	Niezbyt często Wysypkaa Rzadko Zapalenie skórya
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)	CzęstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)
Badania diagnostyczneb	CzęstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiNiezbyt częstoZwiększenie średniej objętości krwinek czerwonych	Rzadko Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowaa	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo- zatorowaa

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a MDS/AML obejmuje preferowane terminy oznaczające ostrą białaczkę szpikową, zespół mielodysplastyczny i (przewlekłą) białaczkę szpikową. Niedokrwistość obejmuje preferowane terminy oznaczające niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarną, erytropenię, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość normocytową i zmniejszenie liczby czerwonych krwinek. Neutropenia obejmuje preferowane terminy oznaczające gorączkę neutropeniczną, neutropenię, zakażenie neutropeniczne, posocznicę neutropeniczną i zmniejszenie liczby neutrofilów. Małopłytkowość obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. Leukopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. Limfopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenię. Nadwrażliwość obejmuje preferowane terminy oznaczające nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz obejmuje następujące terminy preferowane: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hipertransaminazemia. Zaburzenia smaku obejmują preferowane terminy oznaczające upośledzenie odczuwania smaku i zaburzenia smaku. Kaszel obejmuje preferowane terminy oznaczające kaszel i kaszel z odkrztuszaniem. Duszność obejmuje preferowane terminy oznaczające duszność i duszność wysiłkową. Zapalenie jamy ustnej obejmuje preferowane terminy oznaczające afty, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej. Wysypka obejmuje preferowane terminy oznaczające rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. Zapalenie skóry obejmuje preferowane terminy oznaczające zapalenie skóry i alergiczne zapalenie skóry.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje preferowane terminy oznaczające zatorowość, zatorowość płucną, zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żyły głównej i zakrzepicę żylną. b Zarejestrowane dane laboratoryjne przedstawiono poniżej w punkcie Toksyczność hematologiczna i Inne wyniki badań laboratoryjnych. * Jak zaobserwowano po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, większość działań niepożądanych wystąpiła z tą samą lub mniejszą częstością (AE we wszystkich stopniach nasilenia i w stopniu ≥3 według CTCAE) co działania niepożądane dla monoterapii produktem Lynparza wymienione w tabeli powyżej. Działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem to małopłytkowość i wysypka (bardzo często) oraz nadwrażliwość (często).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono również następujące dodatkowe działania niepożądane: Tabela 2 Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone w badaniu klinicznym z produktem Lynparza stosowanym w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Nazwa wg MedDRA	Kategoria CIOMS/ Łączna częstość występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE)	Częstość występowania w stopniu 3 lub wyższym wg CTCAE
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa	Często	Często

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Niedokrwistość oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie (stopień 1 lub 2 wg CTCAE), jednakże, zdarzały się również zgłoszenia zdarzeń w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAE. Niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia  3 wg CTCAE w badaniach klinicznych. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wyniosła około 4 tygodnie (około 7 tygodni w przypadku zdarzeń stopnia  3 wg CTCAE). Postępowanie z niedokrwistością polegało na przerwaniu podawania leku i zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2) oraz na przetoczeniu krwi, jeśli było to właściwe. W badaniach klinicznych, w których stosowano lek w postaci tabletek częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 35,2% (14,8% stopnia  3 wg CTCAE), a częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki i zakończenia leczenia z powodu niedokrwistości wyniosła odpowiednio 16,4%, 11,1% i 2,1%; 15,6% pacjentów leczonych olaparybem wymagało jednej lub więcej transfuzji krwi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wykazano istnienie zależności ekspozycji od odpowiedzi między olaparybem a zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmiany (zmniejszenia) o  2 stopnie wg CTCAE od wartości początkowych wyniosła 21% w przypadku hemoglobiny, 17% w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów, 5% w przypadku płytek krwi, 26% w przypadku limfocytów i 19% w przypadku leukocytów (wszystkie wartości procentowe są przybliżone). Częstość występowania zwiększenia średniej objętości krwinki czerwonej od wartości niskich lub prawidłowych na początku badania do wartości przekraczających GGN wyniosła około 51%. Wydaje się, że wartości te wróciły do normy po zakończeniu leczenia i nie miały żadnych konsekwencji klinicznych. Zaleca się wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania w zakresie klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia, które mogą wymagać przerwania stosowania leku lub zmniejszenia dawkowania i (lub) dalszego leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to ciężkie działania niepożądane, które występowały niezbyt często w monoterapii dawką terapeutyczną w ramach badań klinicznych, we wszystkich wskazaniach (0,9%). Częstość występowania wyniosła 0,5%, z uwzględnieniem zdarzeń zgłaszanych w długookresowej obserwacji bezpieczeństwa (częstość obliczona w oparciu o całkowitą populację oceny bezpieczeństwa składającą się z 18 576 pacjentów narażonych na co najmniej jedną dawkę olaparybu w postaci doustnej podawaną w badaniach klinicznych). U wszystkich pacjentów obecne były czynniki potencjalnie sprzyjające wystąpieniu MDS/AML; pacjenci otrzymywali uprzednio schematy chemioterapii zawierające związki platyny. Wielu pacjentów otrzymywało także inne terapie uszkadzające DNA i radioterapię. W większości zgłoszenia te dotyczyły nosicieli mutacji germinalnej genu podatności na raka piersi 1 lub 2 (g BRCA1/2 ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków MDS/AML była podobna u pacjentów z g BRCA1m i g BRCA2m (odpowiednio 1,6% i 1,2%). U niektórych pacjentów stwierdzano wcześniejsze występowanie nowotworu złośliwego lub dysplazji szpiku kostnego w wywiadzie. Wśród pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie chemioterapii związkami platyny i którzy otrzymywali badane leczenie do czasu progresji choroby (badanie SOLO2, z leczeniem olaparybem przez ≥2 lata u 45% pacjentów) częstość występowania MDS/AML wyniosła 8% w grupie pacjentów otrzymujących olaparyb i 4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającej do 5 lat. W grupie otrzymującej olaparyb 9 z 16 przypadków MDS/AML wystąpiło po zakończeniu leczenia olaparybem w okresie obserwacji przeżycia. Częstość występowania MDS/AML obserwowano w kontekście wydłużenia przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej olaparyb i późnego początku MDS/AML.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia MDS/AML pozostaje niskie w terapii pierwszej linii, gdy leczenie podtrzymujące olaparybem jest podawane po jednej linii chemioterapii związkami platyny przez okres 2 lat (1,5%) w badaniu SOLO1 w 7-letnim okresie obserwacji i 1,1% w badaniu PAOLA-1 w 5-letnim okresie obserwacji. Informacje o zmniejszaniu ryzyka i postępowaniu (patrz punkt 4.4). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) zgłaszano gdy produkt Lynparza był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem endometrium leczonych produktem Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, częstość występowania PRCA wyniosła 1,6%. Wszystkie zdarzenia miały 3. lub 4. stopień nasilenia według CTCAE. Zdarzenia były możliwe do opanowania po odstawieniu zarówno produktu Lynparza, jak i durwalumabu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Postępowanie w większości zdarzeń obejmowało przetoczenie krwi i immunosupresję, prowadząc do ich ustąpienia; nie było przypadków śmiertelnych. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U mężczyzn, którzy otrzymali olaparyb w skojarzeniu z abirateronem jako leczenie pierwszego rzutu z powodu mCRPC (badanie PROpel), częstość występowania żylnych powikłań zakrzepowo- zatorowych wniosła 8% w grupie leczonej olaparybem w skojarzeniu z abirateronem i 3,3% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z abirateronem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń w tym badaniu wyniosła 170 dni (zakres: 12 do 906 dni). U większości pacjentów zdarzenie ustąpiło i mogli oni kontynuować leczenie olaparybem w skojarzeniu ze standardową terapią. Pacjenci z istotną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron w odniesieniu do sercowo-naczyniowych kryteriów wyłączenia (patrz punkt 4.4). Inne wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmian (zwiększenia) stężenia kreatyniny we krwi stopnia  2 wg CTCAE względem wartości początkowych wyniosła około 11%. Dane z kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wykazały, że mediana zwiększenia tego stężenia wyniosła do 23% względem wartości początkowych i pozostawała stała w miarę upływu czasu, powracając do wartości początkowych po zakończeniu leczenia i bez widocznych następstw klinicznych. U 90% pacjentów stężenie kreatyniny odpowiadało stopniowi 0 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania, a u 10% odpowiadało ono stopniowi 1 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Toksyczny wpływ na układ pokarmowy Nudności na ogół zgłaszano na bardzo wczesnym etapie leczenia, przy czym u większości pacjentów ich pierwsze wystąpienie miało miejsce w pierwszym miesiącu leczenia produktem Lynparza. Wymioty zgłaszano wcześnie, a u większości pacjentów pierwsze ich wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia produktem Lynparza. Zarówno nudności, jak i wymioty u większości pacjentów zgłaszano jako zdarzenia występujące z przerwami i reagujące na przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i (lub) zastosowanie leków przeciwwymiotnych. Profilaktyka lekami przeciwwymiotnymi nie jest wymagana. W leczeniu podtrzymującym po zastosowaniu terapii pierwszego rzutu w raku jajnika pacjenci doświadczali nudności (77% w grupie otrzymującej olaparyb, 38% w grupie placebo), wymiotów (40% w grupie otrzymującej olaparyb, 15% w grupie placebo), biegunki (34% w grupie otrzymującej olaparyb, 25% w grupie placebo) i niestrawności (17% w grupie otrzymującej olaparyb, 12% w grupie placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Nudności były przyczyną przerwania leczenia u 2,3% pacjentów leczonych olaparybem (stopnia 2. wg CTCAE) i 0,8% pacjentów otrzymujących placebo (stopnia 1. wg CTCAE); odpowiednio 0,8% i 0,4% pacjentów leczonych olaparybem zakończyło leczenie z powodu wymiotów i niestrawności niskiego stopnia (stopnia 2. wg CTCAE). Żaden z pacjentów leczonych olaparybem lub otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu biegunki. Żaden z pacjentów otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu wymiotów lub niestrawności. Nudności były przyczyną przerwania podawania leku lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 14% i 4% pacjentów leczonych olaparybem. Wymioty były przyczyną przerwania leczenia u 10% pacjentów leczonych olaparybem; u żadnego pacjenta leczonego olaparybem wymioty nie były powodem zmniejszenia dawki. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano żadnych badań u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów rasy niekaukaskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem olaparybu jest ograniczone. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dawki dobowe do 900 mg olaparybu w postaci tabletek w ciągu dwóch dni nie zgłaszano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych. Objawy przedawkowania nie zostały określone i nie ma żadnego swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Lynparza. Przy przedawkowaniu lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić objawowe leczenie pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, ATC: L01XK01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Olaparyb jest silnym inhibitorem ludzkich enzymów określanych mianem polimeraz poli-ADP-rybozy (ang. poly-ADP-ribose polymerase, PARP-1, PARP-2 i PARP-3) i wykazano, że hamuje on wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo , stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami lub nowymi lekami hormonalnymi (ang. new hormonal agents , NHA ). Enzymy PARP są konieczne dla wydajnej naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA, a istotny aspekt indukowanej przez PARP naprawy DNA wymaga, aby – po modyfikacji chromatyny – polimeraza PARP dokonała auto-modyfikacji i odłączyła się od DNA, ułatwiając w ten sposób dostęp do DNA enzymom dokonującym naprawy nici poprzez wycięcie zasad (ang. base excision repair, BER ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy olaparyb jest przyłączony do miejsca aktywnego polimerazy (PARP) związanej z DNA, uniemożliwia to odłączenie PARP i enzym ten jest zablokowany na DNA, co blokuje proces jego naprawy. W komórkach podlegających replikacji prowadzi to do pęknięć obu nici DNA, gdy widełki replikacyjne napotykają kompleks PARP-DNA. W komórkach prawidłowych naprawa metodą rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination repair, HRR ) jest skuteczna w naprawianiu tych pęknięć podwójnej helisy DNA. Przy braku funkcjonalnych elementów HRR takich jak BRCA1 lub 2, pęknięcia podwójnej helisy DNA nie mogą zostać precyzyjnie ani skutecznie naprawione. W zastępstwie tego mechanizmu aktywowane są alternatywne i podatne na błędy szlaki, takie jak szlak łączenia niehomologicznych końców (ang. non-homologous end joining, NHEJ ), co prowadzi do zwiększonej niestabilności genomu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pewnej liczbie rund replikacji niestabilność genomu może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, co prowadzi do obumarcia komórki nowotworowej, jako że komórki nowotworowe wykazują znaczną liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Przy braku mutacji BRCA1 lub BRCA2 szlak HRR może być zaburzony przez inne mechanizmy, chociaż aberracja i penetracja będące przyczyną tych zaburzeń nie zostały w pełni wyjaśnione. Brak w pełni funkcjonalnego szlaku HRR jest jednym z kluczowych czynników determinujących platynowrażliwość w raku jajnika i innych nowotworach złośliwych. W modelach in vivo z dysfunkcją genu BRCA1/2 , olaparyb podawany po leczeniu związkami platyny powodował opóźnienie progresji guza oraz zwiększenie całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem samymi związkami platyny, co korelowało z okresem leczenia podtrzymującego olaparybem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Połączone działanie przeciwnowotworowe z NHA W badaniach nieklinicznych na modelach raka gruczołu krokowego zgłoszono występowanie połączonego działania przeciwnowotworowego, gdy inhibitory PARP i leki hormonalne następnej generacji były podawane razem. Enzym PARP uczestniczy w pozytywnej koregulacji szlaku sygnałowego receptora androgenowego (ang. androgen receptor, AR ), co prowadzi do większej supresji genu docelowego dla AR, gdy szlaki sygnałowe PARP/AR zostają jednocześnie zahamowane. W innych badaniach nieklinicznych stwierdzono, że leczenie lekami z grupy NHA hamuje transkrypcję niektórych genów HRR, wywołując tym samym niedobór HRR i zwiększoną wrażliwość na inhibitory PARP w mechanizmach niegenetycznych. Diagnostyka mutacji BRCA1/2 Badania genetyczne powinny być przeprowadzone przez doświadczone laboratorium z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W różnych badaniach klinicznych diagnostyka mutacji (dziedzicznych i/lub somatycznych) w obrębie genów BRCA1/ 2 w materiale z krwi lub z guza, wykonywana była lokalnie lub centralnie. DNA pozyskane z tkanki lub próbki krwi zostało przetestowane w większości badań, a badanie ctDNA zostało wykorzystane do celów eksploracyjnych. W zależności od wykorzystywanego testu i międzynarodowej klasyfikacji wariantów genetycznych, mutacje w genach BRCA1/ 2 klasyfikowano jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Pozytywny status niedoboru rekombinacji homologicznej (ang. Homologous Recombination Deficiency , HRD ) można zdefiniować poprzez wykrycie mutacji w genach BRCA1/2 klasyfikowanych jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Wykrywanie tych mutacji można połączyć z dodatnim wynikiem HRD (poniżej) w celu określenia pozytywnego statusu HRD.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie niestabilności genomu Zmiany genomowe związane z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), które badano w Paola- 1, obejmują utratę heterozygotyczności w całym genomie (z ang. genome-wide loss of heterozygosity, LOH ), alleliczną nierównowagę telomeryczną (z ang. telomeric allelic imbalance, TAI ) i abberacje genomowe na dużą skalę (z ang. large scale transitions , LST ), które są miarami ciągłymi z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami i punktacją. Złożony wskaźnik niestabilności genomu (GIS z ang. genomic instability score , zwany również wskaźnikiem HRD) jest wyliczany na podstawie sumy niezależnie uzyskanych wyników z pomiarów poszczególnych zjawisk genomowych nagromadzonych w komórkach nowotworowych. Niższy wynik określa mniejsze prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych, a wyższy wynik określa wyższe prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych w czasie pobierania próbki z uwzględnieniem ekspozycji na czynniki uszkadzające DNA.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do określenia pozytywnego statusu GIS należy zastosować zatwierdzone wartości wskaźnika. Pozytywny status HRD można zdefiniować za pomocą złożonego wskaźnika GIS dotyczącego zmian genomowych związanych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), zbadanych przez doświadczone laboratorium przy użyciu zwalidowanego testu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie podtrzymujące po pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2 Badanie SOLO1 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym (stopnia III-IV w klasyfikacji FIGO) surowiczym lub endometrioidalnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, z obecnością mutacji BRCA1/2 ( BRCA1/2m ) po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej związki platyny analizowano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo i prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym przydział losowy do grup w stosunku 2:1 przeprowadzono u 391 pacjentów, którym podawano produkt Lynparza [300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę] lub placebo. Pacjenci byli stratyfikowani w zależności od odpowiedzi klinicznej na chemioterapię opartą na pochodnych platyny; odpowiedź całkowita (CR ang. Complete response) lub odpowiedź częściowa (PR ang. Partial response). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat. W przypadku pacjentów utrzymujących całkowitą odpowiedź na leczenie (tj. bez oznak choroby w badaniach radiologicznych), maksymalny czas trwania leczenia wyniósł 2 lata; natomiast pacjenci, u których stwierdzano dowody na występowanie choroby w stanie stabilnym (tj. nie występowały u nich dowody na progresję choroby) mogli kontynuować leczenie produktem Lynparza przez okres dłuższy niż 2 lata.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność dziedzicznych lub somatycznych mutacji w genach BRCA1/2 stwierdzano prospektywnie na podstawie badania mutacji germinalnych we krwi przy użyciu testów wykonywanych lokalnie (n=208) lub centralnie (n=181) bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testów wykonanych lokalnie (n=2). Na podstawie badań wykonanych centralnie obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji germinalnej stwierdzono odpowiednio u 95,3% (365/383) i 4,7% (18/383) pacjentów poddanych randomizacji. Duże rearanżacje w genach BRCA1/ 2 wykryto u 5,5% (21/383) pacjentów poddanych randomizacji. Obecność mutacji germinalnych u pacjentów włączonych na podstawie wyniku badania wykonanego lokalnie została potwierdzona retrospektywnie badaniem wykonanym centralnie. Przeprowadzono retrospektywne badanie pacjentów z dostępnymi próbkami guza przy użyciu testu wykonywanego centralnie, który z powodzeniem udało się przeprowadzić u 341 pacjentów - 95% z nich posiadało mutację kwalifikującą do udziału w badaniu [patogenna (n=47) lub prawdopodobnie patogenna mutacja (n=277)], a u 2 pacjentów bez mutacji germinalnych BRCA1/2 potwierdzono obecność wyłącznie mutacji somatycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SOLO1 uczestniczyło 389 pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2m oraz 2 pacjentów z somatycznymi mutacjami BRCA1/2m . Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów były dobrze wyważone w obydwu ramionach badania. Mediana wieku wyniosła 53 lata w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 85% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%), typ endometrioidalny występował u 2% pacjentów. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (78%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. U 63% pacjentów wykonano cytoredukcję pierwotną i u większości pacjentów z tej grupy (75%) nie stwierdzono makroskopowo choroby resztkowej. Cytoredukcję odroczoną przeprowadzono u 35% pacjentów, z których u 82% zgłoszono brak makroskopowej choroby resztkowej. U 7 pacjentów, wszystkich z chorobą w stopniu IV, nie przeprowadzono cytoredukcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej chemioterapię pierwszego rzutu opartą na pochodnych platyny. Odpowiednio u 73% i 77% pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb i w grupie placebo stwierdzono brak dowodów na występowanie choroby w chwili przystąpienia do badania (CR, odpowiedź całkowita), definiowaną przez badacza jako brak radiologicznych dowodów na występowanie choroby oraz stężenie antygenu nowotworowego 125 (CA-125) mieszczące się w zakresie wartości prawidłowych. Odpowiedź częściową (PR), definiowaną jako obecność jakichkolwiek zmian mierzalnych lub niemierzalnych w chwili przystąpienia do badania lub zwiększone stężenie CA-125 zgłoszono u 27% i 23% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej olaparyb i placebo. Dziewięćdziesiąt trzy procent (93%) pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup terapeutycznych w ciągu 8 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów leczonych wcześniej bewacyzumabem, dlatego nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem, którzy wcześniej otrzymywali bewacyzumab. Dane dotyczące pacjentów z somatyczną mutacją BRCA są bardzo ograniczone. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) definiowany jako czas od randomizacji do progresji określanej na podstawie oceny badacza za pomocą zmodyfikowanych radiologicznych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ) wersja 1.1 lub do zgonu. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do zakończenia leczenia lub zgonu (TDT), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowaną stanem zdrowia (HRQoL).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów dokonywano oceny guza na początku badania i co 12 tygodni przez pierwsze 3 lata, a następnie co 24 tygodnie względem daty randomizacji aż do stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym. W badaniu wykazano klinicznie istotne i statystycznie znamienne wydłużenie mediany PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb w porównaniu do placebo. Oceniany przez badacza PFS był weryfikowany przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR). Analiza opisowa przeprowadzona po siedmiu latach od randomizacji ostatniego pacjenta wykazała klinicznie znaczącą korzyść dla OS, które numerycznie było większe w grupie leczonej olaparybem. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 3 oraz na Rycinach 1 i 2. Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 , uzyskane w badaniu SOLO1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Placeboc
PFS (51% zdarzeń)a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Mediana czasu (miesiące)	NR	13,8
HR (95% CI)b	0,30 (0,23-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (31% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Mediana czasu (miesiące)	NR	41,9
HR (95% CI) c	0,50 (0,35-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002
OS (38% zdarzeń)d
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Mediana czasu (miesiące)	NR	75,2
HR (95% CI)b	0,55 (0,40-0,76)
TFST (60% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Mediana czasu (miesiące)	64,0	15,1
HR (95% CI) c	0,37 (0,28-0,48)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów bez progresji choroby po 24 i 36 miesiącach wyniósł 74% i 60% w grupie olaparybu w por. z 35% i 27% w grupie placebo; mediana czasu obserwacji wyniosła 41 miesięcy zarówno w grupie olaparybu, jak i placebo. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z uwzględnieniem odpowiedzi na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) jako współzmienna. c Spośród 97 pacjentów z grupy placebo, którzy otrzymali kolejną terapię 58 (60%) otrzymało inhibitor PARP. d Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów z przeżyciem przez 84 miesiące wyniósł 67% w grupie olaparybu i 47% w grupie placebo. bd Dwa razy na dobę; NR Nie osiągnięto; CI Przedział ufności; PFS Przeżycie wolne od progresji; PFS2 czas do drugiej progresji lub zgonu; OS Przeżycie całkowite; TFST Czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (51% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 2 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (38% zdarzeń) Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki zaobserwowano w podgrupach pacjentów, w których stwierdzono obecność choroby w chwili przystąpienia do badania. U pacjentów z CR definiowaną przez badacza HR wyniósł 0,34 (95% CI 0,24-0,47); mediana PFS nie została osiągnięta w grupie olaparybu w porównaniu z 15,3 miesiąca w grupie placebo. Po 24 i 36 miesiącach CR utrzymywała się odpowiednio u 68% i 45% pacjentów z grupy olaparybu oraz u 34% i 22% pacjentów z grupy placebo. U pacjentów z PR w chwili przystąpienia do badania HR PFS wynosił 0,31 (95% CI 0,18; 0,52; mediana PFS 30,9 miesiąca w grupie olaparybu w porównaniu z 8,4 miesiąca w grupie placebo). Pacjenci z PR w chwili przystąpienia do badania albo osiągnęli CR (15% w grupie olaparybu i 4% w grupie placebo po 24 miesiącach, CR utrzymywała się po 36 miesiącach) albo osiągnęli dalszą PR/stabilizację choroby (43% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 24 miesiącach; 17% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 36 miesiącach).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny wyniósł 3,5% w grupie olaparybu i 8,4% w grupie placebo. Leczenie podtrzymujące w platynowrażliwym nawrotowym (PSR) raku jajnika Badanie SOLO2 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej były badane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III z porównaniem względem placebo z udziałem pacjentów z PSR rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją germinalną BRCA1/2 . W badaniu tym porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza (dawka 300 mg [2 x 150 mg w postaci tabletek] podawana dwa razy na dobę) przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 295 pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym surowiczym lub endometrialnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (randomizacja w stosunku 2:1: 196 pacjentów w grupie olaparybu i 99 pacjentów w grupie placebo), którzy uzyskali odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali dwa lub więcej schematów zawierających związki platyny i u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematów bezpośrednio poprzedzających randomizację. U wszystkich pacjentów potwierdzono występowanie mutacji germinalnej BRCA1/2 (g BRCA1/2m ) przed przystąpieniem do badania. Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi przy użyciu testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu dostępnego lokalnie. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 4,7% (14/295) zrandomizowanych pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 56 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u >80% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (>90%), typ endometrialny zgłaszano u 6% pacjentów. W grupie leczonej olaparybem 55% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 45% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. W grupie placebo 61% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 39% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (81%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił >12 miesięcy u 60% pacjentów i >6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 47% pacjentów i częściowa u 53% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących olaparyb i placebo odpowiednio 17% i 20% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; oraz HRQoL. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez badacza w przypadku olaparybu w porównaniu z placebo przy HR=0,30 (95% CI 0,22-0,41; p<0,0001; mediana 19,1 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Ocena PFS dokonana przez badacza została potwierdzona przez zaślepioną niezależną centralną ocenę radiologiczną PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; mediana 30,2 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Po 2 latach u 43% pacjentów leczonych olaparybem nie nastąpiła progresja choroby w porównaniu z zaledwie 15% pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 4 i na Rycinie 3 przedstawiono podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2. Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
PFS (63% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	19,1 (16,3-25,7)	5,5 (5,2-5,8)
HR (95% CI) a	0,30 (0,22-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a HR= Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny jako współzmienne. bd dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI – Confidence interval, przedział ufności. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 3 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (63% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) - - - - - - - - - Placebo bd Olaparyb 300 mg bd Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

196	182	156	134	118	104	89	82	32	29	3	2	0	Olaparyb 300 mg bd
99	70	37	22	18	17	14	12	7	6	0	0	0	Placebo bd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bd = dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby W analizie końcowej OS (61% zdarzeń) HR wyniósł 0,74 (95% CI 0,54-1,00; p=0,0537; mediana 51,7 miesiąca dla olaparybu w por. z 38,8 miesiąca dla placebo), a wartość ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Drugorzędowe punkty końcowe TFST i PFS2 wykazywały utrzymującą się i statystycznie znamienną poprawę po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące OS, TFST i PFS2 przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 4. Tabela 5 Podsumowanie wyników dotyczących najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
TFST (71% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczbapacjentów (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	27,4 (22,6-31,1)	7,2 (6,3-8,5)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
HR (95% CI) a	0,37 (0,28-0,48)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (40% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	NR (24,1-NR)	18,4 (15,4-22,8)
HR (95% CI) a	0,50 (0,34-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Bez kontroli dla wielokrotności porównań. a HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny, jako współzmienne. bd = dwa razy na dobę; NR = Not reached, nie osiągnięto; CI – Confidence interval, przedział ufności; PFS2 = Time from randomisation to second progression or death, czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Rycina 4 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) według Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (61% zdarzeń)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku : Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Wśród pacjentów, którzy weszli do badania z chorobą mierzalną (obecność zmiany docelowej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu) osiągnięto 41% odsetek odpowiedzi obiektywnych w grupie otrzymującej produkt Lynparza w porównaniu z 17% w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem Lynparza, u których w chwili wejścia do badania występowała potwierdzona choroba (obecność zmian docelowych lub zmian niebędących zmianami docelowymi w chwili rozpoczynania udziału w badaniu), odpowiedź całkowita wystąpiła u 15,0% pacjentów w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo. W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19,4 miesiąca w grupie olaparybu i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu wynoszącą 300 mg dwa razy na dobę. Częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki lub odstawienia leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 45,1%, 25,1% i 10,8%. Przerwanie podawania leku występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia, a zmniejszenie dawki – w pierwszych 3-6 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były niedokrwistość, nudności i wymioty. Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy między pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako zmiana we wskaźniku TOI w punktacji FACT-O od stanu wyjściowego. Badanie Study 19 (D0810C00019) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej w leczeniu pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

platinum-sensitive relapsed, PSR ) rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po leczeniu dwoma lub większą liczbą schematów zawierających związki platyny, były badane w dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy II z porównaniem względem placebo (badanie Study 19). W badaniu porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 265 pacjentów (136 w grupie otrzymującej olaparyb i 129 w grupie placebo) z PSR, surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, u których uzyskano uprzednio odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię na opartą na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności stanowiły: OS, wskaźnik (odsetek) kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR ) definiowany jako suma odsetków CR, PR i SD (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable disease , stabilizacja choroby), jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL ), a także objawy związane z chorobą. Przeprowadzono również analizy zwiadowcze dotyczące TFST i TSST. Do badania włączono pacjentów, u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Włączenie do badania nie wymagało potwierdzenia obecności mutacji BRCA1/2 (u niektórych pacjentów obecność mutacji BRCA została określona retrospektywnie). Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematu bezpośrednio poprzedzającego randomizację. Ponowne leczenie olaparybem nie było dozwolone po wystąpieniu progresji w trakcie stosowania olaparybu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi z użyciem testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu wykonywanego przez Foundation Medicine. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 7,4% (10/136) zrandomizowanych pacjentów. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 59 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 86% pacjentów. W grupie olaparybu 44% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 56% otrzymało 3 lub więcej linie leczenia. W grupie placebo 49% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 51% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (77%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił > 12 miesięcy u 60% pacjentów i 6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 45% pacjentów i częściowa u 55% pacjentów. W grupach olaparybu i placebo odpowiednio 6% i 5% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) w przypadku stosowania leczenia olaparybem w porównaniu z placebo w populacji ogólnej, przy HR=0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,00001; mediana 8,4 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 4,8 miesiąca w przypadku placebo). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.) współczynnik ryzyka przy 79% zdarzeń porównujący olaparyb z placebo wyniósł 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [nie osiągnął określonego wcześniej poziomu istotności wynoszącego <0,0095]; mediana 29,8 miesiąca w przypadku olaparybu w porównaniu z 27,8 miesiąca w przypadku placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej olaparybem 23,5% (n=32/136) pacjentów kontynuowało leczenie przez  2 lata w porównaniu z 3,9% (n=5/128) pacjentów otrzymujących placebo. Mimo ograniczonej liczby pacjentów, 13,2% pacjentów z grupy leczonej olaparybem kontynuowało leczenie przez  5 lat w porównaniu z 0,8% (n=1/128) pacjentów z grupy placebo. Zaplanowana a priori analiza w podgrupach zidentyfikowała pacjentów z rakiem jajnika z mutacją BRCA1/2 (n=136; 51,3%, w tym u 20 pacjentów zidentyfikowano somatyczne mutacje BRCA1/2 w guzie nowotworowym) jako podgrupę, która odniosła największe korzyści kliniczne z leczenia podtrzymującego olaparybem w monoterapii. Korzyść obserwowano również u pacjentów z BRCA1/2 typu dzikiego/wariantami o niepewnym znaczeniu ( BRCA1/2 wt/ VUS), choć była ona mniejsza. Nie przyjęto żadnej strategii wielokrotnego testowania wykonywanego w ramach analiz podgrup.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące głównego celu badania uzyskane w badaniu Study 19 u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS zostały przedstawione w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 5 oraz na Rycinie 5. Tabela 6 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania uzyskanych w badaniu Study 19 u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Pacjenci z mutacją BRCA1/2	BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
PFS – Data zakończenia zbierania danych 30 czerwca 2010 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	8,4(7,4-11,5)	4,8(4,0-5,5)	11,2(8,3-NR)	4,3(3,0-5,4)	7,4(5,5-10,3)	5,5(3,7-5,6)
HR (95% CI) b	0,35 (0,25-0,49)		0,18 (0,10–0,31)	0,54 (0,34-0,85)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00745

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI = Confidence interval, przedział ufności; NR = Not reached, nie osiągnięto. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 5 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (58% zdarzeń – ocena badacza), zakończenie zbierania danych 30 czerwca 2010 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

136	106	53	24	7	0	Olaparyb
129	72	24	7	1	0	Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19 przedstawiono w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 7 oraz na Rycinie 6. Tabela 7 Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Z mutacją BRCA1/2	Z BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
OS – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	29,8(26,9-35,7)	27,8(24,9-33,7)	34,9(29,2-54,6)	30,2(23,1-40,7)	24,5(19,8-35,0)	26,6(23,1-32,5)
HR (95% CI) b	0,73 (0,55–0,95)	0,62 (0,42–0,93)	0,84 (0,57-1,25)
Wartość p (test 2- stronny)	p=0,02138		p=0,02140		p=0,39749
TFST – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	106:136(78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	13,3(11,3-15,7)	6,7(5,7-8,2)	15,6(11,9-28,2)	6,2(5,3-9,2)	12,9(7,8-15,3)	6,9(5,7-9,3)
HR (95% CI) b	0,39 (0,30–0,52)	0,33 (0,22-0,49)	0,45 (0,30-0,66)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00006

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przyjęto żadnej strategii w wielokrotnych badaniach wykonywanych w ramach analiz podgrup lub w odniesieniu do analizy TFST u wszystkich pacjentów. a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. c W przybliżeniu jedna czwarta pacjentów otrzymujących placebo w podgrupie pacjentów z mutacją BRCA (14/62; 22,6%) otrzymywała następnie inhibitor PARP.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego; CI = Confidence interval, przedział ufności; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Odsetek żyjących pacjentów Rycina 6 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (79% zdarzeń), zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb

Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8 miesięcy w grupie olaparybu i 4 miesiące w grupie placebo. Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu. Częstość przerwania leczenia, zmniejszenia dawki leku i zakończenia podawania leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 34,6%, 25,7% i 5,9%. Przerwanie podawania leku i zmniejszenie dawki występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były nudności, niedokrwistość, wymioty, neutropenia i uczucie zmęczenia. Częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 22,8% (7,4% w stopniu ≥3 wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako odsetki poprawy i pogorszenia we wskaźniku TOI i całkowitym wyniku punktacji FACT-O. Badanie OPINION OPINION, badanie fazy IIIb, jednoramienne, wieloośrodkowe, oceniające olaparyb, w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z rakiem jajnika PSR, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po 2 lub więcej liniach chemioterapii opartych na związkach platyny, u których nie występowała znana patogenna lub prawdopodobnie patogenna mutacja g BRCA . Do badania włączono pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (CR lub PR) po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny. Łącznie do badania włączono 279 pacjentów, którzy w tym badaniu otrzymywali terapię olaparybem do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań centralnych 90,7% zostało potwierdzonych statusem bez g BRCA m, dodatkowo 9,7% zostało zidentyfikowanych jako s BRCA m. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza PFS zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Drugorzędowe punkty końcowe zawierały OS. Olaparyb stosowany w terapii podtrzymującej wykazuje kliniczną aktywność u pacjentek z rakiem jajnika PSR bez g BRCA m. W analizie końcowej przeżycia całkowitego (DCO 17 września 2021 r.), dojrzałość danych OS wynosiła 52,3%. Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowego punktu PFS i drugorzędowego punktu OS u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Podsumowanie najważniejszych punktów końcowych u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb tabletki 300 mg bd
PFS (75% zdarzeń) (DCO 2 października 2020)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	210: 279 (75,3)
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	9,2 (7,6; 10,9)
OS (52,3% zdarzeń) (DCO 17 września 2021)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	146: 279 (52,3)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	32,7 (29,5; 35,3)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczono za pomocą modelu Kaplana-Meiera. Przedziały ufności dla mediany PFS i OS wyznaczono na podstawie metody Brookmeyer Crowley. bd - dwa razy na dobę; PFS - przeżycie bez progresji choroby; OS – przeżycie całkowite; DCO - zakończenie zbierania danych; CI - przedział ufności Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika Badanie PAOLA-1 PAOLA-1 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg masy ciała podawane raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej) z placebo w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu podtrzymującym zaawansowanego ( III-IV stopień wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high grade ), raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej po pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Leczenie bewacyzumabem trwało łącznie do 15 miesięcy/22 cykli, z uwzględnieniem okresu, w którym lek był podawany z chemioterapią oraz jako leczenie podtrzymujące. W badaniu - randomizacji poddano 806 pacjentów (randomizacja w stosunku 2:1; 537 pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab: 269 pacjentów w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab), u których nie stwierdzano dowodów na występowanie choroby (NED) w wyniku całkowitej resekcji chirurgicznej lub którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) po ukończeniu chemioterapii pierwszej linii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Pacjenci otrzymali co najmniej 4 i maksymalnie 9 cykli, przy czym większość (63%) otrzymała 6 cykli chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie i taksanie, w tym minimum 2 cykle bewacyzumabu w połączeniu z 3 ostatnimi cyklami chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli bewacyzumabu przed randomizacją wynosiła 5. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała wynik leczenia pierwszego rzutu (czas i wynik zabiegu cytoredukcji oraz odpowiedź na chemioterapię opartą na związkach platyny) oraz obecność lub brak t BRCA m, stwierdzane w prospektywnym badaniu wykonywanym lokalnie. Pacjenci kontynuowali leczenie podtrzymujące bewacyzumabem i rozpoczęli leczenie produktem Lynparza po minimum 3 tygodniach oraz maksymalnie po 9 tygodniach od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii. Leczenie produktem Lynparza było kontynuowane do wystąpienia progresji choroby podstawowej, niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub przez okres do 2 lat. Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia mogli kontynuować je powyżej 2 lat.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone pomiędzy obydwoma ramionami w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) oraz w podgrupach wyodrębnionych na podstawie biomarkerów: t BRCA (zdefiniowane prospektywnie i retrospektywnie), status GIS i HRD (zdefiniowany w tym badaniu przez połączenie obu biomarkerów, tj. GIS oraz t BRCA ). Mediana wieku pacjentów wyniosła ogółem 61 lat. U większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (70%). Rak jajnika był nowotworem pierwotnym u 86% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%) i endometrioidalny, który zgłaszano u 2% pacjentów. U większości osób rozpoznano raka w stopniu IIIC wg klasyfikacji FIGO (63%). Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej terapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik leczenia chirurgicznego nie ograniczał włączania pacjentów do badania: u 63% wykonano całkowitą cytoredukcję podczas pierwotnego zabiegu lub podczas cytoredukcji odroczonej, a u 37% stwierdzono chorobę resztkową w badaniu makroskopowym. U 30% pacjentów w obu ramionach badania status mutacji t BRCA m był znany podczas screeningu do badania. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów z podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów były spójne z analogicznymi parametrami w populacji ITT. W podgrupie HRD-dodatniej 65% pacjentów miało wykonaną całkowitą cytoredukcję, a u 35% pacjentów miało resztkową chorobę makroskopową. W ogólnej populacji pacjentów włączonych do badania 30% pacjentów w obu grupach miało potwierdzoną mutację t BRCA m (mutacja patogenna) w czasie screeningu do badania, testem wykonanym lokalnie, dla 4% pacjentów status BRCA m był nieznany.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Retrospektywną analizę dostępnych próbek klinicznych przeprowadzono u 97% pacjentów w celu potwierdzenia statusu t BRCA m i zbadania wyniku niestabilności genomu, jak opisano powyżej. Wśród pacjentów bez t BRCA m, 29% (19% całej populacji) miało pozytywny GIS wstępnie zdefiniowany w tym badaniu jako wskaźnik złożony ≥42. Po połączeniu wyników dla statusu t BRCA m i dodatniego GIS, pacjenci HRD-dodatni, HRD-ujemni i o nieznanym statusie HRD w guzie stanowili odpowiednio 48%, 34% i 18% całej populacji pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), definiowany jako czas od randomizacji do progresji określany na podstawie oceny badacza przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1, lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL). U pacjentów dokonywano oceny guza według kryteriów RECIST 1.1 na początku badania i co 24 tygodnie (TK/MRI po 12 tygodniach w przypadku progresji klinicznej lub progresji CA 125) przez okres do 42 miesięcy lub do wystąpienia obiektywnej progresji choroby stwierdzanej w badaniach obrazowych. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,59, 95% CI 0,49-0,72, p<0,0001 przy medianie PFS wynoszącej 22,1 miesiąca w grupie olaparybu/bewacyzumabu w porównaniu z 16,6 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumabu).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były spójne z analizą PFS przeprowadzoną przez BICR. Jednakże największe korzyści odnieśli pacjenci z dodatnim biomarkerem (t BRCA m, GIS, HRD dodatni, zdefiniowany jako t BRCA m i/lub GIS dodatni). W analizie końcowej (zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r., dojrzałość danych 53%) w całej populacji stwierdzono statystycznie znamienną poprawę w zakresie PFS2 (HR 0,78; 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 mediana 36,5 miesiąca w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z 32,6 miesiąca w grupie leczonej placebo/bewacyzumabem). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) u pacjentów HRD- dodatnich (t BRCA m i/lub GIS) zaobserwowano nieistotną statystycznie poprawę OS w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/bewacyzumab (patrz Tabela 9).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie t BRCA m jako zrandomizowanej podgrupie (241/806 pacjentów) mediana PFS w grupie olaparybu/bewacyzumabu wynosiła 37,2 miesiąca w porównaniu z 22,0 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumab (HR=0,34, 95% CI 0,23, 0,51). W analizie końcowej przeżycia całkowitego (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) w grupie t BRCA m zaobserwowano nieistotną statystycznie redukcję ryzyka zgonu dla leczenia olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,63; 95% CI 0,41; 0,97). Wyniki dotyczące skuteczności w innych analizach podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów na podstawie retrospektywnie przeanalizowanych próbek guza przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie najważniejszych wyników w badaniu PAOLA-1 dotyczących skuteczności u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika i dodatnim statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), definiowanym poprzez t BRCA m, i/lub GIS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	tBRCAm*, c(n=235)	GIS dodatni (HRD dodatni z wyłączeniem tBRCAm)*, d(n=152)	HRD dodatni* (n=387)
	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzumab
PFS, ocena badacza (46% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2019 r.a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Mediana czasu (miesiące)	37.2	18.8	28.1	16.6	37.2	17.7
HR (95%) CIb	0.28 (0.19, 0.42)	0.43 (0.28, 0.66)	0.33 (0.25, 0.45)
PFS2 (40% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu (miesiące)	NR	42.2	50.3	30.1	50.3	35.4
HR (95%) CIb	0.53 (0.34, 0.82)	0.60 (0.38, 0.96)	0.56 (0.41, 0.77)
Analiza końcowa OS (42% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	49:158(31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255(36,5)	69:132 (52,3)
Mediana czasu (miesiące)	75,2	66,9	NR	52,0	75,2	57,3
HR (95%) CIb	0.57 (0.37, 0,88)	0,71 (0.45, 1.13)	0.62 (0.45, 0,85)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wstępnie zaplanowana podgrupa a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów bez progresji choroby po 12 i 24 miesiącach wyniósł 89% i 66% w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z 71% i 29% w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według wyniku leczenia pierwszego rzutu podczas przesiewu i wyniku badania laboratoryjnego na obecność t BRCA podczas przesiewu. c obecność t BRCA na podstawie Myriad d Status HRD-dodatni z wyłączeniem t BRCA m definiowano jako wskaźnik niestabilności genomu (GIS) według Myriad ≥42 (wcześniej określony punkt odcięcia) CI Przedział ufności; HR Współczynnik ryzyka; NR nie osiągnięto Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 7 Badanie PAOLA-1: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika zdefiniowanym jako HRD-dodatni w badaniu PAOLA-1 (46% zdarzeń – na podstawie oceny badacza) Olaparib + bevacizumab Placebo + bevacizumab Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 8 Badanie PAOLA-1: Wykres Kaplana-Meiera, Przeżycie całkowite w analizie końcowej u pacjentów HRD-dodatnich (w tym t BRCA m) (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) Czas od randomizacji (miesiące) Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA OlympiA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 i HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka, którzy ukończyli radykalne leczenie miejscowe i chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową analizowano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (OlympiA). Pacjenci musieli wcześniej ukończyć co najmniej 6 cykli chemioterapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej zawierającej antracykliny, taksany lub obie te substancje. Dozwolone było wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu wcześniej występującego nowotworu złośliwego (np. jajnika) bądź jako leczenie adjuwantowe lub neoadjuwantowe raka piersi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka definiowano następująco:  pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię neoadjuwantową: pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. triple negative breast cancer, TNBC) lub rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, u których występował resztkowy inwazyjny rak w piersi i (lub) w usuniętych węzłach chłonnych (niecałkowita odpowiedź histopatologiczna) w momencie przeprowadzania operacji chirurgicznej. Ponadto, pacjenci z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych musieli uzyskać wynik CPS&EG ≥ 3 ustalony w oparciu o ocenę stopnia klinicznego zaawansowania choroby przed leczeniem i ocenę histopatologicznego zaawansowania choroby po leczeniu (CPS), obecność receptorów estrogenowych i stopień złośliwości histologicznej, zgodnie z wymogami podanymi w Tabeli 10.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10 Wymagania kwalifikacji do badania ustalane na podstawie punktacji dotyczącej stopnia zaawansowania wczesnego raka piersi, obecności receptorów i stopnia złośliwości*

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zaawansowania/cecha	Punkty
Stopień zaawansowania klinicznego(przed leczeniem)	I/IIA	0
IIB/IIIA	1
IIIB/IIIC	2
Stopień zaawansowania histopatologicznego(po leczeniu)	0/I	0
IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
IIIC	2
Obecność receptorów	ER-dodatni	0
ER-ujemny	1
Stopień atypii jądrowej	Atypia jądrowa stopnia 1-2	0
Atypia jądrowa stopnia 3	1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych wynik całkowity musiał być ≥3. • pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię adjuwantową: u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) musiała wcześniej występować choroba z zajęciem węzłów lub bez zajęcia węzłów, a guz pierwotny musiał mieć ≥2 cm; u pacjentów HR-dodatnich, HER2-ujemnych musiało wcześniej występować zajęcie ≥4 węzłów chłonnych potwierdzone badaniem histopatologicznym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej olaparyb w dawce 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę (n=921) lub placebo (n=915). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej obecność receptorów hormonalnych (HR-dodatni/ HER2- ujemny w porównaniu z TNBC), wcześniej stosowaną chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową oraz wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu obecnie występującego raka piersi (tak lub nie).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano przez maksymalnie 1 rok lub do wystąpienia nawrotu choroby bądź do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci z guzami HR- dodatnimi również otrzymywali terapię hormonalną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (ang. invasive disease free survival, IDFS), definiowany jako czas od randomizacji do daty pierwszego nawrotu, przy czym nawrót definiowano jako inwazyjna lokoregionalna wznowa odległa, wznowa odległa, inwazyjny rak drugiej piersi, nowy nowotwór złośliwy lub zgon z dowolnej przyczyny. Drugorzędowe cele badania obejmowały OS, czas przeżycia wolny od choroby odległej (ang. distant disease free survival [DDFS] definiowany jako czas od randomizacji do wystąpienia dowodów na pierwszą odległą wznowę raka piersi), częstość występowania nowych pierwotnych nowotworów złośliwych drugiej piersi (inwazyjnych lub nieinwazyjnych), nowy pierwotny rak jajnika, nowy pierwotny rak jajowodu i nowy pierwotny rak otrzewnej oraz wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

patient reported outcomes, PRO) przy użyciu kwestionariuszy FACIT-Fatigue i EORTC QLQ-C30. Spełnianie kryteriów kwalifikacji pacjenta do badania ustalono na podstawie testu g BRCA wykonanego centralnie w laboratorium Myriad lub wykonanego lokalnie, jeśli był dostępny. Od pacjentów włączonych na podstawie lokalnie wykonanego testu g BRCA pobierano próbkę do retrospektywnego badania potwierdzającego. Spośród 1 836 pacjentów włączonych do badania OlympiA u 1 623 potwierdzono występowanie g BRCA m w teście wykonywanym centralnie, prospektywnie lub retrospektywnie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone między dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 42 lata. Sześćdziesiąt siedem procent (67%) pacjentów stanowili biali, 29% - Azjaci, a 2,6% osoby rasy czarnej. W grupie olaparybu było dwóch mężczyzn (0,2%), a w grupie placebo - czterech (0,4%). Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentek było w wieku przedmenopauzalnym.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 89% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 11% stan sprawności według ECOG wyniósł 1. U 82% pacjentów występował TNBC, a u 18% - nowotwór HR-dodatni. Pięćdziesiąt procent (50%) pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię neoadjuwantową, a 50% otrzymało wcześniej chemioterapię adjuwantową. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) pacjentów otrzymało antracykliny i taksany. Łącznie 26% pacjentów otrzymało wcześniej związki platyny z powodu raka piersi. W grupie olaparybu i w grupie placebo odpowiednio 87% i 92% pacjentów z chorobą HR-dodatnią otrzymywało jednocześnie terapię hormonalną. Ogółem 89,5% pacjentów z HR-dodatnim otrzymywało leczenie hormonalne, które obejmowało letrozol (23,7%), tamoksyfen (40,9%), anastrozol (17,2%) lub eksemestan (14,8%). Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie istotną poprawę IDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 284 pacjentów wystąpiły zdarzenia IDFS, co odpowiadało 12% pacjentów w grupie olaparybu (wznowa odległa 8%, wznowa loko-regionalna 1,4%, inwazyjny rak drugiej piersi 0,9%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 1,2%, zgon 0,2%) i 20% pacjentów w grupie placebo (wznowa odległa 13%, wznowa loko-regionalna 2,7%, inwazyjny rak drugiej piersi 1,3%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 2,3%, zgon 0%). Tu również obserwowano statystycznie znamienną poprawę DDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. W kolejnej planowanej analizie OS obserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie FAS przedstawiono w Tabeli 11 oraz na Rycinie 9 i 10. Tabela 11 Wyniki dotyczące skuteczności leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb 300 mg bd(N=921)

Placebo(N=915)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS (15% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	106:921 (12)	178:915 (20)
HR (99,5% CI)a	0,58 (0,41; 0,82)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000073
Odsetek (95% CI) pacjentów bez choroby inwazyjnej po 3 latachc	86 (83, 88)	77 (74, 80)
DDFS (13% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	89:921 (10)	152:915 (17)
HR (99,5% CI)a	0,57 (0,39; 0,83)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000257
Odsetek (95% CI) pacjentów bez chorobyodległej po 3 latachc	88 (85, 90)	80 (77, 83)
OS (10% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 12 lipca 2021 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	75:921 (8)	109:915 (12)
HR (98,5% CI)a	0,68 (0,47; 0,97)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0091
Odsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 3 latachcOdsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 4 latachc	93 (91, 94)90 (87, 92)	89 (87, 91)86 (84, 89)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. b Wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją. c Odsetki wyliczono za pomocą estymatorów KM. bd = dwa razy na dobę; CI = przedział ufności; DDFS = czas przeżycia wolny od choroby odległej; IDFS = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; KM = Kaplana-Meiera; OS = czas przeżycia całkowitego. Olaparyb Placebo Miesiące od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących i wolnych od choroby inwazyjnej Rycina 9 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający IDFS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Olaparyb Placebo Liczba pacjentów podlegających ryzyku Miesiące od randomizacji (miesiące) Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących Rycina 10 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Rozsiany HER-2 ujemny rak piersi z mutacją g BRCA1/2 OlympiAD (badanie D0819C00003) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu u pacjentów z mutacjami g BRCA1/2 , u których występował HER2-ujemny rozsiany rak piersi były oceniane w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną (OlympiAD). W tym badaniu 302 pacjentów z udokumentowaną patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutacją gBRCA zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Lynparza (w dawce 300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) lub do grupy otrzymującej chemioterapię wybraną przez lekarza (kapecytabina 42%, erybulina 17% lub winorelbina 35%) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów uwzględniała: wcześniejsze otrzymywanie schematów chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (tak/nie), obecność receptorów hormonalnych (HR) w porównaniu z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), wcześniejsze leczenie związkami platyny z powodu raka piersi (tak/nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR), na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS2, OS, odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) i HRQoL. Pacjenci musieli otrzymywać leczenie, które obejmowało stosowanie antracykliny - chyba że było ono przeciwwskazane - i taksanu w ramach terapii (neo)adjuwantowej lub z powodu choroby rozsianej. Pacjenci z guzami HR+ (ER i (lub) PgR-dodatnimi) musieli wcześniej otrzymać przynajmniej jedną linię leczenia hormonalnego (jako leczenie adjuwantowe lub z powodu choroby rozsianej) w trakcie którego musiało dojść do progresji choroby lub w opinii lekarza prowadzącego nie mogli oni kwalifikować się do terapii hormonalnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza terapia związkami platyny była dozwolona w leczeniu choroby rozsianej, pod warunkiem braku dowodów na progresję choroby w trakcie tego leczenia oraz w leczeniu (neo)adjuwantowym, pod warunkiem, że pacjent otrzymał ostatnią dawkę przynajmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem nie było dozwolone. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były na ogół dobrze wyważone między grupą otrzymującą olaparyb a grupą kontrolną (patrz Tabela 12). Tabela 12 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd n=205	Chemioterapia n=97
Wiek - lata (mediana)	44	45
Płeć (%)
Kobiety	200 (98)	95 (98)
Mężczyźni	5 (2)	2 (2)
Rasa (%)
Biała	134 (65)	63 (65)
Żółta	66 (32)	28 (29)
Inna	5 (2)	6 (6)
Stan sprawności według ECOG (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Ogólna klasyfikacja choroby
Rozsiana	205 (100)	97 (100)
Miejscowo zaawansowana	0	0
Nowy rozsiany rak piersi (%)	26 (13)	12 (12)
Obecność receptorów hormonalnych (%)
HR+	103 (50)	49 (51)
TNBC	102 (50)	48 (50)
Typ mutacji gBRCA (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 i gBRCA2	4 (2)	0
≥2 lokalizacje przerzutów (%)	159 (78)	72 (74)
Lokalizacja przerzutów (%)
Tylko kości	16 (8)	6 (6)
Inne	189 (92)	91 (94)
Choroba mierzalna wg BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Progresja choroby w chwili randomizacji (%)	159 (78)	73 (75)
Liczba wcześniejszych linii chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Wcześniejsza terapia związkami platyny (%)	55 (27)	21 (22)
tylko w leczeniu (neo)adjuwantowym tylko w leczeniu choroby rozsianejw leczeniu (neo)adjuwantowym i z powodu choroby rozsianej	12 (6)40 (20)3 (1)	6 (6)14 (14)1 (1)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie antracykliną
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	169 (82)41 (20)	76 (78)16 (17)
Wcześniejsze leczenie taksanem
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	146 (71)107 (52)	66 (68)41 (42)
Wcześniejsze leczenie antracykliną i taksanem	204 (99,5)	96 (99)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako kolejną terapię 0,5% i 8% pacjentów otrzymało inhibitor PARP odpowiednio w grupie leczonej olaparybem i w grupie kontrolnej, odpowiednio 29% i 42% pacjentów otrzymało następnie terapię związkami platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz Tabela 13 i Rycina 11). Tabela 13 Podsumowanie najważniejszych wyników dotyczących skuteczności otrzymanych u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z mutacją g BRCA1/2 w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Chemioterapia
PFS (77% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	7,0 (5,7-8,3)	4,2 (2,8-4,3)
HR (95% CI)	0,58 (0,43-0,80)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0009
PFS2 (65% zdarzeń) - zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.b
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	12,8 (10,9-14,3)	9,4 (7,4-10,3)
HR (95% CI)	0,55 (0,39-0,77)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0005
OS (64% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	19,3 (17,2-21,6)c	17,1 (13,9-21,9)
HR (95% CI)	0,90 (0,66-1,23)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,5131
Potwierdzony ORR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba pacjentów z odpowiedzią obiektywną: Całkowita liczba pacjentów z chorobą mierzalną (%)	87: 167 (52)d	15:66 (23)d
95% CI	44,2-59,9	13,3-34,7
DOR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Mediana, miesiące (95% CI)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją. b Analiza post-hoc. c Mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 25,3 miesiąca w grupie leczonej olaparybem i 26,3 miesiąca w grupie leczonej komparatorami. d Potwierdzone odpowiedzi (przez BICR) definiowano jako udokumentowaną odpowiedź CR/PR, potwierdzoną powtórnym badaniem obrazowym wykonanym najwcześniej 4 tygodnie po wizycie, na której po raz pierwszy stwierdzono odpowiedź na leczenie. W grupie leczonej olaparybem u 8% pacjentów z chorobą mierzalną osiągnęło odpowiedź całkowitą w por. z 1,5% pacjentów z grupy kontrolnej; 74/167 (44%) pacjentów z grupy leczonej olaparybem osiągnęło odpowiedź częściową w por. z 14/66 (21%) pacjentów z grupy leczonej chemioterapią. W podgrupie pacjentów z TNBC potwierdzony ORR wyniósł 48% (41/86) w grupie leczonej olaparybem i 12% (4/33) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z HR+ potwierdzony ORR wyniósł 57% (46/81) w grupie leczonej olaparybem i 33% (11/33) w grupie kontrolnej. bd Dwa razy na dobę; CI Przedział ufności; DOR Czas trwania odpowiedzi; DCO zakończenie zbierania danych; HR Współczynnik ryzyka; HR+ z obecnością receptorów hormonalnych, ORR Odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS Przeżycie całkowite; PFS przeżycie wolne od progresji choroby; PFS2 Czas do drugiej progresji lub zgonu, TNBC potrójnie ujemny rak piersi. Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 11 Badanie OlympiAD: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie BICR u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z g BRCA1/2 (77% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r. Chemioterapia (N = 97) Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę (N = 205) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Chemioterapia

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki otrzymano we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów (patrz Rycina 12). Analiza podgrup wskazywała na korzystny wpływ olaparybu na PFS w por. z leczeniem kontrolnym w podgrupie pacjentów z TNBC (HR 0,43; 95% CI: 0,29-0,63, n=152) i w podgrupie pacjentów z HR+ (HR 0,82; 95% CI: 0,55-1,26, n=150). Rycina 12 PFS (BICR), wykres typu „forest plot” z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby podczas chemioterapii innej niż chemioterapia związkami platyny, mediana PFS w grupie leczonej olaparybem (n=22) wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI 3,1-16,7) i 2,8 miesiąca (95% CI 1,4-4,2) w grupie chemioterapii (n=16) przy HR=0,54 (95% CI 0,24-1,23). Jednak liczba pacjentów jest zbyt ograniczona, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności w tej podgrupie. Losowemu przydziałowi do grup poddano siedmiu pacjentów płci męskiej (5 zostało przydzielonych do grupy leczonej olaparybem i 2 do grupy kontrolnej). W chwili przeprowadzania analizy PFS u 1 pacjenta wystąpiła potwierdzona odpowiedź częściowa z czasem trwania odpowiedzi wynoszącym 9,7 miesiąca w grupie leczonej olaparybem. Nie odnotowano potwierdzonych odpowiedzi w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 13 Badanie OlympiAD: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z mutacją gBRCA1/2 (77% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi wskazywała na występowanie korzyści w tej grupie pacjentów przy HR = 0,45 (95% CI: 0,27-0,77), natomiast w przypadku dalszych linii terapii HR przekroczył 1. Leczenie podtrzymujące po pierwszej linii leczenia przerzutowego gruczolakoraka trzustki z dziedziczną mutacją w genach BRCA: Badanie POLO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu podtrzymującym badano w ramach randomizowanego (3:2), wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wśród 154 pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z dziedziczną mutacją w genach BRCA1/2 . Pacjenci otrzymywali produkt Lynparza 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę (n = 92) lub placebo (n = 62) aż do wystąpienia progresji radiologicznej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów nie powinno było dojść do progresji choroby w trakcie stosowania pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny trwającej co najmniej 16 tygodni. Po tym czasie podawanie związku platyny mogło zostać zakończone w dowolnym momencie z powodu niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, a podawanie pozostałych leków mogło być kontynuowane zgodnie z zaplanowanym schematem leczenia lub do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci, którzy tolerowali pełny schemat chemioterapii zawierający związki platyny do czasu wystąpienia progresji choroby, nie zostali uwzględnieni w tym badaniu. Leczenie podtrzymujące rozpoczynano od 4 do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki chemioterapii pierwszej linii o ile nie było dowodów na progresję choroby i jeśli wszystkie działania toksyczne w wyniku wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego zmniejszyły się do stopnia 1. według CTCAE, z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej stopnia 3. i Hgb ≥9 g/dl.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydzieści jeden procent (31%) pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 zostało zidentyfikowanych na podstawie wyników testów przeprowadzonych lokalnie, a 69% pacjentów – na podstawie testów przeprowadzonych przez laboratorium centralne. W grupie olaparybu 32% pacjentów było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA1 , 64% - dziedzicznej mutacji BRCA2 , a 1% było nosicielami zarówno dziedzicznej mutacji BRCA1 , jak i dziedzicznej mutacji BRCA2 . W grupie placebo 26% pacjentów było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA1 , 73% było nosicielami dziedzicznej mutacji BRCA2 i u żadnego pacjenta nie występowała zarówno dziedziczna mutacja BRCA1 , jak i dziedziczna mutacja BRCA2 . Status mutacji BRCA u wszystkich pacjentów zidentyfikowanych na podstawie wcześniejszych testów przeprowadzonych lokalnie został potwierdzony, w tych przypadkach, w których wysłano próbki, przez laboratorium centralne.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów było nosicielami patogennej mutacji, a 2% pacjentów było nosicielami prawdopodobnie patogennej mutacji. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 5,2 % (8/154) pacjentów poddanych randomizacji. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były na ogół dobrze wyważone między grupą otrzymującą olaparyb a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 57 lat w obu grupach; 30% pacjentów z grupy olaparybu miało ≥65 lat w porównaniu z 20% pacjentów z grupy placebo . Pięćdziesiąt osiem procent (58%) pacjentów z grupy olaparybu i 50% pacjentów z grupy placebo stanowili mężczyźni. W grupie olaparybu 89% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, a 11% - rasy innej niż biała; w grupie placebo 95% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, a 5% - rasy innej niż biała. U większości pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (71% w grupie olaparybu i 61% w grupie placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacja zmian przerzutowych przed chemioterapią kształtowała się następująco: wątroba 72%, płuco 10% i inne miejsca 50%. Mediana czasu od pierwszego rozpoznania do randomizacji w obu grupach wyniosła 6,9 miesiąca (zakres 3,6 do 38,4 miesiąca). Ogółem 75% pacjentów otrzymywało FOLFIRINOX, mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres 4-61), 8% otrzymywało FOLFOX lub XELOX, 4% otrzymywało GEMOX, a 3% otrzymywało gemcytabinę w skojarzeniu z cisplatyną; pozostałe 10% pacjentów otrzymało inne schematy chemioterapii. Odsetek pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię przez 4 do 6 miesięcy, od >6 do <12 miesięcy i ≥12 miesięcy wynosił odpowiednio 77%, 19% i 4% w grupie otrzymującej olaparyb oraz 80%, 17% i 3% w grupie otrzymującej placebo, z medianą czasu od zakończenia stosowania jakiegokolwiek leku z chemioterapii pierwszej linii do rozpoczęcia badanego leczenia wynoszącą około 1 miesiąca w obu ramionach.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako najlepszą odpowiedź na chemioterapię pierwszej linii, 7% pacjentów leczonych olaparybem i 5% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź całkowitą, 44% pacjentów leczonych olaparybem i 44% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało odpowiedź częściową, a 49% pacjentów leczonych olaparybem i 50% pacjentów otrzymujących placebo uzyskało stabilizację choroby. Zmiany mierzalne w momencie randomizacji do badania stwierdzono u 85% i 84% pacjentów odpowiednio w ramieniu olaparybu oraz placebo. Mediana czasu od rozpoczęcia chemioterapii pierwszej linii opartej na pochodnych platyny do randomizacji wyniosła 5,7 miesiąca (zakres od 3,4 do 33,4 miesiąca). W momencie analizy PFS w badaniu pozostawało 33% pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb i 13% w grupie otrzymującej placebo. Czterdzieści dziewięć procent pacjentów (49%) w ramieniu olaparybu i 74% w grupie otrzymującej placebo otrzymało kolejną terapię.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdzieści dwa procent (42%) pacjentów w ramieniu olaparybu i 55% w grupie otrzymującej placebo otrzymało związki platyny w kolejnej terapii. Jeden procent (1%) pacjentów w ramieniu olaparybu i 15% w grupie otrzymującej placebo otrzymało inhibitor PARP jako kolejną terapię. Spośród 33 (36%) i 28 (45%) pacjentów, którzy otrzymali pierwszą kolejną terapię opartą na związkach platyny, w ramieniu z olaparybem i placebo, stabilizację choroby stwierdzono odpowiednio u 8 vs 6 pacjentów, podczas gdy odpowiedź na leczenie uzyskano odpowiednio u 1 vs 2 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), definiowane jako czas od randomizacji do progresji choroby w ocenie BICR za pomocą radiologicznych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (RECIST) 1.1 zmodyfikowanych w celu oceny pacjentów bez oznak choroby, lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi oraz jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL). Badanie wykazało statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo (Tabela 14). Ocena PFS dokonana przez BICR była spójna z oceną badaczy. W analizie końcowej OS odsetek pacjentów żyjących i obserwowanych wynosił 28% w grupie otrzymującej olaparyb i 18% w grupie placebo. Tabela 14 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA w badaniu POLO

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Placebo
PFS (68% zdarzeń)a,b (BICR, DCO 15 stycznia 2019)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
Mediana czasu, miesiące (95% CI)	7,4 (4,14-11,01)	3,8 (3,52-4,86)
HR (95% CI)c,d	0,53 (0,35-0,82)
Wartość p (test 2-stronny)	p=0,0038
OS (70% zdarzeń)e (DCO 21 lipca 2020)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	61:92 (66)	47:62 (76)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	19,0 (15,28-26,32)	19,2 (14,32-26,12)
HR (95% CI)d	0,83 (0,56-1,22)
Wartość p (test 2-stronny)	p=0,3487

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie krzywej przeżycia Kaplana–Meiera, odsetek pacjentów żyjących i wolnych od progresji choroby po 12 i 24 miesiącach wyniósł 34% i 22% w grupie olaparybu w porównaniu z 15% i 10% w grupie placebo. b W przypadku PFS mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 9,1 miesiąca w grupie otrzymującej olaparyb oraz 3,8 miesiąca w grupie placebo. c Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. d Analizę przeprowadzono przy użyciu logarytmicznego testu rang. e W przypadku OS mediana czasu obserwacji u pacjentów z danymi uciętymi wyniosła 31,3 miesiąca w grupie otrzymującej olaparyb i 23,9 miesiąca w grupie placebo. bd Dwa razy na dobę; CI przedział ufności; HR współczynnik ryzyka; OS całkowity czas przeżycia; PFS przeżycie bez progresji choroby. Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 14 Badanie POLO: Krzywe czasu przeżycia wolnego od progresji według Kaplana- Meiera u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA (68% zdarzeń – BICR, zakończenie zbierania danych 15 stycznia 2019)    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ Placebo dwa razy na dobę, tabletki Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Placebo dwa razy na dobę, tabletki

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 15 Badanie POLO: Krzywe całkowitego czasu przeżycia według Kaplana-Meiera u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z mutacją g BRCA (70% zdarzeń, zakończenie zbierania danych 21 lipca 2020) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Placebo dwa razy na dobę, tabletki Przerzutowy, oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z obecnością mutacji w genach BRCA1/2: Badanie PROfound Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu analizowano u mężczyzn z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) w ramach wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania fazy III, które oceniało skuteczność produktu Lynparza w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza lek z grupy nowych leków hormonalnych ([ang. new hormonal agent, NHA] enzalutamid lub octan abirateronu).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Warunkiem udziału w badaniu była progresja podczas wcześniejszego stosowania nowego leku hormonalnego w ramach leczenia przerzutowego raka gruczołu krokowego i (lub) CRPC. W celu włączenia do Kohorty A pacjenci musieli posiadać patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutację w genach BRCA1 lub BRCA2. Pacjenci z mutacjami ATM zostali również zrandomizowani do Kohorty A, ale w tej subpopulacji pacjentów nie można było wykazać korzystnego stosunku korzyści do ryzyka. Pacjenci z mutacjami w innych genach zostali zrandomizowani do Kohorty B. 387 pacjentów biorących udział w badaniu zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej olaparyb (300 mg [2 x 150 mg w tabletkach] 2 razy na dobę) lub komparator. Kohorta A liczyła 245 pacjentów (162 olaparyb i 83 komparator), a Kohorta B liczyła 142 pacjentów (94 olaparyb i 48 komparator). Pacjentów stratyfikowano według wcześniejszego przyjmowania taksanu oraz dowodów na obecność choroby mierzalnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej komparator mieli możliwość zmiany leku na olaparyb po potwierdzeniu progresji radiologicznej wg BICR. Pacjenci z BRCA1 m, BRCA2 m wykrytymi w guzach byli włączeni do badania na podstawie testu centralnego wykonanego prospektywnie, z wyjątkiem 3 pacjentów zakwalifikowanych na podstawie wyniku testu wykonanego lokalnie. Spośród 160 pacjentów z mutacją BRCA1 lub BRCA2 w badaniu PROfound, 114 pacjentów zostało retrospektywnie przebadanych w celu ustalenia, czy zidentyfikowana mutacja BRCA1/2 była mutacją germinalną czy somatyczną. U tych pacjentów zidentyfikowano w próbce krwi 63 mutacje BRCA1/2 , a zatem określono je jako mutacje germinalne. U pozostałych 51 pacjentów nie wykryto w próbce krwi mutacji BRCA1/2 wykrytej w guzie, a zatem te mutacje BRCA1/2 określono jako somatyczne. U pozostałych 46 pacjentów pochodzenie mutacji, germinalna czy somatyczna, nie zostało określone.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka początkowa pacjentów z mutacjami BRCA1/2 między grupą otrzymującą olaparyb a grupą kontrolną były na ogół dobrze wyważone. Mediana wieku wynosiła 68 lat i 67 lat odpowiednio w grupie otrzymującej olaparyb oraz grupie kontrolnej. Pacjenci z grupy leczonej olaparybem byli wcześniej leczeni taksanem (71%), enzalutamidem (41%), octanem abirateronu (37%) oraz zarówno enzalutamidem jak i octanem abirateronu (20%). Pacjenci z grupy kontrolnej byli wcześniej leczeni taksanem (60%), enzalutamidem (50%), octanem abirateronu (36%) oraz zarówno enzalutamidem jak i octanem abirateronu (14%). Pięćdziesiąt osiem procent (58%) pacjentów z grupy przyjmującej olaparyb i 55% pacjentów z grupy kontrolnej miało chorobę mierzalną w chwili wejścia do badania. Odsetek pacjentów z przerzutami do kości, węzłów chłonnych, układu oddechowego i wątroby wynosił odpowiednio 89%, 62%, 23% i 12% w grupie przyjmującej olaparyb oraz odpowiednio 86%, 71%, 16% i 17% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów w obu ramionach badania stan sprawności według ECOG wynosił 0 lub 1 (93%). Ocena nasilenia bólu w chwili rozpoczęcia badania (BPI-SF najsilniejszy ból) wynosiła 0-<2 (52%), 2-3 (10%) lub >3 (34%) w grupie przyjmującej olaparyb oraz 0-<2 (45%), 2-3 (7%) lub >3 (45%) w grupie kontrolnej. Mediana stężenia PSA w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 57,48 µg/l w grupie leczonej olaparybem i 103,95 µg/l w grupie kontrolnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji radiologicznej (rPFS) w Kohorcie A określony przez BICR na podstawie kryteriów RECIST 1.1 (tkanki miękkie) i Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (kości). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał odsetek potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) według BICR, rPFS według BICR czas do progresji bólu (TTPP) i czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie w Kohorcie A wykazało statystycznie istotną poprawę rPFS wg BICR oraz czasu przeżycia całkowitego w grupie przyjmującej olaparyb, w porównaniu z komparatorem. Wyniki dla pacjentów z mutacjami BRCA1/2 przedstawiono w Tabeli 15. Stwierdzono statystycznie istotną poprawę rPFS w ocenie BICR dla olaparybu w porównaniu z pacjentami leczonymi NHA wg wyboru badacza. Końcowa analiza OS wykazała nominalnie statystycznie istotną poprawę w zakresie OS u pacjentów z mutacjami BRCA1/2 zrandomizowanymi do grupy Lynparza w porównaniu z komparatorem. Tabela 15 Streszczenie kluczowych wyników dotyczących skuteczności w badaniu PROfound u pacjentów z mCRPC z mutacjami BRCA1/2 Olaparyb 300 mg bd (n=102) Lek hormonalny wybrany przez badacza (n=58) rPFS wg BICR a,b,c DCO 4 czerwca 2019 Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%) 6:102 (61) c 51:58 (88) c Mediana rPFS (95% CI) [miesiące] 9,8 (7,6; 11,3) 3,0 (1,8; 3,6) HR (95% CI) d 0,22 (0,15; 0,32) Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych wg BICR n Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią: Całkowita liczba pacjentów z obecną wyjściowo chorobą mierzalną (%) 25:57 (44) 0:33 (0) Iloraz szans (95% CI) NC (NC,NC) OS a DCO 20 marca 2020 c Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%) 53:102 (52) 41:58 (71)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS (95% CI) [miesiące]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4(10,7; 18,9)
HR (95% CI)	0,63 (0,42; 0,95)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niekontrolowane pod względem wielokrotności b rPFS dojrzałość danych 71% c HR i CI obliczono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, który uwzględnia zmienną wskazującą grupę porównywaną (aktywna/placebo), czynnik oraz interakcję czynnika z grupą. bd Dwa razy na dobę; BICR Niezależny centralny zespół oceniający; CI Przedział ufności; HR Współczynnik ryzyka; NC nie wyliczone, NHA Nowy lek hormonalny, ORR Odsetek obiektywnych odpowiedzi; OS Czas przeżycia całkowitego; rPFS Czas przeżycia wolny od progresji radiologicznej Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 16 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający rPFS (wg BICR) u pacjentów z mutacją BRCA1/2    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ NHA wybrany przez badacza Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki NHA wybrany przez badacza

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji Rycina 17 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS u pacjentów z mutacją BRCA1/2    Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki _ _ _ NHA wybrany przez badacza Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg dwa razy na dobę, tabletki NHA wybrany przez badacza

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z mCRPC PROpel Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu badano u mężczyzn z przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC) w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność produktu Lynparza (300 mg [2 x 150 mg, tabletki] dwa razy na dobę) w skojarzeniu z abirateronem (1000 mg [2 x 500 mg, tabletki] raz na dobę) względem grupy porównawczej otrzymującej placebo w skojarzeniu z abirateronem. Pacjenci z obu grup otrzymywali także prednizon lub prednizolon w dawce 5 mg dwa razy na dobę. W badaniu randomizacji poddano 796 pacjentów (randomizacja w stosunku 1:1; 399 olaparyb/abirateron:397 placebo/abirateron), u których występowały dowody na obecność histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka gruczołu krokowego i był on w fazie rozsiewu definiowanej jako co najmniej jedna udokumentowana zmiana przerzutowa w kości lub w badaniu obrazowym TK/MRI i którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii lub NHA z powodu mCRPC.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed stadium mCRPC dozwolone było leczenie lekami z grupy NHA (z wyjątkiem abirateronu) bez progresji PSA (klinicznej lub radiologicznej) podczas leczenia, o ile leczenie to zostało przerwane co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Leczenie lekami antyandrogenowymi pierwszej generacji (np. bikalutamidem, nilutamidem, flutamidem) także było dozwolone, o ile przestrzegano 4- tygodniowego okresu oczyszczenia organizmu z leku. Stosowanie docetakselu było dozwolone podczas leczenia neoadjuwantowego/adjuwantowego z powodu miejscowego raka gruczołu krokowego oraz w stadium przerzutowym hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC), o ile podczas lub bezpośrednio po takim leczeniu nie wystąpiły objawy progresji choroby. Wszyscy pacjenci otrzymali analog GnRH lub zostali wcześniej poddani obustronnej orchidektomii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów uwzględniała przerzuty (tylko do kości, do narządów trzewnych lub inne) oraz leczenie docetakselem w stadium mHSPC (tak lub nie). Leczenie kontynuowano do wystąpienia radiologicznej progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były wyważone między dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku pacjentów wyniosła ogółem 69 lat, a większość (71%) pacjentów było w grupie wiekowej ≥65 lat. Stu osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (24%) otrzymało wcześniej leczenie docetakselem w stadium mHSPC. Łącznie u 434 (55%) pacjentów występowały przerzuty do kości (przerzuty w kości i w żadnej innej odległej lokalizacji), u 105 (13%) pacjentów występowały przerzuty do narządów trzewnych (odległe przerzuty do tkanek miękkich w narządzie, np.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wątroba, płuco), a u 257 (32%) pacjentów występowały inne przerzuty (grupa ta mogła na przykład obejmować pacjentów z przerzutami do kości i odległych węzłów chłonnych lub pacjentów z chorobą obecną tylko w odległych węzłach chłonnych). U większości pacjentów w obu grupach (70%) stan sprawności według ECOG wyniósł 0. W grupie leczonej olaparybem było 103 (25,8%) pacjentów z objawami, a w grupie otrzymującej placebo – 80 (20,2%). Pacjenci z objawami charakteryzowali się wynikiem ≥4 w punkcie #3 Krótkiego Wykazu Objawów Bólu (ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) i (lub) stosowaniem opiatów w punkcie początkowym badania. Włączanie pacjentów do badania nie było oparte na obecności lub braku biomarkerów. Status mutacji genów HRR oceniano retrospektywnie w badaniu ctDNA i tkanki guza, aby określić spójność działania terapeutycznego uzyskanego w populacji FAS. W grupie pacjentów poddanych tym badaniom u 198 i 118 stwierdzono HRRm odpowiednio na podstawie badania ctDNA i tkanki guza.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład pacjentów z HRRm był dobrze wyważony między dwiema grupami terapeutycznymi. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był rPFS definiowany jako czas od randomizacji do progresji radiologicznej określanej na podstawie oceny badacza w oparciu o kryteria RECIST 1.1. i PCWG-3 (kości). Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS2, TFST i HRQoL. Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę w odniesieniu do ryzyka radiologicznej progresji choroby lub zgonu po zastosowaniu olaparybu/abirateronu w porównaniu z placebo/abirateronem, na podstawie oceny badacza, przy HR = 0,66; 95% CI 0,54, 0,81; p<0,0001; mediana rPFS wyniosła 24,8 miesiąca w grupie olaparybu/ abirateronu i 16,6 miesiąca w grupie placebo/abirateronu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena rPFS przeprowadzona przez badacza została poparta niezależną centralną oceną radiologiczną przeprowadzaną przez ekspertów nieznających przydziału do grup terapeutycznych (ang. blinded independent central radiological review, BICR). Analiza czułości dotycząca rPFS w ocenie BICR była spójna z analizą opartą na ocenie badacza, z HR wynoszącym 0,61; 95% CI 0,49; 0,74; p<0,0001; mediana rPFS wyniosła 27,6 miesiąca w grupie leczonej olaparybem/abirateronem w por. z 16,4 miesiąca w grupie otrzymującej placebo/abirateron. Wyniki podgrup były spójne z ogólnymi wynikami uzyskanymi dla grupy leczonej olaparybem/abirateronem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/abirateron we wszystkich predefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z wcześniejszym leczeniem taksanami lub bez takiego leczenia w stadium mHSPC, u pacjentów z różnymi przerzutami w punkcie początkowym (tylko przerzutydo kości / przerzuty do narządów trzewnych / inne) i u pacjentów z HRRm lub bez (Rycina 20).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 16, Tabeli 17, na Rycinie 18 i na Rycinie 19. Tabela 16 Podsumowanie najważniejszych wyników dotyczących skuteczności leczenia u pacjentów z mCRPC w badaniu PROpel

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron N = 399	Placebo/abirateron N = 397
rPFS (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) (DCO 30 lipca 2021 r.)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	168:399 (42,1)	226:397 (56,9)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron N = 399	Placebo/abirateron N = 397
Mediana czasu (95% CI) (miesiące)	24,8 (20,5; 27,6)	16,6 (13,9; 19,2)
HR (95% CI)a	0,66 (0,54; 0,81)
Wartość pb	<0,0001
Analiza końcowa OS (48% zdarzeń) (DCO 12 października 2022 r.)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	176:399 (44,1)	205:397 (51,6)
Mediana czasu (95% CI) (miesiące)	42,1 (38,4, NC)	34,7 (31,0, 39,3)
HR (95% CI)a	0,81 (0,67; 1,00)
Wartość pb	p=0,0544
% żyjących po 36 miesiącach (95% CI) c	56,9 (51,7; 61,7)	49,5 (44,3; 54,5)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a HR i CI obliczono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowanego z uwzględnieniem zmiennych wybranych w pierwotnej strategii tworzenia puli danych: przerzuty, leczenie docetakselem w stadium mHSPC. Do zdarzeń powiązanych zastosowano metodę Efrona. Wartość HR <1 przemawia na korzyść skojarzenia olaparybu 300 mg bd z abirateronem 1000 mg qd. b Wartość p w teście dwustronnym obliczano za pomocą testu log-rank ze stratyfikacją uwzględniającą te same zmienne wybrane w pierwotnej strategii tworzenia puli danych. c Obliczone techniką Kaplana-Meiera. Tabela 17 Analiza rPFS w podgrupach na podstawie oceny badacza – badanie PROpel (DCO 30 lipca 2021 r.)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb/abirateron	Placebo/abirateron
Czas przeżycia wolny od progresji radiologicznej (rPFS) w ocenie badacza
Analizy połączonych podgrup ze względu na HRRm a
HRRm	N=111	N=115
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	43:111 (38,7)	73:115 (63,5)
Mediana (miesiące)	NC	13,86
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,50 (0,34; 0,73)
Bez HRRm	N=279	N=273
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	119:279 (42,7)	149:273 (54,6)
Mediana (miesiące)	24,11	18,96
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,76 (0,60; 0,97)
Analizy połączonych podgrup ze względu na BRCAm a
BRCAm	N=47	N=38
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	14:47 (29,8)	28:38 (73,7)
Mediana (miesiące)	NC	8,38
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,23 (0,12; 0,43)
Bez BRCAm	N=343	N=350
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	148:343 (43,1)	194:350 (55,4)
Mediana (miesiące)	24,11	18,96
Współczynnik ryzyka (95% CI) b	0,76 (0,61; 0,94)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Połączone podgrupy utworzono przez połączenie podgrup z badaniem ctDNA i tkanek. b Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem zmiennej wskazującej grupę terapeutyczną, czynnik podgrupy oraz interakcję leczenia z podgrupą. Przedział ufności został obliczony metodą profile likelihood. HR < 1 przemawia na korzyść olaparybu 300 mg bd. Prawdopodobieństwo czasu przeżycia wolnego od progresji radiologicznej Rycina 18 Badanie PROpel: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający rPFS (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) DCO 30 lipca 2021 r. Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku : Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd Placebo bd + Abiraterone 1000 mg qd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Rycina 19 Badanie PROpel: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (48% zdarzeń) DCO 12 października 2022 r. Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd (N=399) Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd (N=397) Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg bd + Abirateron 1000 mg qd Placebo bd + Abirateron 1000 mg qd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 20 Badanie PROpel: wykres typu „forest plot” przedstawiający rPFS w analizie podgrup (w ocenie badacza) (50% zdarzeń) DCO 30 lipca 2021 r. Współczynnik ryzyka dla progresji lub zgonu Abirateron + olaparyb Abirateron + placebo (95% CI) Liczba zdarzeń / liczba pacjentów (%) Wszyscy pacjenci Wiek w chwili przydziału losowego: <65 lat Wiek w chwili przydziału losowego: ≥65 lat Wyjściowy stan sprawności według ECOG = 0* Wyjściowy stan sprawności według ECOG = 1* Przerzuty: tylko kości Przerzuty: narządy trzewne Przerzuty: inne Leczenie docetakselem w stadium mHSPC Bez leczenia docetakselem w stadium Wyjściowa wartość PSA: większa lub równa medianie wyjściowej wartości PSA* Wyjściowa wartość PSA: mniejsza od mediany wyjściowej wartości PSA* HRRm (połączone grupy): HRRm HRRm (połączone grupy): brak HRRm Region Azji Region Europy Region Ameryki Północnej i Rasa biała Rasa czarna/Afroamerykanie Rasa żółta Inna rasa

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abirateron + olaparyb lepsze Abirateron + placebo lepsze Analizę każdej podgrupy przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, zawierającego leczenie, czynnik podgrupy oraz interakcję leczenia z czynnikiem. Współczynnik ryzyka < 1 sugeruje mniejsze ryzyko progresji podczas leczenia olaparybem. Wielkość koła jest proporcjonalna do liczby zdarzeń. Wszystkie podgrupy na tej rycinie opierają się na danych z eCRF. *Z wyłączeniem pacjentów bez oceny w punkcie początkowym. CI Przedział ufności; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; HRRm: mutacja w genie rekombinacji homologicznej; mHSPC: hormonowrażliwy rak gruczołu krokowego z przerzutami; NC: niemożliwe do obliczenia; PSA: swoisty antygen gruczołu krokowego. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) Badanie DUO-E DUO-E było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z pierwszą linią chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w skojarzeniu z durwalumabem, po której stosowano durwalumab z olaparybem lub bez olaparybu u pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występujący u pacjentek rak endometrium musiał kwalifikować się do jednej z następujących kategorii: nowo rozpoznana choroba w stadium III (choroba mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 po leczeniu chirurgicznym lub po biopsji diagnostycznej), nowo rozpoznana choroba w stadium IV (z lub bez występowania choroby po leczeniu chirurgicznym lub biopsji diagnostycznej) lub nawrót choroby (choroba mierzalna lub niemierzalna według kryteriów RECIST 1.1), w której prawdopodobieństwo wyleczenia po zastosowaniu samego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu chirurgicznego w skojarzeniu z innymi metodami jest małe. U pacjentek z nawrotem choroby dozwolone było wcześniejsze stosowanie chemioterapii wyłącznie, jeśli była ona podawana jako leczenie adjuwantowe i od daty podania ostatniej dawki chemioterapii do daty nawrotu choroby upłynęło co najmniej 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentki z wszystkimi typami histologicznymi raka endometrium, w tym z mięsakorakami.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z mięsakiem endometrium były wykluczone z udziału w badaniu. Randomizację poddano stratyfikacji według statusu zaburzeń systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang. mismatch repair , MMR) w tkance guza (prawidłowo funkcjonujący pMMR, ang. mismatch repair proficient lub wadliwy dMMR, ang. mismatch repair deficient ), statusu choroby (nowo rozpoznana lub nawrotowa) i regionu geograficznego (Azja versus reszta świata). Pacjentki zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1:1 do jednej z następujących grup:  Chemioterapia oparta na pochodnych platyny: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z placebo durwalumabu co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały placebo durwalumabu co 4 tygodnie i placebo olaparybu w tabletkach dwa razy na dobę w ramach leczenia podtrzymującego do czasu progresji choroby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabem w dawce 1120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie z placebo olaparybu w postaci tabletek dwa razy na dobę do czasu progresji choroby.  Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny (paklitaksel i karboplatyna) co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli z durwalumabem w dawce 1120 mg co 3 tygodnie. Po zakończeniu chemioterapii pacjentki bez obiektywnej progresji choroby otrzymywały w leczeniu podtrzymującym durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie z 300 mg olaparybu w postaci tabletek dwa razy na dobę do czasu progresji choroby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki, które zakończyły stosowanie któregokolwiek produktu (olaparyb/placebo lub durwalumab/placebo) z przyczyn innych niż progresja choroby mogły kontynuować leczenie drugim produktem po uwzględnieniu oceny toksyczności i jeśli było to wskazane w opinii badacza. Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby definiowanej według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w.1.1 lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Ocenę guza przeprowadzano co 9 tygodni przez pierwszych 18 tygodni od randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), definiowany jako czas od randomizacji do progresji określanej na podstawie oceny badacza według kryteriów RECIST 1.1 lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi ORR i czas trwania odpowiedzi na leczenie DoR. Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS w populacji ITT u pacjentek leczonych chemioterapią opartą na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii opartej na pochodnych platyny (HR 0,55; 95% CI: 0,43; 0,69). W chwili przeprowadzania analizy PFS, dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 28% z wystąpieniem zdarzeń u 199 z 718 pacjentek. Status systemu naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (MMR) określano centralnie z użyciem panelu badań immunohistochemicznych MMR. Wśród 718 pacjentek zrandomizowanych do badania, u 575 (80%) występowały guzy z prawidłowym funkcjonowaniem systemu MMR (pMMR), a u 143 (20%) guzy z wadliwym systemem MMR (dMMR).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentek z guzami pMMR dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między badanymi grupami. Wyjściowe dane demograficzne we wszystkich trzech grupach były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 22 do 86); 48% pacjentek w wieku 65 lat lub starszych; 8% pacjentek w wieku 75 lat lub starszych; 56% pacjentek rasy białej, 30% pacjentek rasy żółtej i 6% pacjentek rasy czarnej lub Afroamerykanek. Charakterystyka choroby przedstawiała się następująco: stan sprawności według ECOG: 0 (69%) lub 1 (31%); 47% przypadków nowo rozpoznanych i 53% nawrotów choroby. Podtypy histologiczne: rak endometrioidalny (54%), surowiczy (26%), mięsakorak (8%), mieszany nabłonkowy (4%), jasnokomórkowy (3%), niezróżnicowany (2%), śluzowy (<1%) i inne (3%). Wyniki uzyskane u pacjentek z guzem pMMR podsumowano w Tabeli 18 i na Rycinie 21.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w populacji pacjentek z guzami pMMR wyniosła 15,2 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + durwalumab i olaparyb oraz 12,8 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W chwili przeprowadzania analizy PFS, dojrzałość danych z cząstkowej analizy OS wyniosła 29%, z wystąpieniem zdarzeń u 110 z 383 pacjentek. Tabela 18 Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu DUO-E u pacjentek z zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab+ olaparyb N=191	Chemioterapia oparta na pochodnych platynyN=192
PFS (w ocenie badacza) (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentek (%)	108:191 (56,5)	148:192 (77,1)
Medianaa (95% CI), miesiące	15,0 (12,4; 18,0)	9,7 (9,2; 10,1)
HR (95% CI)	0,57 (0,44; 0,73)
OSb (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentek (%)	46:191 (24,1)	64:192 (33,3)
Medianaa (95% CI), miesiące	NR (NR, NR)	25,9 (25,1; NR)
HR (95% CI)	0.69 (0,47; 1,00)
Odsetek obiektywnych odpowiedzic (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Liczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią: Całkowita liczba pacjentów z obecną wyjściowo chorobą mierzalną (%)	90:147 (61,2)	92:156 (59,0)
Czas trwania odpowiedzi (data zakończenia zbierania danych 12 kwietnia 2023)
Medianaa (95% CI), miesiące	18,7 (10,5; NR)	7,6 (7,1; 10,2)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczone techniką Kaplana-Meiera b Na podstawie pierwszej analizy cząstkowej c Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa. CI przedział ufności; DCO data zakończenia zbierania danych; HR współczynnik ryzyka; NR nie osiągnięto; OS przeżycie całkowite; PFS przeżycie bez progresji choroby Rycina 21 DUO-E: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS (pacjentki z guzami pMMR)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + Odsetek pacjentek bez zdarzeń durwalumab + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentek podlegających ryzyku Chemioterapia oparta na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb Chemioterapia oparta na pochodnych platyny Wśród pacjentek z guzami pMMR wartości HR dla PFS wyniosły 0,44 (95% CI: 0,31; 0,61) u pacjentek z ekspresją PD-L1 (236/383; 62%) oraz 0,87 (95% CI: 0,59; 1,28) u pacjentek bez ekspresji PD-L1 (140/383; 37%) w grupie otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny + durwalumab + olaparyb w porównaniu z grupą otrzymującą chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Dodatni wynik ekspresji PD-L1 definiowano jako wartość TAP (ang. tumour area positive ) ≥ 1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lynparza we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jajnika (z wyjątkiem mięsaka prążkowanokomórkowego oraz nowotworów z komórek zarodkowych) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę olaparybu stosowanego w dawce 300 mg w tabletkach charakteryzuje pozorny klirens osoczowy wynoszący ok. 7 L/h, pozorna objętość dystrybucji wynosząca ok. 158 L oraz czas półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący 15 godzin. Po podaniu wielokrotnych dawek leku współczynnik akumulacji AUC wyniósł 1,8, a właściwości farmakokinetyczne wydawały się być w niewielkim stopniu zależne od czasu. Wchłanianie Po doustnym podaniu olaparybu w postaci tabletek (2 x 150 mg) wchłanianie następuje szybko, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiągana jest zazwyczaj po 1,5 godzinie od przyjęcia dawki leku. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem spowalnia tempo wchłaniania (t max opóźniony o 2,5 godziny, a C max zmniejszone o około 21%), jednak nie ma istotnego wpływu na stopień wchłaniania olaparybu (AUC zwiększa się o 8%). W związku z tym produkt Lynparza może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosi około 82% przy stężeniu 10  g/ml, co stanowi w przybliżeniu C max . W warunkach in vitro wiązanie olaparybu z białkami osocza ludzkiego było zależne od dawki; frakcja związana wyniosła około 91% przy stężeniu 1  g/ml, zmniejszając się do 82% gdy stężenie wynosi 10  g/ml i do 70% gdy stężenie wynosi 40  g/ml. W roztworach oczyszczonych białek frakcja olaparybu związana z albuminami wyniosła około 56%, niezależnie od stężenia olaparybu. Stosując tę samą metodę frakcja związana z kwaśną glikoproteiną alfa-1 wyniosła 29% gdy stężenie wynosiło 10  g/ml, z tendencją do mniejszego wiązania w wyższych stężeniach. Metabolizm W warunkach in vitro wykazano, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm olaparybu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu pacjentkom 14 C-olaparybu, olaparyb w postaci niezmienionej stanowił większość krążącego nośnika radioaktywności w osoczu (70%) i był głównym składnikiem obecnym zarówno w moczu, jak i w kale (odpowiednio 15% i 6% dawki). Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. W osoczu, moczu oraz kale wykryto odpowiednio do 20, 37 i 20 metabolitów, z których większość odpowiadała <1% materiału podanego. Reszta piperazyno-3-olowa o otwartym pierścieniu, a także dwa jednoutlenowane metabolity (każdy po ok. 10%) stanowiły główne substancje obecne w krążeniu, przy czym jeden z tych jednoutlenowanych metabolitów był również głównym metabolitem w wydalinach (odpowiednio 6% oraz 5% radioaktywności w moczu i w kale).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro , olaparyb nie powodował lub powodował tylko niewielkiego stopnia hamowanie UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymów cytochromu P: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 2E1 i nie przypuszcza się, aby był on klinicznie istotnym zależnym od czasu inhibitorem tych enzymów cytochromu P. Olaparyb hamował UGT1A1 w warunkach in vitro , jednak symulacje PBPK sugerują, że nie ma to znaczenia klinicznego. W warunkach in vitro olaparyb jest substratem dla nośnika odkomórkowego P-gp, jednak jest mało prawdopodobne, by fakt ten miał znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5). Dane uzyskane in vitro wykazują również, że olaparyb nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP lub MRP2 i nie jest inhibitorem wobec OATP1B3, OAT1 lub MRP2. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej 14 C-olaparybu około 86% podanej radioaktywności zostało odzyskane w czasie do 7 dni; około 44% z moczem, a około 42% z kałem. Większość podanego materiału została wydalona w postaci metabolitów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacje szczególne W analizach farmakokinetycznych prowadzonych w różnych populacjach, wiek pacjentów, płeć, masa ciała, umiejscowienie guza lub rasa (w tym pacjenci rasy białej lub narodowości japońskiej) nie były istotnymi współzmiennymi. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min), AUC zwiększyło się o 24%, a C max zwiększyło się o 15% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu Lynparza u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min), AUC zwiększyło się o 44%, a C max zwiększyło się o 26% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zalecana jest zmiana dawkowania produktu leczniczego Lynparza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), AUC zwiększyło się o 15%, a C max wzrosło o 13%, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) AUC zwiększyło się o 8%, a C max zmniejszyło się o 13% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu leczniczego Lynparza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano żadnych badań służących ocenie farmakokinetyki olaparybu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność dawek powtarzanych W badaniach toksyczności dawek powtarzanych trwających do 6 miesięcy przeprowadzonych u szczurów i psów dobowe dawki doustne olaparybu były dobrze tolerowane. Narządem, w którym przede wszystkim obserwowano toksyczne oddziaływanie olaparybu u obu gatunków, był szpik kostny, czemu towarzyszyły zmiany parametrów krwi obwodowej. Zmiany te były odwracalne w ciągu 4 tygodni od zaprzestania podawania leku. U szczurów odnotowano również minimalnie degeneracyjny wpływ na przewód pokarmowy. Te zmiany występowały przy ekspozycjach mniejszych niż obserwowane w warunkach klinicznych. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiego szpiku kostnego wykazały również, że bezpośrednia ekspozycja na olaparyb może wywierać działanie toksyczne wobec komórek ludzkiego szpiku kostnego w badaniach ex vivo . Genotoksyczność Olaparyb nie wykazywał działania mutagennego, lecz był czynnikiem klastogennym w komórkach ssaków w warunkach in vitro .

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy podawaniu doustnym u szczurów olaparyb indukował powstawanie mikrojąder w komórkach szpiku kostnego. To działanie klastogenne jest spójne ze znanymi cechami farmakologicznymi olaparybu i wskazuje na możliwość toksycznego oddziaływania na genom u człowieka. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczości olaparybu. Oddziaływanie toksyczne na rozród W badaniu oddziaływania olaparybu na płodność samic szczura, w którym zwierzętom podawano lek do czasu zagnieżdżenia zarodka, mimo iż obserwowano wydłużenie okresu rui u niektórych osobników, nie stwierdzono wpływu olaparybu na spółkowanie i odsetek ciąż. Jednakże, obserwowano niewielkie zmniejszenie przeżycia zarodków i płodów. W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów, w dawkach, które nie wywoływały istotnych objawów toksycznych u matek, olaparyb powodował zmniejszenie przeżycia zarodków i płodów, zmniejszenie masy ciała płodów oraz nieprawidłowości i wady rozwojowe płodów, w tym poważne wady oczu (np.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

anoftalmia, mikroftalmia), deformacje kręgów/żeber oraz wady rozwojowe trzewi i kośćca.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Mannitol Sodu fumaran stearylowy Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki 150 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieperforowane blistry Alu/Alu zawierające 8 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 56 tabletek powlekanych (7 blistrów). Opakowanie zbiorcze zawierające 112 (2 opakowania po 56) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lynparza 100 mg tabletki powlekane Lynparza 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lynparza 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg olaparybu. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg olaparybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 0,24 mg sodu w tabletce 100 mg i 0,35 mg sodu w tabletce 150 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Lynparza 100 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od żółtego do ciemnożółtego, oznaczona napisem „OP100” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie. Lynparza 150 mg tabletki powlekane Owalna, dwuwypukła tabletka w kolorze od zielonego do zielonoszarego, oznaczona napisem „OP150” po jednej stronie i pozbawiona napisów po drugiej stronie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak jajnika Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z obecnością mutacji BRCA1/2 (dziedzicznej i (lub) somatycznej), u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny.  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania ( ang. high grade) , rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

Produkt Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w:  leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stopniu III i IV wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade ), rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem i u których nowotwór złośliwy charakteryzuje się zaburzeniami procesu rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination deficiency, HRD), definiowanymi na podstawie obecności mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu (patrz punkt 5.1). Rak piersi Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii lub w skojarzeniu z terapią hormonalną w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/ 2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, leczony wcześniej chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

 monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 , u których występuje HER2-ujemny miejscowo zaawansowany lub rozsiany rak piersi. Pacjenci powinni wcześniej otrzymać terapię antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub z powodu choroby rozsianej, chyba że pacjenci nie kwalifikowali się do takich terapii (patrz punkt 5.1). U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR- dodatni) powinna również wystąpić progresja podczas lub po wcześniejszej terapii hormonalnej lub nie można u tych pacjentów zastosować terapii hormonalnej. Gruczolakorak trzustki Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z obecnością dziedzicznych mutacji BRCA1/2 , u których nie wystąpiła progresja choroby po leczeniu związkami platyny przez co najmniej 16 tygodni w ramach pierwszej linii chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

Rak gruczołu krokowego Produkt Lynparza jest wskazany do stosowania w:  monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (dziedzicznych i/lub somatycznych), u których po wcześniej zastosowanej terapii z użyciem nowego leku o działaniu hormonalnym wystąpiła progresja choroby.  w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu dorosłych pacjentów z mCRPC, u których chemioterapia nie jest wskazana klinicznie (patrz punkt 5.1). Rak endometrium Produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

mismatch repair proficient, pMMR), których choroba nie uległa progresji podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lynparza powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dobór pacjentów Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu w nabłonkowym raku jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (EOC), raku jajowodu (FTC) lub pierwotnym raku otrzewnej (PPC) należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych dziedzicznych i (lub) somatycznych mutacji w genach podatności na raka piersi ( BRCA) 1 lub 2 przy użyciu walidowanego testu. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego nawrotowego raka jajnika: Nie ma wymogu przeprowadzenia diagnostyki mutacji BRCA1/2 przed zastosowaniem produktu Lynparza w monoterapii w ramach leczenia podtrzymującego u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź całkowitą lub częściową na terapię związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem w terapii podtrzymującej pierwszego rzutu w EOC, FTC lub PPC należy potwierdzić u pacjentów występowanie HRD definiowane jako obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji BRCA1/2 i (lub) niestabilności genomu przy użyciu walidowanego testu (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w leczeniu adjuwantowym HER2-ujemnego wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji g BRCA1/2 przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Monoterapia HER2-ujemnego przerzutowego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Przed rozpoczęciem leczenia miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemny rak piersi) konieczne jest potwierdzenie obecności patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach podatności na raka piersi ( gBRCA1/2 ). Status mutacji w genach BRCA powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w raku piersi nie są obecnie dostępne. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza w terapii podtrzymującej w pierwszej linii leczenia przerzutowego raka trzustki konieczne jest potwierdzenie występowania patogennej lub prawdopodobnie patogennej dziedzicznej mutacji w genach BRCA1/2 (g BRCA1/ 2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Status mutacji g BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem walidowanego testu. Dane wykazujące kliniczną walidację testów BRCA1/2 z tkanki guza w przypadku raka trzustki nie są obecnie dostępne. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2 : Przed rozpoczęciem leczenia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/ 2 (mCRPC) produktem Lynparza, należy potwierdzić u pacjentów występowanie patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji w genach BRCA1/2 (z wykorzystaniem materiału z guza lub próbki krwi) (patrz punkt 5.1). Status mutacji BRCA1/2 powinien zostać określony przez laboratorium posiadające doświadczenie z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Nie ma konieczności wykonywania badań genomu przed zastosowaniem produktu leczniczego Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu pacjentów z mCRPC. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) w skojarzeniu z durwalumabem: Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek należy potwierdzić występowanie nowotworu bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów (pMMR) przy użyciu zwalidowanego testu (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów diagnozowanych w celu wykrycia mutacji w genach BRCA1/2 należy przeprowadzić poradnictwo genetyczne zgodnie z lokalnymi regulacjami. Dawkowanie Produkt Lynparza jest dostępny w postaci tabletek 100 mg i 150 mg.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Lynparza w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi preparatami wynosi 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 600 mg. W celu zmniejszenia dawki dostępna jest tabletka 100 mg. Lynparza w monoterapii Pacjenci z platynowrażliwym nawrotowym (PSR) rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano odpowiedź (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny powinni rozpocząć leczenie produktem Lynparza nie później niż 8 tygodni po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Lynparza w skojarzeniu z bewacyzumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w ramach leczenia podtrzymującego pierwszej linii w nabłonkowym raku jajnika o wysokim stopniu złośliwości ( ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

high grade ), raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej po zakończeniu terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem, dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu (patrz punkt 5.1). Lynparza w skojarzeniu z terapią hormonalną Należy zapoznać się z pełną informacją o stosowanych jednocześnie produktach leczniczych terapii hormonalnej [inhibitor aromatazy/środek antyestrogenowy i (lub) LHRH] w odniesieniu do zalecanego dawkowania. Lynparza w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem w leczeniu pacjentów z mCRPC, dawka abirateronu wynosi 1000 mg doustnie raz na dobę (patrz punkt 5.1). Abirateron należy podawać z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z pełną informacją o produkcie dotyczącą abirateronu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z durwalumabem w leczeniu podtrzymującym pacjentek z pierwotnie zaawansowanym lub nawrotowym rakiem endometrium bez zaburzeń w systemie naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów(pMMR), u których nie doszło do progresji choroby podczas pierwszej linii leczenia durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, dawka durwalumabu wynosi 1500 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Czas trwania leczenia Leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2: Pacjenci mogą stosować leczenie do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z częściową odpowiedzią po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego raka jajnika: W przypadku pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym, nabłonkowym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika w skojarzeniu z bewacyzumabem: Pacjenci mogą stosować leczenie produktem Lynparza do czasu wystąpienia progresji choroby stwierdzonej w badaniach obrazowych, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat przy braku radiologicznych dowodów na występowanie choroby po 2 latach leczenia.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z dowodami na występowanie choroby po 2 latach, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogą odnieść korzyści z dalszego leczenia produktem Lynparza mogą kontynuować je powyżej 2 lat. Należy zapoznać się z informacją o produkcie dotyczącą bewacyzumabu, w której podano zalecany całkowity czas trwania leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy, z uwzględnieniem okresów stosowania leku w skojarzeniu z chemioterapią i jako leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1). Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedzicznymi mutacjami BRCA: Zaleca się leczenie pacjentów przez okres do 1 roku lub do czasu nawrotu choroby bądź wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej. Monoterapia HER2-ujemnego rozsianego raka piersi z mutacją g BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powtórnego leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Lynparza po pierwszym lub kolejnym nawrocie u pacjentek z rakiem jajnika. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa powtórnego leczenia pacjentek z rakiem piersi (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w przerzutowym gruczolakoraku trzustki z mutacją g BRCA: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Monoterapia przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z obecnością mutacji BRCA1/2: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. U pacjentów niepoddanych kastracji chirurgicznej podczas leczenia należy kontynuować kastrację farmakologiczną analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie mCRPC w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, gdy produkt leczniczy Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem. Leczenie analogiem gonadoliberyny (GnRH) należy kontynuować podczas leczenia u wszystkich pacjentów; alternatywnie, pacjenci powinni poddać się wcześniej obustronnej orchidektomii. Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron. Nie ma danych dotyczących skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania odnoszących się do powtórnego leczenia produktem leczniczym Lynparza u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1). Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w zaawansowanym lub nawrotowym raku endometrium z pMMR w skojarzeniu z durwalumabem: Zaleca się, by leczenie było kontynuowane do progresji choroby podstawowej lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z pełną informacją o durwalumabie. Pominięcie dawki leku Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Lynparza, powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania z powodu działań niepożądanych Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.8). Zalecana dawka zredukowana wynosi 250 mg (jedna tabletka 150 mg i jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 500 mg). W przypadku, gdy konieczna jest dalsza redukcja dawki, zalecane jest jej zmniejszenie do 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg). Dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania jednocześnie z inhibitorami CYP3A Nie zaleca się stosowania olaparybu równolegle z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych produktów leczniczych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie silnego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg (jedna tabletka 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). W przypadku konieczności zastosowania jednocześnie umiarkowanego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 150 mg (jedna tabletka 150 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) (patrz punkty 4.4 oraz 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31 do 50 ml/min) zalecana dawka produktu leczniczego Lynparza to 200 mg (dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza może być podawany u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51 do 80 ml/min) bez zmiany dawki. Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), ponieważ bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka nie były badane u tych pacjentów. Produkt leczniczy Lynparza może być zastosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jedynie, jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, a wtedy pacjent musi być uważnie obserwowany w zakresie czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Lynparza może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B w skali Child-Pugh) bez zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lynparza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), jako że bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka leku w tej grupie nie zostały określone. Pacjenci rasy niekaukaskiej Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu u pacjentów rasy niekaukaskiej. Jednakże, nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu ze względu na przynależność etniczną (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Lynparza u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Nie są dostępne żadne dane na ten temat. Sposób podawania Produkt Lynparza jest przeznaczony do podawania doustnego. Produkt Lynparza tabletki należy połykać w całości, nie żuć, nie rozkruszać, nie rozpuszczać ani nie dzielić. Tabletki Lynparza można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna U pacjentów leczonych produktem Lynparza zgłaszano występowanie toksyczności hematologicznej, w tym klinicznych rozpoznań i (lub) oznak laboratoryjnych zasadniczo łagodnej lub umiarkowanej (stopnia 1 lub 2 CTCAE) niedokrwistości, neutropenii, małopłytkowości oraz limfopenii. Podczas stosowania produktu Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, zgłaszano występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) (patrz punkt 4.8) i (lub) niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (AIHA). Pacjenci nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Lynparza do czasu ustąpienia toksyczności hematologicznej spowodowanej terapią przeciwnowotworową stosowaną wcześniej (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofilów powinny odpowiadać stopniowi  1. wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej toksyczności hematologicznej lub uzależnienia od transfuzji krwi, leczenie produktem Lynparza należy przerwać i wykonać odpowiednie badania hematologiczne. Jeżeli klinicznie nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych będą utrzymywać się po 4 tygodniach od przerwania przyjmowania produktu Lynparza, zalecane jest wykonanie badania szpiku kostnego i (lub) analizy cytogenetycznej krwi. W przypadku potwierdzenia występowania PRCA lub AIHA leczenie produktem Lynparza i durwalumabem należy zakończyć.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół mielodysplastyczny/Ostra białaczka szpikowa Całkowita częstość występowania zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii w ramach badań klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, wyniosła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i byli poddani obserwacji przez okres do 5 lat (patrz punkt 4.8). Większość zdarzeń zakończyła się zgonem. Czas trwania leczenia olaparybem u pacjentów, u których doszło do rozwoju MDS/AML wahał się od <6 miesięcy do >4 lat. W przypadku podejrzewania MDS/AML pacjenta należy skierować do hematologa w celu wykonania dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po wykonaniu badań w kierunku długotrwałej toksyczności hematologicznej diagnoza MDS/AML zostanie potwierdzona, zaleca się zakończenie terapii produktem Lynparza i wdrożenie u pacjenta odpowiedniego leczenia. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lynparza występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, głównie zdarzenia zatorowości płucnej, które nie miały spójnego schematu klinicznego. Większą częstość występowania tych zdarzeń obserwowano u pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymywali także terapię deprywacji androgenów w porównaniu z innymi zatwierdzonymi wskazaniami (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z żylnymi powikłaniami zakrzepowo- zatorowymi w wywiadzie mogą podlegać większemu ryzyku dalszego występowania tych zdarzeń i powinni być odpowiednio monitorowani. Zapalenie płuc Występowanie zapalenia płuc, w tym przypadków zakończonych zgonem, zgłaszano u <1,0% pacjentów leczonych produktem Lynparza w badaniach klinicznych. Zgłoszenia zapalenia płuc nie miały spójnej charakterystyki klinicznej i pozostawały pod wpływem szeregu czynników predysponujących (rak i (lub) przerzuty nowotworowe w płucach; istniejąca uprzednio u pacjenta podstawowa choroba płuc; palenie tytoniu w wywiadzie; a także (lub) uprzednia chemioterapia i radioterapia). W przypadku wystąpienia u pacjenta nowych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego takich jak duszność, kaszel i gorączka lub odchylenia od normy w badaniach radiologicznych klatki piersiowej, produkt Lynparza należy odstawić i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli zostanie potwierdzone rozpoznanie zapalenia płuc, należy odstawić produkt Lynparza i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Hepatotoksyczność Odnotowano przypadki hepatotoksyczności u pacjentów leczonych olaparybem (patrz punkt 4.8). W razie pojawienia się objawów klinicznych lub oznak wskazujących na hepatotoksyczność należy natychmiast ocenić stan kliniczny pacjenta i oznaczyć parametry czynności wątroby. Jeśli u pacjenta podejrzewa się polekowe uszkodzenie wątroby (PUW), leczenie należy przerwać. W przypadku ciężkiego polekowego uszkodzenia wątroby należy rozważyć zaprzestanie leczenia, kiedy jest to uzasadnione klinicznie. Szkodliwe oddziaływanie na zarodek i płód Uwzględniając mechanizm działania produktu Lynparza (hamowanie aktywności PARP), lek ten mógłby powodować uszkodzenia płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że olaparyb oddziałuje w sposób niepożądany na przeżycie potomstwa w fazie zarodkowej i płodowej oraz wywołuje powstawanie poważnych wad wrodzonych płodu przy ekspozycji mniejszej niż spodziewana podczas stosowania zalecanej u ludzi dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę. Ciąża/antykoncepcja u kobiet Produktu Lynparza nie należy stosować podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie metody skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji. Mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkt 4.5). W sytuacji, gdy zastosowanie silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A jednocześnie z produktem Lynparza jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lynparza z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A. W przypadku, gdy u pacjenta już przyjmującego produkt Lynparza konieczne jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A, lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien zdawać sobie sprawę z tego, że skuteczność produktu Lynparza może być znacznie zmniejszona (patrz punkt 4.5). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce 100 mg lub 150 mg, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Badania kliniczne olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, wykazują nasilenie oraz przedłużenie trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana dawka produktu Lynparza do stosowania w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi. Nie prowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Lynparza oraz ściśle monitorować pacjentów. Interakcje farmakokinetyczne Oddziaływanie innych produktów leczniczych na olaparyb Za klirens metaboliczny olaparybu odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP3A4/5.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania itrakonazolu, który jest znanym inhibitorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie go z olaparybem zwiększa średnią wartość C max olaparybu o 42% (90% CI: 33-52%), a średnią wartość AUC o 170% (90% CI: 144-197%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Lynparza leków będących silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub leków będących umiarkowanymi inhibitorami tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu) (patrz punkt 4.4). Jeżeli jednoczesne stosowanie z produktem Lynparza silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A jest konieczne, dawka produktu Lynparza powinna zostać zmniejszona.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Zalecane jest zmniejszenie dawki produktu Lynparza do 100 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg) z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 150 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podczas leczenia produktem Lynparza nie należy również spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym mającym na celu ocenę oddziaływania ryfampicyny, która jest znanym induktorem CYP3A, wykazano, że jednoczesne stosowanie jej z olaparybem zmniejsza średnią wartość C max olaparybu o 71% (90% CI: 76-67%), a średnią wartość AUC o 87% (90% CI: 89-84%). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego izoenzymu (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z produktem Lynparza, ponieważ w takim przypadku możliwe jest znaczne zmniejszenie skuteczności produktu Lynparza.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie ustalono wielkości wpływu umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego jednoczesne podawanie produktu Lynparza z tymi produktami leczniczymi nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Oddziaływanie olaparybu na inne produkty lecznicze Olaparyb hamuje CYP3A4 w warunkach in vitro i spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania jednocześnie z olaparybem substratów wrażliwych na aktywność CYP3A lub substratów o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusu, takrolimusu oraz kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W warunkach in vitro wykazano indukujące oddziaływanie olaparybu na izoenzymy CYP1A2, 2B6 i 3A4, przy czym największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy izoenzymu CYP2B6. Nie można wykluczyć także zdolności olaparybu do indukowania również CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Z tego względu, zastosowanie jednocześnie z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych i białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich stosowania jednocześnie z olaparybem (patrz punkty 4.4 i 4.6). W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność nośnika odkomórkowego P-gp (IC50=76µM), z tego względu nie można wykluczyć, że olaparyb może powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. z symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

U pacjentów przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano, że olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). W szczególności należy zachować ostrożność, jeżeli olaparyb jest stosowany jednocześnie z jakąkolwiek statyną. Leczenie skojarzone z anastrozolem, letrozolem i tamoksyfenem Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny leczenia skojarzonego olaparybem z anastrozolem, letrozolem lub tamoksyfenem. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania produktu Lynparza oraz nie mogą być w ciąży rozpoczynając leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy ciążowe u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i rozważyć regularne ich wykonywanie podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie skuteczne metody zapobiegania ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Lynparza, przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość od kontaktów seksualnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jako że nie można wykluczyć wpływu olaparybu na zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność pewnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich jednoczesnego stosowania z olaparybem. Z tego względu, zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia (patrz punkt 4.5). U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji. Antykoncepcja u mężczyzn Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do nasienia. Pacjenci muszą używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produkt Lynparza. Partnerki pacjentów muszą również stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli są zdolne do zajścia w ciążę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia oraz przez 3 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki produktu Lynparza. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie leku na rozród, w tym ciężkie działanie teratogenne i wpływ na przeżycie zarodków i płodów u szczurów po matczynej ekspozycji systemowej mniejszej niż w przypadku stosowania dawek terapeutycznych u ludzi (patrz punkt 5.3). Brak jest danych dotyczących stosowania olaparybu u kobiet w ciąży, jednakże mając na uwadze mechanizm działania olaparybu, produkt Lynparza nie powinien być stosowany podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wiarygodnych metod zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Lynparza. (Patrz poprzedni punkt: „Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet” w celu uzyskania informacji dotyczących zapobiegania ciąży oraz wykonywania testów ciążowych).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania olaparybu do mleka. Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości farmakologiczne produkt Lynparza jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu leku na płodność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na zapłodnienie, lecz obserwowano niekorzystny wpływ na przeżycie zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lynparza ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt Lynparza może wystąpić uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze stosowaniem produktu Lynparza związane było występowanie działań niepożądanych o zasadniczo łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zazwyczaj niewymagających odstawienia leku. W różnych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii najczęściej obserwowanymi (≥10%) działaniami niepożądanymi były: nudności, uczucie zmęczenia/astenia, niedokrwistość, wymioty, biegunka, zmniejszone łaknienie, ból głowy, neutropenia, zaburzenia smaku, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność i niestrawność. Działania niepożądane stopnia ≥3. występujące u >2% pacjentów obejmowały niedokrwistość (14%), neutropenię (5%), uczucie zmęczenia/astenię (4%), leukopenię (2%) i małopłytkowość (2%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania leku i (lub) zmniejszenia dawki były: niedokrwistość (16%), nudności (7%), uczucie zmęczenia/astenia (6%), neutropenia (6%) i wymioty (6%). Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do zakończenia leczenia były: niedokrwistość (1,7%), nudności (0,9%), uczucie zmęczenia/astenia (0,8%), małopłytkowość (0,7%), neutropenia (0,6%) i wymioty (0,5%). Gdy produkt Lynparza jest stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka jajnika, w skojarzeniu z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w leczeniu raka gruczołu krokowego lub w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny z powodu raka endometrium, profil bezpieczeństwa jest na ogół spójny z profilem bezpieczeństwa poszczególnych terapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z bewacyzumabem zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 57% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 21% i 6% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (21,7%), nudności (9,5%), uczucie zmęczenia/astenia (5,4%), wymioty (3,7%), neutropenia (3,6%), małopłytkowość (3,0%) i biegunka (2,6%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (3,7%), nudności (3,6%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,5%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z abirateronem, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 50,7% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem i placebo odpowiednio u 19,0% i 8,8% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (17,1%), uczucie zmęczenia/astenia (5,5%), nudności (4,1%), neutropenia (3,4%), wymioty (2,3%), biegunka (2,1%) oraz zdarzenia zakrzepicy żylnej (2,1%). Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia to niedokrwistość (4,5%) i uczucie zmęczenia/astenia (1,3%). Gdy lek był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu u 59,9% pacjentów oraz doprowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem u 10,9% pacjentów. Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki olaparybu to niedokrwistość (20,8%), nudności (8,3%), neutropenia (7,3%), uczucie zmęczenia/astenia (5,7%), małopłytkowość (4,2%), wymioty (4,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (3,1%), leukopenia (3,1%) i zmniejszony apetyt (2,6%), biegunka (2,1%).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które najczęściej prowadziły do definitywnego zakończenia leczenia olaparybem to niedokrwistość (3,6%) i neutropenia (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 4 499 pacjentów z guzami litymi leczonych produktem Lynparza w monoterapii w badaniach klinicznych w zalecanej dawce. Podczas badań klinicznych wśród pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w monoterapii, w których ekspozycja pacjentów na lek jest znana, stwierdzono występowanie działań niepożądanych przedstawionych poniżej. Działania niepożądane zostały wyszczególnione według klasyfikacji układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC ) MedDRA, a następnie z użyciem preferowanych określeń słownikowych wg MedDRA w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy zostały uporządkowane według zmniejszającej się częstości występowania, a następnie według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych zostały określone następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej oszacować na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Klasa układów i narządów wg MedDRA	Częstość wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE	Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia 3 lub większym wg CTCAE

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowaa	Niezbyt częstoZespół mielodysplastyczny/ Ostra białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnegob	Bardzo częstoNiedokrwistośća, neutropeniaa, leukopeniaaCzęstoLimfopeniaa, małopłytkowośća	Bardzo często Niedokrwistośća CzęstoNeutropeniaa, małopłytkowośća,leukopeniaa, limfopeniaa
Zaburzenia układu immunologiczn ego	Niezbyt częstoNadwrażliwośćaRzadkoObrzęk naczynioruchowy*	RzadkoNadwrażliwośća
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoZwiększenie aktywności aminotransferazaCzęstość nieznanaPolekowe uszkodzenie wątroby*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia	Niezbyt częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo częstoZawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smakua	Niezbyt częstoZawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo częstoKaszela, dusznośća	Często Dusznośća Niezbyt często Kaszela
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoWymioty, biegunka, nudności, niestrawnośćCzęstoZapalenie jamy ustneja, ból w nadbrzuszu	CzęstoWymioty, nudnościNiezbyt często Zapalenie jamy ustneja , biegunkaRzadkoNiestrawność, ból w nadbrzuszu

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Wysypkaa Niezbyt często Zapalenie skórya RzadkoRumień guzowaty	Niezbyt często Wysypkaa Rzadko Zapalenie skórya
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)	CzęstoUczucie zmęczenia (w tym osłabienie)
Badania diagnostyczneb	CzęstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwiNiezbyt częstoZwiększenie średniej objętości krwinek czerwonych	Rzadko Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
Zaburzenia naczyniowe	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo-zatorowaa	CzęstoŻylna choroba zakrzepowo- zatorowaa

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

a MDS/AML obejmuje preferowane terminy oznaczające ostrą białaczkę szpikową, zespół mielodysplastyczny i (przewlekłą) białaczkę szpikową. Niedokrwistość obejmuje preferowane terminy oznaczające niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarną, erytropenię, zmniejszenie wartości hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość normocytową i zmniejszenie liczby czerwonych krwinek. Neutropenia obejmuje preferowane terminy oznaczające gorączkę neutropeniczną, neutropenię, zakażenie neutropeniczne, posocznicę neutropeniczną i zmniejszenie liczby neutrofilów. Małopłytkowość obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. Leukopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. Limfopenia obejmuje preferowane terminy oznaczające zmniejszenie liczby limfocytów i limfopenię. Nadwrażliwość obejmuje preferowane terminy oznaczające nadwrażliwość na lek i nadwrażliwość.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz obejmuje następujące terminy preferowane: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i hipertransaminazemia. Zaburzenia smaku obejmują preferowane terminy oznaczające upośledzenie odczuwania smaku i zaburzenia smaku. Kaszel obejmuje preferowane terminy oznaczające kaszel i kaszel z odkrztuszaniem. Duszność obejmuje preferowane terminy oznaczające duszność i duszność wysiłkową. Zapalenie jamy ustnej obejmuje preferowane terminy oznaczające afty, owrzodzenie jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej. Wysypka obejmuje preferowane terminy oznaczające rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. Zapalenie skóry obejmuje preferowane terminy oznaczające zapalenie skóry i alergiczne zapalenie skóry.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje preferowane terminy oznaczające zatorowość, zatorowość płucną, zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żyły głównej i zakrzepicę żylną. b Zarejestrowane dane laboratoryjne przedstawiono poniżej w punkcie Toksyczność hematologiczna i Inne wyniki badań laboratoryjnych. * Jak zaobserwowano po wprowadzeniu do obrotu. U pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem po leczeniu durwalumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, większość działań niepożądanych wystąpiła z tą samą lub mniejszą częstością (AE we wszystkich stopniach nasilenia i w stopniu ≥3 według CTCAE) co działania niepożądane dla monoterapii produktem Lynparza wymienione w tabeli powyżej. Działania niepożądane zgłaszane z większą częstością u pacjentów otrzymujących produkt Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem to małopłytkowość i wysypka (bardzo często) oraz nadwrażliwość (często).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono również następujące dodatkowe działania niepożądane: Tabela 2 Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone w badaniu klinicznym z produktem Lynparza stosowanym w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów wg MedDRA	Nazwa wg MedDRA	Kategoria CIOMS/ Łączna częstość występowania (wszystkie stopnie wg CTCAE)	Częstość występowania w stopniu 3 lub wyższym wg CTCAE
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa	Często	Często

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Niedokrwistość oraz inne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego miały zazwyczaj niewielkie nasilenie (stopień 1 lub 2 wg CTCAE), jednakże, zdarzały się również zgłoszenia zdarzeń w stopniu 3. lub wyższym wg CTCAE. Niedokrwistość była najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia  3 wg CTCAE w badaniach klinicznych. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wyniosła około 4 tygodnie (około 7 tygodni w przypadku zdarzeń stopnia  3 wg CTCAE). Postępowanie z niedokrwistością polegało na przerwaniu podawania leku i zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2) oraz na przetoczeniu krwi, jeśli było to właściwe. W badaniach klinicznych, w których stosowano lek w postaci tabletek częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 35,2% (14,8% stopnia  3 wg CTCAE), a częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki i zakończenia leczenia z powodu niedokrwistości wyniosła odpowiednio 16,4%, 11,1% i 2,1%; 15,6% pacjentów leczonych olaparybem wymagało jednej lub więcej transfuzji krwi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wykazano istnienie zależności ekspozycji od odpowiedzi między olaparybem a zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmiany (zmniejszenia) o  2 stopnie wg CTCAE od wartości początkowych wyniosła 21% w przypadku hemoglobiny, 17% w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów, 5% w przypadku płytek krwi, 26% w przypadku limfocytów i 19% w przypadku leukocytów (wszystkie wartości procentowe są przybliżone). Częstość występowania zwiększenia średniej objętości krwinki czerwonej od wartości niskich lub prawidłowych na początku badania do wartości przekraczających GGN wyniosła około 51%. Wydaje się, że wartości te wróciły do normy po zakończeniu leczenia i nie miały żadnych konsekwencji klinicznych. Zaleca się wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 miesięcy leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania w zakresie klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia, które mogą wymagać przerwania stosowania leku lub zmniejszenia dawkowania i (lub) dalszego leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa MDS/AML to ciężkie działania niepożądane, które występowały niezbyt często w monoterapii dawką terapeutyczną w ramach badań klinicznych, we wszystkich wskazaniach (0,9%). Częstość występowania wyniosła 0,5%, z uwzględnieniem zdarzeń zgłaszanych w długookresowej obserwacji bezpieczeństwa (częstość obliczona w oparciu o całkowitą populację oceny bezpieczeństwa składającą się z 18 576 pacjentów narażonych na co najmniej jedną dawkę olaparybu w postaci doustnej podawaną w badaniach klinicznych). U wszystkich pacjentów obecne były czynniki potencjalnie sprzyjające wystąpieniu MDS/AML; pacjenci otrzymywali uprzednio schematy chemioterapii zawierające związki platyny. Wielu pacjentów otrzymywało także inne terapie uszkadzające DNA i radioterapię. W większości zgłoszenia te dotyczyły nosicieli mutacji germinalnej genu podatności na raka piersi 1 lub 2 (g BRCA1/2 ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków MDS/AML była podobna u pacjentów z g BRCA1m i g BRCA2m (odpowiednio 1,6% i 1,2%). U niektórych pacjentów stwierdzano wcześniejsze występowanie nowotworu złośliwego lub dysplazji szpiku kostnego w wywiadzie. Wśród pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCA m, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie chemioterapii związkami platyny i którzy otrzymywali badane leczenie do czasu progresji choroby (badanie SOLO2, z leczeniem olaparybem przez ≥2 lata u 45% pacjentów) częstość występowania MDS/AML wyniosła 8% w grupie pacjentów otrzymujących olaparyb i 4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo w okresie obserwacji trwającej do 5 lat. W grupie otrzymującej olaparyb 9 z 16 przypadków MDS/AML wystąpiło po zakończeniu leczenia olaparybem w okresie obserwacji przeżycia. Częstość występowania MDS/AML obserwowano w kontekście wydłużenia przeżycia całkowitego w grupie otrzymującej olaparyb i późnego początku MDS/AML.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Ryzyko wystąpienia MDS/AML pozostaje niskie w terapii pierwszej linii, gdy leczenie podtrzymujące olaparybem jest podawane po jednej linii chemioterapii związkami platyny przez okres 2 lat (1,5%) w badaniu SOLO1 w 7-letnim okresie obserwacji i 1,1% w badaniu PAOLA-1 w 5-letnim okresie obserwacji. Informacje o zmniejszaniu ryzyka i postępowaniu (patrz punkt 4.4). Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Występowanie wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) zgłaszano gdy produkt Lynparza był stosowany w skojarzeniu z durwalumabem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentek z rakiem endometrium leczonych produktem Lynparza w skojarzeniu z durwalumabem, częstość występowania PRCA wyniosła 1,6%. Wszystkie zdarzenia miały 3. lub 4. stopień nasilenia według CTCAE. Zdarzenia były możliwe do opanowania po odstawieniu zarówno produktu Lynparza, jak i durwalumabu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Postępowanie w większości zdarzeń obejmowało przetoczenie krwi i immunosupresję, prowadząc do ich ustąpienia; nie było przypadków śmiertelnych. Minimalizacja ryzyka i postępowanie, patrz punkt 4.4. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe U mężczyzn, którzy otrzymali olaparyb w skojarzeniu z abirateronem jako leczenie pierwszego rzutu z powodu mCRPC (badanie PROpel), częstość występowania żylnych powikłań zakrzepowo- zatorowych wniosła 8% w grupie leczonej olaparybem w skojarzeniu z abirateronem i 3,3% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z abirateronem. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń w tym badaniu wyniosła 170 dni (zakres: 12 do 906 dni). U większości pacjentów zdarzenie ustąpiło i mogli oni kontynuować leczenie olaparybem w skojarzeniu ze standardową terapią. Pacjenci z istotną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Należy zapoznać się z informacją o produkcie zawierającym abirateron w odniesieniu do sercowo-naczyniowych kryteriów wyłączenia (patrz punkt 4.4). Inne wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych z produktem Lynparza częstość występowania zmian (zwiększenia) stężenia kreatyniny we krwi stopnia  2 wg CTCAE względem wartości początkowych wyniosła około 11%. Dane z kontrolowanego placebo badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wykazały, że mediana zwiększenia tego stężenia wyniosła do 23% względem wartości początkowych i pozostawała stała w miarę upływu czasu, powracając do wartości początkowych po zakończeniu leczenia i bez widocznych następstw klinicznych. U 90% pacjentów stężenie kreatyniny odpowiadało stopniowi 0 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania, a u 10% odpowiadało ono stopniowi 1 wg CTCAE przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Toksyczny wpływ na układ pokarmowy Nudności na ogół zgłaszano na bardzo wczesnym etapie leczenia, przy czym u większości pacjentów ich pierwsze wystąpienie miało miejsce w pierwszym miesiącu leczenia produktem Lynparza. Wymioty zgłaszano wcześnie, a u większości pacjentów pierwsze ich wystąpienie miało miejsce w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia produktem Lynparza. Zarówno nudności, jak i wymioty u większości pacjentów zgłaszano jako zdarzenia występujące z przerwami i reagujące na przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki i (lub) zastosowanie leków przeciwwymiotnych. Profilaktyka lekami przeciwwymiotnymi nie jest wymagana. W leczeniu podtrzymującym po zastosowaniu terapii pierwszego rzutu w raku jajnika pacjenci doświadczali nudności (77% w grupie otrzymującej olaparyb, 38% w grupie placebo), wymiotów (40% w grupie otrzymującej olaparyb, 15% w grupie placebo), biegunki (34% w grupie otrzymującej olaparyb, 25% w grupie placebo) i niestrawności (17% w grupie otrzymującej olaparyb, 12% w grupie placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Nudności były przyczyną przerwania leczenia u 2,3% pacjentów leczonych olaparybem (stopnia 2. wg CTCAE) i 0,8% pacjentów otrzymujących placebo (stopnia 1. wg CTCAE); odpowiednio 0,8% i 0,4% pacjentów leczonych olaparybem zakończyło leczenie z powodu wymiotów i niestrawności niskiego stopnia (stopnia 2. wg CTCAE). Żaden z pacjentów leczonych olaparybem lub otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu biegunki. Żaden z pacjentów otrzymujących placebo nie zakończył leczenia z powodu wymiotów lub niestrawności. Nudności były przyczyną przerwania podawania leku lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 14% i 4% pacjentów leczonych olaparybem. Wymioty były przyczyną przerwania leczenia u 10% pacjentów leczonych olaparybem; u żadnego pacjenta leczonego olaparybem wymioty nie były powodem zmniejszenia dawki. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano żadnych badań u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów rasy niekaukaskiej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem olaparybu jest ograniczone. U niewielkiej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dawki dobowe do 900 mg olaparybu w postaci tabletek w ciągu dwóch dni nie zgłaszano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych. Objawy przedawkowania nie zostały określone i nie ma żadnego swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu Lynparza. Przy przedawkowaniu lekarze powinni stosować działania ogólnie podtrzymujące i prowadzić objawowe leczenie pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, ATC: L01XK01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Olaparyb jest silnym inhibitorem ludzkich enzymów określanych mianem polimeraz poli-ADP-rybozy (ang. poly-ADP-ribose polymerase, PARP-1, PARP-2 i PARP-3) i wykazano, że hamuje on wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo , stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami lub nowymi lekami hormonalnymi (ang. new hormonal agents , NHA ). Enzymy PARP są konieczne dla wydajnej naprawy pęknięć pojedynczej nici DNA, a istotny aspekt indukowanej przez PARP naprawy DNA wymaga, aby – po modyfikacji chromatyny – polimeraza PARP dokonała auto-modyfikacji i odłączyła się od DNA, ułatwiając w ten sposób dostęp do DNA enzymom dokonującym naprawy nici poprzez wycięcie zasad (ang. base excision repair, BER ).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy olaparyb jest przyłączony do miejsca aktywnego polimerazy (PARP) związanej z DNA, uniemożliwia to odłączenie PARP i enzym ten jest zablokowany na DNA, co blokuje proces jego naprawy. W komórkach podlegających replikacji prowadzi to do pęknięć obu nici DNA, gdy widełki replikacyjne napotykają kompleks PARP-DNA. W komórkach prawidłowych naprawa metodą rekombinacji homologicznej (ang. homologous recombination repair, HRR ) jest skuteczna w naprawianiu tych pęknięć podwójnej helisy DNA. Przy braku funkcjonalnych elementów HRR takich jak BRCA1 lub 2, pęknięcia podwójnej helisy DNA nie mogą zostać precyzyjnie ani skutecznie naprawione. W zastępstwie tego mechanizmu aktywowane są alternatywne i podatne na błędy szlaki, takie jak szlak łączenia niehomologicznych końców (ang. non-homologous end joining, NHEJ ), co prowadzi do zwiększonej niestabilności genomu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pewnej liczbie rund replikacji niestabilność genomu może osiągnąć poziom wykluczający dalsze funkcjonowanie komórki, co prowadzi do obumarcia komórki nowotworowej, jako że komórki nowotworowe wykazują znaczną liczbę uszkodzeń DNA w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Przy braku mutacji BRCA1 lub BRCA2 szlak HRR może być zaburzony przez inne mechanizmy, chociaż aberracja i penetracja będące przyczyną tych zaburzeń nie zostały w pełni wyjaśnione. Brak w pełni funkcjonalnego szlaku HRR jest jednym z kluczowych czynników determinujących platynowrażliwość w raku jajnika i innych nowotworach złośliwych. W modelach in vivo z dysfunkcją genu BRCA1/2 , olaparyb podawany po leczeniu związkami platyny powodował opóźnienie progresji guza oraz zwiększenie całkowitego przeżycia w porównaniu z leczeniem samymi związkami platyny, co korelowało z okresem leczenia podtrzymującego olaparybem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Połączone działanie przeciwnowotworowe z NHA W badaniach nieklinicznych na modelach raka gruczołu krokowego zgłoszono występowanie połączonego działania przeciwnowotworowego, gdy inhibitory PARP i leki hormonalne następnej generacji były podawane razem. Enzym PARP uczestniczy w pozytywnej koregulacji szlaku sygnałowego receptora androgenowego (ang. androgen receptor, AR ), co prowadzi do większej supresji genu docelowego dla AR, gdy szlaki sygnałowe PARP/AR zostają jednocześnie zahamowane. W innych badaniach nieklinicznych stwierdzono, że leczenie lekami z grupy NHA hamuje transkrypcję niektórych genów HRR, wywołując tym samym niedobór HRR i zwiększoną wrażliwość na inhibitory PARP w mechanizmach niegenetycznych. Diagnostyka mutacji BRCA1/2 Badania genetyczne powinny być przeprowadzone przez doświadczone laboratorium z użyciem zwalidowanego testu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W różnych badaniach klinicznych diagnostyka mutacji (dziedzicznych i/lub somatycznych) w obrębie genów BRCA1/ 2 w materiale z krwi lub z guza, wykonywana była lokalnie lub centralnie. DNA pozyskane z tkanki lub próbki krwi zostało przetestowane w większości badań, a badanie ctDNA zostało wykorzystane do celów eksploracyjnych. W zależności od wykorzystywanego testu i międzynarodowej klasyfikacji wariantów genetycznych, mutacje w genach BRCA1/ 2 klasyfikowano jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Pozytywny status niedoboru rekombinacji homologicznej (ang. Homologous Recombination Deficiency , HRD ) można zdefiniować poprzez wykrycie mutacji w genach BRCA1/2 klasyfikowanych jako mutacje patogenne/prawdopodobnie patogenne. Wykrywanie tych mutacji można połączyć z dodatnim wynikiem HRD (poniżej) w celu określenia pozytywnego statusu HRD.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykrywanie niestabilności genomu Zmiany genomowe związane z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), które badano w Paola- 1, obejmują utratę heterozygotyczności w całym genomie (z ang. genome-wide loss of heterozygosity, LOH ), alleliczną nierównowagę telomeryczną (z ang. telomeric allelic imbalance, TAI ) i abberacje genomowe na dużą skalę (z ang. large scale transitions , LST ), które są miarami ciągłymi z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami i punktacją. Złożony wskaźnik niestabilności genomu (GIS z ang. genomic instability score , zwany również wskaźnikiem HRD) jest wyliczany na podstawie sumy niezależnie uzyskanych wyników z pomiarów poszczególnych zjawisk genomowych nagromadzonych w komórkach nowotworowych. Niższy wynik określa mniejsze prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych, a wyższy wynik określa wyższe prawdopodobieństwo niedoboru rekombinacji homologicznej (HR) w komórkach nowotworowych w czasie pobierania próbki z uwzględnieniem ekspozycji na czynniki uszkadzające DNA.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do określenia pozytywnego statusu GIS należy zastosować zatwierdzone wartości wskaźnika. Pozytywny status HRD można zdefiniować za pomocą złożonego wskaźnika GIS dotyczącego zmian genomowych związanych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), zbadanych przez doświadczone laboratorium przy użyciu zwalidowanego testu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie podtrzymujące po pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika z mutacją w genach BRCA1/2 Badanie SOLO1 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym (stopnia III-IV w klasyfikacji FIGO) surowiczym lub endometrioidalnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, z obecnością mutacji BRCA1/2 ( BRCA1/2m ) po zastosowaniu chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej związki platyny analizowano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo i prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym przydział losowy do grup w stosunku 2:1 przeprowadzono u 391 pacjentów, którym podawano produkt Lynparza [300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę] lub placebo. Pacjenci byli stratyfikowani w zależności od odpowiedzi klinicznej na chemioterapię opartą na pochodnych platyny; odpowiedź całkowita (CR ang. Complete response) lub odpowiedź częściowa (PR ang. Partial response). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby potwierdzonej w badaniu radiologicznym, wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub przez okres do 2 lat. W przypadku pacjentów utrzymujących całkowitą odpowiedź na leczenie (tj. bez oznak choroby w badaniach radiologicznych), maksymalny czas trwania leczenia wyniósł 2 lata; natomiast pacjenci, u których stwierdzano dowody na występowanie choroby w stanie stabilnym (tj. nie występowały u nich dowody na progresję choroby) mogli kontynuować leczenie produktem Lynparza przez okres dłuższy niż 2 lata.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność dziedzicznych lub somatycznych mutacji w genach BRCA1/2 stwierdzano prospektywnie na podstawie badania mutacji germinalnych we krwi przy użyciu testów wykonywanych lokalnie (n=208) lub centralnie (n=181) bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testów wykonanych lokalnie (n=2). Na podstawie badań wykonanych centralnie obecność patogennej lub prawdopodobnie patogennej mutacji germinalnej stwierdzono odpowiednio u 95,3% (365/383) i 4,7% (18/383) pacjentów poddanych randomizacji. Duże rearanżacje w genach BRCA1/ 2 wykryto u 5,5% (21/383) pacjentów poddanych randomizacji. Obecność mutacji germinalnych u pacjentów włączonych na podstawie wyniku badania wykonanego lokalnie została potwierdzona retrospektywnie badaniem wykonanym centralnie. Przeprowadzono retrospektywne badanie pacjentów z dostępnymi próbkami guza przy użyciu testu wykonywanego centralnie, który z powodzeniem udało się przeprowadzić u 341 pacjentów - 95% z nich posiadało mutację kwalifikującą do udziału w badaniu [patogenna (n=47) lub prawdopodobnie patogenna mutacja (n=277)], a u 2 pacjentów bez mutacji germinalnych BRCA1/2 potwierdzono obecność wyłącznie mutacji somatycznych.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SOLO1 uczestniczyło 389 pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2m oraz 2 pacjentów z somatycznymi mutacjami BRCA1/2m . Dane demograficzne oraz charakterystyka wyjściowa pacjentów były dobrze wyważone w obydwu ramionach badania. Mediana wieku wyniosła 53 lata w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 85% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%), typ endometrioidalny występował u 2% pacjentów. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (78%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. U 63% pacjentów wykonano cytoredukcję pierwotną i u większości pacjentów z tej grupy (75%) nie stwierdzono makroskopowo choroby resztkowej. Cytoredukcję odroczoną przeprowadzono u 35% pacjentów, z których u 82% zgłoszono brak makroskopowej choroby resztkowej. U 7 pacjentów, wszystkich z chorobą w stopniu IV, nie przeprowadzono cytoredukcji.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej chemioterapię pierwszego rzutu opartą na pochodnych platyny. Odpowiednio u 73% i 77% pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb i w grupie placebo stwierdzono brak dowodów na występowanie choroby w chwili przystąpienia do badania (CR, odpowiedź całkowita), definiowaną przez badacza jako brak radiologicznych dowodów na występowanie choroby oraz stężenie antygenu nowotworowego 125 (CA-125) mieszczące się w zakresie wartości prawidłowych. Odpowiedź częściową (PR), definiowaną jako obecność jakichkolwiek zmian mierzalnych lub niemierzalnych w chwili przystąpienia do badania lub zwiększone stężenie CA-125 zgłoszono u 27% i 23% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej olaparyb i placebo. Dziewięćdziesiąt trzy procent (93%) pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup terapeutycznych w ciągu 8 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów leczonych wcześniej bewacyzumabem, dlatego nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem, którzy wcześniej otrzymywali bewacyzumab. Dane dotyczące pacjentów z somatyczną mutacją BRCA są bardzo ograniczone. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) definiowany jako czas od randomizacji do progresji określanej na podstawie oceny badacza za pomocą zmodyfikowanych radiologicznych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST ) wersja 1.1 lub do zgonu. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do zakończenia leczenia lub zgonu (TDT), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowaną stanem zdrowia (HRQoL).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów dokonywano oceny guza na początku badania i co 12 tygodni przez pierwsze 3 lata, a następnie co 24 tygodnie względem daty randomizacji aż do stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym. W badaniu wykazano klinicznie istotne i statystycznie znamienne wydłużenie mediany PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb w porównaniu do placebo. Oceniany przez badacza PFS był weryfikowany przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR). Analiza opisowa przeprowadzona po siedmiu latach od randomizacji ostatniego pacjenta wykazała klinicznie znaczącą korzyść dla OS, które numerycznie było większe w grupie leczonej olaparybem. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 3 oraz na Rycinach 1 i 2. Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 , uzyskane w badaniu SOLO1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Placeboc
PFS (51% zdarzeń)a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Mediana czasu (miesiące)	NR	13,8
HR (95% CI)b	0,30 (0,23-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (31% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Mediana czasu (miesiące)	NR	41,9
HR (95% CI) c	0,50 (0,35-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002
OS (38% zdarzeń)d
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	84:260 (32)	65:131 (50)
Mediana czasu (miesiące)	NR	75,2
HR (95% CI)b	0,55 (0,40-0,76)
TFST (60% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
Mediana czasu (miesiące)	64,0	15,1
HR (95% CI) c	0,37 (0,28-0,48)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów bez progresji choroby po 24 i 36 miesiącach wyniósł 74% i 60% w grupie olaparybu w por. z 35% i 27% w grupie placebo; mediana czasu obserwacji wyniosła 41 miesięcy zarówno w grupie olaparybu, jak i placebo. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z uwzględnieniem odpowiedzi na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) jako współzmienna. c Spośród 97 pacjentów z grupy placebo, którzy otrzymali kolejną terapię 58 (60%) otrzymało inhibitor PARP. d Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów z przeżyciem przez 84 miesiące wyniósł 67% w grupie olaparybu i 47% w grupie placebo. bd Dwa razy na dobę; NR Nie osiągnięto; CI Przedział ufności; PFS Przeżycie wolne od progresji; PFS2 czas do drugiej progresji lub zgonu; OS Przeżycie całkowite; TFST Czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (51% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 2 Badanie SOLO1: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z nowo rozpoznanym, zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją w BRCA1/2 (38% zdarzeń) Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletki Placebo dwa razy na dobę, tabletki

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spójne wyniki zaobserwowano w podgrupach pacjentów, w których stwierdzono obecność choroby w chwili przystąpienia do badania. U pacjentów z CR definiowaną przez badacza HR wyniósł 0,34 (95% CI 0,24-0,47); mediana PFS nie została osiągnięta w grupie olaparybu w porównaniu z 15,3 miesiąca w grupie placebo. Po 24 i 36 miesiącach CR utrzymywała się odpowiednio u 68% i 45% pacjentów z grupy olaparybu oraz u 34% i 22% pacjentów z grupy placebo. U pacjentów z PR w chwili przystąpienia do badania HR PFS wynosił 0,31 (95% CI 0,18; 0,52; mediana PFS 30,9 miesiąca w grupie olaparybu w porównaniu z 8,4 miesiąca w grupie placebo). Pacjenci z PR w chwili przystąpienia do badania albo osiągnęli CR (15% w grupie olaparybu i 4% w grupie placebo po 24 miesiącach, CR utrzymywała się po 36 miesiącach) albo osiągnęli dalszą PR/stabilizację choroby (43% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 24 miesiącach; 17% w grupie olaparybu i 15% w grupie placebo po 36 miesiącach).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii związkami platyny wyniósł 3,5% w grupie olaparybu i 8,4% w grupie placebo. Leczenie podtrzymujące w platynowrażliwym nawrotowym (PSR) raku jajnika Badanie SOLO2 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej były badane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III z porównaniem względem placebo z udziałem pacjentów z PSR rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z mutacją germinalną BRCA1/2 . W badaniu tym porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza (dawka 300 mg [2 x 150 mg w postaci tabletek] podawana dwa razy na dobę) przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 295 pacjentów z platynowrażliwym, nawrotowym surowiczym lub endometrialnym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania (randomizacja w stosunku 2:1: 196 pacjentów w grupie olaparybu i 99 pacjentów w grupie placebo), którzy uzyskali odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali dwa lub więcej schematów zawierających związki platyny i u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematów bezpośrednio poprzedzających randomizację. U wszystkich pacjentów potwierdzono występowanie mutacji germinalnej BRCA1/2 (g BRCA1/2m ) przed przystąpieniem do badania. Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi przy użyciu testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu dostępnego lokalnie. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 4,7% (14/295) zrandomizowanych pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 56 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u >80% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (>90%), typ endometrialny zgłaszano u 6% pacjentów. W grupie leczonej olaparybem 55% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 45% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. W grupie placebo 61% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 39% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (81%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4. Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił >12 miesięcy u 60% pacjentów i >6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 47% pacjentów i częściowa u 53% pacjentów.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących olaparyb i placebo odpowiednio 17% i 20% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; oraz HRQoL. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez badacza w przypadku olaparybu w porównaniu z placebo przy HR=0,30 (95% CI 0,22-0,41; p<0,0001; mediana 19,1 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Ocena PFS dokonana przez badacza została potwierdzona przez zaślepioną niezależną centralną ocenę radiologiczną PFS (HR 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; mediana 30,2 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 5,5 miesiąca w przypadku placebo). Po 2 latach u 43% pacjentów leczonych olaparybem nie nastąpiła progresja choroby w porównaniu z zaledwie 15% pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 4 i na Rycinie 3 przedstawiono podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2. Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
PFS (63% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	19,1 (16,3-25,7)	5,5 (5,2-5,8)
HR (95% CI) a	0,30 (0,22-0,41)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a HR= Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny jako współzmienne. bd dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI – Confidence interval, przedział ufności. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 3 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (63% zdarzeń – ocena badacza)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) - - - - - - - - - Placebo bd Olaparyb 300 mg bd Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

196	182	156	134	118	104	89	82	32	29	3	2	0	Olaparyb 300 mg bd
99	70	37	22	18	17	14	12	7	6	0	0	0	Placebo bd

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bd = dwa razy na dobę; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby W analizie końcowej OS (61% zdarzeń) HR wyniósł 0,74 (95% CI 0,54-1,00; p=0,0537; mediana 51,7 miesiąca dla olaparybu w por. z 38,8 miesiąca dla placebo), a wartość ta nie osiągnęła znamienności statystycznej. Drugorzędowe punkty końcowe TFST i PFS2 wykazywały utrzymującą się i statystycznie znamienną poprawę po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące OS, TFST i PFS2 przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 4. Tabela 5 Podsumowanie wyników dotyczących najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m uczestniczących w badaniu SOLO2

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
TFST (71% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczbapacjentów (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	27,4 (22,6-31,1)	7,2 (6,3-8,5)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg tabletki bd	Placebo
OS (61% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
HR (95% CI) a	0,74 (0,54-1,00)
Wartość p* (test dwustronny)	p=0,0537
HR (95% CI) a	0,37 (0,28-0,48)
Wartość p (test dwustronny)	p<0,0001
PFS2 (40% zdarzeń)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Mediana czasu (miesiące) (95%CI)	NR (24,1-NR)	18,4 (15,4-22,8)
HR (95% CI) a	0,50 (0,34-0,72)
Wartość p (test dwustronny)	p=0,0002

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Bez kontroli dla wielokrotności porównań. a HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa uwzględniającego odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię związkami platyny (CR lub PR) oraz czas do progresji choroby (>6-12 miesięcy i >12 miesięcy) po przedostatniej chemioterapii opartej na pochodnych platyny, jako współzmienne. bd = dwa razy na dobę; NR = Not reached, nie osiągnięto; CI – Confidence interval, przedział ufności; PFS2 = Time from randomisation to second progression or death, czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Rycina 4 Badanie SOLO2: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) według Kaplana-Meiera u pacjentów z rakiem jajnika PSR g BRCA1/2m (61% zdarzeń)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzenia Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku : Olaparyb 300mg dwa razy na dobę, tabletka Placebo dwa razy na dobę, tabletka Wśród pacjentów, którzy weszli do badania z chorobą mierzalną (obecność zmiany docelowej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu) osiągnięto 41% odsetek odpowiedzi obiektywnych w grupie otrzymującej produkt Lynparza w porównaniu z 17% w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych produktem Lynparza, u których w chwili wejścia do badania występowała potwierdzona choroba (obecność zmian docelowych lub zmian niebędących zmianami docelowymi w chwili rozpoczynania udziału w badaniu), odpowiedź całkowita wystąpiła u 15,0% pacjentów w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo. W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19,4 miesiąca w grupie olaparybu i 5,6 miesiąca w grupie placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu wynoszącą 300 mg dwa razy na dobę. Częstość przerwania podawania leku, zmniejszenia dawki lub odstawienia leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 45,1%, 25,1% i 10,8%. Przerwanie podawania leku występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia, a zmniejszenie dawki – w pierwszych 3-6 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były niedokrwistość, nudności i wymioty. Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy między pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako zmiana we wskaźniku TOI w punktacji FACT-O od stanu wyjściowego. Badanie Study 19 (D0810C00019) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu jako terapii podtrzymującej w leczeniu pacjentów z platynowrażliwym nawrotowym (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

platinum-sensitive relapsed, PSR ) rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po leczeniu dwoma lub większą liczbą schematów zawierających związki platyny, były badane w dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy II z porównaniem względem placebo (badanie Study 19). W badaniu porównywano skuteczność leczenia podtrzymującego produktem Lynparza przyjmowanym do czasu progresji choroby z leczeniem placebo u 265 pacjentów (136 w grupie otrzymującej olaparyb i 129 w grupie placebo) z PSR, surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, u których uzyskano uprzednio odpowiedź (CR lub PR) na chemioterapię na opartą na pochodnych platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS określany na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności stanowiły: OS, wskaźnik (odsetek) kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR ) definiowany jako suma odsetków CR, PR i SD (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable disease , stabilizacja choroby), jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL ), a także objawy związane z chorobą. Przeprowadzono również analizy zwiadowcze dotyczące TFST i TSST. Do badania włączono pacjentów, u których nawrót choroby wystąpił po >6 miesiącach od ukończenia przedostatniej chemioterapii opartej na związkach platyny. Włączenie do badania nie wymagało potwierdzenia obecności mutacji BRCA1/2 (u niektórych pacjentów obecność mutacji BRCA została określona retrospektywnie). Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać olaparybu lub innego inhibitora PARP. Dozwolone było wcześniejsze leczenie bewacyzumabem, z wyjątkiem sytuacji, gdy wchodził on w skład schematu bezpośrednio poprzedzającego randomizację. Ponowne leczenie olaparybem nie było dozwolone po wystąpieniu progresji w trakcie stosowania olaparybu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje BRCA1/2 zostały wykryte na podstawie badania mutacji germinalnej we krwi z użyciem testu wykonywanego lokalnie lub testu wykonywanego centralnie w laboratorium Myriad bądź na podstawie badania próbki guza z użyciem testu wykonywanego przez Foundation Medicine. Duże rearanżacje w genach BRCA1/2 wykryto u 7,4% (10/136) zrandomizowanych pacjentów. Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były na ogół dobrze wyważone między grupą olaparybu a grupą placebo. Mediana wieku wyniosła 59 lat w obu grupach. Rak jajnika był guzem pierwotnym u 86% pacjentów. W grupie olaparybu 44% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 56% otrzymało 3 lub więcej linie leczenia. W grupie placebo 49% pacjentów otrzymało wcześniej tylko 2 linie leczenia, a 51% otrzymało 3 lub więcej linii leczenia. U większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (77%), nie ma danych dotyczących pacjentów ze stanem sprawności 2 do 4.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres wolny od leczenia pochodnymi platyny wynosił > 12 miesięcy u 60% pacjentów i 6-12 miesięcy u 40% pacjentów. Odpowiedź na wcześniejszą chemioterapię pochodnymi platyny była całkowita u 45% pacjentów i częściowa u 55% pacjentów. W grupach olaparybu i placebo odpowiednio 6% i 5% pacjentów było wcześniej leczonych bewacyzumabem. Badanie osiągnęło swój główny cel wykazując statystycznie istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) w przypadku stosowania leczenia olaparybem w porównaniu z placebo w populacji ogólnej, przy HR=0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,00001; mediana 8,4 miesiąca w przypadku olaparybu w por. z 4,8 miesiąca w przypadku placebo). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.) współczynnik ryzyka przy 79% zdarzeń porównujący olaparyb z placebo wyniósł 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [nie osiągnął określonego wcześniej poziomu istotności wynoszącego <0,0095]; mediana 29,8 miesiąca w przypadku olaparybu w porównaniu z 27,8 miesiąca w przypadku placebo).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej olaparybem 23,5% (n=32/136) pacjentów kontynuowało leczenie przez  2 lata w porównaniu z 3,9% (n=5/128) pacjentów otrzymujących placebo. Mimo ograniczonej liczby pacjentów, 13,2% pacjentów z grupy leczonej olaparybem kontynuowało leczenie przez  5 lat w porównaniu z 0,8% (n=1/128) pacjentów z grupy placebo. Zaplanowana a priori analiza w podgrupach zidentyfikowała pacjentów z rakiem jajnika z mutacją BRCA1/2 (n=136; 51,3%, w tym u 20 pacjentów zidentyfikowano somatyczne mutacje BRCA1/2 w guzie nowotworowym) jako podgrupę, która odniosła największe korzyści kliniczne z leczenia podtrzymującego olaparybem w monoterapii. Korzyść obserwowano również u pacjentów z BRCA1/2 typu dzikiego/wariantami o niepewnym znaczeniu ( BRCA1/2 wt/ VUS), choć była ona mniejsza. Nie przyjęto żadnej strategii wielokrotnego testowania wykonywanego w ramach analiz podgrup.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące głównego celu badania uzyskane w badaniu Study 19 u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS zostały przedstawione w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 5 oraz na Rycinie 5. Tabela 6 Podsumowanie wyników dotyczących głównego celu badania uzyskanych w badaniu Study 19 u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Pacjenci z mutacją BRCA1/2	BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
PFS – Data zakończenia zbierania danych 30 czerwca 2010 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	8,4(7,4-11,5)	4,8(4,0-5,5)	11,2(8,3-NR)	4,3(3,0-5,4)	7,4(5,5-10,3)	5,5(3,7-5,6)
HR (95% CI) b	0,35 (0,25-0,49)		0,18 (0,10–0,31)	0,54 (0,34-0,85)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00745

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby; CI = Confidence interval, przedział ufności; NR = Not reached, nie osiągnięto. Odsetek pacjentów bez zdarzenia Rycina 5 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (58% zdarzeń – ocena badacza), zakończenie zbierania danych 30 czerwca 2010 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

136	106	53	24	7	0	Olaparyb
129	72	24	7	1	0	Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; PFS = Progression-free survival, czas przeżycia wolnego od progresji choroby Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19 przedstawiono w Tabeli 6, a dane dotyczące wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu Study 19 zostały przedstawione w Tabeli 7 oraz na Rycinie 6. Tabela 7 Podsumowanie najważniejszych drugorzędowych celów badania u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów z rakiem jajnika PSR z mutacją BRCA1/2 i z BRCA1/2 wt /VUS uzyskanych w badaniu Study 19

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjencia	Z mutacją BRCA1/2	Z BRCA1/2 wt/VUS
	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo	Olaparyb	Placebo
OS – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	29,8(26,9-35,7)	27,8(24,9-33,7)	34,9(29,2-54,6)	30,2(23,1-40,7)	24,5(19,8-35,0)	26,6(23,1-32,5)
HR (95% CI) b	0,73 (0,55–0,95)	0,62 (0,42–0,93)	0,84 (0,57-1,25)
Wartość p (test 2- stronny)	p=0,02138		p=0,02140		p=0,39749
TFST – Zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	106:136(78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	13,3(11,3-15,7)	6,7(5,7-8,2)	15,6(11,9-28,2)	6,2(5,3-9,2)	12,9(7,8-15,3)	6,9(5,7-9,3)
HR (95% CI) b	0,39 (0,30–0,52)	0,33 (0,22-0,49)	0,45 (0,30-0,66)
Wartość p (test 2- stronny)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00006

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przyjęto żadnej strategii w wielokrotnych badaniach wykonywanych w ramach analiz podgrup lub w odniesieniu do analizy TFST u wszystkich pacjentów. a Na grupę wszystkich pacjentów składają się następujące podgrupy: pacjenci z mutacją BRCA1/2 , pacjenci z BRCA1/2 wt /VUS i pacjenci z nieznanym statusem BRCA1/2 (11 pacjentów z nieznanym statusem, nieuwzględnionych w tabeli jako oddzielna podgrupa). b HR = Hazard Ratio, współczynnik ryzyka. Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analiza została przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, z uwzględnieniem czynników: rodzaju leczenia, pochodzenia etnicznego; wrażliwości na związki platyny i odpowiedzi na ostatnią terapię związkami platyny. c W przybliżeniu jedna czwarta pacjentów otrzymujących placebo w podgrupie pacjentów z mutacją BRCA (14/62; 22,6%) otrzymywała następnie inhibitor PARP.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego; CI = Confidence interval, przedział ufności; TFST = Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death, czas od randomizacji do rozpoczęcia pierwszej kolejnej terapii lub zgonu. Odsetek żyjących pacjentów Rycina 6 Badanie Study 19: Krzywa czasu przeżycia całkowitego (OS) wg Kaplana-Meiera w całej analizowanej grupie (FAS) (79% zdarzeń), zakończenie zbierania danych 9 maja 2016 r.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące) --------------Placebo Olaparyb Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb

Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS = Full analysis set, cała analizowana grupa; OS = Overall survival, czas przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania analizy PFS mediana czasu trwania leczenia wynosiła 8 miesięcy w grupie olaparybu i 4 miesiące w grupie placebo. Większość pacjentów kontynuowała leczenie początkową dawką olaparybu. Częstość przerwania leczenia, zmniejszenia dawki leku i zakończenia podawania leku z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła odpowiednio 34,6%, 25,7% i 5,9%. Przerwanie podawania leku i zmniejszenie dawki występowało najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi skutkującymi przerwaniem leczenia lub zmniejszeniem dawki były nudności, niedokrwistość, wymioty, neutropenia i uczucie zmęczenia. Częstość występowania niedokrwistości jako działania niepożądanego wyniosła 22,8% (7,4% w stopniu ≥3 wg CTCAE).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) wskazują na brak różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi olaparybem a placebo ocenianej jako odsetki poprawy i pogorszenia we wskaźniku TOI i całkowitym wyniku punktacji FACT-O. Badanie OPINION OPINION, badanie fazy IIIb, jednoramienne, wieloośrodkowe, oceniające olaparyb, w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z rakiem jajnika PSR, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej po 2 lub więcej liniach chemioterapii opartych na związkach platyny, u których nie występowała znana patogenna lub prawdopodobnie patogenna mutacja g BRCA . Do badania włączono pacjentów, u których uzyskano odpowiedź (CR lub PR) po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny. Łącznie do badania włączono 279 pacjentów, którzy w tym badaniu otrzymywali terapię olaparybem do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie badań centralnych 90,7% zostało potwierdzonych statusem bez g BRCA m, dodatkowo 9,7% zostało zidentyfikowanych jako s BRCA m. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza PFS zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Drugorzędowe punkty końcowe zawierały OS. Olaparyb stosowany w terapii podtrzymującej wykazuje kliniczną aktywność u pacjentek z rakiem jajnika PSR bez g BRCA m. W analizie końcowej przeżycia całkowitego (DCO 17 września 2021 r.), dojrzałość danych OS wynosiła 52,3%. Podsumowanie wyników dla pierwszorzędowego punktu PFS i drugorzędowego punktu OS u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Podsumowanie najważniejszych punktów końcowych u pacjentów bez g BRCA m z rakiem jajnika PSR w badaniu OPINION

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb tabletki 300 mg bd
PFS (75% zdarzeń) (DCO 2 października 2020)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	210: 279 (75,3)
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	9,2 (7,6; 10,9)
OS (52,3% zdarzeń) (DCO 17 września 2021)
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	146: 279 (52,3)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	32,7 (29,5; 35,3)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obliczono za pomocą modelu Kaplana-Meiera. Przedziały ufności dla mediany PFS i OS wyznaczono na podstawie metody Brookmeyer Crowley. bd - dwa razy na dobę; PFS - przeżycie bez progresji choroby; OS – przeżycie całkowite; DCO - zakończenie zbierania danych; CI - przedział ufności Pierwsza linia leczenia podtrzymującego w HRD-dodatnim zaawansowanym raku jajnika Badanie PAOLA-1 PAOLA-1 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lynparza (300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg masy ciała podawane raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej) z placebo w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu podtrzymującym zaawansowanego ( III-IV stopień wg klasyfikacji FIGO) nabłonkowego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

high grade ), raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej po pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Leczenie bewacyzumabem trwało łącznie do 15 miesięcy/22 cykli, z uwzględnieniem okresu, w którym lek był podawany z chemioterapią oraz jako leczenie podtrzymujące. W badaniu - randomizacji poddano 806 pacjentów (randomizacja w stosunku 2:1; 537 pacjentów w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab: 269 pacjentów w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab), u których nie stwierdzano dowodów na występowanie choroby (NED) w wyniku całkowitej resekcji chirurgicznej lub którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (CR) lub odpowiedź częściową (PR) po ukończeniu chemioterapii pierwszej linii opartej na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem. Pacjenci otrzymali co najmniej 4 i maksymalnie 9 cykli, przy czym większość (63%) otrzymała 6 cykli chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie i taksanie, w tym minimum 2 cykle bewacyzumabu w połączeniu z 3 ostatnimi cyklami chemioterapii.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli bewacyzumabu przed randomizacją wynosiła 5. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała wynik leczenia pierwszego rzutu (czas i wynik zabiegu cytoredukcji oraz odpowiedź na chemioterapię opartą na związkach platyny) oraz obecność lub brak t BRCA m, stwierdzane w prospektywnym badaniu wykonywanym lokalnie. Pacjenci kontynuowali leczenie podtrzymujące bewacyzumabem i rozpoczęli leczenie produktem Lynparza po minimum 3 tygodniach oraz maksymalnie po 9 tygodniach od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii. Leczenie produktem Lynparza było kontynuowane do wystąpienia progresji choroby podstawowej, niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub przez okres do 2 lat. Pacjenci, którzy w opinii lekarza prowadzącego mogli odnieść korzyść z dalszego leczenia mogli kontynuować je powyżej 2 lat.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone pomiędzy obydwoma ramionami w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT) oraz w podgrupach wyodrębnionych na podstawie biomarkerów: t BRCA (zdefiniowane prospektywnie i retrospektywnie), status GIS i HRD (zdefiniowany w tym badaniu przez połączenie obu biomarkerów, tj. GIS oraz t BRCA ). Mediana wieku pacjentów wyniosła ogółem 61 lat. U większości pacjentów w obu grupach terapeutycznych stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (70%). Rak jajnika był nowotworem pierwotnym u 86% pacjentów. Najczęstszym typem histologicznym był rak surowiczy (96%) i endometrioidalny, który zgłaszano u 2% pacjentów. U większości osób rozpoznano raka w stopniu IIIC wg klasyfikacji FIGO (63%). Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej terapię pierwszego rzutu opartą na związkach platyny w skojarzeniu z bewacyzumabem.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik leczenia chirurgicznego nie ograniczał włączania pacjentów do badania: u 63% wykonano całkowitą cytoredukcję podczas pierwotnego zabiegu lub podczas cytoredukcji odroczonej, a u 37% stwierdzono chorobę resztkową w badaniu makroskopowym. U 30% pacjentów w obu ramionach badania status mutacji t BRCA m był znany podczas screeningu do badania. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów z podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów były spójne z analogicznymi parametrami w populacji ITT. W podgrupie HRD-dodatniej 65% pacjentów miało wykonaną całkowitą cytoredukcję, a u 35% pacjentów miało resztkową chorobę makroskopową. W ogólnej populacji pacjentów włączonych do badania 30% pacjentów w obu grupach miało potwierdzoną mutację t BRCA m (mutacja patogenna) w czasie screeningu do badania, testem wykonanym lokalnie, dla 4% pacjentów status BRCA m był nieznany.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Retrospektywną analizę dostępnych próbek klinicznych przeprowadzono u 97% pacjentów w celu potwierdzenia statusu t BRCA m i zbadania wyniku niestabilności genomu, jak opisano powyżej. Wśród pacjentów bez t BRCA m, 29% (19% całej populacji) miało pozytywny GIS wstępnie zdefiniowany w tym badaniu jako wskaźnik złożony ≥42. Po połączeniu wyników dla statusu t BRCA m i dodatniego GIS, pacjenci HRD-dodatni, HRD-ujemni i o nieznanym statusie HRD w guzie stanowili odpowiednio 48%, 34% i 18% całej populacji pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), definiowany jako czas od randomizacji do progresji określany na podstawie oceny badacza przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1, lub do zgonu.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas od randomizacji do drugiej progresji lub zgonu (PFS2), przeżycie całkowite (OS), czas od randomizacji do pierwszej kolejnej terapii przeciwnowotworowej lub zgonu (TFST) oraz jakość życia warunkowana stanem zdrowia (ang. health related quality of life, HRQoL). U pacjentów dokonywano oceny guza według kryteriów RECIST 1.1 na początku badania i co 24 tygodnie (TK/MRI po 12 tygodniach w przypadku progresji klinicznej lub progresji CA 125) przez okres do 42 miesięcy lub do wystąpienia obiektywnej progresji choroby stwierdzanej w badaniach obrazowych. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,59, 95% CI 0,49-0,72, p<0,0001 przy medianie PFS wynoszącej 22,1 miesiąca w grupie olaparybu/bewacyzumabu w porównaniu z 16,6 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumabu).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były spójne z analizą PFS przeprowadzoną przez BICR. Jednakże największe korzyści odnieśli pacjenci z dodatnim biomarkerem (t BRCA m, GIS, HRD dodatni, zdefiniowany jako t BRCA m i/lub GIS dodatni). W analizie końcowej (zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r., dojrzałość danych 53%) w całej populacji stwierdzono statystycznie znamienną poprawę w zakresie PFS2 (HR 0,78; 95% CI 0,64-0,95, p=0,0125 mediana 36,5 miesiąca w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z 32,6 miesiąca w grupie leczonej placebo/bewacyzumabem). W analizie końcowej OS (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) u pacjentów HRD- dodatnich (t BRCA m i/lub GIS) zaobserwowano nieistotną statystycznie poprawę OS w grupie leczonej olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo/bewacyzumab (patrz Tabela 9).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie t BRCA m jako zrandomizowanej podgrupie (241/806 pacjentów) mediana PFS w grupie olaparybu/bewacyzumabu wynosiła 37,2 miesiąca w porównaniu z 22,0 miesiąca w grupie placebo/bewacyzumab (HR=0,34, 95% CI 0,23, 0,51). W analizie końcowej przeżycia całkowitego (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) w grupie t BRCA m zaobserwowano nieistotną statystycznie redukcję ryzyka zgonu dla leczenia olaparybem/bewacyzumabem w porównaniu z leczeniem placebo/bewacyzumabem (HR 0,63; 95% CI 0,41; 0,97). Wyniki dotyczące skuteczności w innych analizach podgrup wyodrębnionych na podstawie biomarkerów na podstawie retrospektywnie przeanalizowanych próbek guza przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie najważniejszych wyników w badaniu PAOLA-1 dotyczących skuteczności u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika i dodatnim statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), definiowanym poprzez t BRCA m, i/lub GIS

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	tBRCAm*, c(n=235)	GIS dodatni (HRD dodatni z wyłączeniem tBRCAm)*, d(n=152)	HRD dodatni* (n=387)
	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzuma b	Olaparyb/ bewacyzuma b	Placebo/ bewacyzumab
PFS, ocena badacza (46% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2019 r.a
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	52:77 (68)	43:97 (44)	40:55 (73)	87:255 (34)	92:132 (70)
Mediana czasu (miesiące)	37.2	18.8	28.1	16.6	37.2	17.7
HR (95%) CIb	0.28 (0.19, 0.42)	0.43 (0.28, 0.66)	0.33 (0.25, 0.45)
PFS2 (40% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	44:158 (28)	37:77 (48)	41:97 (42)	33:55 (60)	85:255 (33)	70:132 (53)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu (miesiące)	NR	42.2	50.3	30.1	50.3	35.4
HR (95%) CIb	0.53 (0.34, 0.82)	0.60 (0.38, 0.96)	0.56 (0.41, 0.77)
Analiza końcowa OS (42% zdarzeń) Zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	49:158(31,0)	37:77 (48,1)	44:97 (45,4)	32:55 (58,2)	93:255(36,5)	69:132 (52,3)
Mediana czasu (miesiące)	75,2	66,9	NR	52,0	75,2	57,3
HR (95%) CIb	0.57 (0.37, 0,88)	0,71 (0.45, 1.13)	0.62 (0.45, 0,85)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wstępnie zaplanowana podgrupa a Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera, odsetek pacjentów bez progresji choroby po 12 i 24 miesiącach wyniósł 89% i 66% w grupie otrzymującej olaparyb/bewacyzumab w porównaniu z 71% i 29% w grupie otrzymującej placebo/bewacyzumab. b Wartość <1 przemawia na korzyść olaparybu. Analizę przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według wyniku leczenia pierwszego rzutu podczas przesiewu i wyniku badania laboratoryjnego na obecność t BRCA podczas przesiewu. c obecność t BRCA na podstawie Myriad d Status HRD-dodatni z wyłączeniem t BRCA m definiowano jako wskaźnik niestabilności genomu (GIS) według Myriad ≥42 (wcześniej określony punkt odcięcia) CI Przedział ufności; HR Współczynnik ryzyka; NR nie osiągnięto Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 7 Badanie PAOLA-1: wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS u pacjentów z zaawansowanym rakiem jajnika zdefiniowanym jako HRD-dodatni w badaniu PAOLA-1 (46% zdarzeń – na podstawie oceny badacza) Olaparib + bevacizumab Placebo + bevacizumab Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez zdarzeń Rycina 8 Badanie PAOLA-1: Wykres Kaplana-Meiera, Przeżycie całkowite w analizie końcowej u pacjentów HRD-dodatnich (w tym t BRCA m) (zakończenie zbierania danych 22 marca 2022 r.) Czas od randomizacji (miesiące) Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb + bewacyzumab Placebo + bewacyzumab

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA OlympiA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z dziedzicznymi mutacjami BRCA1/2 i HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka, którzy ukończyli radykalne leczenie miejscowe i chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową analizowano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (OlympiA). Pacjenci musieli wcześniej ukończyć co najmniej 6 cykli chemioterapii neoadjuwantowej lub adjuwantowej zawierającej antracykliny, taksany lub obie te substancje. Dozwolone było wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu wcześniej występującego nowotworu złośliwego (np. jajnika) bądź jako leczenie adjuwantowe lub neoadjuwantowe raka piersi.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka definiowano następująco:  pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię neoadjuwantową: pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ang. triple negative breast cancer, TNBC) lub rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, u których występował resztkowy inwazyjny rak w piersi i (lub) w usuniętych węzłach chłonnych (niecałkowita odpowiedź histopatologiczna) w momencie przeprowadzania operacji chirurgicznej. Ponadto, pacjenci z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych musieli uzyskać wynik CPS&EG ≥ 3 ustalony w oparciu o ocenę stopnia klinicznego zaawansowania choroby przed leczeniem i ocenę histopatologicznego zaawansowania choroby po leczeniu (CPS), obecność receptorów estrogenowych i stopień złośliwości histologicznej, zgodnie z wymogami podanymi w Tabeli 10.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10 Wymagania kwalifikacji do badania ustalane na podstawie punktacji dotyczącej stopnia zaawansowania wczesnego raka piersi, obecności receptorów i stopnia złośliwości*

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zaawansowania/cecha	Punkty
Stopień zaawansowania klinicznego(przed leczeniem)	I/IIA	0
IIB/IIIA	1
IIIB/IIIC	2
Stopień zaawansowania histopatologicznego(po leczeniu)	0/I	0
IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
IIIC	2
Obecność receptorów	ER-dodatni	0
ER-ujemny	1
Stopień atypii jądrowej	Atypia jądrowa stopnia 1-2	0
Atypia jądrowa stopnia 3	1

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych wynik całkowity musiał być ≥3. • pacjenci, którzy otrzymali uprzednio chemioterapię adjuwantową: u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) musiała wcześniej występować choroba z zajęciem węzłów lub bez zajęcia węzłów, a guz pierwotny musiał mieć ≥2 cm; u pacjentów HR-dodatnich, HER2-ujemnych musiało wcześniej występować zajęcie ≥4 węzłów chłonnych potwierdzone badaniem histopatologicznym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej olaparyb w dawce 300 mg (2 tabletki po 150 mg) dwa razy na dobę (n=921) lub placebo (n=915). Randomizację poddano stratyfikacji uwzględniającej obecność receptorów hormonalnych (HR-dodatni/ HER2- ujemny w porównaniu z TNBC), wcześniej stosowaną chemioterapię neoadjuwantową lub adjuwantową oraz wcześniejsze stosowanie związków platyny w leczeniu obecnie występującego raka piersi (tak lub nie).

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano przez maksymalnie 1 rok lub do wystąpienia nawrotu choroby bądź do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci z guzami HR- dodatnimi również otrzymywali terapię hormonalną. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (ang. invasive disease free survival, IDFS), definiowany jako czas od randomizacji do daty pierwszego nawrotu, przy czym nawrót definiowano jako inwazyjna lokoregionalna wznowa odległa, wznowa odległa, inwazyjny rak drugiej piersi, nowy nowotwór złośliwy lub zgon z dowolnej przyczyny. Drugorzędowe cele badania obejmowały OS, czas przeżycia wolny od choroby odległej (ang. distant disease free survival [DDFS] definiowany jako czas od randomizacji do wystąpienia dowodów na pierwszą odległą wznowę raka piersi), częstość występowania nowych pierwotnych nowotworów złośliwych drugiej piersi (inwazyjnych lub nieinwazyjnych), nowy pierwotny rak jajnika, nowy pierwotny rak jajowodu i nowy pierwotny rak otrzewnej oraz wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów (ang.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

patient reported outcomes, PRO) przy użyciu kwestionariuszy FACIT-Fatigue i EORTC QLQ-C30. Spełnianie kryteriów kwalifikacji pacjenta do badania ustalono na podstawie testu g BRCA wykonanego centralnie w laboratorium Myriad lub wykonanego lokalnie, jeśli był dostępny. Od pacjentów włączonych na podstawie lokalnie wykonanego testu g BRCA pobierano próbkę do retrospektywnego badania potwierdzającego. Spośród 1 836 pacjentów włączonych do badania OlympiA u 1 623 potwierdzono występowanie g BRCA m w teście wykonywanym centralnie, prospektywnie lub retrospektywnie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów były dobrze wyważone między dwiema grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 42 lata. Sześćdziesiąt siedem procent (67%) pacjentów stanowili biali, 29% - Azjaci, a 2,6% osoby rasy czarnej. W grupie olaparybu było dwóch mężczyzn (0,2%), a w grupie placebo - czterech (0,4%). Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentek było w wieku przedmenopauzalnym.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 89% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 11% stan sprawności według ECOG wyniósł 1. U 82% pacjentów występował TNBC, a u 18% - nowotwór HR-dodatni. Pięćdziesiąt procent (50%) pacjentów otrzymało wcześniej chemioterapię neoadjuwantową, a 50% otrzymało wcześniej chemioterapię adjuwantową. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) pacjentów otrzymało antracykliny i taksany. Łącznie 26% pacjentów otrzymało wcześniej związki platyny z powodu raka piersi. W grupie olaparybu i w grupie placebo odpowiednio 87% i 92% pacjentów z chorobą HR-dodatnią otrzymywało jednocześnie terapię hormonalną. Ogółem 89,5% pacjentów z HR-dodatnim otrzymywało leczenie hormonalne, które obejmowało letrozol (23,7%), tamoksyfen (40,9%), anastrozol (17,2%) lub eksemestan (14,8%). Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy wykazując statystycznie istotną poprawę IDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 284 pacjentów wystąpiły zdarzenia IDFS, co odpowiadało 12% pacjentów w grupie olaparybu (wznowa odległa 8%, wznowa loko-regionalna 1,4%, inwazyjny rak drugiej piersi 0,9%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 1,2%, zgon 0,2%) i 20% pacjentów w grupie placebo (wznowa odległa 13%, wznowa loko-regionalna 2,7%, inwazyjny rak drugiej piersi 1,3%, drugi pierwotny nowotwór złośliwy niebędący rakiem piersi 2,3%, zgon 0%). Tu również obserwowano statystycznie znamienną poprawę DDFS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. W kolejnej planowanej analizie OS obserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w grupie olaparybu w porównaniu z grupą placebo. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie FAS przedstawiono w Tabeli 11 oraz na Rycinie 9 i 10. Tabela 11 Wyniki dotyczące skuteczności leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Olaparyb 300 mg bd(N=921)

Placebo(N=915)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IDFS (15% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	106:921 (12)	178:915 (20)
HR (99,5% CI)a	0,58 (0,41; 0,82)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000073
Odsetek (95% CI) pacjentów bez choroby inwazyjnej po 3 latachc	86 (83, 88)	77 (74, 80)
DDFS (13% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 27 marca 2020 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	89:921 (10)	152:915 (17)
HR (99,5% CI)a	0,57 (0,39; 0,83)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0000257
Odsetek (95% CI) pacjentów bez chorobyodległej po 3 latachc	88 (85, 90)	80 (77, 83)
OS (10% zdarzeń) – data zakończenia zbierania danych: 12 lipca 2021 r.
Liczba zdarzeń: Całkowita liczba pacjentów (%)	75:921 (8)	109:915 (12)
HR (98,5% CI)a	0,68 (0,47; 0,97)
Wartość p (test dwustronny)b	0,0091
Odsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 3 latachcOdsetek (95% CI) pacjentów żyjących po 4 latachc	93 (91, 94)90 (87, 92)	89 (87, 91)86 (84, 89)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko po zastosowaniu olaparybu w porównaniu z placebo. b Wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją. c Odsetki wyliczono za pomocą estymatorów KM. bd = dwa razy na dobę; CI = przedział ufności; DDFS = czas przeżycia wolny od choroby odległej; IDFS = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; KM = Kaplana-Meiera; OS = czas przeżycia całkowitego. Olaparyb Placebo Miesiące od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku: Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących i wolnych od choroby inwazyjnej Rycina 9 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający IDFS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Olaparyb Placebo Liczba pacjentów podlegających ryzyku Miesiące od randomizacji (miesiące) Olaparyb 300 mg bd Placebo

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów żyjących Rycina 10 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS po zastosowaniu leczenia adjuwantowego pacjentów z wczesnym rakiem piersi wysokiego ryzyka z dziedziczną mutacją BRCA w badaniu OlympiA Rozsiany HER-2 ujemny rak piersi z mutacją g BRCA1/2 OlympiAD (badanie D0819C00003) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność olaparybu u pacjentów z mutacjami g BRCA1/2 , u których występował HER2-ujemny rozsiany rak piersi były oceniane w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną (OlympiAD). W tym badaniu 302 pacjentów z udokumentowaną patogenną lub prawdopodobnie patogenną mutacją gBRCA zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Lynparza (w dawce 300 mg [2 tabletki po 150 mg] dwa razy na dobę) lub do grupy otrzymującej chemioterapię wybraną przez lekarza (kapecytabina 42%, erybulina 17% lub winorelbina 35%) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów uwzględniała: wcześniejsze otrzymywanie schematów chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (tak/nie), obecność receptorów hormonalnych (HR) w porównaniu z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), wcześniejsze leczenie związkami platyny z powodu raka piersi (tak/nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez niezależny centralny zespół oceniający (BICR), na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS2, OS, odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) i HRQoL. Pacjenci musieli otrzymywać leczenie, które obejmowało stosowanie antracykliny - chyba że było ono przeciwwskazane - i taksanu w ramach terapii (neo)adjuwantowej lub z powodu choroby rozsianej. Pacjenci z guzami HR+ (ER i (lub) PgR-dodatnimi) musieli wcześniej otrzymać przynajmniej jedną linię leczenia hormonalnego (jako leczenie adjuwantowe lub z powodu choroby rozsianej) w trakcie którego musiało dojść do progresji choroby lub w opinii lekarza prowadzącego nie mogli oni kwalifikować się do terapii hormonalnej.

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsza terapia związkami platyny była dozwolona w leczeniu choroby rozsianej, pod warunkiem braku dowodów na progresję choroby w trakcie tego leczenia oraz w leczeniu (neo)adjuwantowym, pod warunkiem, że pacjent otrzymał ostatnią dawkę przynajmniej 12 miesięcy przed randomizacją. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP, w tym olaparybem nie było dozwolone. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były na ogół dobrze wyważone między grupą otrzymującą olaparyb a grupą kontrolną (patrz Tabela 12). Tabela 12 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd n=205	Chemioterapia n=97
Wiek - lata (mediana)	44	45
Płeć (%)
Kobiety	200 (98)	95 (98)
Mężczyźni	5 (2)	2 (2)
Rasa (%)
Biała	134 (65)	63 (65)
Żółta	66 (32)	28 (29)
Inna	5 (2)	6 (6)
Stan sprawności według ECOG (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Ogólna klasyfikacja choroby
Rozsiana	205 (100)	97 (100)
Miejscowo zaawansowana	0	0
Nowy rozsiany rak piersi (%)	26 (13)	12 (12)
Obecność receptorów hormonalnych (%)
HR+	103 (50)	49 (51)
TNBC	102 (50)	48 (50)
Typ mutacji gBRCA (%)
gBRCA1	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 i gBRCA2	4 (2)	0
≥2 lokalizacje przerzutów (%)	159 (78)	72 (74)
Lokalizacja przerzutów (%)
Tylko kości	16 (8)	6 (6)
Inne	189 (92)	91 (94)
Choroba mierzalna wg BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Progresja choroby w chwili randomizacji (%)	159 (78)	73 (75)
Liczba wcześniejszych linii chemioterapii z powodu rozsianego raka piersi (%)
0	68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Wcześniejsza terapia związkami platyny (%)	55 (27)	21 (22)
tylko w leczeniu (neo)adjuwantowym tylko w leczeniu choroby rozsianejw leczeniu (neo)adjuwantowym i z powodu choroby rozsianej	12 (6)40 (20)3 (1)	6 (6)14 (14)1 (1)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie antracykliną
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	169 (82)41 (20)	76 (78)16 (17)
Wcześniejsze leczenie taksanem
w terapii (neo)adjuwantowej z powodu choroby rozsianej	146 (71)107 (52)	66 (68)41 (42)
Wcześniejsze leczenie antracykliną i taksanem	204 (99,5)	96 (99)

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jako kolejną terapię 0,5% i 8% pacjentów otrzymało inhibitor PARP odpowiednio w grupie leczonej olaparybem i w grupie kontrolnej, odpowiednio 29% i 42% pacjentów otrzymało następnie terapię związkami platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności u pacjentów leczonych olaparybem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej (patrz Tabela 13 i Rycina 11). Tabela 13 Podsumowanie najważniejszych wyników dotyczących skuteczności otrzymanych u pacjentów z HER2-ujemnym rozsianym rakiem piersi z mutacją g BRCA1/2 w badaniu OlympiAD

CHPL leku Lynparza, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Olaparyb 300 mg bd	Chemioterapia
PFS (77% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	7,0 (5,7-8,3)	4,2 (2,8-4,3)
HR (95% CI)	0,58 (0,43-0,80)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0009
PFS2 (65% zdarzeń) - zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.b
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	12,8 (10,9-14,3)	9,4 (7,4-10,3)
HR (95% CI)	0,55 (0,39-0,77)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,0005
OS (64% zdarzeń) – zakończenie zbierania danych 25 września 2017 r.
Liczba zdarzeń: całkowita liczba pacjentów (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Mediana czasu (miesiące) (95% CI)	19,3 (17,2-21,6)c	17,1 (13,9-21,9)
HR (95% CI)	0,90 (0,66-1,23)
Wartość p (test 2-stronny)a	p=0,5131
Potwierdzony ORR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Liczba pacjentów z odpowiedzią obiektywną: Całkowita liczba pacjentów z chorobą mierzalną (%)	87: 167 (52)d	15:66 (23)d
95% CI	44,2-59,9	13,3-34,7
DOR – zakończenie zbierania danych 09 grudnia 2016 r.
Mediana, miesiące (95% CI)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)