Tagraksofusp

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELZONRIS 1 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji zawiera 1 mg tagraksofuspu. Każda fiolka zawiera 1 mg tagraksofuspu. Tagraksofusp jest białkiem fuzyjnym łączącym toksynę błoniczą z interleukiną-3 (IL-3), uzyskaną przy użyciu technologii rekombinacji DNA w Escherichia coli . Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 50 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji (koncentrat sterylny). Klarowny, bezbarwny płyn. W płynie może być obecne kilka białych do półprzezroczystych cząstek.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produktu ELZONRIS jest wskazany do monoterapii jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów dorosłych z nowotworem z blastycznych plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (ang. blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm – BPDCN ) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu ELZONRIS powinien być podawany pod nadzorem lekarza, który posiada doświadczenie w stosowaniu produktów przeciwnowotorowych. Na miejscu powinna być dostępna odpowiednia aparatura do resuscytacji. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 12 mcg/kg tagraksofuspu w postaci infuzji dożylnej podawanej przez 15 minut, raz na dobę, w dniach 1-5 21-dniowego cyklu. Okres podawania można wydłużyć z uwagi na opóźnienie dawkowania do 10 dnia cyklu. Leczenie należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4). Pierwszy cykl leczenia Pierwszy cykl stosowania produktu ELZONRIS powinien mieć miejsce w warunkach szpitalnych. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości lub zespołu przesączania włośniczkowego (patrz punkt 4.4) przez co najmniej 24 godziny po ostatniej infuzji.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kolejne cykle leczenia ProduktuELZONRIS może być podawany w warunkach szpitalnych lub w odpowiedniej placówce opieki ambulatoryjnej, wyposażonej w aparaturę do intensywnego monitorowania pacjentów poddawanych leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego. Premedykacja Pacjenci powinni zostać poddani premedykacji antagonistą receptora histaminowego H1 (np. chlorowodorkiem difenhydraminy), antagonistą receptora histaminowego H2, kortykosteroidem (np. 50 mg metyloprednizolonu dożylnie lub odpowiednikiem) oraz paracetamolem, około 60 minut przed rozpoczęciem infuzji (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki Należy monitorować parametry życiowe, stężenie albumin, transaminaz oraz kreatyniny przed przygotowaniem każdej dawki produktu ELZONRIS. Należy zapoznać się z Tabelą 1, gdzie zestawiono zalecane modyfikacje dawki, oraz Tabelą 2, zawierającą wytyczne postępowania w przypadku zespołu przesączania włośniczkowego (ang. capillary leak syndrome – CLS ).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W trakcie dawkowania należy często monitorować parametry życiowe. Tabela 1: Zalecane modyfikacje schematu dawkowania produktu ELZONRIS

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Parametr	Kryteria ciężkości	Modyfikacja dawki
Albumina w surowicy	Albumina w surowicy < 3,5 g/dl lubspadek o ≥ 0,5 g/dl od wartości pomiaru przed rozpoczęciem bieżącego cyklu	Patrz Wytyczne Postępowania przy CLS(Tabela 2)
Masa ciała	Przyrost masy ciała ≥ 1,5 kg w stosunkudo wagi przed leczeniem w poprzednim dniu leczenia	Patrz Wytyczne Postępowania przy CLS(Tabela 2)
Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferazaalaninowa (ALT)	Wzrost aktywności ALT lub AST > 5- krotności górnej granicy normy	Wstrzymać leczenie, dopóki zwiększenie aktywności transaminaz nie osiągnie ≤ 2,5- krotności górnej granicy normy.
Kreatynina w surowicy	Kreatynina w surowicy > 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) lub klirens kreatyniny< 60 ml/minutę	Wstrzymać leczenie, dopóki poziomkreatyniny w surowicy nie spadnie≤ 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) lub klirenskreatyniny nie wyniesie ≥ 60 ml/minutę.
Skurczowe ciśnieniekrwi	Skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub ≤ 80 mmHg	Wstrzymać leczenie, dopóki skurczowe ciśnienie krwi nie osiągnie wartości< 160 mmHg lub > 80 mmHg.
Częstość akcji serca	Częstość akcji serca ≥ 130 uderzeń/min lub ≤ 40 uderzeń/min	Wstrzymać leczenie, dopóki częstość akcji serca nie osiągnie wartości< 130 uderzeń/min lub > 40 uderzeń/min.
Temperatura ciała	Temperatura ciała ≥ 38 °C	Wstrzymać leczenie, dopóki temperatura ciała nie osiągnie wartości < 38 °C.
Reakcjenadwrażliwości	Łagodne lub umiarkowane	Wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia jakiejkolwiek łagodnej lub umiarkowanej reakcji nadwrażliwości. Wznowić podawanie produktu ELZONRIS stosując takie samotempo infuzji.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 2: Wytyczne postępowania przy CLS

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Czas wystąpieni a

Objaw przedmiotowy/podmiotow y CLS

Zalecane działanie

Postępowanie w zakresie dawkowania produktu ELZONRIS

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Przed pierwszą dawką produktu ELZONRISw cyklu 1	Poziom albuminy w surowicy < 3,2 g/dl	Podać produkt ELZONRIS, kiedy poziom albuminy w surowicy wyniesie ≥ 3.2 g/dl
W trakcie podawania dawek produktu ELZONRIS	Poziom albuminy w surowicy < 3,5 g/dl	Podawać 25 g albuminy dożylnie co 12 godzin (lub częściej, o ile to praktycznie możliwe) dopóki poziom albuminy w surowicy nie wyniesie ≥ 3,5 g/dl ORAZ nie będzie zmniejszony o≥ 0,5 g/dl w stosunku do wartości pomiaru przed rozpoczęciem dawkowania w bieżącym cyklu.	Wstrzymać dawkowanie do momentu ustąpienia odnośnego objawu przedmiotowego/podmiotoweg o CLS 1
Spadek poziomu albuminy w surowicy o ≥ 0,5 g/dl w stosunku do wartości pomiaru albuminy przed rozpoczęciem dawkowania produktu ELZONRIS wbieżącym cyklu
Przyrost masy ciała przed podaniem dawki o ≥ 1,5 kg w stosunku do wagi przed podaniem dawki z poprzedniego dnia	Podawać 25 g albuminy dożylnie (co 12 godzin lub częściej, o ile to praktycznie możliwe), oraz regulować poziom płynów zgodnie ze wskazaniem klinicznym (np. na ogół stosując dożylnie płyny i wazokonstryktory u pacjentów z niedociśnieniem, oraz diuretyki u pacjenta z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem), dopóki nie nastąpi zmniejszenie przyrostu masy ciała (tj. przyrost nie będzie wynosił ≥ 1,5 kg powyżej wartości pomiaru masy ciała przed podaniemdawki w dniu poprzednim).
Obrzęk, przeładowanie płynami i/lub niedociśnienie	Podawać 25 g albuminy dożylnie (co 12 godzin lub częściej, o ile to praktycznie możliwe), dopóki poziom albuminy w surowicy nie wyniesie ≥ 3,5 g/dl.Podać 1 mg/kg metyloprednizolonu (lub odpowiednika) na dobę do momentu ustąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowyc h CLS lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym.Agresywna regulacja poziomu płynów i niedociśnienia, o ile obecne, obejmujące dożylne podanie płynów i/lub diuretyków, lub innego rodzaju regulacja ciśnienia krwi, do momentu ustąpienia objawów przedmiotowych/podmiotowyc h CLS lub zgodnie zewskazaniem klinicznym.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

1 Jeżeli dawkowanie produktu ELZONRIS zostało wstrzymane: - Podawanie produktu ELZONRIS może zostać wznowione w ramach tego samego cyklu, jeśli ustąpiły wszystkie objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS, a stan pacjenta nie wymagał działań w celu skorygowania niestabilności hemodynamicznej. - Podawanie produktu należy wstrzymać na pozostałą część cyklu, jeśli objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS nie ustąpiły, lub stan pacjenta wymaga działań w celu skorygowania niestabilności hemodynamicznej (np. konieczne jest dożylne podanie płynów i/lub wazokonstryktorów w celu regulacji niedociśnienia) (nawet jeśli ustąpi). - Podawanie produktu można wznowić wyłącznie w ramach następnego cyklu, jeśli wszystkie objawy przedmiotowe/podmiotowe CLS ustąpiły, a stan pacjenta jest hemodynamicznie stabilny. Populacje specjalne Niewydolność nerek Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Korekta dawki w przypadku pacjentów powyżej 65 roku życia nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Na ogół, bezpieczeństwo u leczonych produktem ELZONRIS pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i pacjentów poniżej 65 roku życia kształtowało się na podobnym poziomie. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ELZONRIS u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produktu ELZONRIS jest przeznaczony do podania dożylnego. Przygotowaną dawkę rozcieńczonego produktu ELZONRIS należy podać przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w czasie 15 minut. Łączny czas trwania infuzji powinien być kontrolowany przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w celu podania całości dawki oraz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w czasie 15 minut.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Produktu ELZONRIS nie wolno podawać drogą dożylnego wstrzyknięcia lub bolusu. Należy podawać go przez przeznaczoną do tego celu linię dożylną, oraz nie wolno mieszać go z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2). Przed dokonaniem infuzji, należy założyć dostęp dożylny, który podtrzymywać należy roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół przesączania włośniczkowego Zespół przesączania włośniczkowego (CLS), w tym przypadki zagrażające życiu i śmiertelne, obserwowano wśród większości zdarzeń mających miejsce w ciągu pierwszych pięciu dni pierwszego cyklu leczenia. Najczęstsze objawy przedmiotowe i podmiotowe CLS obejmowały przyrost masy ciała, hipoalbuminemię i niedociśnienie. Częstość występowania przyrostu masy ciała, hipoalbuminemii, niedociśnienia, oraz podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi była wyższa wśród pacjentów, u których rozwinął się CLS w porównaniu z pacjentami, u których CLS nie wystąpił.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek oraz ostre uszkodzenie nerek zaobserwowano u dwóch pacjentów z BPDCN oraz u jednego pacjenta z ostrą białaczką szpikową, wtórną w stosunku do CLS (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem terapii należy upewnić się, że pacjent wykazuje należytą czynność serca, a jego poziom albuminy w surowicy wynosi ≥ 3,2 g/dl. W trakcie leczenia, należy regularnie monitorować poziom albuminy w surowicy przed podaniem każdej dawki, lub częściej niż jest to klinicznie wskazane. Ponadto, należy ocenić stan pacjenta pod kątem innych objawów przedmiotowych/podmiotowych CLS, uwzględniając przybór masy ciała, występujący po raz pierwszy lub pogarszający się obrzęk, w tym obrzęk płuc, oraz niedociśnienie obejmujące niestabilność hemodynamiczną (patrz Tabela 2). Pacjentów należy poinformować w zakresie rozpoznawana objawów CLS i poinstruować, kiedy powinni niezwłocznie zgłosić się o pomoc lekarską.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Może zaistnieć konieczność dożylnej suplementacji albuminą oraz wstrzymanie podawania leku (patrz punkt 4.2). Reakcje nadwrażliwości W trakcie podawania produktu ELZONRIS obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości. Często zgłaszane reakcje obejmowały wysypkę (uogólnioną/plamisto-grudkową); świszczący oddech; świąd; obrzęk naczynioruchowy; opuchliznę twarzy; oraz zaczerwienienie (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem reakcji nadwrażliwości. Zależnie od ciężkości i koniecznej interwencji, należy tymczasowo wstrzymać leczenie i wznowić je po ustąpieniu objawów (patrz punkt 4.2). Nieprawidłowości hematologiczne U pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii obserwowano małopłytkowość i neutropenię (patrz punkt 4.8). Większość zgłaszanych zdarzeń miało miejsce w cyklu 1 i cyklu 2 leczenia, jednak nie skutkowały one redukcją dawki i nie występowały ponownie w kolejnych cyklach.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy rutynowo monitorować oraz leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół rozpadu guza Produktu ELZONRIS może prowadzić do wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome - TLS ), który może być śmiertelny wskutek gwałtownego działania przeciwnowotworowego (patrz punkt 4.8). TLS należy rozpoznać w oparciu o obraz kliniczny i objawy, obejmujące ostrą niewydolność nerek, hiperkaliemię, hipokalcemię, hiperurykemię, lub hiperfosfatemię spowodowaną rozpadem nowotworu. Pacjenci, u których zakłada się wysokie ryzyko wystąpienia TLS z uwagi na znaczne obciążenie nowotworowe powinni być poddani leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, obejmującym korektę zaburzeń gospodarki elektrolitowej, monitorowanie czynności nerek i równowagi płynów, oraz wdrożenie opieki podtrzymującej. Hepatotoksyczność Leczenie produktem ELZONRIS wiązało się z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjenta leczonego produktem ELZONRIS w wyższej dawce (16 mcg/kg) obserwowano ostrą niewydolność wątroby oraz encefalopatię wątrobową. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować aktywność ALT i AST przed podaniem każdej dawki. Leczenie należy tymczasowo wstrzymać jeśli aktywność transaminaz wzrośnie do poziomu 5-krotnie przekraczającego górną granicę normy, a następnie wznowić leczenie kiedy wzrost aktywności transaminaz wyniesie ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (patrz punkt 4.2). Zmiany splotu naczyniówkowego Zapalenie splotu naczyniówkowego rozpoznano w trakcie badań nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Choć schorzenia nie obserwowano w badaniach klinicznych, jeśli wystąpią kliniczne objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zaleca się przeprowadzenie pełnego badania klinicznego oraz neuroobrazowania, w tym badania dna oka i rezonansu magnetycznego mózgu.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

BPDCN z jednoczesnym zajęciem OUN Nie określono, czy tagraksofusp przenika przez barierę krew-mózg. Jeśli obecne jest schorzenie OUN, należy rozważyć inne możliwości leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/antykoncepcja W przypadku kobiet zdolnych do posiadania potomstwa należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego w terminie 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Przed podaniem pierwszej dawki oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Dziedziczna nietolerancja fruktozy O ile nie będzie to bezwzględnie konieczne, nie wolno podawać leku pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI). Przed podaniem produktu leczniczego, od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI. Wrażliwość na sód Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, co oznacza, że jest zasadniczo „bezsodowy”.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań w zakresie interakcji.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do posiadania potomstwa/Antykoncepcja W przypadku kobiet zdolnych do posiadania potomstwa należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego w terminie 7 dni przed rozpoczęciem terapii. Przed podaniem pierwszej dawki oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu ELZONRIS u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań nad rozmnażaniem zwierząt z wykorzystaniem tagraksofuspu (patrz punkt 5.3). O ile stan kliniczny pacjentki nie wymaga leczenia tagraksofuspem, produktu ELZONRIS nie powinien być stosowany w trakcie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy tagraksofusp/metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem ELZONRIS oraz przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań nad płodnością z wykorzystaniem tagraksofuspu (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących wpływu tagraksofuspu na płodność u człowieka.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produktu ELZONRIS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższą reakcją niepożądaną, która może wystąpić w trakcie leczenie produktem ELZONRIS jest CLS (patrz punkty 4.2 i 4.4), który zaobserwowano u 18% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia CLS wynoszącą 6 dni. Reakcje niepożądane występujące u ≥ 20% pacjentów leczonych produktem ELZONRIS obejmowały hipoalbuminemię, podwyższony aktywność transaminaz, małopłytkowość, nudności, zmęczenie i gorączkę. Reakcje niepożądane 3. stopnia i stopni wyższych zgodnie z Powszechnymi Kryteriami Terminologicznymi dla Zdarzeń Niepożądanych (ang. Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE ), występujące u > 5% pacjentów obejmowały podwyższony aktywność transaminaz, małopłytkowość i niedokrwistość. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość reakcji niepożądanych została przedstawiona zgodnie z klasyfikacją grup układowo- narządowych MedDRA.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Reakcje niepożądane opisane w niniejszej części zostały rozpoznane w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi (N=176), w tym 89 pacjentów z BPDCN. W badaniach tych, produktu ELZONRIS stosowany był w ramach monoterapii w dawkach 7 mcg/kg (12/176, 7%), 9 mcg/kg (9/176, 5%) oraz 12 mcg/kg (155/176, 88%). Częstość występowania i stopień ciężkości reakcji niepożądanych u pacjentów z BPDCN były podobne do obserwowanych w całej populacji badanej. Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych wg. klasyfikacji grup układowo- narządowych MedDRA

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowaMedDRA	Częstotliwość występowania wszystkichstopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	CzęstoZapalenie tkanki łącznej Niezbyt często Zapalenie płucZakażenie dróg moczowychZapalenie dziąseł	Brak
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często Małopłytkowość Niedokrwistość CzęstoNeutropenia gorączkowaNeutropenia Leukopenia Leukocytoza Limfopenia	Bardzo często Małopłytkowość CzęstoNeutropenia gorączkowa Niedokrwistość NeutropeniaLeukopenia Limfopenia Niezbyt częstoLeukocytoza
Zaburzenia układuimmunologicznego	CzęstoZespół wyrzutu cytokin	Niezbyt częstoZespół wyrzutu cytokin
Zaburzenia	Bardzo często	Często

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkichstopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
metabolizmu iodżywiania	HipoalbuminemiaCzęstoZmniejszenie łaknienia Zespół rozpadu guza Hiperglikemia Hiperurykemia Hipokalcemia Hipomagnezemia Hiponatremia Hipokaliemia Hiperkaliemia Hiperfosfatemia Niezbyt często Hipofosfatemia Kwasica mleczanowaKwasica	Zespół rozpadu guza Hiperglikemia Hipoalbuminemia Hiponatremia Niezbyt często Hiperurykemia Hipokalcemia Hipokaliemia Kwasica mleczanowa Kwasica
Zaburzenia psychiczne	CzęstoStan splątania Niezbyt często LękDepresjaBezsennośćZmiany stanu psychicznego	Brak
Zaburzenia układunerwowego	Często Omdlenie Ból głowyZawroty głowy Niezbyt często EncefalopatiaEncefalopatia metaboliczna Zdarzenie mózgowo-naczyniowe Porażenie twarzyZaburzenie smakuPogorszenie stanu stwardnienia rozsianegoSenność Parestezja ParosmiaObwodowa neuropatia ruchowaObwodowa neuropatia czuciowa	Często Omdlenie Niezbyt częstoZdarzenie mózgowo-naczyniowe Encefalopatia metaboliczna
Zaburzenia oka	CzęstoNieostre widzenie Niezbyt często Krwotok spojówkowy Przekrwienie okaMęty ciała szklistego	Brak
Zaburzenia serca	CzęstoWysięk osierdziowy Tachykardia Tachykardia zatokowa Niezbyt często Migotanie komórEkstrasystolia nadkomorowa Migotanie przedsionków BradykardiaZawał mięśnia sercowego	Niezbyt często Migotanie komór Wysięk osierdziowy Tachykardia zatokowaZawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo częstoZespół przesiąkania włośniczkowego NiedociśnienieaCzęsto	CzęstoZespół przesiąkania włośniczkowego Niedociśnienie

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkichstopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
	Zaczerwienienie Niezbyt często NadciśnienieKrwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Hipoksja Obrzęk płuc Duszność Krwotok z nosaWysięk opłucnowyKaszelNiezbyt często Niewydolność oddechowa Świszczący oddechBól ustno-gardłowyPrzyspieszony oddech	Często Hipoksja Obrzęk płuc Niezbyt częstoNiewydolność oddechowa Duszność
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często Nudności Wymioty CzęstoZaburzenie połykaniaBiegunkaZapalenie jamy ustnej Niestrawność Suchość w ustach ZaparcieNiezbyt częstoRozdęcie jamy brzusznejBól brzuchaKrwawienie dziąseł Powstawanie pęcherzy na językuKrwiak języka	Niezbyt częstoNudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	CzęstoHiperbilirubinemia	Brak
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Świąd WysypkabNadmierna potliwość Wybroczyny Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowyOpuchlizna twarzyErytrodyzastezja dłoniowo-podeszwowaPokrzywka Łysienie Ból skórnyZastoinowe zapalenie skóry Zimne potySucha skóra	Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowyWysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	CzęstoBól pleców Ból kości Ból mięśni Ból stawówBól w kończynach Osłabienie mięśni Niezbyt częstoBól mięśniowo-szkieletowyBól kości guzicznej Skurcze mięśni	Niezbyt często Ból pleców Ból stawów Rabdomioliza

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa MedDRA	Częstotliwość występowania wszystkichstopni wg. CTCAE	Częstotliwość występowania 3. stopnia i wyższych wg. CTCAE
	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	CzęstoOstre uszkodzenie nerek Niezbyt często Niewydolność nerek Zatrzymanie moczuBól dróg moczowychCzęstomocz Białkomocz	Niezbyt częstoOstre uszkodzenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Gorączka Dreszcze ZmęczeniecObrzęk obwodowydCzęstoChoroba przypominająca grypęBól klatki piersiowej BólZłe samopoczucie Niezbyt często Nietolerancja leków HipotermiaZespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej	Często Zmęczenie Niezbyt często Gorączka DreszczeObrzęk obwodowyNietolerancja leków
Badania diagnostyczne	Bardzo częstoPodwyższony aktywność transaminazePrzyrost masy ciałaCzęstoWydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie Podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej we krwiPodwyższony poziom kreatyniny we krwi Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwiPodwyższony poziom fosfokinazykreatynowej we krwi Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji Podwyższony międzynarodowy współczynnik normalizowany Niezbyt częstoObniżony poziom fibrynogenu we krwi Pozytywny wynik badania na obecność bakteriiSpadek masy ciała	Bardzo częstoPodwyższony aktywność transaminazNiezbyt często Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramiePodwyższony poziom dehydrogenazymleczanowej we krwiPozytywny wynik badania na obecnośćbakterii
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach	CzęstoReakcja związana z infuzją Stłuczenie	Niezbyt częstoReakcja związana z infuzją

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

a W tym niedociśnienie zabiegowe, niedociśnienie ortostatyczne b W tym wysypka krostkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista c W tym osłabienie, ospałość d W tym obrzęk uogólniony, obrzęk, opuchlizna obwodowa, zatrzymanie płynów, przeładowanie płynami, obrzęk okołooczodołowy, hiperwolemia e W tym podwyższony poziom ALT/AST, podwyższony wynik badania czynności wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych Opis wybranych reakcji niepożądanych Zespół przesiąkania włośniczkowego Zespół przesiąkania włośniczkowego odnotowano u 18% (32/176), przy czym 2. stopień obserwowano u 12% (21/176), 3. stopień u 3% (6/176), 4. stopień u 1% (2/176), oraz przypadki śmiertelne u 1,7% (3/176). Z 25 pacjentów, którzy ponownie przystąpili do leczenia po wystąpieniu CLS, tylko 1 pacjent doznał nawrotu CLS. Mediana czasu do wystąpienia CLS była krótka (6 dni), przy czym za wyjątkiem 2 osób u wszystkich pacjentów CLS wystąpił po raz pierwszy w trakcie cyklu 1.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów nie doszło do pierwszego wystąpienia CLS po cyklu 2. Ogólna częstość występowania CLS kształtowała się podobnie u pacjentów BPDCN (20%, 18/89), przy czym 2. stopień obserwowano u 12 % (11/89), 3. stopień u 2 % (2/89), 4. stopień u 2% (2/89) oraz odnotowano 3 przypadki śmiertelne (3%). Przed podaniem produktu ELONRIS należy stwierdzić, czy pacjenci wykazują należytą czynność serca (patrz punkty 4.2 and 4.4). Hepatotoksyczność Podwyższone poziomy ALT i AST odnotowano jako reakcje niepożądane odpowiednio u 47% (83/176) i 46% (81/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii. Wzrost poziomu ALT i AST ≥ 3. stopnia zaobserwowano odpowiednio u 23% (40/176) i 23% (40/176) pacjentów. Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych wystąpiły u większości pacjentów w cyklu 1, przy czym były on odwracalne w momencie wstrzymania dawkowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Podobny czas wystąpienia i częstość obserwowano u pacjentów z BPDCN, z których 51% (45/89) doświadczyło zdarzeń niepożądanych w postaci podwyższonych poziomów ALT i AST, przy czym zwiększenie aktywności ALT i AST ≥ 3. stopnia zgłoszono u 28% (25/89) i 29% (26/89) odpowiednio. Dwóch pacjentów z BPDCN spełniało kryteria laboratoryjne Reguły Hy’a; w obu przypadkach nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych odnotowano w trakcie Cyklu 1. Nieprawidłowości hematologiczne Małopłytkowość zaobserwowano u 30% (53/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 35 % (31/89) pacjentów z BPDCN. Małopłytkowość ≥ 3. stopnia odnotowano u 23% (40/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 26% (23/89) pacjentów z BPDCN . Większość zdarzeń małopłytkowości obserwowano w cyklu 1 oraz cyklu 2 leczenia. Neutropenię zaobserwowano u 9% (15/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii i u 11% (10/89) pacjentów z BPDCN, ze zdarzeniami ≥ 3.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

stopnia występującymi odpowiednio u 6% (11/176) i 8% (7/89) pacjentów. Nadwrażliwość Reakcje o charakterze nadwrażliwości obserwowano u 19% (33/176) pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w monoterapii oraz u 17% (15/89) pacjentów z BPDCN, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia odnotowanymi odpowiednio u 3% (6/176) i 4% (4/89) pacjentów (patrz punkt 4.4). Immunogenność Ocenę odpowiedzi immunologicznej przeprowadzono w oparciu o analizę reaktywności wiązania surowiczego przeciwko tagraksofuspowi (przeciwciała przeciwlekowe; ADA) oraz obecności przeciwciał neutralizujących poprzez hamowanie aktywności funkcjonalnej. Do oceny odpowiedzi immunologicznej wykorzystano dwa testy immunologiczne. Pierwszy z nich posłużył do oznaczenia reaktywności skierowanej przeciwko tagraksofuspowi (ADA), podczas gdy drugi wykrywał reaktywność przeciwko stanowiącej element tagraksofuspu interleukinie-3 (IL-3).

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Dwa testy komórkowe posłużyły do oznaczenia obecności przeciwciał neutralizujących, wykorzystując mechanizm hamowania komórkowej aktywności funkcjonalnej. Wśród 190 pacjentów leczonych produktem ELZONRIS w czterech badaniach klinicznych:  94% (176/187) pacjentów kwalifikujących się do oceny pod kątem istniejących ADA w punkcie początkowym przed podjęciem leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym u 27% stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących. Wysoki współczynnik występowania ADA w punkcie początkowym był zgodnym z przewidywanym z uwagi na szczepienia przeciwko błonicy.  100% (N=170) pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność ADA pojawiających się w trakcie leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym większość pacjentów wykazywało wzrost miana ADA pod koniec Cyklu 2 leczenia produktem ELZONRIS.  92% (155/169) ADA-pozytywnych pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność przeciwciał neutralizujących po okresie leczenia uzyskało wynik pozytywny.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

 75% (129/171) pacjentów kwalifikujących się do oceny na obecność przeciwciał anty-IL-3 pojawiających się w trakcie leczenia uzyskało wynik pozytywny, przy czym większość pacjentów uzyskało taki wynik do Cyklu 3 stosowania produktu ELZONRIS.  74% (93/126) pacjentów, którzy uzyskali pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-IL-3 oraz kwalifikowali się do oceny na obecność przeciwciał neutralizujących, uzyskało również pozytywny wynik w zakresie obecności przeciwciał neutralizujących. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie stosowania produktu ELZONRIS nie odnotowano żadnych przypadków przedawkowania. W razie przedawkowania, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych, oraz niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe Kod ATC: L01XX67 Mechanizm działania Tagraksofusp jest skierowaną przeciwko CD123 cytotoksyną w postaci rekombinowanego białka fuzyjnego utworzonego z połączenia ludzkiej interleukiny-3 (IL-3) i toksyny błoniczej o skróconym łańcuchu (DT), której działanie koncentruje się na komórkach z ekspresją CD123. Tagraksofusp nieodwracalnie hamuje syntezę białek w komórkach docelowych przez inaktywację czynnika elongacyjnego 2 (EF2), prowadząc do apoptozy (śmierci komórki). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie STML-401-0114 było wieloetapowym (etap 1 – zwiększenie dawki, etap 2 – rozszerzenie, etap 3 – potwierdzający, etap 4 – kontynuacja leczenia), nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem produktu ELZONRIS.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produktu ELZONRIS podano 65 nieleczonym wcześniej oraz 19 leczonym wcześniej pacjentom z BPDCN zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia, którzy otrzymywali dawkę 12 mcg/kg w dniach 1-5 wielokrotnych 21-dniowych cykli (Tabela 4). Pacjenci z czynną lub podejrzewaną białaczką OUN nie zostali włączeni do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był stopień odpowiedzi całkowitej (CR; całkowite ustąpienie choroby) / klinicznej odpowiedzi całkowitej (CRc; CR z resztkowymi nieprawidłowościami skórnymi, nie wskazującymi na czynną chorobę). U wszystkich 65 nieleczonych wcześniej pacjentów, produktu ELZONRIS skutkował wartościami CR/CRc rzędu 56,9% (95% CI: 44,0; 69,2), wliczając w to 13 pacjentów włączonych do kohorty potwierdzającej w zakresie skuteczności, u których CR/CRc wyniosło 53,8% (95% CI: 25,1, 80,8). (Tabela 5). W Tabeli 4 przedstawiono charakterystykę wyjściową pacjentów, podczas gdy w Tabeli 5 zestawiono kluczowe wskaźniki skuteczności.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka demograficzna pacjentów z nieleczonym wcześniej BPDCN, otrzymujących produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg Parametr Nieleczony BPDCN N=65 Płeć, N (%) Mężczyzna Kobieta Rasa, N(%) Biała Inna Wiek (w latach) Mediana Minimum, Maksimum Skala sprawności wg ECOG, N (%) 0 1 2 52 (80) 13 (20) 57 (88) 8 (12) 68 22, 84 31 (48) 31 (48) 2 (3) Wyjściowy stan BPDCN, N (%) Skóra Szpik kostny Krew obwodowa Węzły chłonne Trzewnie 60 (92) 32 (49) 17 (26) 33 (51) 10 (15) Tabela 5: Wskaźniki skuteczności u pacjentów z nieleczonym uprzednio BPDCN, otrzymujących produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Kohorta potwierdzającaN=13	NieleczonyBPDCN N=65
Stopień odpowiedzi
Odsetek CR/CRc*, N (%)	7 (54)	37 (57)
(95% CI)	(25,1; 80,8)	(44,0; 62,9)
Czas trwania CR/CRc (w miesiącach)**Mediana	nie określono	7,3
Minimum, Maksimum	4,7; 28,5	0,7; 49,1
Całkowity stopień odpowiedzi, N (%)	10 (77)	49 (75)
(95% CI)	(46,2; 95,0)	(63,1; 85,2)
Pomost do przeszczepu komórek macierzystychOdsetek, N (%)	6 (46)	21 (32)
(95% CI)	(19,2; 74,9)	(21,2; 45,1)
Całkowite przeżycie

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Mediana Minimum, Maksimum Przeżycie 12-miesięczne, % (95% CI) Przeżycie 18-miesięczne, % (95% CI) Przeżycie 24-miesięczne, % (95% CI) Kohorta potwierdzająca N=13 18,9 (5,2; nie określono) 0,2; 28,9 53,8 (24,8; 76,0) 53,8 (24,8; 76,0) 46,2 (19,2; 69,6) Nieleczony BPDCN N=65 12,3 (9,3; 35,9) 0,2; 49,7 52,2 (38,5; 64,2) 48,2 (34,6, 60,5) 40,9 (27,5; 53,9) * CRc definiowana jest jako odpowiedź całkowita z resztkowymi nieprawidłowościami skórnymi, nie wskazującymi na czynną chorobę. ** Czas trwania CR/CRc obejmuje pacjentów pomostowanych do przeszczepu komórek macierzystych Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ELZONRIS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę tagraksofuspu poddano ocenie u 43 pacjentów z BPDCN. U większości tych pacjentów (n=38) stwierdzono istniejące już przeciwciała przeciwlekowe (ADA) ukierunkowane na składnik toksyny błoniczej (DT), wytworzone wskutek przyjętych uprzednio szczepień. Obecność istniejących wcześniej ADA skutkowała wyższym klirensem i niższymi stężeniami tagraksofuspu. W trakcie leczenia, u wszystkich pacjentów odnotowano wysokie miana ADA oraz znacznie obniżone poziomy wolnego tagraksofuspu (patrz poniżej). Wszystkie dane podane poniżej oparte są na wartościach wolnych stężeń tagraksofuspu u pacjentów z BPDCN, u których nie stwierdzono istniejących wcześniej przeciwciał przeciwlekowych (ADA, n=5) w pierwszym cyklu leczenia. W odniesieniu do pacjentów z BPDCN, u których stwierdzono wcześniej istniejące ADA (n=38), podano informacje o charakterze opisowym.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu produktu ELZONRIS w dawce 12 mcg/kg drogą 15-minutowej infuzji u pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej przeciwciał przeciwlekowych (ADA, N=5), średnie (SD) pole pod krzywą niezwiązanego stężenia leku w osoczu w czasie (AUC unbound ) dla wolnego tagraksofuspu w Dniu 1 pierwszego cyklu leczenia (C1D1) wynosiło 230 (123) godz.*mcg/l a maksymalne niezwiązane stężenie w osoczu (C max ) wynosiło 162 (58,1) mcg/l. Średnia (SD) objętość dystrybucji wolnego tagraksofuspu w C1D1 wynosiła 5,1 (1,9) l u 4 pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej ADA. Eliminacja Oczekuje się, że tagraksofusp jest degradowany do peptydów i tworzących go aminokwasów poprzez proteolizę, bez udziału enzymów CYP lub transporterów. Średni (SD) klirens wolnego tagraksofuspu w C1D1 wynosił 7,1 (7,2) l/godz. u 4 pacjentów z BPDCN bez istniejących wcześniej ADA, podczas gdy średni (SD) końcowy okres półtrwania tagraksofuspu wynosił 0,7 (0,3) godziny.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ powstawania przeciwciał przeciwlekowych na farmakokinetykę U pacjentów z istniejącymi wcześniej ADA obserwowano niższe stężenia niezwiązanego tagraksofuspu w osoczu (AUC i C max ) w C1D1 niż u pacjentów, u których nie stwierdzono istniejących ADA. Z uwagi na wynikające z obecności ADA ograniczenia metody bioanalitycznej, nie można podać ilościowych parametrów farmakokinetycznych odnoszących się do tych pacjentów. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Dane zebrane podczas Cyklu 3 wykazały podwyższone miana ADA oraz znacznie obniżone stężenia wolnego tagraksofuspu. Niemniej, mimo zmniejszonej ekspozycji na produktu wykazano kliniczną skuteczność poza Cyklem 1. Z uwagi na ograniczenia metody bioanalitycznej, przydatność stężeń wolnego tagraksofuspu jako predyktora odpowiedzi ma ograniczony charakter.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych Z uwagi na ograniczenia metody bioanalitycznej, przyjmuje się, że właściwości farmakokinetyczne tagraksofuspu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jak również wpływ masy ciała, wieku i płci pozostają nieokreślone. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tagraksofuspu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości i genotoksyczności tagraksofuspu. Ponieważ tagraksofusp jest rekombinowanym białkiem, nie przewiduje się bezpośredniej interakcji leku z DNA. Przy zastosowaniu odpowiedników przewidzianych dla ludzi dawek równych lub wyższych od 1,6- krotności zalecanej dawki opartej na powierzchni ciała, obserwowano ciężką degenerację/martwicę kanalików nerek u makaków jawajskich. Przy zastosowaniu odpowiedników przewidzianych dla ludzi dawek równych zalecanym, obserwowano degenerację/martwicę splotu naczyniówkowego u makaków jawajskich. Zmiany te na ogół odnotowywano po 5 dniach codziennego dawkowania. Nie przeprowadzono oceny odwracalności zmian przy niższych dawkach, niemniej stwierdzono, że zmiany były nieodwracalne i ulegały stopniowemu pogorszeniu przy odpowiedniku przewidzianej dla ludzi dawki 1,6-krotnie wyższej od zalecanej w czasie 3 tygodni od momentu wstrzymania dawkowania.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Powyższe zmiany w nerkach i splocie naczyniówkowym uznaje się za prawdopodobnie istotne dla sytuacji klinicznej. Nie przeprowadzono żadnych badań płodności w wykorzystaniem tagraksofuspu. Ocena ryzyka przeprowadzona w oparciu o literaturę wskazuje, że ekspozycją na egzogenną IL-3 lub blokada sygnalizacji IL-3 może mieć działanie embriotoksyczne na procesy krwiotwórcze płodu oraz rozwój zarodka i płodu. Wpływ ekspozycji na toksynę błoniczą na rozwój łożyska oraz zarodka i płodu pozostaje nieznany.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamol Sodu chlorek Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po otwarciu Biorąc pod uwagę względy mikrobiologiczne, produkt medyczny należy rozcieńczyć i podać w formie infuzji niezwłocznie po otwarciu. Po sporządzeniu roztworu do infuzji Wykazano, że produkt zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność w postaci przeznaczonej do użycia przez 4 godziny przy temperaturze 25 °C. Biorąc pod uwagę względy mikrobiologiczne, produkt należy niezwłocznie wykorzystać. W przypadku, gdy produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast po sporządzeniu, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania w postaci przeznaczonej do użycia przed wykorzystaniem produktu spoczywa na użytkowniku.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w stanie zamrożonym (-20 °C ±5 °C). Po rozmrożeniu, nie zamrażać ponownie. Fiolkę należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I plus z korkiem z gumy butylowej i aluminiowym/plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 1 ml koncentratu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Należy przestrzegać procedur właściwego operowania produktem, dotyczących m.in. osobistego wyposażenia ochronnego (np. rękawic), oraz usuwania leków przeciwnowotworowych.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Roztwór do infuzji powinien być sporządzany przez fachowy personel medyczny, z zastosowaniem odpowiedniej techniki aseptycznej podczas całego procesu operowania produktem. Sporządzenie i podanie Sporządzenie infuzji Należy upewnić się, że przed rozmrożeniem produktu ELZONRIS dostępne są następujące elementy wyposażenia: • Jedna pompa infuzyjna strzykawkowa • Jedna pusta, jałowa fiolka o poj. 10 ml • Roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań • Trzy sterylne strzykawki 10 ml • Jedna sterylna strzykawka 1 ml • Jeden mini-dwukanalikowy łącznik typu Y • dren o mikrośrednicy (ang. microbore ) • filtr polieterosulfonowy o średnicy porów 0,2 i niskim wiązaniu białek do linii infuzyjnej Stosować wyłącznie jeśli roztwór jest klarowny i bezbarwny, lub zawiera kilka białych do półprzezroczystych cząsteczek. Rozmrażać fiolki pozostawiając je w zewnętrznym opakowaniu kartonowym przez czas do 1 godziny w temperaturze 25 °C lub niższej. Po rozmrożeniu nie zamrażać fiolki ponownie.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Określenie wielkości dawki Wzór obliczenia łącznej dawki produktu ELZONRIS (ml), którą należy podać (patrz punkt 4.2): ELZONRIS (mcg/kg) x masa cia ł a pacjenta (kg) St ęż enie rozcie ń czonej fiolki (100 mcg/ml) = Łą czna dawka ( ml ) do podania Proces sporządzanie końcowej dawki produktu ELZONRIS obejmuje 2 następujące kroki: Krok 1 - sporządzenie 10 ml roztworu produktu ELZONRIS o stężeniu 100 mcg/ml - Używając sterylnej strzykawki 10 ml, należy przenieść 9 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do pustej jałowej fiolki o pojemności 10 ml. - Ruchem wirowym delikatnie rozmieszać zawartość fiolki produktu ELZONRIS, zdjąć kapsel, a następnie pobrać 1 ml rozmrożonego produktu ELZONRIS z zawierającej produkt fiolki używając sterylnej strzykawki 1 ml. - Przenieść 1 ml produktu ELZONRIS do fiolki o poj. 10 ml zawierającej 9 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Delikatnie obrócić fiolkę do góry dnem co najmniej trzykrotnie, aby wymieszać zawartość.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wstrząsać energicznie. - Po rozcieńczeniu, końcowe stężenie produktu ELZONRIS wynosić będzie 100 mcg/ml. Krok 2 – Przygotowanie zestawu do infuzji produktu ELZONRIS - Obliczyć wymaganą objętość rozcieńczonego produktu ELZONRIS (100 mcg/ml) stosownie do masy ciała pacjenta. - Pobrać wymaganą objętość do nowej strzykawki (jeśli dawka wyliczona dla pacjenta wymaga podania więcej niż 10 ml of rozcieńczonego produktu ELZONRIS (100 mcg/ml), należy powtórzyć Krok 1 wykorzystując drugą fiolkę produktu ELZONRIS). Strzykawkę zawierająca produktu ELZONRIS należy oznaczyć etykietą. - Przygotować osobną strzykawkę z co najmniej 3 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, który zostanie wykorzystany do przepłukania zestawu infuzyjnego po podaniu dawki produktu ELZONRIS. - Oznaczyć etykietą przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

- Podłączyć przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do jednego z ramion łącznika typu Y, upewniając się, że zacisk jest zamknięty. - Podłączyć strzykawkę z produktem do drugiego ramienia łącznika typu Y, upewniając się że zacisk jest zamknięty. - Podłączyć wyjście łącznika typu Y do drenu o mikrośrednicy. - Zdjąć zamknięcie z wejścia do filtra 0.2 µm i podłączyć je do końcówki drenu o mikrośrednicy. - Zdjąć zacisk z ramienia łącznika typu Y podłączonego do przeznaczonej do przepłukania strzykawki zawierającej roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Zalać łącznik typu Y do rozgałęzienia (nie zalewać całego zestawu do infuzji roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań). Ponownie zacisnąć zacisk na linii łącznika typu Y podłączonego do przeznaczonego do płukania roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. - Zdjąć zamknięcie z wyjścia filtra 0,2 µm i odłożyć na bok.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zdjąć zacisk z ramienia łącznika typu Y podłączonego do strzykawki z produktem i zalać cały zestaw do infuzji, włącznie z filtrem. Zamknąć ponownie wyjście filtra i zacisnąć zacisk na linii łącznika typu Y po stronie produktu. Zestaw do infuzji jest gotowy do podania dawki. Rozcieńczony roztwór powinien być wykorzystany niezwłocznie po sporządzeniu. Podanie 1. Założyć dostęp żylny i podtrzymywać za pomocą sterylnego roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. 2. Podać przygotowaną dawkę produktu ELZONRIS w drodze infuzji przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w czasie 15 minut. Łączny czas trwania infuzji będzie kontrolowany przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w celu podania całości dawki oraz roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do przepłukania w czasie 15 minut. 3.

CHPL leku ELZONRIS, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Umieścić strzykawkę z produktem ELZONRIS w pompie infuzyjnej strzykawkowej i zdjąć zacisk na ramieniu łącznika typu Y po stronie produktu ELZONRIS, a następnie podać przygotowaną dawkę produktu ELZONRIS. 4. Po opróżnieniu strzykawki z produktem ELZONRIS, należy wyjąć ją z pompy i umieścić przeznaczoną do przepłukania strzykawkę zawierającą roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w pompie infuzyjnej strzykawkowej. 5. Zdjąć zacisk na ramieniu łącznika typu Y po stronie przeznaczonego do przepłukania roztworu chlorku 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań i wznowić infuzję przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej zachowując określony wcześniej przepływ, żeby wypłukać pozostałości dawki produktu ELZONRIS z linii infuzyjnej i w ten sposób dokończyć podanie kompletnej dawki. Usuwanie Produktu ELZONRIS jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO KIMMTRAK 100 mikrogramów/0,5 mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna 0,5 mL fiolka zawiera 100 mikrogramów tebentafuspu, co odpowiada stężeniu przed rozcieńczeniem 200 mcg/mL. Tebentafusp jest białkiem fuzyjnym, wytwarzanym technologią rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór w fiolce jednodawkowej.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy KIMMTRAK jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01, z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy KIMMTRAK powinien być podawany pod kierunkiem i nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych i przygotowanego do leczenia zespołu uwalniania cytokin w warunkach, w których natychmiast dostępne jest kompletne wyposażenie do resuscytacji. Zaleca się hospitalizację przez co najmniej trzy pierwsze infuzje produktu leczniczego KIMMTRAK (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym KIMMTRAK muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego KIMMTRAK to 20 mikrogramów w dniu 1, 30 mikrogramów w dniu 8, 68 mikrogramów w dniu 15, a następnie 68 mikrogramów raz na tydzień (patrz punkt 6.6). Należy kontynuować leczenie produktem leczniczym KIMMTRAK, gdy pacjent odnosi korzyści kliniczne oraz gdy nie występują nieakceptowalne toksyczności (patrz punkt 5.1).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Premedykacja W celu minimalizacji ryzyka niedociśnienia związanego z zespołem uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) należy podawać płyny dożylne przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK w oparciu o ocenę kliniczną i stan nawodnienia pacjenta. W przypadku pacjentów z istniejącą już wcześniej niewydolnością nadnerczy otrzymujących leczenie podtrzymujące kortykosteroidami ogólnoustrojowymi należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia. Dostosowanie dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego KIMMTRAK. Stosowanie produktu leczniczego KIMMTRAK należy wstrzymać lub przerwać w celu leczenia działań niepożądanych zgodnie z opisem w tabeli 1 i tabeli 2. W przypadku podejrzenia CSR należy rozpoznać objawy i natychmiast je leczyć zgodnie z zaleceniami w tabeli 1. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku ostrych reakcji skórnych, patrz tabela 2.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Tabela 1: Stopień nasilenia CRS i wytyczne dotyczące postępowania

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Stopień nasilenia CRS*	Postępowanie
Stopień 1Temperatura ≥ 38°CBez niedociśnienia ani hipoksji
Stopień 2Temperatura ≥ 38°CNiedociśnienie, w przypadku którego uzyskuje się odpowiedź na podaż płynów i nie jest wymagane stosowanie leków wazopresyjnych.Zapotrzebowanie na tlen wymaga zastosowania niskoprzepływowej kaniuli nosowej (przepływ tlenu ≤6 L/min) lub metod niewymagających bezpośredniego kontaktu z twarzą (ang. blow- by).	w zakresie niedociśnienia i hipoksjilub nastąpi nasilenie CRS, należy podać wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik).co najmniej 30 minut przed następną dawką

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

 Kontynuować leczenie i wdrożyć leczenie objawowe. Monitorować w kierunku nasilenia CRS.  Kontynuować leczenie i w razie potrzeby podać bolus płynów dożylnych i tlen przez niskoprzepływową kaniulę nosową lub metodami niewymagającymi bezpośredniego kontaktu z twarzą.  Jeśli w ciągu 3 godzin nie nastąpi poprawa  W przypadku utrzymującego się (trwającego 2-3 godziny) lub nawracającego (występowanie CRS ≥ stopnia 2 po więcej niż jednej dawce) CRS w stopniu 2 należy podawać kortykosteroidy w premedykacji (np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Stopień nasilenia CRS*	Postępowanie
Stopień 3Temperatura ≥ 38°CWymaga stosowania leku wazopresyjnego z wazopresyną lub bez wazopresyny.Wymaga stosowania wysokoprzepływowej kaniuli nosowej (przepływ tlenu >6 L/min), maski tlenowej lub maski tlenowejz rezerwuarem tlenowym, lub maski Venturiego.	dożylnie w ciągu 1 godzinykortykosteroidy w premedykacji(np. deksametazon 4 mg lub odpowiednik) co najmniej 30 minut przed następną dawką
Stopień 4Temperatura ≥ 38°CWymaga stosowania kilku leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny). Wymaga zastosowania dodatniego ciśnienia (np. CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna).	leczniczego KIMMTRAK(np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonulub jego odpowiednik)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

 Przerwać stosowanie produktu leczniczego KIMMTRAK do czasu ustąpienia CRS i jego następstw  Podać wysokodawkowy kortykosteroid dożylny (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik).  W razie potrzeby podać tocilizumab - Pacjenci o masie ciała ≤30 kg: 12 mg/kg - Pacjenci o masie ciała ≥30 kg: 8 mg/kg dożylnie w ciągu 1 godziny (dawka maksymalna 800 mg)  Leczenie produktem leczniczym KIMMTRAK należy wznowić w tej samej dawce (tj. nie zwiększać, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił podczas początkowego zwiększania dawki; wznowić zwiększanie dawki, jeśli dawka będzie tolerowana)  W przypadku CRS stopnia 3 należy podawać  Na stałe przerwać podawanie produktu  Podać kortykosteroid dożylny * Na podstawie konsensusu Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) dotyczącego kryteriów klasyfikacji stopnia nasilenia CRS (Lee i wsp. 2019).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecenia dotyczące postępowania i modyfikacje dawki w przypadku ostrych reakcji skórnych

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Działania niepożądane	Stopień nasileniaa	Postępowanie
Ostre reakcje skórne (patrz punkt 4.4)	Stopień 2	lub powrotu do stanupoczątkowego.przeciwświądowego(np. pozbawiony działania uspokajającego, długo działający lek przeciwhistaminowy)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

 Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego KIMMTRAK do czasu ustąpienia do stopnia ≤1  Podać schemat leczenia

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

	Stopień 3	lub powrotu do stanupoczątkowego.
	Stopień 4	produktu leczniczego KIMMTRAK

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

 W przypadku wysypki objawowej, która nie reaguje na schemat leczenia przeciwświądowego, podawać miejscowo kortykosteroid.  W przypadku utrzymujących się objawów podawać steroidy ogólnoustrojowe.  Wznowić zwiększanie dawki produktu leczniczego KIMMTRAK, jeśli aktualna dawka jest mniejsza niż 68 mcg lub wznowić w tej samej dawce, jeśli zwiększanie dawki zostało zakończone  Wstrzymać stosowanie produktu leczniczego KIMMTRAK do czasu ustąpienia do stopnia ≤1  Podać miejscowy kortykosteroid i doustne kortykosteroidy.  W przypadku utrzymywania się reakcji, które nie odpowiadają na steroidy doustne, należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidu dożylnego (np. 2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik)  Leczenie produktem leczniczym KIMMTRAK należy wznowić w tej samej dawce (tj. nie zwiększać, jeśli CRS stopnia 3 wystąpił podczas początkowego zwiększania dawki; wznowić zwiększanie dawki, jeśli dawka będzie tolerowana)  Na stałe przerwać podawanie  Podać kortykosteroid dożylny (np.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

2 mg/kg/dobę metyloprednizolonu lub jego odpowiednik) a Na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych instytutu National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 4.03 (NCI CTCAEv4.03). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego KIMMTRAK u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analiz bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Brak zaleceń dotyczących dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak danych farmakokinetycznych; dlatego dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności i starannym monitorowaniem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci z chorobą serca w wywiadzie Produktu leczniczego KIMMTRAK nie badano u pacjentów z istotną chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy KIMMTRAK jest przeznaczony do podania dożylnego. Zalecany czas trwania infuzji to 15 do 20 minut. Produkt leczniczy KIMMTRAK wymaga rozcieńczenia w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%), zawierającym albuminę ludzką do infuzji dożylnej. Każda fiolka produktu leczniczego KIMMTRAK jest przeznaczona do stosowania jedynie jako dawka pojedyncza. Nie wstrząsać fiolką produktu leczniczego KIMMTRAK. Instrukcja dotycząca rozcieńczania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Pierwsze trzy dawki leczenia Pierwsze trzy dawki produktu leczniczego KIMMTRAK należy podać w warunkach szpitalnych z nocnym monitorowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 godzin. Należy monitorować parametry czynności życiowych przed podaniem dawki i co najmniej co 4 godziny do ustąpienia objawów. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy prowadzić częstsze monitorowanie lub przedłużyć hospitalizację. Jeśli u pacjentów wystąpi niedociśnienie stopnia 3 lub 4 w czasie którejkolwiek z pierwszych trzech infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK, pacjentów należy monitorować co godzinę przez co najmniej 4 godziny w warunkach ambulatoryjnych przez następne trzy infuzje. Kolejne dawki leczenia W przypadku tolerancji dawki 68 mikrogramów (tzn. bez wystąpienia niedociśnienia stopnia ≥2 wymagającego interwencji medycznej) kolejne dawki można podawać w odpowiednich warunkach ambulatoryjnych. Należy obserwować pacjentów przez co najmniej 60 minut po każdej infuzji.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali leczenie produktem leczniczym KIMMTRAK w warunkach ambulatoryjnych przez co najmniej 3 miesiące i u których nie występowały przerwy powyżej 2 tygodni, można zredukować monitoring ambulatoryjny po infuzji kolejnych dawek do co najmniej 30 minut.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) Po infuzjach tebentafuspu CRS występował u większości pacjentów. Rozpoznanie CRS najczęściej stawiano na podstawie gorączki, po której występowało niedociśnienie i sporadycznie hipoksja. Innymi często obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie i ból głowy. W większości przypadków CRS rozpoczął się w dniu infuzji z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2 dni. Gorączkę obserwowano prawie we wszystkich przypadkach CRS i u tych pacjentów zwiększenie temperatury ciała występowało na ogół w ciągu pierwszych 8 godzin po infuzji tebentafuspu. Wystąpienie CRS rzadko (1,2%) prowadziło do przerwania leczenia.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 godzin po pierwszych trzech infuzjach tebentafuspu w warunkach szpitalnych z bezpośrednim dostępem do produktów leczniczych i sprzętu do resuscytacji do leczenia CRS. W przypadku zaobserwowania CRS należy wdrożyć natychmiastowe leczenie podtrzymujące, w tym leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, tocilizumab lub kortykosteroidy, aby zapobiec nasileniu stopnia ciężkości zdarzenia do ciężkiego lub zagrażającego życiu, a monitorowanie należy kontynuować aż do jego ustąpienia. W trakcie podawania kolejnych dawek należy ściśle monitorować pacjentów po podaniu leczenia w celu wczesnego wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS (patrz punkt 4.2, Sposób podawania). U pacjentów z chorobami towarzyszącymi, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, może występować zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie przebadano stosowania tebentafuspem u pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca (patrz punkt 5.1). W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem (patrz punkt 4.2, tabela 1). Ostre reakcje skórne Zgłaszano występowanie ostrych reakcji skórnych związanych z infuzją tebentafuspu, co może wynikać z jego mechanizmu działania oraz ekspresji gp100 w prawidłowych melanocytach w skórze. Ostre reakcje skórne głównie obejmowały wysypkę, świąd, rumień i obrzęk skórny (patrz punkt 4.8). Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych trzech infuzji tebentafuspu, a ich nasilenie i częstość występowania zmniejszały się wraz z upływem czasu. Większość objawów ustępowała bez konieczności stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i bez długoterminowych następstw. Ostre reakcje skórne można leczyć lekami przeciwhistaminowymi i miejscowymi kortykosteroidami.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku utrzymujących się lub ciężkich objawów należy rozważyć podanie steroidów ogólnoustrojowych. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych może wymagać tymczasowego opóźnienia podania kolejnych dawek tebentafuspu (patrz punkt 4.2, tabela 2). Choroba serca U pacjentów, którzy otrzymali leczenie tebentafuspem, obserwowano zdarzenia sercowe, takie jak tachykardia zatokowa i arytmia (patrz punkt 4.8). Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami sercowo-naczyniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia następstw związanych z CRS i należy ich uważnie monitorować. Każdego pacjenta z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi odpowiadającymi zdarzeniom sercowym należy zbadać i niezwłocznie leczyć. Ponadto należy zastosować odpowiednie leczenie CRS jako czynnika wyzwalającego. Po leczeniu tebentafuspem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie tebentafuspem należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. U wszystkich pacjentów należy wykonać elektrokardiogram (EKG) przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia tebentafuspem w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli QTcF przekroczy 500 ms lub zwiększy się o ≥60 ms w stosunku do wartości początkowej, należy przerwać leczenie tebentafuspem, i leczyć wszelkie czynniki wyzwalające, w tym zaburzenia elektrolitowe. Należy wznowić leczenie, gdy odstęp QTcF zwiększy się do <500 ms lub będzie <60 ms od wartości początkowej. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia zdarzenia sercowego i powiązanego CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem (patrz punkt 4.2, tabela 1).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania tebentafuspu i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce leczenia tebentafuspem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji tebentafuspu z innymi lekami. Rozpoczęcie leczenia tebentafuspem powoduje przejściowe uwalnianie cytokin, które mogą hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji typu lek-lek występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu pierwszych trzech dawek tebentafuspu u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP450, w szczególności charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym. U tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne (np. warfaryna) lub stężenie leku (np. cyklosporyna). W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tebentafuspem i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce tebentafuspu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania tebentafuspu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu tebentafuspu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Tebentafusp nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia tebentafuspem u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy nie są w ciąży. Karmienie piersią Brak wystarczających danych dotyczących przenikania tebentafuspu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia tebentafuspem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie prowadzono badań dotyczących wpływu tebentafuspu na płodność (patrz punkt 5.3). Wpływ tebentafuspu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tebentafusp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK były zespół uwalniania cytokin (88%), wysypka (85%), gorączka (79%), świąd (72%), zmęczenie (66%), nudności (56%), dreszcze (55%), ból brzucha (49%), obrzęk (49%), hipo- /hiperpigmentacja (48%), niedociśnienie (43%), suchość skóry (35%), ból głowy (32%) i wymioty (34%). Działania niepożądane prowadziły do całkowitego przerwania leczenia u 4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy KIMMTRAK. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania produktu leczniczego KIMMTRAK był zespół uwalniania cytokin. Działania niepożądane, które skutkowały przerwaniem podania co najmniej jednej dawki, wystąpiły u 26% pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK (podawanym raz na tydzień) i prowadziły do pominięcia mediany jednej dawki.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymagające przerwania podawania dawki u ≥2% pacjentów obejmowały zmęczenie (3%, stopnia 1-3), gorączkę (2,7%, stopnia 1-3), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,4%, stopnia 1-4), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,4%, stopnia 1-3), ból brzucha (2,1%, stopnia 1-3) i zwiększenie aktywności lipazy (2,1%, stopnia 1-3). Działania niepożądane, które prowadziły do zmiany co najmniej jednej dawki, wystąpiły u 4,2% pacjentów z grupy pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK. Działaniami niepożądanymi, w przypadku których wymagana była zmiana dawki u ≥1% pacjentów, były zespół uwalniania cytokin (1,9%, stopnia 1-3) i niedociśnienie (1,1%, stopnia 2-4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane, które wystąpiły u 378 pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka w dwóch badaniach klinicznych (IMCgp100-102 i IMCgp100-202) otrzymujących zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego KIMMTRAK wynoszący 20 mikrogramów w dniu 1, 30 mikrogramów w dniu 8 oraz 68 mikrogramów w dniu 15, a następnie 68 mikrogramów raz na tydzień.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC) MedDRA i według preferowanych terminów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK w monoterapii

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Zapalenie nosogardzieli
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo często	Zespół uwalniania cytokin1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia, hipomagnezemia,hiponatremia, hipokalcemia, hipokaliemia
Niezbyt często	Zespół lizy guza
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Często	Lęk
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy2, zawroty głowy, parestezja
Często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia serca
Bardzo często	Tachykardia2
Często	Zaburzenia rytmu serca2, migotanie przedsionków2
Niezbyt często	Dławica piersiowa2, niewydolność serca2
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Niedociśnienie2, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel, duszność
Często	Ból jamy ustnej i gardła, hipoksja2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności2, wymioty2, biegunka, ból brzucha, zaparcie, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka, świąd, suchość skóry, hipo-/hiperpigmentacja4, rumień
Często	Łysienie, poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyn,
Często	Kurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Bardzo często	Gorączka2, zmęczenie3, dreszcze2, obrzęk5, choroba grypopodobna
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi
Często	Zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi,zwiększenie stężenia glukozy we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

1 CRS oceniano na podstawie konsensusu ASTCT dotyczącego kryteriów klasyfikacji stopnia nasilenia CRS (Lee i wsp. 2019). Podano oceniony CRS zamiast CRS zgłaszanego przez badacza. 2. Niektóre zdarzenia mogą być związane z CRS lub mogą być zgłaszane jako zdarzenia izolowane. 3. Obejmuje zmęczenie i astenię. 4. Obejmuje siwienie nabyte, piegi, przebarwienie rzęs, hipopigmentację rzęs, zmianę koloru włosów, plamę soczewicowatą, zaburzenia pigmentacji, depigmentację siatkówki, depigmentację skóry, przebarwienie skóry, hiperpigmentację skóry, hipopigmentację skóry, plamę soczewicowatą słoneczną, bielactwo nabyte. 5. Obejmuje obrzęk oka, opuchnięcie oka, obrzęk powieki, opuchnięcie okolic okołooczodołowych, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie powieki, obrzęk gardła, obrzęk warg, opuchnięcie warg, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, zlokalizowany obrzęk, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchnięcie obwodowe, opuchnięcie, opuchnięcie twarzy.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) W badaniu klinicznym IMCgp100-202 zespół uwalniania cytokin (oceniony na podstawie konsensusu ASTCT dotyczącego kryteriów klasyfikacji stopnia nasilenia 2019) wystąpił u 89% pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK. Łączna częstość występowania CRS obejmowała 12% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 1, 76% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 2, oraz 0,8% przypadków, u których wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Najczęściej obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie, niedociśnienie i ból głowy. Zdarzenia stopnia 3, które można zaobserwować w związku z CRS, obejmują tachykardię, hipoksję, dławicę piersiową, trzepotanie przedsionków i zaburzenia czynności lewej komory. Większość (84%) epizodów CRS rozpoczęła się w dniu infuzji. Mediana czasu do ustąpienia CRS wynosiła 2 dni.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Wystąpienie CRS rzadko (1,2%) prowadziło do przerwania leczenia. Wszystkie objawy CRS miały odwracalny charakter i zwykle były leczone płynami dożylnymi, lekami przeciwgorączkowymi lub pojedynczą dawką kortykosteroidu. Dwóch pacjentów (0,8%) otrzymało tocilizumab. Postępowanie kliniczne w przypadku CRS, patrz punkt 4.2, tabela 1. Ostre reakcje skórne W badaniu IMCgp100-202 ostre reakcje skórne wystąpiły u 91% pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK, w tym wysypka o dowolnym stopniu nasilenia (83%), świąd (69%), rumień (25%) i obrzęk skórny (27%). Większość reakcji skórnych była stopnia 1 (28%) lub 2 (44%), a u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK wystąpiły zdarzenia stopnia 3 (21%). Wśród pacjentów z zaobserwowaną wysypką często występowała wysypka (55%), wysypka plamisto-grudkowa (31%) i złuszczanie skóry (21%). Działania niepożądane stopnia 3 w postaci wysypki zgłaszano u 5% pacjentów i obejmowały wysypkę (2,4%) i wysypkę plamisto- grudkową (1,6%).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych trzech infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK, przy czym częstość występowania reakcji ≥ stopnia 3 zmniejszała się (dawka 1; 17%, dawka 2; 10%, dawka 3; 8%, dawka 4; 3%). Mediana czasu do wystąpienia ostrych reakcji skórnych wynosiła 1 dzień w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK, a mediana czasu do uzyskania poprawy do ≤ stopnia 1 wynosiła 6 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku ostrych reakcji skórnych, patrz punkt 4.2, tabela 2. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniu IMCgp100-202, w którym u 95% pacjentów istniały już wcześniej przerzuty do wątroby, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT do ≥ stopnia 1 u 65% pacjentów leczonych produktem leczniczym KIMMTRAK. Zwiększenie stężenia bilirubiny zgłaszano u 27% pacjentów i było ono związane przede wszystkim z powiększeniem rozmiaru przerzutów do wątroby.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3 lub 4 występowała głównie w ciągu pierwszych 3 infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK. U większości pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT/AspAT stopnia 3 lub 4, poprawa do ≤ stopnia 1 następowała w ciągu 7 dni. Immunogenność Pojawiające się podczas leczenia przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko tebentafuspowi wykryto odpowiednio u 33% i 29% pacjentów otrzymujących tebentafusp we wszystkich grupach dawkowania w badaniu IMCgp100-102 i IMCgp100-202. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła 6 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia tebentafuspu. Nie było dowodów na wpływ ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność tebentafuspu, chociaż mała liczba pacjentów, u których wystąpiło wysokie miano ADA, uniemożliwia wyciągnięcie stanowczych wniosków dotyczących ich wpływu klinicznego.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji dotyczących przedawkowania tebentafuspu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: jeszcze nieprzydzielony Mechanizm działania Tebentafusp to bispecyficzne białko fuzyjne, złożone z receptora komórek T (TCR; domena docelowa) połączonego z fragmentem przeciwciała łączącego się z CD3 (antygen różnicowania komórkowego 3; domena efektorowa). Koniec TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny – A*02:01 (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Synapsa immunologiczna powstaje, gdy domena docelowa TCR tebentafuspu łączy się z komórkami czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa CD3 łączy się z poliklonalnymi komórkami T. Ta synapsa immunologiczna skutkuje przekierowaniem i aktywacją poliklonalnych komórek T, niezależnie od ich pierwotnej swoistości w stosunku do TCR.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poliklonalne komórki T aktywowane przez tebentafusp uwalniają cytokiny prozapalne i cytolityczne białka, co skutkuje bezpośrednią lizą komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka. Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu tebentafuspem obserwowano przejściowe i klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi. Zmniejszenie liczby limfocytów następowało dzień po podaniu pierwszych 3 dawek i wracało do wartości z punktu początkowego przed podaniem kolejnych dawek. Po leczeniu tebentafuspem obserwowano przejściowe zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych i chemokin w surowicy w próbkach pobranych po podaniu pierwszych trzech dawek. Stężenia szczytowe obserwowano od 8 do 24 godzin po podaniu tebentafuspu i powracały do wartości z punktu początkowego przed podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie IMCgp100-202: Wcześniej nieleczony przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka Badanie IMCgp100-202 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z udziałem pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka, u których występują antygeny HLA-A*02:01, uprzednio nieleczonych terapią systemową. Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać leczenia systemowego ani zlokalizowanej terapii (skierowanej na wątrobę) przerzutowego czerniaka błony naczyniowej, z wyjątkiem wcześniejszej resekcji chirurgicznej choroby oligometastatycznej. Pacjenci byli wyłączani z udziału w badaniu w przypadku obecności objawowych lub nieleczonych przerzutów do mózgu, objawowej zastoinowej niewydolności serca, odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (QTcF) >470 ms lub wrodzonego zespołu długiego odstępu QT, ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali przydzieleni losowo (2:1) do grupy otrzymującej tebentafusp raz na tydzień w postaci infuzji dożylnej zgodnie z zalecanym indywidualnym schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2 lub grupy otrzymującej leczenie z wyboru badacza (pembrolizumab, ipilimumab lub dakarbazyna) w zatwierdzonych dawkach do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci mogli otrzymywać tebentafusp, pembrolizumab lub ipilimumab po wystąpieniu progresji choroby, jeśli stan pacjentów był stabilny klinicznie, pacjenci odnosili korzyści kliniczne i nie wykazywali objawów nieakceptowalnej toksyczności w ocenie badacza. Dozwolone były przerwy w leczeniu trwające do 2 kolejnych tygodni. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH), znanego czynnika prognostycznego dla nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji w badaniu. Ocenę guza przeprowadzano co 12 tygodni. Dodatkowymi punktami końcowymi skuteczności był oceniany przez badacza czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression free survival, PFS). Randomizacji poddano łącznie 378 pacjentów; 252 przydzielono do grupy leczonej tebentafuspem i 126 do grupy leczonej lekiem z wyboru badacza (pembrolizumab: 82%; ipilimumab: 12 % lub dakarbazyna: 6%). Mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres od 23 do 92 lat); przy czym 49,5% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 87% było rasy białej, 50% było płci żeńskiej. Stopień sprawności według Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (72%) lub 1 (20,4%) lub 2 (0,3%), u 36% występowało zwiększenie aktywności LDH, a 95% miało przerzuty do wątroby.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu IMCgp100-202 43% pacjentów otrzymało leczenie tebentafuspem po wystąpieniu progresji choroby, przy czym nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Mediana czasu trwania leczenia tebentafuspem po wystąpieniu progresji wynosiła 8 tygodni. Spośród łącznej liczby infuzji tebentafuspu podanych w trakcie badania 21,5% podano po wystąpieniu progresji. Po zakończeniu pierwotnej analizy skuteczności pacjenci z grupy otrzymującej leczenie z wyboru badacza mogli przejść na leczenie tebentafuspem. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 22,4 miesiąca, zaktualizowany OS nadal był korzystniejszy w grupie otrzymującej tebentafusp (HR=0,58; 95% CI: 0,44, 0,77). W momencie analizy 16 pacjentów przeszło na leczenie tebentafuspem. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4 i rycinie 1. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu IMCgp100-202

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowei drugorzędowe punkty końcowe	KIMMTRAK (N = 252)	Terapia z wyboru badacza(N = 126)
Czas przeżycia całkowitego (OS) 1
Liczba zgonów	87 (34,5%)	63 (50 %)
Mediana miesiące (95% CI)	21,7 (18,6; 28,6)	16,0 (9,7; 18,4)
HR (95% CI)2, 4	0,51 (0,37; 0,71)
Wartość p w oparciuo stratyfikowany test log-rank2	p = <0,0001
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)3, 4
Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie	198 (78,6 %)	97 (77 %)
Mediana w miesiącach (95% CI)	3,3 (3,0; 5,0)	2,9 (2,8; 3,0)
HR (95% CI) 4	0,73 (0,58; 0,94)
Wartość p w oparciuo stratyfikowany test log-rank2	p = 0,0139
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate, ORR)6
n (%)	26 (10,3)	6 (4,8)
95% CI	6,9; 14,8	1,8; 10,1
Odpowiedź całkowita(ang. Complete Response, CR)	1 (0,4)	0
Odpowiedź częściowa(ang. Partial Response, PR)	25 (9,9)	6 (4,8)
Stabilizacja choroby (ang. Stable Disease, SD)5	52 (20,6)	16 (12,7)
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (95% CI)	9,9 (5,6; 22,1)	9,7 (2,7;--)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. Confidence interval), HR = współczynnik ryzyka (ang. Hazard ratio) 1. We wcześniej zdefiniowanej analizie okresowej zaobserwowano 150 zdarzeń OS, a graniczna wartość p dla ustalenia skuteczności (0,006) została określona za pomocą funkcji rozkładu wartości alfa Lan DeMets, z użyciem wartości granicznych typu O’Brien-Fleming. 2. Dwustronna wartość p na podstawie testu log-rank stratyfikowanego na podstawie LDH. 3. Zgodnie z oceną badacza według kryteriów RECIST v1.1. 4. Współczynnik ryzyka pochodzi z modelu ryzyka proporcjonalnego stratyfikowanego według LDH. 5. Na podstawie ≥24 tygodni. 6. Zaktualizowane na podstawie możliwości wykonania co najmniej 3 ocen radiologicznych u wszystkich pacjentów Produkt leczniczy KIMMTRAK Liczba pacjentów z grupy ryzyka Produkt leczniczy KIMMTRAK Wybór badacza Czas od randomizacji (miesiąc) Wybór badacza

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Rycina 1: Krzywe Kaplana i Meiera dotyczące czasu przeżycia całkowitego w badaniu IMCgp100-202 Badanie IMCgp100-102: Wcześniej leczony przerzutowy czerniak błony naczyniowej oka Badanie IMCgp100-102 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy II z udziałem 127 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem dawkowania zalecanym w punkcie 4.2. Wymagano, aby u pacjentów występowały antygeny HLA-A*02:01. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli wystąpiła u nich progresja choroby po co najmniej 1 lub kilku wcześniejszych liniach terapii skierowanych na wątrobę lub terapii systemowej, w tym inhibitorami punktów kontroli immunologicznej, przy jednocześnie występujących przerzutach. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu w przypadku klinicznie istotnej choroby serca i obecności objawowych lub nieleczonych przerzutów do mózgu.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały potwierdzony ORR zgodnie z oceną niezależnej komisji centralnej (ang. Independent Central Review, ICR) według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS, współczynnik kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), DOR (ang. Duration of response, DOR) i OS. Mediana wieku wynosiła 61 lat, 50% pacjentów było płci żeńskiej, 99% było rasy białej, stopień sprawności według ECOG wynosił 0 (70%) lub 1 (30%), a 96% pacjentów miało przerzuty do wątroby. Wcześniejsze leczenie obejmowało immunoterapię (73% pacjentów), w tym inhibitory punktów kontroli immunologicznej (PD-1/PD-L1; 65%; CTLA-4; 31%) oraz terapię skierowaną na wątrobę 45%. Wyniki dotyczące skuteczności z badania IMCgp100-102 podsumowano w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu IMCgp100-102

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe	KIMMTRAK (N = 127)
Potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie1	6 (4,7%)
(95% CI)	(1,8%; 10%)
Odpowiedź całkowita (ang. Complete Response, CR)	0
Odpowiedź częściowa (ang. Partial Response, PR)	6 (4,7%)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stabilizacja choroby (ang. Stable Disease, SD)2	23 (18,1%)
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (95% CI)	8,7 (5,6; 24,5)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Zgodnie z oceną niezależnej komisji centralnej według kryteriów RECIST v1.1. 2. Na podstawie ≥24 tygodni Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego KIMMTRAK we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka błony naczyniowej oka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka tebentafuspu wydaje się być linearna i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 20 mcg do 68 mcg. Po infuzji dożylnej raz na tydzień u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej maksymalne stężenia w osoczu (C max ) wynosiły 4,2 ng/mL - 13,7 ng/mL i były osiągane bezpośrednio po zakończeniu infuzji (T = 0,5 h). Nie obserwowano akumulacji w przypadku schematu dawkowania raz na tydzień w docelowych dawkach terapeutycznych. Dystrybucja Tebentafusp nie ulegał rozległej dystrybucji i wykazywał objętość dystrybucji porównywalną z objętością krwi (5,25 L). Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego tebentafuspu. Jak w przypadku innych leków będących białkami, oczekuje się, że tebentafusp jest rozkładany do małych peptydów i aminokwasów na drodze szlaku katabolicznego. Eliminacja Wydalanie tebentafuspu nie zostało w pełni scharakteryzowane.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biorąc pod uwagę wielkość molekularną tebentafuspu bliską barierze filtracji kłębuszkowej, jego niewielkie ilości mogą być wydalane z moczem. Po podaniu tebentafuspu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej szacowany klirens układowy wynosił 4,29 L/dobę, z końcowym okresem półtrwania od 6 do 8 godzin. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała żadnego istotnego wpływu masy ciała (43 do 163 kg), płci, rasy i wieku (23 do 91 lat) na klirens tebentafuspu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano formalnych badań farmakokinetycznych tebentafuspu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie obserwowano wpływu na parametry bezpieczeństwa lub skuteczności u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [CrCL] w zakresie od 60 do 89 mL/min) do umiarkowanych (CrCL w zakresie od 30 do 59 mL/min) zaburzeniami czynności nerek i nie zaleca się dostosowywania dawki.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne są ograniczone dane pochodzące od pacjentów (<5%) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz brak jest informacji pochodzących od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCL <30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano formalnych badań farmakokinetycznych tebentafuspu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Populacyjne analizy PK wykazały, że zwiększenie stężenia AlAT/AspAT w punkcie początkowym i w okresie leczenia nie wpływało na farmakokinetykę tebentafuspu. Nie zaleca się dostosowywania dawki na podstawie aktywności AlAT/AspAT.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tebentafusp to białko specyficzne dla człowieka i nie ma odpowiednich gatunków zwierząt, na których można byłoby przeprowadzić niekliniczne badania toksykologiczne tebentafuspu. Nie przeprowadzano badań rakotwórczości, genotoksyczności ani toksycznego wpływu tebentafuspu na rozród i rozwój potomstwa.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Wodorofosforan disodowy (E339) Mannitol (E421) Trehaloza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy po otwarciu rozcieńczyć i niezwłocznie podać w postaci infuzji. Po przygotowaniu roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i zrywalnym aluminiowym/plastikowym zamknięciem typu flip-off, zawierająca 0,5 mL koncentratu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Ogólne środki ostrożności Roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego, z zachowaniem odpowiednich zasad aseptyki podczas przygotowywania tego produktu leczniczego. Należy zachować zasady aseptyki podczas rozcieńczania i przygotowywania roztworów. Nie stosować urządzeń do przenoszenia produktu leczniczego w układzie zamkniętym (ang.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

closed system transfer devices, CSTDs) w celu przygotowania dawki roztworu do infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania drogą pozajelitową i worki infuzyjne należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia, o ile pozwala na to rodzaj roztworu i opakowania. Przygotowanie Produkt leczniczy KIMMTRAK musi zostać rozcieńczony przed podaniem dożylnym. Przed rozpoczęciem przygotowywania produktu leczniczego KIMMTRAK do podania należy zapewnić dostępność poniższych materiałów:  1 mL jałowe strzykawki z podziałkami z dwoma miejscami po przecinku.  Jałowe igły.  Albumina ludzka; należy stosować stężenie zgodnie z lokalną dostępnością. Stężenia lokalne to m.in. 4% (40 g/L), 5% (50 g/L), 20% (200 g/L), 25% (250 g/L).

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

 100 mL worek infuzyjny zawierający roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%): o Worek infuzyjny powinien być wykonany z poliolefin (PO) [takich jak polietylen (PE) i polipropylen (PP)] lub polichlorku winylu (PVC).  Jałowy, apirogenny zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem 0,2 mikrona o małej zdolności wiązania białek do podania końcowej zawartości worka infuzyjnego. Rozcieńczenie i podanie Aby przygotować końcową dawkę produktu leczniczego KIMMTRAK wymagany jest 2-etapowy proces: Etap 1: Przygotowanie worka infuzyjnego Stosując techniki aseptyczne, należy przygotować worek infuzyjny w następujący sposób: a. Za pomocą 1 mL strzykawki i jałowej igły należy pobrać wyliczoną objętość albuminy ludzkiej do strzykawki (patrz tabela 6 poniżej) i dodać ją do 100 mL worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) w celu przygotowania końcowego stężenia albuminy ludzkiej w zakresie od 225 mcg/mL do 275 mcg/mL.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Tabela 6: Przykłady stężenia albuminy ludzkiej i akceptowalnych objętości do pobrania

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Stężenie albuminy ludzkiej	Zakres akceptowalnej objętości w celu dodania do 100 mL worka infuzyjnego w celu uzyskania stężenia albuminy ludzkiej od 225 mcg/mLdo 275 mcg/mL
4% (40 g/L)	0,63 mL (od 0,57 mL do 0,69 mL)
5% (50 g/L)	0,50 mL (od 0,45 mL do 0,55 mL)
20% (200 g/L)	0,13 mL (od 0,12 mL do 0,14 mL)
25% (250 g/L)	0,10 mL (od 0,09 mL do 0,11 mL)

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

b. Delikatnie ujednorodnić rozcieńczony roztwór, wykonując następujące kroki: i. Odwrócić worek infuzyjny, tak aby port wejściowy znajdował się na górze worka, i postukać w rurkę portu, aby upewnić się, że pozostały roztwór został uwolniony do głębi roztworu. ii. Wymieszać, delikatnie obracając worek wzdłuż o 360 stopni od pozycji odwróconej co najmniej 5 razy. NIE wstrząsać workiem infuzyjnym. iii. Powtórzyć czynności (i) i (ii) dodatkowo trzy razy. Etap 2: Przygotowanie roztworu do infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK c. Za pomocą 1 mL strzykawki i jałowej igły należy pobrać wymaganą objętość produktu leczniczego KIMMTRAK 100 mikrogramów/0,5 mL zgodnie z wymaganą dawką (podaną w tabeli 7 poniżej) i dodać do przygotowanego 100 mL worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) oraz albuminę ludzką. d. NIE płukać igły ani strzykawki podczas transferu.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Fiolkę zawierającą niewykorzystane resztki produktu leczniczego KIMMTRAK należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie należy przygotowywać więcej niż jednej dawki z fiolki. Tabela 7: Objętości produktu leczniczego KIMMTRAK wymagane do dodania do worka infuzyjnego

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Dzień leczenia	Dawka (mcg) produktuleczniczego KIMMTRAK	Objętość (mL) produktuleczniczego KIMMTRAK
Dzień 1	20	0,10
Dzień 8	30	0,15
Dzień 15, a następnie razna tydzień	68	0,34

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

e. Wymieszać zawartość worka infuzyjnego wykonując te same procedury co w podpunkcie „Etap 1b”. Podawanie  Produkt leczniczy KIMMTRAK należy podawać wyłącznie w postaci infuzji dożylnej.  Należy natychmiast rozpocząć podawanie infuzji i podawać przez 15 do 20 minut przez oddzielne wkłucie dożylne. Należy stosować jałowy, apirogenny zestaw do infuzji z wbudowanym filtrem 0,2 mikrona o małej zdolności wiązania białek. Należy podać pacjentowi całą zawartość worka infuzyjnego z produktem leczniczym KIMMTRAK.  Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego KIMMTRAK należy przepłukać linię infuzyjną odpowiednią objętością jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) w celu zapewnienia, że zostanie podana cała zawartość worka infuzyjnego. Produktu leczniczego KIMMTRAK nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie mieszać produktu leczniczego KIMMTRAK z innymi lekami ani podawać innych leków przez to samo wkłucie dożylne.

CHPL leku KIMMTRAK, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Przechowywanie przygotowanego worka infuzyjnego  Produkt leczniczy KIMMTRAK nie zawiera środków konserwujących. Zawartość przygotowanego worka infuzyjnego należy podać w ciągu 4 godzin od momentu przygotowania, w tym należy wliczyć długość trwania infuzji. W tym 4-godzinnym oknie czasowym worek infuzyjny z produktem leczniczym KIMMTRAK należy pozostawić w temperaturze poniżej 30°C.  Jeśli zawartość worka infuzyjnego z produktem leczniczym KIMMTRAK nie zostanie użyta natychmiast, można ją przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C przez maksymalnie 24 godziny od czasu przygotowania, wliczając w to czas konieczny do ogrzania worka infuzyjnego do temperatury pokojowej i długość trwania infuzji.  Po wyjęciu z lodówki worka infuzyjnego z produktem leczniczym KIMMTRAK nie wolno umieszczać go ponownie w lodówce. Należy usunąć niewykorzystane resztki roztworu produktu leczniczego KIMMTRAK przechowywane dłużej niż zalecany czas przechowywania.