Sapropteryna

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Sapropteryna to substancja wykorzystywana w leczeniu rzadkich zaburzeń metabolicznych, takich jak fenyloketonuria oraz niedobór tetrahydrobiopteryny. Dzięki niej możliwe jest skuteczne kontrolowanie poziomu fenyloalaniny we krwi u wybranych pacjentów, co pozwala uniknąć poważnych powikłań zdrowotnych. Stosowanie sapropteryny wymaga jednak ścisłej współpracy z lekarzem i przestrzegania specjalnej diety.

Sposób działania sapropteryny

Sapropteryna należy do grupy leków stosowanych w leczeniu zaburzeń metabolizmu, a jej działanie polega na obniżaniu poziomu fenyloalaniny we krwi u osób z fenyloketonurią lub niedoborem tetrahydrobiopteryny. Substancja ta wspomaga prawidłowe przemiany aminokwasów, pomagając zapobiegać uszkodzeniom układu nerwowego¹².

Dostępne postacie i dawki sapropteryny

Tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (odpowiada 77 mg sapropteryny) na tabletkę¹³.
Proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg oraz 500 mg sapropteryny dichlorowodorku (odpowiednio 77 mg i 384 mg sapropteryny) na saszetkę⁴⁵⁶⁷.

Wszystkie preparaty są przeznaczone do podania doustnego po uprzednim rozpuszczeniu w wodzie.

Wskazania do stosowania

Leczenie hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci z fenyloketonurią (PKU), jeśli potwierdzono skuteczność tego leczenia⁸⁹.
Leczenie hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci z niedoborem tetrahydrobiopteryny (BH4), gdy wykazano reakcję na terapię⁸⁹.

Dawkowanie

Najczęściej stosowane dawki u osób z fenyloketonurią to 10 mg/kg masy ciała na dobę, przy czym zakres dawek mieści się zwykle między 5 a 20 mg/kg na dobę. U osób z niedoborem BH4 dawki początkowe są niższe i mogą wynosić od 2 do 5 mg/kg na dobę, z możliwością zwiększenia do 20 mg/kg¹⁰¹¹.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na sapropterynę lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu¹²¹³.

Profil bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania sapropteryny u kobiet w ciąży i karmiących piersią nie zostało w pełni określone, dlatego lek ten stosuje się tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem¹⁴¹⁵. U osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby zaleca się ostrożność. Brak jest informacji, by sapropteryna wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak każdy pacjent powinien indywidualnie ocenić swoje samopoczucie podczas leczenia¹⁴¹⁵.

Przedawkowanie

Przedawkowanie sapropteryny może prowadzić do bólu głowy i zawrotów głowy. W przypadku spożycia zbyt dużej dawki zalecane jest leczenie objawowe oraz kontakt z lekarzem¹⁶¹⁷.

Interakcje

Równoczesne stosowanie sapropteryny z niektórymi lekami, takimi jak inhibitory reduktazy dihydrofolianowej (np. metotreksat, trymetoprim), może wpływać na jej działanie¹⁸¹⁹.
Należy zachować ostrożność przy stosowaniu z lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, takimi jak nitraty czy inhibitory fosfodiesterazy typu 5¹⁸¹⁹.
Podczas jednoczesnego stosowania z lewodopą mogą wystąpić napady drgawkowe, pobudliwość i drażliwość²⁰²¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Ból głowy²²²³.
Wodnisty katar²²²³.
Wymioty²²²³.
Ból brzucha, nudności, biegunka²²²³.
Zmniejszenie poziomu aminokwasów we krwi (hipofenyloalaninemia)²²²³.

Mechanizm działania sapropteryny

Sapropteryna jest syntetyczną wersją naturalnej substancji (6R-BH4), która pomaga enzymom w przetwarzaniu fenyloalaniny do tyrozyny. Dzięki temu zapobiega gromadzeniu się fenyloalaniny we krwi i wspiera prawidłowy metabolizm²⁴².

Stosowanie w ciąży

Sapropteryna powinna być stosowana w ciąży wyłącznie, jeśli lekarz uzna, że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Brakuje wystarczających danych na temat bezpieczeństwa jej stosowania w tym okresie¹⁴¹⁵.

Stosowanie u dzieci

Sapropteryna może być stosowana u dzieci w każdym wieku pod ścisłą kontrolą lekarza. Dawkowanie jest dostosowywane indywidualnie, a leczenie wymaga regularnych badań i monitorowania poziomu fenyloalaniny we krwi¹⁴¹⁵.

Stosowanie u kierowców

Nie wykazano, aby sapropteryna miała bezpośredni wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak w razie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność¹⁴¹⁵.

Sapropteryna – porównanie substancji czynnych

Sapropteryna, fosdenopteryna i kwas kargluminowy to leki stosowane w rzadkich zaburzeniach metabolicznych. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i grupami pacjentów. Porównywane substancje czynne –...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania roztworu doustnego zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (co odpowiada 77 mg sapropteryny). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki prawie białe do jasnożółtych, z wytłoczeniem „177” po jednej stronie.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę. Kuvan występuje w postaci tabletek po 100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego. W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki produktu leczniczego Kuvan powinny być podawane razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Pacjentów należy przestrzec, aby nie połykali kapsułki ze środkiem pochłaniającym wilgoć, znajdującej się w butelce. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki rozpuszczą się może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. W zależności od dawki (w mg/kg masy ciała na dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w takiej ilości wody, jak to przedstawiają tabele 1-4, przy czym objętość roztworu przeznaczoną do podania oblicza się według zalecanej całkowitej dawki dobowej. Zalecaną liczbę tabletek dla dawki 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg i 20 mg/kg masy ciała na dobę, należy umieścić w miarce (z odpowiednim oznakowaniem podziałki 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml) z taką ilością wody jak to przedstawiają tabele 1-4, i mieszać aż do rozpuszczenia.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R–BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R–BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan u dzieci w wieku <7 lat oceniano w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26- tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 badania 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Wapnia fosforan bezwodny Krospowidon typu A Kwas askorbowy (E300) Bursztynian stearynowo sodowy Ryboflawina (E101) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Butelki są zapieczętowane za pomocą aluminiowej plomby. W każdej butelce znajduje się mała plastikowa kapsułka ze środkiem pochłaniającym wilgoć (żel krzemionkowy). Każda butelka zawiera 30, 120 lub 240 tabletek. 1 butelka w pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać kapsułki z pochłaniaczem wilgoci, znajdującym się w butelce. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kuvan 100 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 77 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu. Kuvan 500 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 500 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 384 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek prawie biały do jasnożółtego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Kuvan należy podawać razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg) Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość potasu Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955) Kwas askorbowy (E300) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki. Każde pudełko zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Po rozpuszczeniu proszku Kuvan do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kuvan 100 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 77 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu. Kuvan 500 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 500 mg sapropteryny dichlorowodorku ( Sapropterini dihydrochloridum ) (co odpowiada 384 mg sapropteryny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek prawie biały do jasnożółtego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Kuvan wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Kuvan jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie produktem leczniczym Kuvan. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Kuvan w terapii długoterminowej (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka produktu leczniczego Kuvan u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Kuvan lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania produktu Kuvan, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem produktu leczniczego Kuvan i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym Kuvan i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kuvan u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Kuvan należy podawać razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Kuvan powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 ml wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg) Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 ml, 40 ml, 60 ml i 80 ml; strzykawki doustne o pojemności 10 ml i 20 ml z podziałką co 1 ml) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Kuvan. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów. Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 ml należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 ml, a w celu podania ilości >10 ml – strzykawkę doustną o pojemności 20 ml. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (ml) Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni produktem leczniczym Kuvan muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny - tyrozyny – dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia produktem leczniczym Kuvan. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość potasu Kuvan 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (12,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Kuvan 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, preparaty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Kuvan. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania produktu leczniczego Kuvan z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN), diazotan izosorbidu (ang. ISDN), nitroprusydek sodu (ang. SNP), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5) i minoksydyl.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Interakcje
Należy zachować szczególną ostrożność zalecając produkt leczniczy Kuvan pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Kuvan u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/l wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Kuvan wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Kuvan ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Kuvan nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kuvan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych produktu leczniczego Kuvan oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest produkt leczniczy Kuvan u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 produkt leczniczy Kuvan stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie produktu leczniczego Kuvan, obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu leczniczego Kuvan w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano Kuvan i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/l i 888 ± 323 μmol/l, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/l w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/l w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/l, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/l pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/l w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/l. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną produktu leczniczego Kuvan oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/l (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/l), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę produktu leczniczego Kuvan do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie produktu leczniczego Kuvan w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/l).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych produktem leczniczym Kuvan w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych produktu leczniczego Kuvan w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na produkt leczniczy Kuvan; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na produkt leczniczy Kuvan. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/l i 375 μmol/l fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. Nie zidentyfikowano dodatkowych reakcji niepożądanych związanych z długoterminowym stosowaniem produktu leczniczego Kuvan przez okres średnio 6,5 roku u dzieci w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie produktu leczniczego Kuvan w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Kuvan w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie produktuy leczniczego Kuvan zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955) Kwas askorbowy (E300) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki. Każde pudełko zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Po rozpuszczeniu proszku Kuvan do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sapropterin Dipharma 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania roztworu doustnego zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 77 mg sapropteryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania roztworu doustnego. Tabletki okrągłe, białe do prawie białych o wymiarach około 10 mm x 3,65 mm, z wytłoczeniem „11” po jednej stronie i linią podziału po drugiej. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lek Sapropterin Dipharma wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA, hyperphenylalaninaemia) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU, phenylketonuria), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Lek Sapropterin Dipharma jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4, tetrahydrobiopterin), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryny dichlorowodorkiem. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest długotrwałe stosowanie produktu leczniczego Sapropterin Dipharma (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę. Sapropterin Dipharma występuje w postaci tabletek po 100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki sapropteryny dichlorowodorku lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego. W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania sapropteryny dichlorowodorku, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi. Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem sapropteryny dichlorowodorku i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak. kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne, po rozpuszczeniu Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki produktu leczniczego Sapropterin Dipharma powinny być podawane razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Sapropterin Dipharma powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych. W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą i mieszać do rozpuszczenia. Zanim tabletki rozpuszczą się może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zalecaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance ze 120 do 240 mL wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL; strzykawki doustne o pojemności 10 mL i 20 mL z podziałką co 1 mL) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Sapropterin Dipharma. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W zależności od dawki (w mg/kg masy ciała na dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w takiej ilości wody, jak to przedstawiają tabele 1-4, przy czym objętość roztworu przeznaczoną do podania oblicza się według zalecanej całkowitej dawki dobowej. Zalecaną liczbę tabletek dla dawki 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg i 20 mg/kg masy ciała na dobę, należy umieścić w miarce (z odpowiednim oznakowaniem podziałki 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL) z taką ilością wody jak to przedstawiają tabele 1-4, i mieszać aż do rozpuszczenia. Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 mL należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 mL, a w celu podania ilości >10 mL – strzykawkę doustną o pojemności 20 mL.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64

CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny tyrozyny-dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia sapropteryny dichlorowodorkiem. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, produkty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z sapropteryny dichlorowodorkiem. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania sapropteryny dichlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (ang. NO, nitric oxide), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN, glyceryl trinitrate), diazotan izosorbidu (ang. ISDN, isosorbide dinitrate), nitroprusydek sodu (ang. SNP, sodium nitroprusside), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
PDE–5, phosphodiesterase type) i minoksydyl. Należy zachować szczególną ostrożność zalecając sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sapropteryny dichlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/L wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie sapropteryny dichlorowodorku wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt leczniczy ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Sapropteryny dichlorowodorek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu produktu Sapropterin Dipharma na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sapropteryny dichlorowodorek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych dotyczących sapropteryny. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych sapropteryny oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R–BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R–BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest sapropteryny dichlorowodorek u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 sapropteryny dichlorowodorek stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie sapropteryny , obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność sapropteryny w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano dichlorowodorek sapropteryny i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/L i 888 ± 323 μmol/L, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/L w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/L w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/L, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/L pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/L w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/L. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną sapropteryny u dzieci w wieku <7 lat oceniano w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej sapropterynę w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/L (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/L), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26- tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę sapropteryny do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie sapropteryny w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/L).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej sapropterynę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych sapropteryną w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku. Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na sapropterynę; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na sapropterynę. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 badania 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang. Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/L i 375 μmol/L fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. W następstwie długotrwałego stosowania sapropteryny u dzieci w wieku poniżej 7 lat nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie sapropteryny w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki sapropteryny w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie sapropteryny zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Krospowidon typu A Kopowidon K 28 Kwas askorbowy (E300) Sodu stearylofumaran Ryboflawina (E101) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierającym środek pochłaniający wilgoć (krzemionkę). Każda butelka zawiera 30 lub 120 tabletek do sporządzania roztworu doustnego. 1 butelka w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sapropterin Dipharma 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Sapropterin Dipharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sapropterin Dipharma 100 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 77 mg sapropteryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 0,3 mmol (11,7 mg) potasu. Sapropterin Dipharma 500 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 500 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 384 mg sapropteryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 1,6 mmol (62,6 mg) potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek biały do żółtawego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Sapropterin Dipharma wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA, hyperphenylalaninaemia) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU, phenylketonuria), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Sapropterin Dipharma jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4, tetrahydrobiopterin), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryny dichlorowodorkiem. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest długotrwałe stosowanie sapropteryny dichlorowodorku (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki sapropteryny dichlorowodorku lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania sapropteryny dichlorowodorku, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem sapropteryny dichlorowodorku i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorkiem u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne, po rozpuszczeniu. Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Sapropterin Dipharma należy podawać razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Sapropterin Dipharma należy podawać w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 mL wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg) Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL; strzykawki doustne o pojemności 10 mL i 20 mL z podziałką co 1 mL) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Sapropterin Dipharma. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej. Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 mL należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 mL, a w celu podania ilości >10 mL – strzykawkę doustną o pojemności 20 mL. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny- tyrozyny-dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia sapropteryny dichlorowodorkiem. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość potasu Sapropterin Dipharma 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (11,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Sapropterin Dipharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, produkty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z sapropteryny dichlorowodorkiem. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania sapropteryny dichlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (ang. NO, nitric oxide), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN, glyceryl trinitrate), diazotan izosorbidu (ang. ISDN, isosorbide dinitrate), nitroprusydek sodu (ang. SNP, sodium nitroprusside), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje
PDE–5, phosphodiesterase type) i minoksydyl. Należy zachować szczególną ostrożność zalecając sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sapropteryny dichlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/L wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie sapropteryny dichlorowodorku wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Sapropteryny dichlorowodorek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sapropterin Dipharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych sapropteryny dichlorowodorku. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych sapropteryny oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest sapropteryny dichlorowodorek u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 sapropteryny dichlorowodorek stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie sapropteryny , obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność sapropteryny w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano sapropterynę i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/L i 888 ± 323 μmol/L, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/L w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/L w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/L, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/L pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/L w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/L. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną sapropteryny oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej sapropterynę w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/L (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/L), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę sapropteryny do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie sapropteryny w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/L).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej sapropterynę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych sapropteryną w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku. Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na sapropterynę; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na sapropterynę. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang. Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/L i 375 μmol/L fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. W następstwie długotrwałego stosowania sapropteryny u dzieci w wieku poniżej 7 lat nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie sapropteryny w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki sapropteryny w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie sapropteryny zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955) Kwas askorbowy (E300) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki. Każde pudełko zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Po rozpuszczeniu proszku Sapropterin Dipharma do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sapropterin Dipharma 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Sapropterin Dipharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sapropterin Dipharma 100 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 77 mg sapropteryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 0,3 mmol (11,7 mg) potasu. Sapropterin Dipharma 500 mg, proszek do sporządzania roztworu doustnego Każda saszetka zawiera 500 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 384 mg sapropteryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 1,6 mmol (62,6 mg) potasu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek biały do żółtawego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Sapropterin Dipharma wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA, hyperphenylalaninaemia) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU, phenylketonuria), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2). Sapropterin Dipharma jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4, tetrahydrobiopterin), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryny dichlorowodorkiem. W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych. HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest długotrwałe stosowanie sapropteryny dichlorowodorku (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki dobowej 20 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg należy zaokrąglić dawkę dobową wyliczoną na podstawie masy ciała do najbliższej wielokrotności 100 mg. Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki sapropteryny dichlorowodorku lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania sapropteryny dichlorowodorku, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym. Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem sapropteryny dichlorowodorku i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie. Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem i należy zaprzestać jego podawania. Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie. Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorkiem u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami. Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne, po rozpuszczeniu. Aby zwiększyć stopień wchłaniania, produkt Sapropterin Dipharma należy podawać razem z posiłkiem. W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Sapropterin Dipharma należy podawać w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby. Roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania. Niezużyty roztwór należy wyrzucić po podaniu. Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Zawartość saszetki należy wsypać do 120-240 mL wody i mieszać do rozpuszczenia. Dzieci o masie ciała do 20 kg (stosować tylko saszetkę/saszetki z proszkiem 100 mg) Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL; strzykawki doustne o pojemności 10 mL i 20 mL z podziałką co 1 mL) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Sapropterin Dipharma. Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
Należy rozpuścić odpowiednią liczbę saszetek 100 mg w takiej ilości wody, jak przedstawiają tabele 1-4, zależnie od całkowitej przepisanej dawki dobowej. Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 mL należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 mL, a w celu podania ilości >10 mL – strzykawkę doustną o pojemności 20 mL. Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 4 1 80 3
3 6 1 80 5
4 8 1 80 6
5 10 1 80 8
6 12 1 80 10
7 14 1 80 11
8 16 1 80 13
9 18 1 80 14
10 20 1 80 16
11 22 1 80 18
12 24 1 80 19
13 26 1 80 21
14 28 1 80 22
15 30 1 80 24
16 32 1 80 26
17 34 1 80 27
18 36 1 80 29
19 38 1 80 30
20 40 1 80 32

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłączniemoc 100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 10 1 40 4
3 15 1 40 6
4 20 1 40 8
5 25 1 40 10
6 30 1 40 12
7 35 1 40 14
8 40 1 40 16
9 45 1 40 18
10 50 1 40 20
11 55 1 40 22
12 60 1 40 24
13 65 1 40 26
14 70 1 40 28
15 75 1 40 30
16 80 1 40 32
17 85 1 40 34

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
18 90 1 40 36
19 95 1 40 38
20 100 1 40 40
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 20 1 20 4
3 30 1 20 6
4 40 1 20 8
5 50 1 20 10
6 60 1 20 12
7 70 1 20 14
8 80 1 20 16
9 90 1 20 18
10 100 1 20 20
11 110 2 40 22
12 120 2 40 24
13 130 2 40 26
14 140 2 40 28
15 150 2 40 30
16 160 2 40 32
17 170 2 40 34
18 180 2 40 36
19 190 2 40 38
20 200 2 40 40

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka całkowita (mg/dobę) Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc100 mg) Objętość roztworu po rozpuszczeniu(mL) Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2 40 1 20 8
3 60 1 20 12
4 80 1 20 16
5 100 1 20 20
6 120 2 40 24
7 140 2 40 28
8 160 2 40 32
9 180 2 40 36
10 200 2 40 40
11 220 3 60 44
12 240 3 60 48
13 260 3 60 52
14 280 3 60 56
15 300 3 60 60
16 320 4 80 64

CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
17 340 4 80 68
18 360 4 80 72
19 380 4 80 76
20 400 4 80 80
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dawkowanie
*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 30 minut po rozpuszczeniu zawartości saszetki. W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podaż w diecie Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego). Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny- tyrozyny-dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia sapropteryny dichlorowodorkiem. Zaburzenia zdrowia W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Napady drgawkowe Należy zachować ostrożność przepisując sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5). Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość potasu Sapropterin Dipharma 100 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (11,7 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie. Sapropterin Dipharma 500 mg proszek do sporządzania roztworu doustnego Produkt leczniczy zawiera 1,6 mmol (62,6 mg) potasu na saszetkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość potasu w diecie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, produkty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z sapropteryny dichlorowodorkiem. BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania sapropteryny dichlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (ang. NO, nitric oxide), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN, glyceryl trinitrate), diazotan izosorbidu (ang. ISDN, isosorbide dinitrate), nitroprusydek sodu (ang. SNP, sodium nitroprusside), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Interakcje
PDE–5, phosphodiesterase type) i minoksydyl. Należy zachować szczególną ostrożność zalecając sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sapropteryny dichlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym. Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej ( ang . Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/L wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Należy rozważyć stosowanie sapropteryny dichlorowodorku wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt ciężarnym kobietom. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Sapropteryny dichlorowodorek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu sapropteryny na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sapropterin Dipharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych sapropteryny dichlorowodorku. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W głównych badaniach klinicznych sapropteryny oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07 Mechanizm działania Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R-BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Celem w jakim podawany jest sapropteryny dichlorowodorek u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niedoborem BH4 sapropteryny dichlorowodorek stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny. Skuteczność kliniczna III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie sapropteryny , obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność sapropteryny w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety. U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano sapropterynę i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/L i 888 ± 323 μmol/L, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/L w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/L w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/L, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/L pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/L w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/L. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną sapropteryny oceniano u dzieci w wieku <7 lat w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby. Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej sapropterynę w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/L (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/L), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26-tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę sapropteryny do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie sapropteryny w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/L).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej sapropterynę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych sapropteryną w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku. Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciałą na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na sapropterynę; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na sapropterynę. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 włączono 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang. Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7. Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/L i 375 μmol/L fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej. Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. W następstwie długotrwałego stosowania sapropteryny u dzieci w wieku poniżej 7 lat nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C max ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana. Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg. Metabolizm Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4. Eliminacja Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka populacyjna Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji. Interakcje leków Badania w warunkach in vitro W warunkach in vitro , sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie sapropteryny w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vivo U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki sapropteryny w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie sapropteryny zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi. Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy. Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi). Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny. Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Potasu cytrynian (E332) Sukraloza (E955) Kwas askorbowy (E300) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetka z laminatu z politereftalanu etylenu, aluminium i polietylenu, zgrzewana z czterech stron. Wewnętrzne nacięcie ułatwiające otwieranie znajduje się w rogu saszetki. Każde pudełko zawiera 30 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie do stosowania Po rozpuszczeniu proszku Sapropterin Dipharma do sporządzania roztworu doustnego roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego.
CHPL leku Sapropterin Dipharma, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NULIBRY 9,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 12,5 mg dwuwodnego bromowodorku fosdenopteryny, co odpowiada 9,5 mg fosdenopteryny. Po rekonstytucji w 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań każdy ml roztworu zawiera 1,9 mg fosdenopteryny (1,9 mg/ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Biały do bladożółtego proszek. Odtworzony roztwór ma pH w zakresie od 5 do 7, lepkość 1,0 cSt i osmolalność w zakresie 260– 320 mOsmol/kg
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy NULIBRY jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z niedoborem kofaktora molibdenowego (MoCD, ang. molybdenum cofactor deficiency ) typu A.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać pacjentom z potwierdzonym genetycznie rozpoznaniem lub wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A. Pacjenci ze wstępnym rozpoznaniem MoCD typu A muszą zostać poddani badaniu genetycznemu w celu potwierdzenia rozpoznania MoCD typu A. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, jeśli wstępne rozpoznanie MoCD typu A nie zostanie potwierdzone badaniem genetycznym. Leczenie produktem leczniczym NULIBRY powinno zostać rozpoczęte i nadzorowane w szpitalu przez pracownika służby zdrowia, doświadczonego w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu. NULIBRY to produkt stosowany w przewlekłej terapii zastępczej substratami przeznaczony do długotrwałego stosowania. Dawkowanie Dzieci i młodzież: dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (według wieku ciążowego) U pacjentów w wieku poniżej jednego pierwszego roku życia zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego NULIBRY w zależności od wieku ciążowego.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się przedwcześnie (wiek ciążowy < 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,40 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1. W przypadku pacjentów poniżej 1. roku życia, którzy urodzili się w terminie (wiek ciążowy ≥ 37 tygodni), zalecana dawka początkowa produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,55 mg/kg mc./dobę dożylnie raz na dobę. Dawkę należy dostosować do dawki docelowej 0,90 mg/kg mc./dobę przez okres 3 miesięcy, jak pokazano w Tabeli 1. Tabela 1 Początkowa dawka i harmonogram zwiększania dawki produktu leczniczego NULIBRY dla pacjentów w wieku poniżej pierwszego roku życia według wieku ciążowego

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dawkowanie

Harmonogram dostosowania dawki Noworodki urodzone przedwcześnie(wiek ciążowy poniżej37 tygodni) Noworodki urodzonew terminie(wiek ciążowy 37 tygodnii powyżej)
Dawka początkowa 0,40 mg/kg mc. raz na dobę 0,55 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 1 0,70 mg/kg mc. raz na dobę 0,75 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 3 0,90 mg/kg mc. raz na dobę 0,90 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież w wieku od 1. roku życia do 18 lat oraz osoby dorosłe Zalecana dawka produktu leczniczego NULIBRY wynosi 0,90 mg/kg mc. (na podstawie rzeczywistej masy ciała), podawane dożylnie raz na dobę. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki, pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Kolejną zaplanowaną dawkę należy podać po upływie co najmniej 6 godzin od podania pominiętej dawki. Sposób podawania Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania w tempie infuzji 1,5 ml/min po rekonstytucji w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne bezpośrednie dożylne wstrzyknięcie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Jeżeli pracownik służby zdrowia uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dawkowanie
W przypadku podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe „Instrukcje dla użytkownika”, dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktów leczniczych NULIBRY, które dołączono do opakowania. Pracownik służby zdrowia powinien obliczyć i podać opiekunowi/pacjentowi objętość produktu NULIBRY w mililitrach (ml) oraz liczbę fiolek potrzebnych do podania każdej dawki, patrz punkt 6.6.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość wystąpienia nadwrażliwości na światło Nadwrażliwość na światło to potencjalne ryzyko stwierdzone w oparciu o badania in vitro oraz in vivo na zwierzętach, patrz punkt 5.3. Pacjenci leczeni fosdenopteryną lub ich opiekunowie muszą zostać poinformowani, że pacjenci powinni unikać lub ograniczyć do minimum narażenie na bezpośrednie działanie promieni słonecznych i sztuczne promieniowanie UV (np. fototerapię UVA lub UVB), i stosować środki ostrożności (np. stosowanie kremów z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed słońcem, z wysokim wskaźnikiem ochrony przeciwsłonecznej i noszenie odzieży, kapelusza i okularów przeciwsłonecznych, chroniących przed słońcem). Opiekunowie/pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej, jeśli u pacjenta wystąpi wysypka lub zauważone zostaną objawy reakcji nadwrażliwości na światło (zaczerwienienie, uczucie pieczenia skóry, pęcherze).
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni rozważyć suplementację witaminy D ze względu na stosowanie filtrów przeciwsłonecznych i odzieży chroniącej przed promieniami słonecznymi oraz udzielić odpowiedniej porady opiekunom/pacjentom. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji fosdenopteryny z innymi produktami leczniczymi. Prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji metabolicznych i związanych z transporterami fosdenopteryny z innymi lekami jest minimalne, a jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych prawdopodobnie nie wpłynie na farmakokinetykę fosdenopteryny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fosdenopteryny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego NULIBRY w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fosdenopteryna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego NULIBRY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie prowadzono badań dotyczących wpływu fosdenopteryny na płodność.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt NULIBRY nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Niepożądane reakcje na lek opisane w tej części oceniano u 11 pacjentów z MoCD typu A. Najczęstszą (> 20%) reakcją niepożądaną, zaobserwowaną podczas badań klinicznych, były powikłania związane z urządzeniem, które zostały uznane za spowodowane przez cewnik, a nie fosdenopterynę. Nie było konieczności przerwania leczenia u żadnego z pacjentów z powodu zdarzeń niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zaobserwowane działania niepożądane leku (ADR) zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 2 przedstawia najczęstsze ADR, występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY. Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane według klasyfikacji układów i narządów / preferowanych terminów oraz częstość występowania
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów bardzo często (≥ 10%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Powikłania związane z urządzeniem
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Powikłania związane z cewnikiem U ośmiu z dziesięciu pacjentów leczonych produktem leczniczym NULIBRY wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z urządzeniem. Zdarzenia zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta obejmowały powikłania związane z urządzeniem (7 pacjentów), przemieszczenie urządzenia i zakażenie miejsca wprowadzenia cewnika (3 pacjentów), a także wynaczynienie w miejscu wprowadzenia cewnika, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, założenie cewnika do żyły centralnej, wysięk w miejscu wprowadzenia cewnika, wyciek z urządzenia, niedrożność urządzenia, bakteriemię, posocznicę i zakażenie układu naczyniowego (po 2 pacjentów w każdym przypadku). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego NULIBRY i nie ma znanego antidotum dla fosdenopteryny. W przypadku, gdy pacjent otrzyma większą niż planowana dawkę produktu leczniczego NULIBRY, zaleca się częste monitorowanie parametrów życiowych i stanu klinicznego przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu leku.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; Kod ATC: A16AX19 Mechanizm działania U pacjentów z MoCD typu A występują mutacje w genie syntezy kofaktora molibdenowego 1 (MOCS1), prowadzące do niewystarczającej, zależnej od MOCS1A/B, syntezy substratu pośredniego cPMP. Terapia zastępcza substratami przy zastosowaniu leku NULIBRY zapewnia egzogenne źródło cPMP, który jest przekształcany w molybdopterynę. Następnie molybdopteryna przekształca się w kofaktor molibdenowy, który jest potrzebny do aktywacji enzymów zależnych od molibdenu, w tym oksydazy siarczynowej (ang. sulphite oxidase, SOX), enzymu obniżającego stężenie siarczynów neurotoksycznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność leku NULIBRY i rcPMP oceniono w analizie łączonej, obejmującej 15 pacjentów z genetycznie potwierdzonym MoCD typu A, którzy otrzymali terapię zastępczą z zastosowaniem leku NULIBRY i (lub) rcPMP, który jest taką samą aktywną cząsteczką jak fosdenopteryna i uznaje się go za odpowiednik terapeutyczny leku NULIBRY.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 15 leczonych pacjentów włączonych do analizy łączonej, 47% było płci męskiej, 73% było rasy białej, a 27% było Azjatami; mediana wieku ciążowego wynosiła 39 tygodni (w przedziale od 35 do 41 tygodni). Mediana wieku podczas rozpoznania genetycznego wynosiła 4 dni u 15 pacjentów i obejmowała 6 pacjentów z diagnozą prenatalną. Całkowity czas przeżycia przedstawiono w Tabela 3. Tabela 3 Całkowity czas przeżycia u pacjentów z MoCD typu A leczonych produktem leczniczym NULIBRY lub rcPMP

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

NULIBRY(lub rcPMP) (n=15)
Liczba zgonów (%) 2 (13,3%)
Prawdopodobieństwo przeżycia według metody Kaplana Meiera
1 rok 93%
3 lata 86%
Średni czas przeżycia (miesiące) (mediana; min.,maks.) 73,2 (64,4; 0; 162)

CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykaz skrótów: CI = przedział ufności; rcPMP=rekombinowany cPMP pochodzący od Escherichia coli . Wyniki z ogólnej analizy przeżycia porównano z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej. Całkowity czas przeżycia był znacznie dłuższy u pacjentów, którzy otrzymywali lek NULIBRY w porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy kontrolnej. W porównaniu z naturalną historią nieleczonej grupy, u pacjentów, którzy otrzymywali produkt NULIBRY, istniało większe prawdopodobieństwo samodzielnego chodzenia, żywienia doustnego, przyrostu masy ciała, postępu rozwoju i uzyskania obwodu głowy zbliżonego do rówieśników. Neurologiczne uszkodzenie, do którego doszło przed leczeniem, w tym w macicy, nie jest odwracalne. Biomarkery MoCD w moczu Leczenie produktem leczniczym NULIBRY spowodowało zmniejszenie stężenia S-sulfocysteiny (SSC) w moczu u pacjentów z MoCD typu A i zmniejszenie to utrzymywało się przez okres 48 miesięcy.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie wyjściowe SSC w moczu znormalizowany do kreatyniny został scharakteryzowany u dwóch pacjentów za pomocą średniej wartości 92,0 µmol/mmol. Po leczeniu produktem NULIBRY (n=15) średnie ± odchylenie standardowe SSC w moczu znormalizowane do kreatyniny mieściło się w zakresie od 12,9 (±7,3) do 8,6 (±5,8) µmol/mmol, od miesiąca 3 do ostatniej wizyty. Populacja młodzieży i osób dorosłych Dane dotyczące młodzieży w wieku od 12 do 18 lat oraz osób dorosłych są ograniczone. Wyjątkowe okoliczności Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę fosdenopteryny u zdrowych osób dorosłych po jednorazowym dożylnym podaniu podsumowano w Tabeli 4. Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) fosdenopteryny zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do wzrastających dawek. Tabela 4 Średnie parametry farmakokinetyczne (SD) po pojedynczej dożylnej dawce fosdenopteryny u zdrowych osób
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr 0,075 mg/kg mc.1 0,24 mg/kg mc.1 0,68 mg/kg mc.1
Cmax (ng/ml) 285 (57) 873 (99) 2800 (567)
AUC0-inf (ng*h/ml) 523 (75) 1790 (213) 5960 (1820)
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 dawki 0,075 mg/kg mc., 0,24 mg/kg mc. i dawki 0,68 mg/kg mc. stanowią 0,08-, 0,27- i 0,76-krotność zalecanej maksymalnej dawki. Dystrybucja Objętość dystrybucji (Vd) fosdenopteryny wynosiła około 300 ml/kg mc. Wiązanie fosdenopteryny z białkami osocza mieściło się w zakresie od 6 do 12%. Metabolizm Fosdenopteryna jest metabolizowana głównie przez nieenzymatyczne procesy degradacji do nieaktywnego produktu utleniania endogennego cPMP. Badanie potencjału interakcji z lekami Możliwość interakcji pomiędzy lekami na podstawie aktywności cytochromu P450 (CYP) i (lub) interakcji z transporterem była przedmiotem wielu badań in vitro . Fosdenopteryna nie hamuje izozymów CYP2A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 w testach in vitro , w mikrosomach wątroby ludzkiej. Stwierdzono niewielkie hamowanie lub brak bezpośredniego, zależnego od czasu lub zależnego od metabolizmu hamowania tych izozymów, a zgłoszone wartości połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) wynosiły > 500 µm.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Fosdenopteryna nie wykazała indukcji CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Leczenie hodowanych ludzkich hepatocytów 100 µM fosdenopteryny nie powodowało wzrostu lub powodowało niewielki wzrost poziomu mRNA CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 i aktywności enzymów. Fosdenopteryna nie hamuje transporterów napływu ani wychwytu. Hamowanie P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, OAT3, MATE1 i MATE2-K (20 μM) zgłaszano jako < 10% przy 200 μM, podczas gdy cPMP wykazywał niewielkie hamowanie MATE2-K (25%) i OAT1 (33%) przy 200 μM. Fosdenopteryna nie jest substratem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ani MATE2-K i może być słabym substratem dla MATE1. Eliminacja Średni całkowity klirens (CL) fosdenopteryny mieścił się w zakresie od 167 do 195 ml/h/kg mc. Średni okres półtrwania fosdenopteryny wynosił od 1,2 do 1,7 godziny. Klirens nerkowy fosdenopteryny stanowi około 40% klirensu całkowitego.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę farmakokinetyki fosdenopteryny w szczególnych grupach pacjentów, określonych na podstawie rasy, wieku lub obecności zaburzeń czynności nerek lub wątroby. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę fosdenopteryny nie jest znany. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne fosdenopteryny u dzieci i młodzieży z MoCD typu A są podobne do tych u zdrowych osób dorosłych.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u młodych zwierząt oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fosdenopteryny. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Nie prowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu fosdenopteryny na reprodukcję i rozwój. Fototoksyczność Fosdenopteryna wykazywała fototoksyczność w badaniach in vitro oraz in vivo . U szczurów obserwowano reakcje skórne (rumień, obrzęk, łuszczenie się i strupy) oraz zmiany okulistyczne i histopatologiczne po ekspozycji na promieniowanie UV.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas askorbinowy (E300) Mannitol (E421) Sacharoza Kwas solny (E507) (do regulacji odczynu pH) Sodu wodorotlenek (E524) (do regulacji odczynu pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Po rekonstytucji Odtworzony lek NULIBRY może być przechowywany w temperaturze pokojowej (15°C do 25°C) lub w lodówce (2°C do 8°C) przez okres do 4 godzin, z uwzględnieniem czasu podawania wlewu. Nie zamrażać leku NULIBRY po rekonstytucji. Nie wstrząsać. Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w warunkach użytkowania przez maksymalnie 4 godziny, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C lub od 15°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania przed wykorzystaniem ponosi użytkownik, a okres ten nie powinien być dłuższy niż określony w warunkach wymienionych powyżej, jeżeli rekonstytucję przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarta fiolka Przechowywać w zamrażarce w temperaturze od -25°C do -10°C. W celu ochrony przed światłem fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o poj. 10 ml typu I z przezroczystego szkła, z aluminiowym kapslem i gumowym korkiem butylowym. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku i niezużyty produkt musi zostać odpowiednio usunięty. Pacjentowi należy zapewnić jałową wodę do wstrzykiwań, strzykawki, końcówki igły i waciki nasączone alkoholem. Rekonstytucja Przed użyciem lek NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Odtworzonym lekiem NULIBRY nie należy wstrząsać ani nie należy go podgrzewać. W trakcie przygotowywania leku należy stosować techniki aseptyczne i przestrzegać niniejszych instrukcji: 1. Należy określić całkowitą dawkę, liczbę potrzebnych fiolek i całkowitą objętość odtworzonej dawki w oparciu o masę ciała pacjenta i przepisaną dawkę. Objętości dawek mogą mieścić się w zakresie od 0,4 ml w przypadku wcześniaków o masie ciała wynoszącej 2 kg (0,40 mg/kg/dobę) do 23,7 ml w przypadku osób dorosłych o masie ciała wynoszącej 50 kg (0,90 mg/kg/dobę). Patrz punkt 4.2.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
Liczbę fiolek do rekonstytucji określa się na podstawie dawki pacjenta podzielonej przez 9,5 mg/fiolkę (zawartość jednej fiolki). Jeżeli obliczona liczba fiolek jest ułamkiem, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej. 2. Należy wyjąć z zamrażarki wymaganą liczbę fiolek, aby umożliwić im osiągnięcie temperatury pokojowej (delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut [nie wstrząsać] lub pozostawiając je w temperaturze pokojowej na około 30 minut). 3. Każdą wymaganą fiolkę z lekiem NULIBRY należy odtworzyć w 5 ml jałowej wody do wstrzykiwań. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić, wstrzykując powoli 5 ml wody do wstrzykiwań, po wewnętrznej stronie ścianki każdej fiolki. Należy delikatnie zamieszać fiolkę okrężnym ruchem, dopóki proszek całkowicie się nie rozpuści. Nie wolno wstrząsać fiolki. Po rekonstytucji ostateczne stężenie odtworzonego roztworu NULIBRY wynosi 9,5 mg/5 ml (1,9 mg/ml).
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
Należy podawać wyłącznie objętość roztworu odpowiadającą zalecanej dawce. 4. Odtworzony produkt leczniczy NULIBRY jest roztworem przezroczystym i bezbarwnym do bladożółtego. Przed podaniem produkt leczniczy NULIBRY należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie wolno stosować produktu leczniczego NULIBRY w przypadku obecności cząstek stałych, lub jeśli roztwór jest przebarwiony. 5. Należy podać całą odtworzoną dawkę. Jeśli odtworzony lek NULIBRY jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż osiągnie temperaturę pokojową, delikatnie przesuwając każdą fiolkę między dłońmi przez 3 do 5 minut (nie wstrząsać) lub pozostawiając go w temperaturze pokojowej na około 30 minut. Podanie Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony do podawania przez fachowy personel medyczny. Jeżeli członek fachowego personelu medycznego uzna to za stosowne, produkt leczniczy NULIBRY może być podawany w domu przez opiekuna pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
W przypadku możliwości podawania produktu leczniczego NULIBRY przez opiekuna/pacjenta, opiekun/pacjent musi uważnie przeczytać szczegółowe instrukcje dotyczące przygotowania, podawania, przechowywania i usuwania produktu leczniczego NULIBRY. Produkt leczniczy NULIBRY jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produkt leczniczy NULIBRY należy podawać przez rurki niezawierające ftalanu di(2-etyloheksylu) (DEHP), z filtrem o średnicy porów 0,2 mikrona. Nie wolno mieszać produktu leczniczego NULIBRY z innymi produktami leczniczymi (należy pamiętać, że produkt leczniczy NULIBRY jest rozpuszczany w sterylnej wodzie do wstrzykiwań). Produktu leczniczego NULIBRY nie wolno podawać w postaci infuzji z innymi produktami leczniczymi. Produkt leczniczy NULIBRY podawany jest za pomocą pompy strzykawkowej z prędkością 1,5 ml na minutę. Objętość dawki poniżej 2 ml może wymagać podania za pomocą strzykawki przez powolne dożylne wstrzyknięcie.
CHPL leku NULIBRY, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,5 mg
Dane farmaceutyczne
Podawanie produktu leczniczego NULIBRY należy zakończyć w ciągu 4 godzin od rekonstytucji. Usuwanie produktu leczniczego i elementów pomocniczych Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady, w tym materiały użyte do jego rekonstytucji i podania, należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Carbaglu 200 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg kwasu kargluminowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Białe, wydłużone tabletki z trzema rowkami ułatwiającymi dzielenie oraz wytłoczonym oznakowaniem po jednej stronie. Tabletkę można podzielić równe dawki.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cabarglu jest wskazany w leczeniu:  hiperamonemii spowodowanej pierwotnym niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej;  hiperamonemii spowodowanej kwasicą izowalerianową;  hiperamonemii spowodowanej kwasicą metylomalonową;  hiperamonemii spowodowanej kwasicą propionową.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Carbaglu należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu chorób metabolicznych. Dawkowanie  w niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianowej: W oparciu o doświadczenia kliniczne leczenie można rozpocząć już od pierwszego dnia życia. Początkowa dawka dobowa powinna wynosić 100 mg/kg mc., w razie potrzeby do 250 mg/kg mc. Następnie wielkość dawki powinna być dostosowana indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu (patrz punkt 4.4). Przy przewlekłym stosowaniu leku może nie być konieczne zwiększenie dawki w celu dostosowania jej do masy ciała, tak długo jak zapewniona jest dostateczna kontrola stężenia amoniaku. Dawki dobowe wynoszą od 10 mg/kg mc. do 100 mg/kg mc. Próba wrażliwości na leczenie kwasem kargluminowym Przed rozpoczęciem przewlekłego leczenia zalecane jest wykonanie próby indywidualnej wrażliwości pacjenta na działanie kwasu kargluminowego.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dawkowanie
Na przykład: - u dzieci w stanie śpiączki należy rozpocząć od podawania dawki 100 do 250 mg/kg mc./dobę i oznaczać stężenie amoniaku co najmniej przed każdym podaniem leku; stężenie amoniaku powinno ulec normalizacji w ciągu kilku godzin od rozpoczęcia podawania leku, - u pacjentów z hiperamonemią średnio nasiloną należy podać dawkę próbną od 100 do 200 mg/kg mc./dobę przez 3 dni, stosując dietę o stałej zawartości białek, i wykonywać regularne oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu (przed jedzeniem i 1 godzinę po jedzeniu); dostosować odpowiednio dawkę leku w celu utrzymania normalnego stężenia amoniaku w osoczu.  w kwasicy izowalerianowej, metylomalonowej i propionowej: Leczenie należy rozpocząć w momencie stwierdzenia hiperamonemii u pacjentów z kwasicą organiczną. Początkowa dawka dobowa powinna wynosić 100 mg/kg, w razie potrzeby do 250 mg/kg. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie tak, aby utrzymać prawidłowe stężenie amoniaku w osoczu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożność przy podawaniu produktu Carbaglu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Wymagane jest dostosowanie dawkowania do wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR, ang. glomerular filtration rate ).  Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30–59 ml/min) o Zalecana dawka początkowa wynosi od 50 mg/kg/dobę do 125 mg/kg/dobę u pacjentów z hiperamonemią spowodowaną niedoborem syntazy N -acetyloglutaminianowej (NAGS, ang. N -acetylglutamate synthase ) lub kwasicą organiczną. o Przy stosowaniu długoterminowym dawka dobowa będzie wynosić od 5 mg/kg/dobę do 50 mg/kg/dobę i należy dostosować ją indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu.  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 29 ml/min) o Zalecana dawka początkowa wynosi od 15 mg/kg/dobę do 40 mg/kg/dobę u pacjentów z hiperamonemią spowodowaną niedoborem NAGS lub kwasicą organiczną.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dawkowanie
o Przy stosowaniu długoterminowym dawka dobowa będzie wynosić od 2 mg/kg/dobę do 20 mg/kg/dobę i należy dostosować ją indywidualnie w celu utrzymania prawidłowego stężenia amoniaku w osoczu. Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Carbaglu w leczeniu dzieci i młodzieży (od urodzenia do 17 roku życia ) z ostrą lub przewlekłą hiperamonemią spowodowaną niedoborem NAGS i ostrą hiperamonemią spowodowaną kwasicą izowalerianową, kwasicą propionową lub kwasicą metylomalonową; na podstawie tych danych dostosowanie dawkowania u noworodków nie jest uznawane za konieczne. Sposób podawania Ten lek jest przeznaczony WYŁĄCZNIE do stosowania doustnego (połknięcie lub podanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy z użyciem strzykawki, jeśli jest to konieczne). Na podstawie danych farmakokinetycznych i doświadczeń klinicznych zaleca się dzielenie całkowitej dobowej dawki leku na dwie do czterech dawek, podawanych przed posiłkami lub karmieniem dziecka.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dawkowanie
Dzielenie tabletek na pół umożliwia w większości przypadków uzyskanie wymaganego dawkowania. Niekiedy użycie ćwiartki tabletki może pomóc w uzyskaniu dawkowania zalecanego przez lekarza. Do tabletek należy dodać co najmniej 5-10 ml wody, do powstania zawiesiny i połknąć natychmiast lub podać szybko strzykawką przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Zawiesina ma lekko kwaśny smak.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W okresie zażywania kwasu kargluminowego przeciwwskazane jest karmienie noworodka piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie leczenia Stężenia amoniaku i aminokwasów w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy. Z uwagi na niewielką liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa kwasu kargluminowego, zalecana jest systematyczna kontrola czynności wątroby, nerek i serca oraz badanie parametrów hematologicznych. Zalecenia dietetyczne W przypadku złej tolerancji białka może być wskazane ograniczenie jego podaży oraz suplementacja argininy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Dawkę produktu Carbaglu należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania kwasu kargluminowego w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały minimalny wpływ na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. Karmienie piersią Chociaż nie wiadomo czy kwas kargluminowy przenika do mleka matki, wykazano jego obecność w mleku samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Z tego względu w czasie zażywania kwasu kargluminowego przeciwwskazane jest karmienie noworodka piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszane poniższe zdarzenia niepożądane pogrupowano z uwzględnieniem układów narządów i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do  1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do  1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1000), bardzo rzadko (  1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według malejącej ciężkości. - Działania niepożądane w niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianowej
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: zwiększenie potliwościNieznana: wysypka
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Działania niepożądane
- Działania niepożądane w kwasicy organicznej

CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia serca Niezbyt często: bradykardia
Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: biegunka, wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: gorączka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana: wysypka

CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U jednego pacjenta leczonego kwasem kargluminowym, u którego dawka została zwiększona do 750 mg/kg mc./dobę, wystąpiły objawy zatrucia o charakterze reakcji sympatykomimetycznej: tachykardia, obfite pocenie się, wzmożone wydzielanie śluzu w oskrzelach, podwyższona temperatura ciała i niepokój ruchowy. Objawy te ustąpiły z chwilą obniżenia dawki.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: aminokwasy i pochodne; kod ATC: A16AA05 Mechanizm działania Kwas kargluminowy jest zbliżony pod względem budowy do N-acetyloglutaminianu, który jest naturalnie występującym aktywatorem syntetazy karbamoilofosforanowej – pierwszego enzymu cyklu mocznikowego. Wykazano in vitro , że kwas kargluminowy powoduje aktywację syntetazy karbamoilofosforanowej występującej w wątrobie. Pomimo, że syntetaza karbamoilofosforanowa wykazuje mniejsze powinowactwo do kwasu kargluminowego niż do N-acetyloglutaminianu, wykazano in vivo , że kwas kargluminowy aktywuje syntetazę karbamoilofosforanową i u szczurów znacznie skuteczniej niż N- acetyloglutaminian chroni przed zatruciem amoniakiem. Te spostrzeżenia można wyjaśnić na podstawie następujących obserwacji: i) błona mitochondrialna jest bardziej przepuszczalna dla kwasu kargluminowego niż dla N- acetyloglutaminianu, ii) kwas kargluminowy jest bardziej odporny na hydrolizę zachodzącą pod wpływem aminoacylazy obecnej w cytosolu.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultat działania farmakodynamicznego Inne badania przeprowadzono na szczurach w różnych warunkach doświadczalnych prowadzących do zwiększenia podaży amoniaku (głodzenie, dieta bezbiałkowa lub wysokobiałkowa). Stwierdzono, że kwas kargluminowy powoduje zmniejszenie stężeń amoniaku we krwi oraz zwiększenie stężeń mocznika we krwi i w moczu, przy czym wystąpił znaczny wzrost ilości aktywatorów syntetazy karbamoilofosforanowej w wątrobie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykazano, że u pacjentów z niedoborem syntazy N-acetyloglutaminianowej kwas kargluminowy powoduje szybką normalizację stężeń amoniaku w osoczu, zazwyczaj w ciągu 24 godzin. Jeśli leczenie podjęto przed wystąpieniem nieodwracalnego uszkodzenia mózgu, obserwowano normalny wzrost i rozwój psychoruchowy pacjentów.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z kwasicami organicznymi (noworodków i nie-noworodków) leczenie kwasem kargluminowego powodowało szybkie zmniejszanie stężenia amoniaku w osoczu, obniżając ryzyko powikłań neurologicznych.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne kwasu kargluminowego były badane u zdrowych ochotników płci męskiej przy wykorzystaniu zarówno produktu znakowanego radioizotopem, jak i produktu nie znakowanego. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała, wchłonięciu ulega szacunkowo 30% kwasu kargluminowego. Przy tym poziomie dawki u 12 ochotników, którzy otrzymywali tabletki leku Carbaglu, stężenie leku w osoczu osiągnęło wartość szczytową 2,6 µg/ml (wartość średnia; zakres wartości 1,8-4,8) po 3 godzinach (wartość średnia; zakres wartości 2-4). Dystrybucja Krzywa eliminacji kwasu kargluminowego z osocza jest dwufazowa, z fazą szybką obejmującą 12 godzin po podaniu leku, po której następuje faza powolna (końcowy okres półtrwania biologicznego do 28 godzin). Nie występuje wnikanie leku do erytrocytów na drodze dyfuzji. Nie stwierdzono wiązania leku z białkami osocza. Metabolizm Część kwasu kargluminowego podlega przemianie materii.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proponowany mechanizm przemiany materii zakłada, że zależnie od aktywności flora bakteryjna zasiedlająca jelita może inicjować proces rozkładu, doprowadzając do wytworzenia różnych produktów przemiany materii cząsteczki leku. Jednym z metabolitów zidentyfikowanych w kale jest kwas glutaminowy. Metabolity można wykryć w osoczu krwi w stężeniu szczytowym po upływie 36-48 godzin przy bardzo powolnym spadku stężenia (okres półtrwania biologicznego blisko 100 godzin). Końcowym produktem przemiany materii kwasu kargluminowego jest dwutlenek węgla usuwany przez płuca. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 100 mg/kg masy ciała, 9% dawki zostało wydalonych w postaci niezmienionej z moczem, a do 60% dawki z kałem. Stężenia kwasu kargluminowego w osoczu oznaczano u pacjentów ze wszystkich grup wiekowych, od noworodków po osoby w wieku dojrzewania, leczonych różnymi dawkami dobowymi (7 – 122 mg/kg mc./dobę).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakres stężeń był zgodny z mierzonymi u zdrowych osób dorosłych, nawet w przypadku noworodków. Niezależnie od dawki dobowej, stężenia zmniejszały się powoli w ciągu 15 godzin do poziomu ok. 100 ng/ml. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetykę kwasu kargluminowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek porównano z tą u osób z prawidłową czynnością nerek, po podaniu doustnym jednej dawki produktu Carbaglu 40 mg/kg lub 80 mg/kg. Podsumowanie C max i AUC 0-T kwasu kargluminowego znajduje się w tabeli niżej. Stosunki średnich geometrycznych (90% CI) AUC 0-T u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do wartości u odpowiednio dobranych osób kontrolnych z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio około 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) i 6,9 (4,79, 9,96).
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy (CLr) zmniejszył się odpowiednio 0,79-, 0,53- i 0,15-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do wartości u osób z prawidłową czynnością nerek. Zmiany farmakokinetyki kwasu kargluminowego towarzyszące zaburzeniom czynności nerek uważa się za klinicznie istotne, a dostosowanie dawek byłoby uzasadnione u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [patrz „Dawkowanie” i „Sposób podawania” (4.2)]. Średnie wartości (± SD) C max i AUC 0-T kwasu kargluminowego po podaniu jednej doustnej dawki produktu Carbaglu 80 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u odpowiednio dobranych osób kontrolnych z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne Prawidłowa czynność (1a)N = 8 Łagodne zaburzenia N = 7 Umiarkowanezaburzenia N = 6 Prawidłowa czynność (1b)N = 8 Ciężkie zaburzenia N = 6
80 mg/kg 40 mg/kg
Cmax (ng/ml) 2982,9 5056,1 6018,8 1890,4 8841,8
(552,1) (2074,7) (2041,0) (900,6) (4307,3)
AUC0-T (ng∙h/ml) 28 312,7 53 559,3 80 543,3 20 212,0 144 924,6
(6204,1) (20 267,2) (22 587,6) (6185,7) (65 576,0)

CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania wykazały, że preparat Carbaglu podawany doustnie w dawkach 250, 500, 1000 mg/kg mc. nie wpływa w sposób statystycznie znamienny na oddychanie, ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowego. Preparat Carbaglu nie wykazywał istotnej aktywności mutagennej w szeregu prób genotoksyczności wykonanych in vitro (test Amesa, analiza metafaz limfocytów ludzkich) oraz in vivo (test mikrojądrowy u szczura). Przy podawaniu pojedynczych dawek kwasu kargluminowego do 2800 mg/kg mc. doustnie i 239 mg/kg mc. dożylnie w badaniach na dorosłych szczurach nie stwierdzono przypadków śmiertelnych lub występowania nieprawidłowych objawów klinicznych. U nowonarodzonych szczurów otrzymujących dobowe dawki kwasu kargluminowego dożołądkowo przez okres 18 dni, a także u młodych szczurów otrzymujących dobowe dawki kwasu kargluminowego przez okres 26 tygodni, jako poziom bez obserwowanego działania (NOEL = No Observed Effect Level) wyznaczono dawkę 500 mg/kg/dobę, a jako poziom bez obserwowanego działania szkodliwego (NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) wyznaczono dawkę 1000 mg/kg/dobę.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono niekorzystnego działania na płodność mężczyzn lub kobiet. U szczurów i królików nie uzyskano dowodów embriotoksyczności, toksyczności dla płodu lub teratogenności leku do poziomu dawek działających toksycznie na samice ciężarne, stanowiących 50-krotność dawki dla człowieka w przypadku szczurów i 7-krotność dawki dla człowieka w przypadku królików. Kwas kargluminowy jest wydzielany do mleka matki u szczurów w okresie laktacji, a chociaż nie stwierdzono wpływu na rozwój potomstwa, zaobserwowano pewien wpływ na masę ciała / przyrost masy ciała u potomstwa karmionego mlekiem przez samice otrzymujące dawkę leku 500 mg/kg/dzień oraz wyższą śmiertelność potomstwa karmionego przez samice otrzymujące dawkę 2000 mg/kg/dzień, która stanowiła dawkę toksyczną dla samic. Ekspozycja układowa w przypadku samic karmiących na lek po dawkach 500 i 2000 mg/kg/dzień stanowiła 25-krotność i 70-krotność oczekiwanej ekspozycji u człowieka.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykonano badań rakotwórczości kwasu kargluminowego.
CHPL leku Carbaglu, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna sodu laurylosiarczan hypromeloza kroskarmeloza sodowa krzemionka koloidalna bezwodna sodu stearylofumaran 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy Po pierwszym otwarciu pojemnika z tabletkami: 3 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C) Po pierwszym otwarciu pojemnika z tabletkami: nie zamrażać; nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C; pojemnik przechowywać szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemniki z polietylenu o wysokiej gęstości na 5, 15 lub 60 tabletek zamknięte wieczkiem z polipropylenu z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, zawierającym wkład osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba saszetek przeznaczonych do rozpuszczenia(wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu(ml)	Objętość roztworu przeznaczona do podania(ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

Harmonogram dostosowania dawki	Noworodki urodzone przedwcześnie(wiek ciążowy poniżej37 tygodni)	Noworodki urodzonew terminie(wiek ciążowy 37 tygodnii powyżej)
Dawka początkowa	0,40 mg/kg mc. raz na dobę	0,55 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 1	0,70 mg/kg mc. raz na dobę	0,75 mg/kg mc. raz na dobę
Dawka w miesiącu 3	0,90 mg/kg mc. raz na dobę	0,90 mg/kg mc. raz na dobę

Klasyfikacja układów i narządów	bardzo często (≥ 10%)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Powikłania związane z urządzeniem

	NULIBRY(lub rcPMP) (n=15)
Liczba zgonów (%)	2 (13,3%)
Prawdopodobieństwo przeżycia według metody Kaplana Meiera
1 rok	93%
3 lata	86%
Średni czas przeżycia (miesiące) (mediana; min.,maks.)	73,2 (64,4; 0; 162)

Parametr	0,075 mg/kg mc.1	0,24 mg/kg mc.1	0,68 mg/kg mc.1
Cmax (ng/ml)	285 (57)	873 (99)	2800 (567)
AUC0-inf (ng*h/ml)	523 (75)	1790 (213)	5960 (1820)

Badania diagnostyczne	Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: zwiększenie potliwościNieznana: wysypka

Zaburzenia serca	Niezbyt często: bradykardia
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często: biegunka, wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często: gorączka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana: wysypka

Parametry farmakokinetyczne	Prawidłowa czynność (1a)N = 8	Łagodne zaburzenia N = 7	Umiarkowanezaburzenia N = 6	Prawidłowa czynność (1b)N = 8	Ciężkie zaburzenia N = 6
80 mg/kg	40 mg/kg
Cmax (ng/ml)	2982,9	5056,1	6018,8	1890,4	8841,8
(552,1)	(2074,7)	(2041,0)	(900,6)	(4307,3)
AUC0-T (ng∙h/ml)	28 312,7	53 559,3	80 543,3	20 212,0	144 924,6
(6204,1)	(20 267,2)	(22 587,6)	(6185,7)	(65 576,0)

Sapropteryna

Spis treści

Sposób działania sapropteryny

Dostępne postacie i dawki sapropteryny

Wskazania do stosowania

Dawkowanie

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania sapropteryny

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Sapropteryna – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgInterakcje

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgInterakcje

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Kuvan, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Kuvan, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 100 mg
Działania niepożądane