Saksagliptyna

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku). Onglyza 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku).' Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 2,5 mg to tabletki powlekane o barwie bladożółtej do jasnożółtej, dwuwypukłe, okrągłe, z jednej strony oznaczone „2,5”, z drugiej strony „4214”, napisy niebieskim tuszem. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Produkt Onglyza 5 mg to różowa, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z jednej strony oznaczona „5”, z drugiej strony „4215”, napisy niebieskim tuszem.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onglyza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania.  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Onglyza to 5 mg, raz na dobę. Podczas stosowania leku Onglyza w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowania dawki leku jedynie na podstawie wieku pacjenta (patrz także punkty 5.1 i 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z GFR ≥ 45 ml/min.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek z GFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona do 2,5 mg raz na dobę. Produktu Onglyza nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) wymagających hemodializy (patrz punkt 4.4). Dawka powinna zostać zmniejszona do 2,5 mg ze względu na obniżoną czynność nerek, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania produktu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci Nie określono skuteczności produktu leczniczego Onglyza u dzieci w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Dlatego leczenie dzieci i młodzieży saksagliptyną nie jest zalecane. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Onglyza nie było badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku, o każdej porze dnia. Tabletek nie wolno dzielić lub kruszyć. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu Onglyza nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Produkt Onglyza nie zastąpi insuliny u pacjentów, którzy wymagają stosowania insuliny. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki; uporczywym, silnym bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Onglyza; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia produktem Onglyza. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w tym ostre zapalenie trzustki.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecana dawka wynosi 2,5 mg raz na dobę. Saksagliptyna nie jest zalecana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii produktem Onglyza oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jak wiadomo, stosowanie sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego, podczas jednoczesnego stosowania sulfonylomocznika lub insuliny i produktu Onglyza może być konieczne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Produktu Onglyza nie wolno stosować u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkt 4.3). Doświadczenie porejestracyjne, w tym dane z raportów spontanicznych i badań klinicznych, wykazuje, iż podczas stosowania saksagliptyny zgłaszano następujące działania niepożądane: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na saksagliptynę, należy przerwać stosowanie produktu Onglyza, rozważyć inne możliwe przyczyny działań niepożądanych i zastosować inny, alternatywny sposób leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zaburzenia skóry W badaniach nieklinicznych toksykologicznych zgłaszano wrzodziejące i martwicze zmiany skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W raportach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 opisywano wysypkę. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym obserwowanym po zastosowaniu produktu Onglyza (patrz punkt 4.8). Dlatego jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest wciąż ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic w ramach grup NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Onglyza u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bóle stawów Bóle stawów, które mogą być intensywne, związane ze stosowaniem inhibitorów DPP-4, zgłaszano po ich wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania leku, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. Jeśli pacjent odczuwa intensywne bóle stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z nabytym zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych nad produktem Onglyza. Zatem nie ustalono skuteczności i profilu bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące produktu Onglyza (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji mających istotne znaczenie kliniczne podczas stosowania z innymi produktami jest małe. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może powodować zmniejszenie stężenia saksagliptyny i zwiększenie stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie kontrolować glikemię, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie pobudzającej enzym CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie wpłynęła na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych badaniach in vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie pobudzały enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka saksagliptyny ani jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniona przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające lub famotydynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Dodatkowo, saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem palenia tytoniu, diety, leków roślinnych i alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących stosowania saksagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Onglyza nie powinno się stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna przenika do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i(lub) jej metabolit przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy zdecydować czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny na płodność u ludzi. Wpływ na płodność obserwowano u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu dużych dawek wywołujących objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Onglyza może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących stosowania saksagliptyny obserwowano zawroty głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu Onglyza w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insulina, pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszane działania niepożądane u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem Onglyza w dawce 5 mg, i częściej zgłaszane niż u pacjentów otrzymujących placebo, to zakażenia górnych dróg oddechowych (7,7%), zakażenia układu moczowego (6,8%) i bóle głowy (6,5%). W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, zrandomizowanych było 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało produkt Onglyza. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu), produktem Onglyza było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W analizie łącznej danych pochodzących od 1 681 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 882 pacjentów leczonych produktem Onglyza 5 mg, zrandomizowanych w pięciu podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg była zbliżona do placebo. Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do placebo (3,3% w porównaniu do 1,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u  5% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo lub zgłoszone u  2% leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i występujące  1% częściej w porównaniu do placebo z łącznej analizy danych z pięciu badań przeprowadzonych w celu oceny kontroli glikemii i jednego badania porównującego saksagliptynę do innego leku (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

active-controlled study) w skojarzeniu z metforminą od początku leczenia, zostały podane w Tabeli 1. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo częsta (  1/10), częsta (  1/100,  1/10), niezbyt częsta (  1/1 000,  1/100), rzadka (  1/10 000,  1/1 000), bardzo rzadka (  1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgodnie z systematyką układową pochodzące z badań klinicznych i uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Systematyka układowadziałań niepożądanych	Częstość działań niepożądanych w zależności od stosowanego sposobu leczenia
	Leczenie saksagliptyną	Leczenie saksagliptyną i metforminą1	Leczenie saksagliptyną ipochodną sulfonylomocznik a(glibenklamidem)	Leczenie saksagliptyną itiazolidynodione m	Leczenie saksagliptyną imetforminą i pochodnąsulfonylomoczni ka
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często	często
Zakażenia układu moczowego	często	często	często	często
Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit	często	często	często	często
Zakażenia zatok nosa	często	często	często	często
Zakażenia nosa i gardła		często2
Zaburzeniaukładu immunologicznego
Reakcje z nadwrażliwości †‡	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne, wtym wstrząs anafilaktyczny †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia			bardzo często3
Dyslipidemia			niezbyt często
Hipertriglicerydemi a			niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Uczucie zawrotów głowy	często				często
Bóle głowy	często	często	często	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha †	często	często	często	często
Biegunka 4	często	często	często	często
Dyspepsja		często
Wzdęcie					często
Zapalenie błony śluzowej żołądka		często
Nudności†	często	często	często	często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Wymioty	często	często	często	często
Zapalenie trzustki †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Zaparcia†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka†	często	często	często
Zapalenie skóry †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Świąd †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Pokrzywka†	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Pemfigoid pęcherzowy†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów*		niezbyt często
Bóle mięśni 5		często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji		niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	często		niezbyt często		często
Obrzęki obwodowe				często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

1 Dotyczy stosowania saksagliptyny po jej dodaniu do wcześniejszej terapii metforminą oraz rozpoczynania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą 2. Tylko podczas leczenia rozpoczynającego, skojarzonego. 3. Nie było różnicy statystycznej w porównaniu do placebo. Potwierdzona hipoglikemia występowała niezbyt często, dla produktu Onglyza 5 mg (0,8%) i placebo (0,7%). 4. Częstość występowania biegunki wynosiła 4,1% (36/882) w grupie przyjmującej 5 mg saksagliptyny w porównaniu do 6,1% (49/799) w grupie przyjmującej placebo. 5. Niezbyt często zgłaszano bóle mięśni w trakcie leczenia początkowego w skojarzeniu z metforminą † Działania niepożądane stwierdzono podczas monitorowania po wprowadzeniu do obrotu ‡ Patrz punkty 4.3 i 4.4 * Również zgłaszano po dopuszczeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4) Wyniki badania SAVOR Badanie kliniczne SAVOR obejmowało 8 240 pacjentów leczonych saksagliptyną w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz na dobę oraz 8 173 pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Onglyza w tym badaniu była podobna do obserwowanej w grupie placebo (odpowiednio 72,5% versus 72,2%). Częstość występowania orzeczonych incydentów zapalenia trzustki wynosiła 0,3% zarówno w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i w grupie pacjentów przyjmujących placebo w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ang. Intent to treat , ITT). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 1,1% zarówno wśród pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i wśród przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zgłaszanych incydentów hipoglikemii (odnotowanych w dzienniczkach pacjentów) wyniosła 17,1% w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz 14,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów ze zgłaszanymi incydentami ciężkich hipoglikemii w okresie leczenia (definiowanymi jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby) był większy w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% oraz 1,6%). Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ciężkiej hipoglikemii obserwowane w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną występowało głównie u pacjentów, którzy wyjściowo byli leczeni pochodnymi sulfonylomocznika, a u tych, którzy wyjściowo otrzymywali insulinę lub metforminę w monoterapii nie było obserwowane. Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ryzyko ciężkiej hipoglikemii obserwowano głównie u pacjentów z odsetkiem HbA1c < 7% w warunkach wyjściowych. Zmniejszenie liczby limfocytów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała z większą częstością w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P=0,007]. Patrz również punkt 5.1. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Niepożądane reakcje hipoglikemii opracowano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; równoległe pomiary stężenia glukozy we krwi nie były konieczne. Po dodaniu saksagliptyny do leczenia metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika, całkowita częstość występowania zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% dla produktu Onglyza w dawce 5 mg oraz 6,3% dla placebo. Po zastosowaniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez niej) ogólna częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 18,4% dla produktu Onglyza, 5 mg i 19,9% dla placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych We wszystkich przeprowadzonych badaniach, częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów. W łącznej analizie badań klinicznych kontrolowanych placebo, w porównaniu do placebo obserwowano średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, która wynosiła na początku badań około 2 200 komórek/  l o 100 komórek/  l. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona podczas 102 tygodni codziennego podawania leku. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Istotność kliniczna tego zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo, jest nieznana. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wykazano, że produkt Onglyza podawany doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miał znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, stosownie do stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 godziny).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH03 Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 spowodowało dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od stężenia glukozy odpowiedzi komórek beta co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszenie stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki, było związane z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi zwyżkami glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku. Saksagliptyna, u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprawia kontrolę glikemii przez zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu rynkowego), saksagliptyną było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemii W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, było włączonych do leczenia przydzielonego w sposób losowy 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało saksagliptynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg, raz na dobę stosowaną w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą (dołączenie do leczenia i rozpoczynanie leczenia), w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w skojarzeniu z tiazolidynodionem (patrz Tabela 2) powodowało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę wartości hemoglobiny A1c (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (ang. FPG) i po posiłku (ang. PPG) w porównaniu do placebo. Podczas leczenia saksagliptyną nie obserwowano widocznej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka HbA1c obserwowano we wszystkich podgrupach bez względu na płeć, wiek, rasę i wyjściowy wskaźnik masy ciała (ang. BMI), a większa, wyjściowa wartość HbA1c w grupie saksagliptyny była związana z większą skorygowaną średnią zmianą HbA1c w stosunku do wartości początkowych. Saksagliptyna stosowana w monoterapii Przeprowadzono dwa badania kliniczne, kontrolowane placebo, trwające 24 tygodnie, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach, saksagliptyna stosowana raz na dobę powodowała znaczącą poprawę wartości HbA1c (patrz Tabela 3). Wyniki tych badań zostały potwierdzone w dwóch kolejnych 24-tygodniowych regionalnych (azjatyckich) badaniach klinicznych, dotyczących monoterapii, w których porównywano saksagliptynę 5 mg z placebo. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej łącznie z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Stosowanie saksagliptyny (n=186) powodowało znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=175). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu 5 mg saksagliptyny i metforminy utrzymywała się do 102. tygodnia obserwacji.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana odsetka HbA1c w grupie otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg i metforminę (n=31) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i metforminę (n=15) wynosiła w 102 tygodniu –0,8%. Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym SU z metforminą. U 858 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 6,5-10%), pomimo leczenia metforminą przeprowadzono 52-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg dodanej do dotychczasowej terapii (428 pacjentów) w porównaniu do leczenia SU (glipizyd, dawka 5 mg podawana w razie potrzeby do 20 mg, średnia dawka 15 mg) dodaną do metforminy (430 pacjentów) Średnia dawka metforminy wynosiła w przybliżeniu 1 900 mg w każdej badanej grupie. Po upływie 52 tygodni grupy saksagliptyny i glipizydu osiągnęły podobne, średnie redukcje w stosunku do wartości wyjściowych HbA1c w analizach zgodnych z protokołem (odpowiednio -0,7% vs .

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

–0,8%, średnia wartość wyjściowa HbA1c 7,5% dla obu grup). Analizy zgodne z zaplanowanym leczeniem wykazały spójne wyniki. Redukcja wartości FPG była nieznacznie mniejsza w grupie saksagliptyny i w tej grupie było więcej przypadków przerwania leczenia (3,5% vs . 1,2%) z powodu braku skuteczności w pierwszych 24 tygodniach badania w oparciu o kryteria FPG. Saksagliptyna powodowała również znaczne zmniejszenie odsetka pacjentów z hipoglikemią, 3% (19 przypadków u 13 badanych) vs. 36,3% (750 przypadków u 156 badanych) w przypadku glipizydu. Pacjenci leczeni saksagliptyną wykazywali znaczne zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glipizyd (-1,1 vs . +1,1 kg). Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym sitagliptyną z metforminą U 801 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo terapii metforminą przeprowadzono 18-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dołączonej saksagliptyny w dawce 5 mg (403 pacjentów) w porównaniu z leczeniem sitagliptyną w dawce 100 mg dołączoną do metforminy (398 pacjentów).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 18 tygodni zarówno w analizie pełnej populacji jak i w populacji zgodnej z protokołem stwierdzono, że saksagliptyna jest nie mniej skuteczna niż sitagliptyna w średniej redukcji HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej. Redukcja HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w analizie populacji zgodnej z protokołem wynosiła odpowiednio -0,5% (średnia i mediana) i -0,6% (średnia i mediana) dla saksagliptyny i sitagliptyny. W wynikach analizy całkowitej populacji badania średnia redukcja wynosiła odpowiednio -0,4% i -0,6% dla saksagliptiny i sitagliptyny, ze średnią redukcją o -0,5% dla obu grup. Terapia skojarzona saksagliptyną i metforminą, rozpoczynanie leczenia Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w dawce 5 mg i metforminy stosowanych łącznie jako leczenie początkowe u pacjentów wcześniej nie leczonych, z niewystarczającą niefarmakologiczną kontrolą glikemii (HbA1c 8-12%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona od początku leczenia saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą (n=306) powodowała znamienną poprawę odsetka HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do leczenia samą saksagliptyną (n=317) lub samą metforminą (n=313). Zmniejszenie HbA1c w 24. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych było obserwowane we wszystkich ocenianych grupach, zdefiniowanych w zależności od wyjściowych wartości HbA1c, a większa redukcja była obserwowana u pacjentów z początkowymi wartościami HbA1c  10% (patrz tabela 3). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zainicjowaniu terapii saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76. tygodnia obserwacji. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg z metforminą (n=177) w porównaniu do metforminy podanej z placebo wynosiło (n=147) -0,5% w 76. tygodniu obserwacji.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii glibenklamidem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i glibenklamidu stosowanych łącznie u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7,5-10%), leczonych niemal maksymalną dawką samego glibenklamidu. Saksagliptyna w połączeniu ze stałą, pośrednią dawką pochodnej sulfonylomocznika (glibenklamid 7,5 mg) była porównywana do zwiększanej dawki glibenklamidu (u około 92% pacjentów w grupie otrzymującej placebo i glibenklamid dawkę dobową glibenklamidu zwiększono do maksymalnej, całkowitej dawki dobowej 15 mg). Saksagliptyna (n=250) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do zwiększanej dawki glibenklamidu (n=264). Poprawa wartości HbA1c i PPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=56) w porównaniu do glibenklamidu w indywidualnie dostosowywanych dawkach podawanego z placebo (n=27) wynosiło -0,7% w 76. tygodniu obserwacji. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii insuliną (z metforminą lub bez) W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem łącznie 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny z jednoczesnym zastosowaniem stałych dawek insuliny (średnia wartość wyjściowa: 54,2 j.m.) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) stosujących tylko insulinę (n=141) lub insulinę w skojarzeniu ze stałymi dawkami metforminy (n=314). Saksagliptyna w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną, z metforminą lub bez, spowodowała po 24 tygodniach znaczną poprawę wartości HbA1c i PPG w porównaniu z placebo w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne obniżenie wartości HbA1c versus placebo występowało u pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną zależnie od zastosowania metforminy (-0,4% dla obu podgrup). Poprawy od wartości wyjściowej HbA1c były utrzymane w tygodniu 52. w grupie otrzymującej saksagliptynę w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z insuliną z metforminą lub bez. Zmiana wartości HbA1c dla grupy otrzymującej saksagliptynę (n=244) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (n=124) wynosiła w 52. tygodniu -0,4%. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii tiazolidynodionem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i tiazolidynodionu (TZD) stosowanych łącznie u pacjentów z nieodpowiednią kontrolą glikemii (HbA1c 7-10,5%) leczonych samym TZD.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna (n=183) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=180). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=82) w porównaniu do tiazolidynodionu podawanego z placebo (n=53) wynosiło -0,9% w 76. tygodniu obserwacji. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą względem placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny (w dawce 5 mg jeden raz na dobę) stosowanej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę (n=127) stwierdzono istotną poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang. Postprandial Glycemia , PPG) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=128). Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo wynosiła -0,7% w 24. tygodniu leczenia. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii dapagliflozyną i metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu porównania saksagliptyny w dawce 5 mg względem placebo jako terapii dodanej u pacjentów z HbA1c 7-10,5% leczonych dapagliflozyną (inhibitorem SGLT2) oraz metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania mogli wziąć udział w kontrolowanym 28-tygodniowym długotrwałym badaniu rozszerzonym (52 tygodnie).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach osoby leczone saksagliptyną dodaną do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą (n=153) osiągały statystycznie znamiennie ( p < 0,0001) większą redukcję stężenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo dodane do dapagliflozyny z metforminą (n=162) (patrz Tabela 2). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą w okresie leczenia długotrwałego był spójny z obserwowanym w 24-tygodniowym okresie leczenia w tym badaniu oraz w badaniu, w którym saksagliptyna i dapagliflozyna były podawane jednocześnie jako terapia dodana pacjentom leczonym metforminą (jak to opisano poniżej). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% po 24 tygodniach był większy w grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg plus dapagliflozynę plus metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo plus dapagliflozynę plus metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 2 Główne wyniki dotyczące skuteczności produktu Onglyza w dawce 5 mg na dobę, w kontrolowanych placebo badaniach nad zastosowaniem w monoterapii i w leczeniu skojarzonym

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średniewartości	Średniazmiana2 HbA1c	Średnia zmianaHbA1c
początkow	(%) w	(%)
e	stosunku do	skorygowana
HbA1c	wartości	względem
	początkowych	placebo w 24
	w 24 tygodniu	tygodniu
	badania	badania (95%
		CI)
BADANIA NAD ZASTOSOWANIEM W
MONOTERAPIIBadanie CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9; -0,4)3
Badanie CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (rano)	-0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (wieczór)	-0,4 (-0,6; -0,1)5

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LECZENIE SKOJARZONE, DOŁĄCZENIE DO WCZEŚNIEJSZEJ TERAPII

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0; -0,6)3
leczenia metforminą (n=186)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9; -0,6)3
leczenia pochodnymi sulfonylomocznika1 (n=250)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)3
leczenia metforminą w skojarzeniu
z pochodnymi sulfonylomocznika
(n=257)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8; -0,4)3
leczenia TZD (n=183)	9,4	-2,5	-0,5 (-0,7, -0,4)7
Grupa z wartościami początkowymiHbA1c 10% (n=107)	10,8	-3,3	-0,6 (-0,9; -0,3) 8
	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)9
dodanie do leczenia dapagliflozyną w
skojarzeniu z metforminą (n=315)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3
z insuliną (z metforminą / bez
metforminy)

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Badanie CV181014: dołączenie do  Badanie CV181040: dołączenie do  Badanie D1680L00006: dołączenie do  Badanie CV181013: dołączenie do  Badanie CV181039: leczenie skojarzone z metforminą od początku leczenia 6 Cała grupa badana (n=306)  Badanie CV181168: sekwencyjne  Badanie CV181057: leczenie skojarzone                                                Cała    grupa  badana    (n=300)                                                   n=Pacjenci zrandomizowani (analiza pierwszorzędowa skuteczności zgodna z zaplanowanym leczeniem) zgodnie z dostępnymi danymi 1.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie placebo zwiększano całkowitą dawkę dobową glibenklamidu od 7,5 do 15 mg. 2. Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych skorygowana o wartości początkowe (ANCOVA). 3 p  0,0001 w porównaniu do placebo. 4 p=0,0059 w porównaniu do placebo. 5 p=0,0157 w porównaniu do placebo. 6. Dawka metforminy była zwiększana od 500 do 2000 mg na dobę, w zależności od tolerancji. 7. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę (p  0,0001). 8. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę. 9. Średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy przyjmującej saksagliptynę + dapagliflozynę + metforminę a wartościami dla grupy przyjmującej dapagliflozynę + metforminę ( p <0,0001) Saksagliptyna oraz dapagliflozyna dodane do terapii metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą w monoterapii (HbA1c 8-12%), uczestniczyło w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym, które miało na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do leczenia metforminą.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup: grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz dapagliflozynę w dawce 10 mg dodanych do metforminy; grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz placebo dodanych do metforminy lub grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz placebo dodanych do metforminy. Po 24 tygodniach pacjenci w grupie przyjmującej saksagliptynę oraz dapagliflozynę osiągali znamiennie większe redukcje stężenia HbA1c w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmującej saksagliptynę lub dapagliflozynę (patrz Tabela 3). Tabela 3. Stężenie HbA1c po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym względem czynnego leku porównawczego, mającym na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do metforminy, z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metforminy

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 LRM = Longitudinal repeated measures = analiza długookresowa pomiarów powtarzanych (z wykorzystaniem wartości sprzed zastosowania leku ratunkowego). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci z pomiarem w warunkach wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarem skuteczności po określeniu warunków wyjściowych. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana ze względu na wartość wyjściową. 4. Wartość p < 0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie, w której stosowano leczenie skojarzone saksagliptyną oraz dapagliflozyną, w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z niewydolnością nerek W 12-tygodniowym badaniu, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym konrolowanym placebo oceniano skuteczność stosowania saksagliptyny w dawce 2,5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wśród 170 pacjentów (85 pacjenów stosujących saksagliptynę i 85 przyjmujących placebo) z cukrzycą typu 2 (HbA1c 7,0-11%) i niewydolnością nerek (umiarkowana [n=90], ostra [n=41], ESRD [n=39]). W badaniu tym, 98,2% pacjentów otrzymywało inne leczenie przeciwcukrzycowe (75,3% przyjmowało insulinę a 31,2% doustne lekiprzeciwcukrzycowe; niektórzy przyjmowali obydwa). Saksagliptyna powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do placebo. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny wynosiło -0,9% w 12. tygodniu obserwacji (obniżenie wartości HbA1c przy stosowaniu placebo wynosiło -0,4%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 2,5 mg utrzymywała się do 52 tygodnia, jednakże liczba pacjentów, którzy ukończyli 52 tydzień bez modyfikacji terapii przeciwcukrzycowej była niewielka (26 pacjentów stosujących saksagliptynę i 34 przyjmujących placebo). Częstość potwierdzonych zdarzeń hipoglikemicznych była wyższa w grupie stosującej saksagliptynę (9,4%) niż w grupie placebo (4,7%) zbliżona w obydwu grupach, jednakże liczba zdarzeń hipoglikemicznych nie różniła się w obydwu grupach. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na czynność nerek, co określono przez oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej lub CrCL w tygodniu 12 i 52. Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy leczonej trombolitycznie w zawale mięśnia sercowego (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Thrombosis In Myocardial Infarction, SAVOR) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5% oraz < 12% (12 959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i chorób układu krążenia. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major adverse CV events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano korzyści w zakresie występowania istotnych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) ani zgonów z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Główne i drugorzędowe kliniczne punkty końcowe w badaniu SAVOR, z podziałem według grup terapeutycznych*

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Saksagliptyna (N=8280)	Placebo (N=8212)	Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100pacjento-lat	Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Główny złożony	613	3,76	609	3,77	1,00
punkt końcowy:	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)‡,§, #
MACE
Drugorzędowy	1 059	6,72	1 034	6,60	1,02
złożony punkt	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej	420	2,50	378	2,26	1,11
przyczyny	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)¶

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja wyodrębniona ze względu na zamiar leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) † Współczynnik ryzyka skorygowany o czynności nerek oraz kategorię ryzyka choroby układu krążenia na początku badania. ‡ wartość p <0,001 dla analizy „non-inferiority” – lek nie gorszy (na podstawie HR <1,3) w porównaniu z placebo. § wartość p = 0,99 dla analizy ,,superiority” – lek lepszy (na podstawie HR <1,0) w porównaniu z placebo. # Zdarzenia były kumulowane nieprzerwanie w czasie, a częstości występowania zdarzeń w przypadku produktu Onglyza oraz placebo nie różniły się zauważalnie w czasie. ¶ Istotność nie była testowana. Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); p=0,007].

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek. Jednakże, pacjenci przyjmujący saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności łącznie ze wszystkich przyczyn.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inny drugorzędowy punkt końcowy, zgony z dowolnej przyczyny, występował z częstością 5,1% w grupie saksagliptyny i 4,6% w grupie placebo (patrz Tabela 4). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była zrównoważona we wszystkich grupach. Obserwowano brak równowagi w liczbie zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi z większą liczbą zdarzeń w grupie otrzymującej saksagliptynę (1,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051]. W analizie zwiadowczej wykazano, że stężenie HbA1c było mniejsze w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo. Dzieci W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży pacjenci w wieku od 10 do < 18 lat z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej saksagliptynę (88 pacjentów) lub placebo (76 pacjentów) jako leczenie uzupełniające do metforminy, insuliny lub terapii skojarzonej metforminą z insuliną.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym 26-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z 26-tygodniowym przedłużeniem badania dotyczącym oceny bezpieczeństwa, pacjenci po fazie wstępnej otrzymywali saksagliptynę w dawce 2,5 mg (z potencjalnym zwiększeniem dawki do 5 mg) lub placebo raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w HbA1c od wartości początkowych do 26. tygodnia leczenia. Różnica w leczeniu względem placebo nie była statystycznie istotna [-0,44% (95% CI: -0,93, 0,05)]. Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji pacjentów dorosłych leczonych saksagliptyną. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu SAVOR w podgrupach wiekowych powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat skuteczność i bezpieczeństwo były takie jak w całej populacji objętej badaniem.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GENERATION było 52-tygodniowym badaniem dotyczącym kontroli glikemii przeprowadzonym u 720 pacjentów w podeszłym wieku, średni wiek uczestników badania wynosił 72,6 lat; 433 pacjentów (60,1%) było w wieku <75 lat, a 287 pacjentów (39,9%) było w wieku ≥ 75 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7% bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono żadnej różnicy w odsetkach pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie: 37,9% pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz 38,2% pacjentów przyjmujących glimepiryd osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% zostało osiągnięte przez mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (44,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (54,7%). Potwierdzone lub ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u mniejszego odsetka pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1%) w porównaniu z grupą glimepirydu (15,3%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng h/ml i 214 ng h/ml. Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Hamowanie aktywności receptora DPP-4 przez saksagliptynę przez 24 godziny po podaniu doustnym, zależy od silnego wiązania, dużego powinowactwa i przedłużonego wiązania z miejscem czynnym receptora. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych pokarm miał relatywnie niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny. Podawanie z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniało C max dla saksagliptyny i powodowało zwiększenie AUC o 27% w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Podanie saksagliptyny razem z pokarmem powodowało wydłużenie czasu do osiągnięcia C max (T max ) o mniej więcej 0,5 godziny, w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Uważa się, że zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja Wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły saksagliptyny. Wydalanie Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił 2,5 i 3,1 godzin, odpowiednio, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14. C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to 24% saksagliptyna, 36% jej metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dla głównego metabolitu wartości klirensu nerkowego były zbliżone do szacowanej filtracji kłębkowej.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

22% podanej radioaktywnej dawki było wydalone z kałem, w tym część stanowiła frakcja saksagliptyny wydalona z żółcią i (lub) frakcja leku niewchłonięta z przewodu pokarmowego. Proporcjonalność C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania, saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po podaniu doustnym dawki 10 mg u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z podaniem pojedynczej dawki.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanymi na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (GFR w przyliżeniu ≥45 ml/min do <90 ml/min), umiarkowane (GFR w przybliżeniu  30 ml/min do <45 ml/min) lub ciężkie (GFR w przybliżeniu <30 ml/min) zaburzenia czynności nerek, jak również pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Stopień niewydolności nerek nie wpływał na C max saksagliptyny i jej głównych matabolitów. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, średnie wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio 1,2 i 1,7 raza wyższe niż śerdnie wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ wzrost tych wartości nie jest klinicznie znaczący, nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łągodną niewydolnością nerek.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnościę nerek lub u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio do 2,1 i 4,5 raza wyższe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, odpowiednio i ekspozycja na BMS-510849 była 22%, 7% i 33% mniejsza, odpowiednio niż u osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu do osób młodszych (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Onglyza wyłącznie na podstawie wieku.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2 była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna w dawkach  3 mg/kg/dobę powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No effect level - NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1 i 2 raza większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose - RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi. U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe(śluzowe) stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4 i 2 razy większa niż ekspozycja po RHD. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro saksagliptyna nie powodowała genotoksyczności. Nie obserwowano potencjalnego działania rakotwórczego w trwających dwa lata badaniach u myszy i szczurów. Po podaniu dużych dawek obserwowano wpływ na płodność samców i samic szczura i objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików. Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303 i 30 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158 i 224 raza większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, NOEL 488 i 45 raza większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD. Wpływ na masę nowourodzonych szczurów był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu u samic i samców.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Onglyza 5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz: Szelak Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu. Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek w blistrze perforowanym,jednodawkowym.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji. Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednodawkowym. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku). Onglyza 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku).' Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 2,5 mg to tabletki powlekane o barwie bladożółtej do jasnożółtej, dwuwypukłe, okrągłe, z jednej strony oznaczone „2,5”, z drugiej strony „4214”, napisy niebieskim tuszem. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Produkt Onglyza 5 mg to różowa, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z jednej strony oznaczona „5”, z drugiej strony „4215”, napisy niebieskim tuszem.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onglyza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania.  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Onglyza to 5 mg, raz na dobę. Podczas stosowania leku Onglyza w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowania dawki leku jedynie na podstawie wieku pacjenta (patrz także punkty 5.1 i 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z GFR ≥ 45 ml/min.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek z GFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona do 2,5 mg raz na dobę. Produktu Onglyza nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) wymagających hemodializy (patrz punkt 4.4). Dawka powinna zostać zmniejszona do 2,5 mg ze względu na obniżoną czynność nerek, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania produktu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dawkowanie

Młodzież i dzieci Nie określono skuteczności produktu leczniczego Onglyza u dzieci w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Dlatego leczenie dzieci i młodzieży saksagliptyną nie jest zalecane. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Onglyza nie było badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku, o każdej porze dnia. Tabletek nie wolno dzielić lub kruszyć. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu Onglyza nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Produkt Onglyza nie zastąpi insuliny u pacjentów, którzy wymagają stosowania insuliny. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki; uporczywym, silnym bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Onglyza; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia produktem Onglyza. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w tym ostre zapalenie trzustki.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecana dawka wynosi 2,5 mg raz na dobę. Saksagliptyna nie jest zalecana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii produktem Onglyza oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jak wiadomo, stosowanie sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego, podczas jednoczesnego stosowania sulfonylomocznika lub insuliny i produktu Onglyza może być konieczne zmniejszenie dawki sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Produktu Onglyza nie wolno stosować u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkt 4.3). Doświadczenie porejestracyjne, w tym dane z raportów spontanicznych i badań klinicznych, wykazuje, iż podczas stosowania saksagliptyny zgłaszano następujące działania niepożądane: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na saksagliptynę, należy przerwać stosowanie produktu Onglyza, rozważyć inne możliwe przyczyny działań niepożądanych i zastosować inny, alternatywny sposób leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zaburzenia skóry W badaniach nieklinicznych toksykologicznych zgłaszano wrzodziejące i martwicze zmiany skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W raportach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 opisywano wysypkę. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym obserwowanym po zastosowaniu produktu Onglyza (patrz punkt 4.8). Dlatego jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest wciąż ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano nieznaczne zwiększenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic w ramach grup NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Onglyza u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bóle stawów Bóle stawów, które mogą być intensywne, związane ze stosowaniem inhibitorów DPP-4, zgłaszano po ich wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania leku, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. Jeśli pacjent odczuwa intensywne bóle stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z nabytym zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych nad produktem Onglyza. Zatem nie ustalono skuteczności i profilu bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące produktu Onglyza (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji mających istotne znaczenie kliniczne podczas stosowania z innymi produktami jest małe. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może powodować zmniejszenie stężenia saksagliptyny i zwiększenie stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie kontrolować glikemię, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie pobudzającej enzym CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie wpłynęła na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych badaniach in vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie pobudzały enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka saksagliptyny ani jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniona przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające lub famotydynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Interakcje

Dodatkowo, saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem palenia tytoniu, diety, leków roślinnych i alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących stosowania saksagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Onglyza nie powinno się stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna przenika do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i(lub) jej metabolit przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy zdecydować czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny na płodność u ludzi. Wpływ na płodność obserwowano u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu dużych dawek wywołujących objawy toksyczności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Onglyza może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących stosowania saksagliptyny obserwowano zawroty głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu Onglyza w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insulina, pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszane działania niepożądane u ≥ 5% pacjentów leczonych produktem Onglyza w dawce 5 mg, i częściej zgłaszane niż u pacjentów otrzymujących placebo, to zakażenia górnych dróg oddechowych (7,7%), zakażenia układu moczowego (6,8%) i bóle głowy (6,5%). W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, zrandomizowanych było 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało produkt Onglyza. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu), produktem Onglyza było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

W analizie łącznej danych pochodzących od 1 681 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 882 pacjentów leczonych produktem Onglyza 5 mg, zrandomizowanych w pięciu podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg była zbliżona do placebo. Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do placebo (3,3% w porównaniu do 1,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u  5% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo lub zgłoszone u  2% leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i występujące  1% częściej w porównaniu do placebo z łącznej analizy danych z pięciu badań przeprowadzonych w celu oceny kontroli glikemii i jednego badania porównującego saksagliptynę do innego leku (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

active-controlled study) w skojarzeniu z metforminą od początku leczenia, zostały podane w Tabeli 1. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo częsta (  1/10), częsta (  1/100,  1/10), niezbyt częsta (  1/1 000,  1/100), rzadka (  1/10 000,  1/1 000), bardzo rzadka (  1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgodnie z systematyką układową pochodzące z badań klinicznych i uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Systematyka układowadziałań niepożądanych	Częstość działań niepożądanych w zależności od stosowanego sposobu leczenia
	Leczenie saksagliptyną	Leczenie saksagliptyną i metforminą1	Leczenie saksagliptyną ipochodną sulfonylomocznik a(glibenklamidem)	Leczenie saksagliptyną itiazolidynodione m	Leczenie saksagliptyną imetforminą i pochodnąsulfonylomoczni ka
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często	często
Zakażenia układu moczowego	często	często	często	często
Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit	często	często	często	często
Zakażenia zatok nosa	często	często	często	często
Zakażenia nosa i gardła		często2
Zaburzeniaukładu immunologicznego
Reakcje z nadwrażliwości †‡	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Reakcje anafilaktyczne, wtym wstrząs anafilaktyczny †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia			bardzo często3
Dyslipidemia			niezbyt często
Hipertriglicerydemi a			niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Uczucie zawrotów głowy	często				często
Bóle głowy	często	często	często	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha †	często	często	często	często
Biegunka 4	często	często	często	często
Dyspepsja		często
Wzdęcie					często
Zapalenie błony śluzowej żołądka		często
Nudności†	często	często	często	często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wymioty	często	często	często	często
Zapalenie trzustki †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Zaparcia†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka†	często	często	często
Zapalenie skóry †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Świąd †	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Pokrzywka†	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często	niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy †‡	rzadko	rzadko	rzadko	rzadko
Pemfigoid pęcherzowy†	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów*		niezbyt często
Bóle mięśni 5		często
Zaburzenia układurozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji		niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	często		niezbyt często		często
Obrzęki obwodowe				często

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

1 Dotyczy stosowania saksagliptyny po jej dodaniu do wcześniejszej terapii metforminą oraz rozpoczynania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą 2. Tylko podczas leczenia rozpoczynającego, skojarzonego. 3. Nie było różnicy statystycznej w porównaniu do placebo. Potwierdzona hipoglikemia występowała niezbyt często, dla produktu Onglyza 5 mg (0,8%) i placebo (0,7%). 4. Częstość występowania biegunki wynosiła 4,1% (36/882) w grupie przyjmującej 5 mg saksagliptyny w porównaniu do 6,1% (49/799) w grupie przyjmującej placebo. 5. Niezbyt często zgłaszano bóle mięśni w trakcie leczenia początkowego w skojarzeniu z metforminą † Działania niepożądane stwierdzono podczas monitorowania po wprowadzeniu do obrotu ‡ Patrz punkty 4.3 i 4.4 * Również zgłaszano po dopuszczeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4) Wyniki badania SAVOR Badanie kliniczne SAVOR obejmowało 8 240 pacjentów leczonych saksagliptyną w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz na dobę oraz 8 173 pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Onglyza w tym badaniu była podobna do obserwowanej w grupie placebo (odpowiednio 72,5% versus 72,2%). Częstość występowania orzeczonych incydentów zapalenia trzustki wynosiła 0,3% zarówno w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i w grupie pacjentów przyjmujących placebo w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ang. Intent to treat , ITT). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 1,1% zarówno wśród pacjentów leczonych produktem Onglyza jak i wśród przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zgłaszanych incydentów hipoglikemii (odnotowanych w dzienniczkach pacjentów) wyniosła 17,1% w grupie pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz 14,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów ze zgłaszanymi incydentami ciężkich hipoglikemii w okresie leczenia (definiowanymi jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby) był większy w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% oraz 1,6%). Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ciężkiej hipoglikemii obserwowane w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną występowało głównie u pacjentów, którzy wyjściowo byli leczeni pochodnymi sulfonylomocznika, a u tych, którzy wyjściowo otrzymywali insulinę lub metforminę w monoterapii nie było obserwowane. Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ryzyko ciężkiej hipoglikemii obserwowano głównie u pacjentów z odsetkiem HbA1c < 7% w warunkach wyjściowych. Zmniejszenie liczby limfocytów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych produktem Onglyza oraz u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała z większą częstością w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR=1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P=0,007]. Patrz również punkt 5.1. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Niepożądane reakcje hipoglikemii opracowano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; równoległe pomiary stężenia glukozy we krwi nie były konieczne. Po dodaniu saksagliptyny do leczenia metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika, całkowita częstość występowania zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% dla produktu Onglyza w dawce 5 mg oraz 6,3% dla placebo. Po zastosowaniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez niej) ogólna częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 18,4% dla produktu Onglyza, 5 mg i 19,9% dla placebo.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych We wszystkich przeprowadzonych badaniach, częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów. W łącznej analizie badań klinicznych kontrolowanych placebo, w porównaniu do placebo obserwowano średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, która wynosiła na początku badań około 2 200 komórek/  l o 100 komórek/  l. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona podczas 102 tygodni codziennego podawania leku. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Istotność kliniczna tego zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo, jest nieznana. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Wykazano, że produkt Onglyza podawany doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miał znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, stosownie do stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 godziny).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH03 Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 spowodowało dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od stężenia glukozy odpowiedzi komórek beta co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszenie stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki, było związane z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi zwyżkami glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku. Saksagliptyna, u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprawia kontrolę glikemii przez zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu rynkowego), saksagliptyną było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemii W sześciu, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, było włączonych do leczenia przydzielonego w sposób losowy 4 148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3 021 otrzymywało saksagliptynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg, raz na dobę stosowaną w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą (dołączenie do leczenia i rozpoczynanie leczenia), w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w skojarzeniu z tiazolidynodionem (patrz Tabela 2) powodowało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę wartości hemoglobiny A1c (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (ang. FPG) i po posiłku (ang. PPG) w porównaniu do placebo. Podczas leczenia saksagliptyną nie obserwowano widocznej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka HbA1c obserwowano we wszystkich podgrupach bez względu na płeć, wiek, rasę i wyjściowy wskaźnik masy ciała (ang. BMI), a większa, wyjściowa wartość HbA1c w grupie saksagliptyny była związana z większą skorygowaną średnią zmianą HbA1c w stosunku do wartości początkowych. Saksagliptyna stosowana w monoterapii Przeprowadzono dwa badania kliniczne, kontrolowane placebo, trwające 24 tygodnie, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach, saksagliptyna stosowana raz na dobę powodowała znaczącą poprawę wartości HbA1c (patrz Tabela 3). Wyniki tych badań zostały potwierdzone w dwóch kolejnych 24-tygodniowych regionalnych (azjatyckich) badaniach klinicznych, dotyczących monoterapii, w których porównywano saksagliptynę 5 mg z placebo. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej łącznie z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Stosowanie saksagliptyny (n=186) powodowało znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=175). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu 5 mg saksagliptyny i metforminy utrzymywała się do 102. tygodnia obserwacji.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana odsetka HbA1c w grupie otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg i metforminę (n=31) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i metforminę (n=15) wynosiła w 102 tygodniu –0,8%. Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym SU z metforminą. U 858 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 6,5-10%), pomimo leczenia metforminą przeprowadzono 52-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg dodanej do dotychczasowej terapii (428 pacjentów) w porównaniu do leczenia SU (glipizyd, dawka 5 mg podawana w razie potrzeby do 20 mg, średnia dawka 15 mg) dodaną do metforminy (430 pacjentów) Średnia dawka metforminy wynosiła w przybliżeniu 1 900 mg w każdej badanej grupie. Po upływie 52 tygodni grupy saksagliptyny i glipizydu osiągnęły podobne, średnie redukcje w stosunku do wartości wyjściowych HbA1c w analizach zgodnych z protokołem (odpowiednio -0,7% vs .

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

–0,8%, średnia wartość wyjściowa HbA1c 7,5% dla obu grup). Analizy zgodne z zaplanowanym leczeniem wykazały spójne wyniki. Redukcja wartości FPG była nieznacznie mniejsza w grupie saksagliptyny i w tej grupie było więcej przypadków przerwania leczenia (3,5% vs . 1,2%) z powodu braku skuteczności w pierwszych 24 tygodniach badania w oparciu o kryteria FPG. Saksagliptyna powodowała również znaczne zmniejszenie odsetka pacjentów z hipoglikemią, 3% (19 przypadków u 13 badanych) vs. 36,3% (750 przypadków u 156 badanych) w przypadku glipizydu. Pacjenci leczeni saksagliptyną wykazywali znaczne zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glipizyd (-1,1 vs . +1,1 kg). Leczenie skojarzone saksagliptyną z metforminą w porównaniu z leczeniem skojarzonym sitagliptyną z metforminą U 801 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo terapii metforminą przeprowadzono 18-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dołączonej saksagliptyny w dawce 5 mg (403 pacjentów) w porównaniu z leczeniem sitagliptyną w dawce 100 mg dołączoną do metforminy (398 pacjentów).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 18 tygodni zarówno w analizie pełnej populacji jak i w populacji zgodnej z protokołem stwierdzono, że saksagliptyna jest nie mniej skuteczna niż sitagliptyna w średniej redukcji HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej. Redukcja HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w analizie populacji zgodnej z protokołem wynosiła odpowiednio -0,5% (średnia i mediana) i -0,6% (średnia i mediana) dla saksagliptyny i sitagliptyny. W wynikach analizy całkowitej populacji badania średnia redukcja wynosiła odpowiednio -0,4% i -0,6% dla saksagliptiny i sitagliptyny, ze średnią redukcją o -0,5% dla obu grup. Terapia skojarzona saksagliptyną i metforminą, rozpoczynanie leczenia Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w dawce 5 mg i metforminy stosowanych łącznie jako leczenie początkowe u pacjentów wcześniej nie leczonych, z niewystarczającą niefarmakologiczną kontrolą glikemii (HbA1c 8-12%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia skojarzona od początku leczenia saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą (n=306) powodowała znamienną poprawę odsetka HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do leczenia samą saksagliptyną (n=317) lub samą metforminą (n=313). Zmniejszenie HbA1c w 24. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych było obserwowane we wszystkich ocenianych grupach, zdefiniowanych w zależności od wyjściowych wartości HbA1c, a większa redukcja była obserwowana u pacjentów z początkowymi wartościami HbA1c  10% (patrz tabela 3). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zainicjowaniu terapii saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76. tygodnia obserwacji. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg z metforminą (n=177) w porównaniu do metforminy podanej z placebo wynosiło (n=147) -0,5% w 76. tygodniu obserwacji.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii glibenklamidem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i glibenklamidu stosowanych łącznie u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7,5-10%), leczonych niemal maksymalną dawką samego glibenklamidu. Saksagliptyna w połączeniu ze stałą, pośrednią dawką pochodnej sulfonylomocznika (glibenklamid 7,5 mg) była porównywana do zwiększanej dawki glibenklamidu (u około 92% pacjentów w grupie otrzymującej placebo i glibenklamid dawkę dobową glibenklamidu zwiększono do maksymalnej, całkowitej dawki dobowej 15 mg). Saksagliptyna (n=250) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do zwiększanej dawki glibenklamidu (n=264). Poprawa wartości HbA1c i PPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=56) w porównaniu do glibenklamidu w indywidualnie dostosowywanych dawkach podawanego z placebo (n=27) wynosiło -0,7% w 76. tygodniu obserwacji. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii insuliną (z metforminą lub bez) W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem łącznie 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny z jednoczesnym zastosowaniem stałych dawek insuliny (średnia wartość wyjściowa: 54,2 j.m.) u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%) stosujących tylko insulinę (n=141) lub insulinę w skojarzeniu ze stałymi dawkami metforminy (n=314). Saksagliptyna w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną, z metforminą lub bez, spowodowała po 24 tygodniach znaczną poprawę wartości HbA1c i PPG w porównaniu z placebo w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne obniżenie wartości HbA1c versus placebo występowało u pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w skojarzeniu z insuliną zależnie od zastosowania metforminy (-0,4% dla obu podgrup). Poprawy od wartości wyjściowej HbA1c były utrzymane w tygodniu 52. w grupie otrzymującej saksagliptynę w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z insuliną z metforminą lub bez. Zmiana wartości HbA1c dla grupy otrzymującej saksagliptynę (n=244) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (n=124) wynosiła w 52. tygodniu -0,4%. Leczenie skojarzone, dołączenie saksagliptyny do wcześniejszej terapii tiazolidynodionem Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny i tiazolidynodionu (TZD) stosowanych łącznie u pacjentów z nieodpowiednią kontrolą glikemii (HbA1c 7-10,5%) leczonych samym TZD.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna (n=183) powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=180). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg utrzymywała się do 76. tygodnia. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg (n=82) w porównaniu do tiazolidynodionu podawanego z placebo (n=53) wynosiło -0,9% w 76. tygodniu obserwacji. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą względem placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny (w dawce 5 mg jeden raz na dobę) stosowanej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę (n=127) stwierdzono istotną poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang. Postprandial Glycemia , PPG) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=128). Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo wynosiła -0,7% w 24. tygodniu leczenia. Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii dapagliflozyną i metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu porównania saksagliptyny w dawce 5 mg względem placebo jako terapii dodanej u pacjentów z HbA1c 7-10,5% leczonych dapagliflozyną (inhibitorem SGLT2) oraz metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania mogli wziąć udział w kontrolowanym 28-tygodniowym długotrwałym badaniu rozszerzonym (52 tygodnie).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach osoby leczone saksagliptyną dodaną do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą (n=153) osiągały statystycznie znamiennie ( p < 0,0001) większą redukcję stężenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo dodane do dapagliflozyny z metforminą (n=162) (patrz Tabela 2). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą w okresie leczenia długotrwałego był spójny z obserwowanym w 24-tygodniowym okresie leczenia w tym badaniu oraz w badaniu, w którym saksagliptyna i dapagliflozyna były podawane jednocześnie jako terapia dodana pacjentom leczonym metforminą (jak to opisano poniżej). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% po 24 tygodniach był większy w grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg plus dapagliflozynę plus metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo plus dapagliflozynę plus metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 2 Główne wyniki dotyczące skuteczności produktu Onglyza w dawce 5 mg na dobę, w kontrolowanych placebo badaniach nad zastosowaniem w monoterapii i w leczeniu skojarzonym

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średniewartości	Średniazmiana2 HbA1c	Średnia zmianaHbA1c
początkow	(%) w	(%)
e	stosunku do	skorygowana
HbA1c	wartości	względem
	początkowych	placebo w 24
	w 24 tygodniu	tygodniu
	badania	badania (95%
		CI)
BADANIA NAD ZASTOSOWANIEM W
MONOTERAPIIBadanie CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9; -0,4)3
Badanie CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (rano)	-0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (wieczór)	-0,4 (-0,6; -0,1)5

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LECZENIE SKOJARZONE, DOŁĄCZENIE DO WCZEŚNIEJSZEJ TERAPII

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0; -0,6)3
leczenia metforminą (n=186)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9; -0,6)3
leczenia pochodnymi sulfonylomocznika1 (n=250)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)3
leczenia metforminą w skojarzeniu
z pochodnymi sulfonylomocznika
(n=257)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8; -0,4)3
leczenia TZD (n=183)	9,4	-2,5	-0,5 (-0,7, -0,4)7
Grupa z wartościami początkowymiHbA1c 10% (n=107)	10,8	-3,3	-0,6 (-0,9; -0,3) 8
	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)9
dodanie do leczenia dapagliflozyną w
skojarzeniu z metforminą (n=315)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3
z insuliną (z metforminą / bez
metforminy)

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Badanie CV181014: dołączenie do  Badanie CV181040: dołączenie do  Badanie D1680L00006: dołączenie do  Badanie CV181013: dołączenie do  Badanie CV181039: leczenie skojarzone z metforminą od początku leczenia 6 Cała grupa badana (n=306)  Badanie CV181168: sekwencyjne  Badanie CV181057: leczenie skojarzone                                                Cała    grupa  badana    (n=300)                                                   n=Pacjenci zrandomizowani (analiza pierwszorzędowa skuteczności zgodna z zaplanowanym leczeniem) zgodnie z dostępnymi danymi 1.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie placebo zwiększano całkowitą dawkę dobową glibenklamidu od 7,5 do 15 mg. 2. Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych skorygowana o wartości początkowe (ANCOVA). 3 p  0,0001 w porównaniu do placebo. 4 p=0,0059 w porównaniu do placebo. 5 p=0,0157 w porównaniu do placebo. 6. Dawka metforminy była zwiększana od 500 do 2000 mg na dobę, w zależności od tolerancji. 7. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę (p  0,0001). 8. Średnia zmiana HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy otrzymującej saksagliptynę+metforminę i samą metforminę. 9. Średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy przyjmującej saksagliptynę + dapagliflozynę + metforminę a wartościami dla grupy przyjmującej dapagliflozynę + metforminę ( p <0,0001) Saksagliptyna oraz dapagliflozyna dodane do terapii metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą w monoterapii (HbA1c 8-12%), uczestniczyło w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym, które miało na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do leczenia metforminą.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup: grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz dapagliflozynę w dawce 10 mg dodanych do metforminy; grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz placebo dodanych do metforminy lub grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz placebo dodanych do metforminy. Po 24 tygodniach pacjenci w grupie przyjmującej saksagliptynę oraz dapagliflozynę osiągali znamiennie większe redukcje stężenia HbA1c w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmującej saksagliptynę lub dapagliflozynę (patrz Tabela 3). Tabela 3. Stężenie HbA1c po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym względem czynnego leku porównawczego, mającym na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do metforminy, z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metforminy

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 LRM = Longitudinal repeated measures = analiza długookresowa pomiarów powtarzanych (z wykorzystaniem wartości sprzed zastosowania leku ratunkowego). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci z pomiarem w warunkach wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarem skuteczności po określeniu warunków wyjściowych. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana ze względu na wartość wyjściową. 4. Wartość p < 0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie, w której stosowano leczenie skojarzone saksagliptyną oraz dapagliflozyną, w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z niewydolnością nerek W 12-tygodniowym badaniu, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym konrolowanym placebo oceniano skuteczność stosowania saksagliptyny w dawce 2,5 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wśród 170 pacjentów (85 pacjenów stosujących saksagliptynę i 85 przyjmujących placebo) z cukrzycą typu 2 (HbA1c 7,0-11%) i niewydolnością nerek (umiarkowana [n=90], ostra [n=41], ESRD [n=39]). W badaniu tym, 98,2% pacjentów otrzymywało inne leczenie przeciwcukrzycowe (75,3% przyjmowało insulinę a 31,2% doustne lekiprzeciwcukrzycowe; niektórzy przyjmowali obydwa). Saksagliptyna powodowała znamienną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do placebo. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny wynosiło -0,9% w 12. tygodniu obserwacji (obniżenie wartości HbA1c przy stosowaniu placebo wynosiło -0,4%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 2,5 mg utrzymywała się do 52 tygodnia, jednakże liczba pacjentów, którzy ukończyli 52 tydzień bez modyfikacji terapii przeciwcukrzycowej była niewielka (26 pacjentów stosujących saksagliptynę i 34 przyjmujących placebo). Częstość potwierdzonych zdarzeń hipoglikemicznych była wyższa w grupie stosującej saksagliptynę (9,4%) niż w grupie placebo (4,7%) zbliżona w obydwu grupach, jednakże liczba zdarzeń hipoglikemicznych nie różniła się w obydwu grupach. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na czynność nerek, co określono przez oszacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej lub CrCL w tygodniu 12 i 52. Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy leczonej trombolitycznie w zawale mięśnia sercowego (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Thrombosis In Myocardial Infarction, SAVOR) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5% oraz < 12% (12 959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i chorób układu krążenia. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major adverse CV events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano korzyści w zakresie występowania istotnych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) ani zgonów z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Główne i drugorzędowe kliniczne punkty końcowe w badaniu SAVOR, z podziałem według grup terapeutycznych*

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Saksagliptyna (N=8280)	Placebo (N=8212)	Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100pacjento-lat	Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Główny złożony	613	3,76	609	3,77	1,00
punkt końcowy:	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)‡,§, #
MACE
Drugorzędowy	1 059	6,72	1 034	6,60	1,02
złożony punkt	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej	420	2,50	378	2,26	1,11
przyczyny	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)¶

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja wyodrębniona ze względu na zamiar leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) † Współczynnik ryzyka skorygowany o czynności nerek oraz kategorię ryzyka choroby układu krążenia na początku badania. ‡ wartość p <0,001 dla analizy „non-inferiority” – lek nie gorszy (na podstawie HR <1,3) w porównaniu z placebo. § wartość p = 0,99 dla analizy ,,superiority” – lek lepszy (na podstawie HR <1,0) w porównaniu z placebo. # Zdarzenia były kumulowane nieprzerwanie w czasie, a częstości występowania zdarzeń w przypadku produktu Onglyza oraz placebo nie różniły się zauważalnie w czasie. ¶ Istotność nie była testowana. Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); p=0,007].

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek. Jednakże, pacjenci przyjmujący saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności łącznie ze wszystkich przyczyn.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inny drugorzędowy punkt końcowy, zgony z dowolnej przyczyny, występował z częstością 5,1% w grupie saksagliptyny i 4,6% w grupie placebo (patrz Tabela 4). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była zrównoważona we wszystkich grupach. Obserwowano brak równowagi w liczbie zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi z większą liczbą zdarzeń w grupie otrzymującej saksagliptynę (1,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); p=0,051]. W analizie zwiadowczej wykazano, że stężenie HbA1c było mniejsze w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo. Dzieci W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży pacjenci w wieku od 10 do < 18 lat z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej saksagliptynę (88 pacjentów) lub placebo (76 pacjentów) jako leczenie uzupełniające do metforminy, insuliny lub terapii skojarzonej metforminą z insuliną.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym 26-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z 26-tygodniowym przedłużeniem badania dotyczącym oceny bezpieczeństwa, pacjenci po fazie wstępnej otrzymywali saksagliptynę w dawce 2,5 mg (z potencjalnym zwiększeniem dawki do 5 mg) lub placebo raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w HbA1c od wartości początkowych do 26. tygodnia leczenia. Różnica w leczeniu względem placebo nie była statystycznie istotna [-0,44% (95% CI: -0,93, 0,05)]. Profil bezpieczeństwa był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji pacjentów dorosłych leczonych saksagliptyną. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu SAVOR w podgrupach wiekowych powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat skuteczność i bezpieczeństwo były takie jak w całej populacji objętej badaniem.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GENERATION było 52-tygodniowym badaniem dotyczącym kontroli glikemii przeprowadzonym u 720 pacjentów w podeszłym wieku, średni wiek uczestników badania wynosił 72,6 lat; 433 pacjentów (60,1%) było w wieku <75 lat, a 287 pacjentów (39,9%) było w wieku ≥ 75 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7% bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono żadnej różnicy w odsetkach pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie: 37,9% pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz 38,2% pacjentów przyjmujących glimepiryd osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% zostało osiągnięte przez mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (44,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (54,7%). Potwierdzone lub ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u mniejszego odsetka pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1%) w porównaniu z grupą glimepirydu (15,3%).

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng h/ml i 214 ng h/ml. Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Hamowanie aktywności receptora DPP-4 przez saksagliptynę przez 24 godziny po podaniu doustnym, zależy od silnego wiązania, dużego powinowactwa i przedłużonego wiązania z miejscem czynnym receptora. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych pokarm miał relatywnie niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny. Podawanie z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniało C max dla saksagliptyny i powodowało zwiększenie AUC o 27% w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Podanie saksagliptyny razem z pokarmem powodowało wydłużenie czasu do osiągnięcia C max (T max ) o mniej więcej 0,5 godziny, w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Uważa się, że zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja Wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły saksagliptyny. Wydalanie Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił 2,5 i 3,1 godzin, odpowiednio, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14. C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to 24% saksagliptyna, 36% jej metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dla głównego metabolitu wartości klirensu nerkowego były zbliżone do szacowanej filtracji kłębkowej.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

22% podanej radioaktywnej dawki było wydalone z kałem, w tym część stanowiła frakcja saksagliptyny wydalona z żółcią i (lub) frakcja leku niewchłonięta z przewodu pokarmowego. Proporcjonalność C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania, saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po podaniu doustnym dawki 10 mg u pacjentów z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z podaniem pojedynczej dawki.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanymi na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (GFR w przyliżeniu ≥45 ml/min do <90 ml/min), umiarkowane (GFR w przybliżeniu  30 ml/min do <45 ml/min) lub ciężkie (GFR w przybliżeniu <30 ml/min) zaburzenia czynności nerek, jak również pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Stopień niewydolności nerek nie wpływał na C max saksagliptyny i jej głównych matabolitów. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, średnie wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio 1,2 i 1,7 raza wyższe niż śerdnie wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ponieważ wzrost tych wartości nie jest klinicznie znaczący, nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łągodną niewydolnością nerek.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnościę nerek lub u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie, wartości AUC saksagliptyny i głównych metabolitów były odpowiednio do 2,1 i 4,5 raza wyższe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, odpowiednio i ekspozycja na BMS-510849 była 22%, 7% i 33% mniejsza, odpowiednio niż u osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu do osób młodszych (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Onglyza wyłącznie na podstawie wieku.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2 była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna w dawkach  3 mg/kg/dobę powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No effect level - NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1 i 2 raza większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose - RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi. U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe(śluzowe) stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4 i 2 razy większa niż ekspozycja po RHD. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro saksagliptyna nie powodowała genotoksyczności. Nie obserwowano potencjalnego działania rakotwórczego w trwających dwa lata badaniach u myszy i szczurów. Po podaniu dużych dawek obserwowano wpływ na płodność samców i samic szczura i objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików. Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303 i 30 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158 i 224 raza większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, NOEL 488 i 45 raza większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD. Wpływ na masę nowourodzonych szczurów był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu u samic i samców.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Onglyza 5 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz: Szelak Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Alu/Alu. Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek w blistrze perforowanym,jednodawkowym.

CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji. Opakowanie zawierające 14, 28, 56 i 98 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji, z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30x1 lub 90x1 tabletek powlekanych w blistrze perforowanym, jednodawkowym. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 850 mg metforminy chlorowodorku. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jasnobrązowa do brązowej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/850” na jednej stronie i „4246” na drugiej stronie. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Bladożółta do jasnożółtej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/1000” na jednej stronie i „4247” na drugiej stronie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Komboglyze jest wskazany u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów, u których stosowanie największych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii nie zapewniło odpowiedniej kontroli glikemii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną metforminą i tymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń)  u pacjentów już leczonych skojarzeniem saksagliptyny i metforminy przyjmowanymi w osobnych tabletkach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną największymi tolerowanymi dawkami metforminy w monoterapii U pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą w monoterapii, należy stosować ten produkt leczniczy w dawce odpowiadającej całkowitej dawce dobowej saksagliptyny wynoszącej 5 mg, podawanej w dawkach 2,5 mg dwa razy na dobę, oraz wcześniej stosowanej dawce metforminy. Pacjenci stosujący wcześniej oddzielnie tabletki saksagliptyny i metforminy Pacjenci stosujący wcześniej saksagliptynę i metforminę, powinni przyjmować lek w dawkach odpowiadających wcześniej stosowanym. Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - insuliną i metforminą, lub pacjenci z glikemią kontrolowaną trzylekową terapią skojarzoną – insuliną oraz metforminą i saksagliptyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - pochodną sulfonylomocznika i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną - saksagliptyną, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki pochodnej sulfonylomocznika aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - dapagliflozyną i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną - saksagliptyną, metforminą i dapagliflozyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowywanie dawek (GFR 60-89 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2– 3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Komboglyze o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Saksagliptyna
60–89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
45–59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
30–44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) Metformina i saksagliptyna wydalane są przez nerki, dlatego też ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Konieczne jest kontrolowanie czynności nerek, aby zapobiec kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Komboglyze powinien być stosowany 2 razy na dobę podczas posiłków, aby zmniejszyć reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego związane z przyjmowaniem metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie z reakcjami anafilatycznymi włącznie, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy z powodu stosowania leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkty 4.4 i 4.8); - Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). - Stan przedśpiączkowy w cukrzycy; - Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2); - Ostre stany mogące zaburzać czynność nerek: - odwodnienie; - ciężkie zakażenia; - wstrząs; - Ostre i przewlekłe choroby mogące powodować niedotlenienie tkanek: - niewydolność serca lub układu oddechowego; - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; - wstrząs; - Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.5); - Ostre zatrucie alkoholowe, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5); - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu Komboglyze nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w postaci ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Komboglyze i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi ( < 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu ( > 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Czynność nerek Z uwagi na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy badać czynność nerek: - Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). - W przypadku czynności nerek z wielkością GFR bliską umiarkowanym zaburzeniom czynności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym co najmniej 2 do 4 razy w roku.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z wielkością GFR ≥ 30 do < 45 ml/min, przy braku innych stanów, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, dawka wynosi 2,5 mg/1000 mg lub 2,5 mg/850 mg na dobę. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u tych pacjentów. Już stosowane leczenie może być kontynuowane u pacjentów dobrze poinformowanych, którzy podlegają ścisłej kontroli. - Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Pogorszenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występuje często i przebiega bezobjawowo. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadkach, w których może dojść do zaburzenia czynności nerek, np. w przypadku rozpoczęcia stosowania leków obniżających ciśnienie krwi, leków moczopędnych lub NLPZ.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi chirurgiczne Podawanie produktu leczniczego Komboglyze musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Komboglyze przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych saksagliptyny zgłaszano wrzodziejące i martwicze zmiany skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry. W raportach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 opisywano wysypkę. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym obserwowanym po zastosowaniu saksagliptyny (patrz punkt 4.8). Dlatego jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, jak zmiany pęcherzowe, owrzodzenia lub wysypka. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera saksagliptynę, nie należy go stosować u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4). Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były zgłaszane następujące działania niepożądane, spontaniczne i z badań klinicznych: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się reakcję nadwrażliwości na saksagliptynę należy odstawić ten produkt leczniczy, wykluczyć inne potencjalne przyczyny i włączyć alternatywne leczenie cukrzycy (patrz punkty 4.3 i 4.8). Zmiany stanu klinicznego pacjentów z wcześniej kontrolowaną cukrzycą typu 2 Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjenci z cukrzycą typu 2 właściwie kontrolowaną produktem leczniczym Komboglyze, u których wystąpiły nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych i objawy kliniczne choroby (szczególnie niewyraźne i słabo zdefiniowane schorzenia) powinni być natychmiast zbadani pod względem kwasicy ketonowej lub mleczanowej. Ocena stanu pacjenta powinna dotyczyć stężenia elektrolitów i ketonów w surowicy, glukozy we krwi, i jeśli wskazane, wartości pH, stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy we krwi. Jeśli wystąpi jakakolwiek postać kwasicy, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu leczniczego i podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca W badaniu SAVOR, w grupie stosującej saksagliptynę obserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z grupą pacjentów stosujących placebo, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów. Bóle stawów Bóle stawów, które mogą być intensywne, związane ze stosowaniem inhibitorów DPP-4, zgłaszano po ich wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. Jeśli pacjent odczuwa intensywne bóle stawów, należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności, np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z ludzkim zespołem zaburzeń odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych dotyczących saksagliptyny. Zatem nie ustalono skuteczności i profilu bezpieczeństwa saksagliptyny w tej grupie pacjentów. Stosowanie z lekami potencjalnie indukującymi enzym CYP3A4 Stosowanie leków indukujących enzym CYP3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące saksagliptyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię Wiadomo, że insulina oraz pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Z tego względu, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, podczas stosowania insuliny w skojarzeniu z produktem Komboglyze, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek saksagliptyny (2,5 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) nie zmieniało znacząco farmakokinetyki zarówno saksagliptyny jak i metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu Komboglyze. Poniższe informacje dotyczą danych dostępnych dla poszczególnych substancji czynnych. Saksagliptyna Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi produktami jest małe. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). W przeprowadzonych badaniach in vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie pobudzały enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka saksagliptyny ani jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniona przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, symwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające lub famotydynę. Dodatkowo, saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, a wartości aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie pobudzającej enzym CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie wpłynęła na ekspozycję na aktywny metabolit i jego działanie hamujące aktywność DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy podaniem dawek (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może powodować zmniejszenie stężenia saksagliptyny i zwiększenie stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie kontrolować glikemię, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem palenia tytoniu, diety, leków roślinnych i alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe wydalane za pomocą wydzielania kanalikowego (np.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą jako substancje konkurencyjne dla wspólnego układu transportującego kanalikowego. Badanie prowadzone na siedmiu zdrowych ochotnikach wykazało, iż cymetydyna, stosowana w dawkach 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję systemową metforminy (AUC) o 50% i C max o 81%. Dlatego należy rozważyć dokładną kontrolę glikemiczną, dostosowanie dawki w zakresie zalecanych dawek i zmiany w leczeniu cukrzycy, kiedy jednocześnie z metforminą stosowane są produkty lecznicze zawierające substancje kationowe eliminowane poprzez wydzielanie kanalikowe. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby z powodu metforminy, substancji czynnej produktu leczniczego Komboglyze (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i leków zawierających alkohol.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, skutkującej kumulacją metforminy i zwiększeniem ryzyka kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Komboglyze musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), leki ß 2 -adrenomimetyczne i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę leków obniżających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Komboglyze lub saksagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek saksagliptyny samej lub w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet ciężarnych nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Tego produktu leczniczego nie należy stosować podczas ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia tym produktem leczniczym, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i (lub) jej metabolit oraz metformina przenikają do mleka. Nie wiadomo czy saksagliptyna przenika do mleka ludzkiego, ale metformina przenika w niewielkich ilościach. Tego produktu leczniczego nie należy zatem stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny na płodność u ludzi. Wpływ na płodność obserwowano u męskich i żeńskich osobników szczurów po zastosowaniu dużych dawek wywołujących objawy toksyczności (patrz punkt 5.3). W badaniach metforminy na zwierzętach nie wykazano toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Saksagliptyna lub metformina mają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących stosowania saksagliptyny obserwowano zawroty głowy. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu Komboglyze w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insulina, pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących leczenia tabletkami Komboglyze, jednakże wykazano biorównoważność produktu Komboglyze z saksagliptyną i metforminą stosowanymi w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Saksagliptyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sześciu randomizowanych podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, uczestniczyło 4148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3021 otrzymywało saksagliptynę. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu), saksagliptyną było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W analizie łącznej danych pochodzących od 1681 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 882 pacjentów leczonych saksagliptyną 5 mg, zrandomizowanych w pięciu podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg była zbliżona do placebo. Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do placebo (3,3% w porównaniu do 1,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u  5% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo lub zgłoszone u  2% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i występujące  1% częściej w porównaniu do placebo podano w Tabeli 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów, narządów i bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1000,  1/100), rzadko (  1/10 000,  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych Częstość działań niepożądanych w zależności od schematu leczenia Leczenie saksagliptyną i metforminą 1 Często Zakażenia układu moczowego Często Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit Zakażenia zatok nosa Zakażenia nosa i gardła Zaburzenia układu nerwowego Często Często Często 2 Bóle głowy Często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Często 1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dotyczy stosowania saksagliptyny po jej dodaniu do wcześniejszej terapii metforminą oraz rozpoczynania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą. 2. Tylko podczas leczenia rozpoczynającego, skojarzonego. Doświadczenie ze stosowania leku po wprowadzeniu do obrotu, uzyskane w ramach badań klinicznych oraz ze spontanicznych doniesień medycznych W Tabeli 3 przedstawiono dodatkowe niepożądane działania leku, które były zgłaszane podczas stosowania saksagliptyny po jej wprowadzeniu do obrotu. Częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych podano na podstawie doświadczenia uzyskanego w toku badań klinicznych. Tabela 3. Częstość występowania dodatkowych działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit Częstość występowania działań niepożądanych 1 Nudności Często Zapalenie trzustki                                              Niezbyt często                 Zaparcia                                                           Nieznana                     Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości 2 (patrz punkty 4.3 i 4.4) Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.3 i 4.4) Rzadko Zapalenie skóry Niezbyt często Świąd Niezbyt często Wysypka 2 Często Pokrzywka Niezbyt często Pemfigoid pęcherzowy Nieznana 1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Szacunkowe oceny częstości występowania działań niepożądanych na podstawie analizy zbiorczej danych uzyskanych w toku badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny w monoterapii, saksagliptyny po jej dodaniu do leczenia metforminą, leczenia początkowego saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą, saksagliptyny po jej dodaniu do terapii pochodnymi sulfonylomocznika oraz saksagliptyny po jej dodaniu do leczenia tiazolidynodionami. 2. Te działania niepożądane zostały również stwierdzone w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych leku, lecz nie spełniają one kryteriów uwzględnienia ich w Tabeli 2. Wyniki badania SAVOR Badanie kliniczne SAVOR obejmowało 8240 pacjentów leczonych saksagliptyną w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz na dobę oraz 8173 pacjentów przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych saksagliptyną w tym badaniu była podobna do obserwowanej w grupie placebo (odpowiednio 72,5% versus 72,2%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania orzeczonych incydentów zapalenia trzustki wynosiła 0,3% zarówno w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną, jak i w grupie pacjentów przyjmujących placebo w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ang. Intent to treat , ITT). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 1,1%, zarówno wśród pacjentów leczonych saksagliptyną jak i wśród przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zgłaszanych incydentów hipoglikemii (odnotowanych w dzienniczkach pacjentów) wyniosła 17,1% w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną oraz 14,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Odsetek pacjentów ze zgłaszanymi incydentami ciężkich hipoglikemii w okresie leczenia (definiowanymi jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby), był większy w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% oraz 1,6%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ciężkiej hipoglikemii obserwowane w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną występowało głównie u pacjentów, którzy wyjściowo byli leczeni pochodnymi sulfonylomocznika, a u tych, którzy wyjściowo otrzymywali insulinę lub metforminę w monoterapii nie było obserwowane. Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ryzyko ciężkiej hipoglikemii obserwowano głównie u pacjentów z odsetkiem HbA1c < 7% w warunkach wyjściowych. Zmniejszenie liczby limfocytów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych saksagliptyną oraz u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo. Hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała z większą częstością w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Patrz również punkt 5.1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia niepożądane ocenione przez badacza jako przynajmniej prawdopodobnie związane z lekiem i zgłoszone u przynajmniej dwóch pacjentów w grupie stosującej saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do grupy kontrolnej, zależnie od sposobu stosowania, są opisane poniżej. Stosowanie w monoterapii: zawroty głowy (często) i zmęczenie (często). Stosowanie w skojarzeniu z metforminą: dyspepsja (często) i bóle mięśni (często). Rozpoczynanie leczenia w skojarzeniu z metforminą: zapalenie błony śluzowej żołądka (często), bóle stawów (niezbyt często) * , bóle mięśni (niezbyt często) i zaburzenia erekcji (niezbyt często). Saksagliptyna w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika: zawroty głowy (często); zmęczenie (często) oraz wzdęcie (często). * Bóle stawów zgłaszano po dopuszczeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Hipoglikemia Niepożądane reakcje hipoglikemii opracowano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; równolegle pomiary stężenia glukozy nie były konieczne. Częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii podczas stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu do placebo jako terapia dodana do samej metforminy wynosiła 5,8% vs. 5%. Częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 3,4% u pacjentów stosujących 5 mg saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą i 4% w grupie stosującej metforminę w monoterapii. Podczas stosowania jako dodatku do insuliny (z lub bez metforminy), całkowita częstość występowania odnotowanej hipoglikemii wynosiła 18,4% dla saksagliptyny w dawce 5 mg i 19,9% dla placebo. Po dodaniu saksagliptyny do leczenia metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika, całkowita częstość występowania zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% dla saksagliptyny w dawce 5 mg i 6,3% dla placebo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne We wszystkich przeprowadzonych badaniach częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów. W zbiorczej analizie badań klinicznych kontrolowanych placebo, w porównaniu do placebo obserwowano średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów w przyblizeniu o 100 komórek/  l, przy czym bezwzględna liczba limfocytów wynosiła na początku badań około 2200 komórek/  l. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona do 102. tygodnia codziennego podawania leku. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Znaczenie kliniczne tego zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo jest nieznane.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Metformina Dane z badań klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 4 przedstawia działania niepożądane podane zgodnie z systematyką układową i częstością występowania. Kategorie częstości są ustalane na podstwie danych zawartych w Charakterystce Produktu Leczniczego zawierającego metforminę, dostępnego na terenie Unii Europejskiej. Tabela 4 Częstość działań niepożądanych identyfikowana podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Częstość Często Kwasica mleczanowa Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Metaliczny posmak w ustach Często Zaburzenia żołądka i jelit Objawy ze strony układu pokarmowego 1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Bardzo rzadko Pokrzywka, rumień, świąd Bardzo rzadko 1 objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha i zmniejszenie łaknienia, występują częściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Komboglyze. Saksagliptyna Wykazano, że saksagliptyna podawana doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg na dobę przez 2 tygodnie (dawka 80 razy większa od zalecanej dawki) jest dobrze tolerowana, bez znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, stosownie do stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 godziny). Metformina Przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest to stan zagrożenia życia, który wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Produkty lecznicze złożone, zawierające leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi kod ATC: A10BD10 Mechanizm działania i skutek działania farmakodynamicznego Komboglyze łączy w sobie dwa produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi z uzupełniającymi się mechanizmami działania, aby zapewnić właściwą kontrolę glikemiczną u pacjentów z cukrzycą typu 2: saksagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), i metforminy chlorowodorek, pochodną biguanidu. Saksagliptyna Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP4 przez 24 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP4 spowodowało dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) oraz polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od glukozy odpowiedzi komórek beta, co skutkowało zwiększeniem stężeń insuliny i peptydu C. Zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszenie stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki, wiązało się z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi wzrostami stężenia glukozy po doustnym obciążeniu glukozą lub po posiłku. Saksagliptyna, u pacjentów z cukrzycą typu 2, poprawia kontrolę glikemii w wyniku zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Metformina Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów, zmniejszającym stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stymuluje ona wydzielania insuliny, w związku z czym nie powoduje hipoglikemii. Metformina wykazuje trzy mechanizmy działania:  zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, co nasila obwodowy wychwyt i zużycie glukozy;  opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu w wyniku działania na syntazę glikogenową. Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu rynkowego), saksagliptyną było leczonych ponad 17000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Saksagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą w celu zapewnienia kontroli glikemii Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i metforminy badano wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych metforminą w monoterapii i wśród leczonych pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią za pomocą diety i wysiłku fizycznego. Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą (dodanie do leczenia lub rozpoczynanie leczenia) powoduje klinicznie istotną i statystycznie znaczącą poprawę wartości hemoglobiny A1c (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) i po posiłku (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

postprandial glucose - PPG) w porównaniu do placebo. Zmniejszenie odsetka A1c obserwowano we wszystkich podgrupach włączając płeć, wiek, rasę i wyjściowy wskaźnik masy ciała (ang. BMI). Zmniejszenie masy ciała w grupach leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą było zbliżone do obserwowanego w grupach stosujących metforminę w monoterapii. Stosowanie saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą nie powodowało znaczących zmian stężenia lipidów na czczo w porównaniu ze stosowaniem metforminy w monoterapii. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Stosowanie saksagliptyny (n=186) powodowało znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=175).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu 5 mg saksagliptyny i metforminy utrzymywała się do 102. tygodnia obserwacji. Zmiana odsetka HbA1c w grupie otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg i metforminę (n=31) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i metforminę (n=15) wynosiła w 102 tygodniu -0,8%. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny stosowanej 2 razy na dobę do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Po 12. tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę (n=74) obserwowano większe średnie zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych niż w grupie placebo (n=86) (odpowiednio -0,6% vs .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-0,2%, różniące się o -0,34% od średnich wartości wyjściowych HbA1c w grupie stosującej saksagliptynę 7,9% i 8,0% w grupie placebo) i większe zmniejszenie FPG (-13,73 mg/dL vs -4,22 mg/dL), ale bez znaczenia statystycznego (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą w porównaniu do leczenia sulfonylomocznikiem dodanym do terapii metforminą Wśród 858 pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 6,5-10%) w przypadku stosowania metforminy w monoterapii przeprowadzono 52-tygodniowe badanie kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (428 pacjentów) w porównaniu do stosowania pochodnej sulfonylomocznika (glypizyd, w dawce 5 mg, zwiększanej w razie potrzeby do 20 mg, średnia dawka to 15 mg) w skojarzeniu z metforminą (430 pacjentów). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg w każdej z grup. Po 52.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę i grupie przyjmującej glypizyd obserwowano podobne średnie zmniejszenie wartości HbA1c podczas analizy „per-protocol” (zgodnie z protokołem) w porównaniu do wartości wyjściowych (odpowiednio -0,7% i -0,8%, średnia wartość wyjściowa HbA1c dla obydwu grup to 7,5%). Wyniki analizy typu „intent-to-treat” (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem) były zgodne. Zmniejszenie FPG było nieznacznie mniejsze w grupie stosującej saksagliptynę, w której to obserwowano większą częstość przerwania leczenia (3,5% vs. 1,2%) z powodu braku skuteczności opartej na kryteriach FPG podczas pierwszych 24. tygodni badania. Saksagliptyna skutkowała również znacznym zmniejszeniem odsetka przypadków hipoglikemii, 3% (19 zdarzeń u 13 pacjentów) w porównaniu z 36,3% (750 zdarzeń u 156 pacjentów) w grupie stosującej glypizyd.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów stosujących saksagliptynę obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała w odniesieniu do wartości wyjściowych w porównaniu do zwiększenia masy ciała u pacjentów stosujących glypizyd (-1,1 kg w porównaniu do +1,1 kg). Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą w porównaniu do leczenia sitagliptyną dodaną do terapii metforminą Wśród 801 pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy w monoterapii przeprowadzono 18-tygodniowe badanie kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (403 pacjentów) w porównaniu do stosowania sitagliptyny w dawce 100 mg w skojarzeniu z metforminą (398 pacjentów). Po 18. tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę i grupie przyjmującej sitagliptynę obserwowano podobne średnie obniżenie wartości wyjściowych HbA1c podczas analizy „per-protocol”) i w pełnym zestawie analiz.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenia HbA1c w odniesieniu do wartości wyjściowych odpowiednio dla saksagliptyny i sitagliptyny w pierwszej analizie „per-protocol” wynosiły -0,5% (średnia i mediana) i -0,6% (średnia i mediana). W analizach potwierdzających, średnie obniżenie wartości wynosiło -0,4% dla saksagliptyny i -0,6% dla sitagliptyny, ze średnią redukcją -0,5% dla obydwu grup. Leczenie początkowe saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą w leczeniu początkowym pacjentów wcześniej nie leczonych, z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 8-12%). Terapia początkowa saksagliptyną w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (n=306) powodowała znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do leczenia samą saksagliptyną (n=317) lub samą metforminą (313) w leczeniu początkowym. Zmniejszenie HbA1c w 24.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych było obserwowane we wszystkich ocenianych grupach, zdefiniowanych w zależności od wyjściowych wartości HbA1c, a większa redukcja była obserwowana u pacjentów z początkowymi wartościami HbA1c  10% (patrz Tabela 5). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zainicjowaniu terapii saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76. tygodnia obserwacji. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (n=177) w porównaniu do metforminy w skojarzeniu z placebo (n=147) wynosiło -0,5% w 76. tygodniu obserwacji. Dodanie saksagliptyny do terapii skojarzonej z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) Oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania saksagliptyny w terapii skojarzonej ze stałą dawką insuliny (średnia dawka wyjściowa 54,2 IU), u 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%), przyjmujących insulinę w monoterapii (n=141) lub insulinę w skojarzeniu ze stałą dawką metforminy (n=314) w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, kontrolowanym placebo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczącą poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang: Postprandial Glycemia , PPG) po 24 tygodniach leczenia w grupie pacjentów, u której dodano 5 mg saksagliptyny do insuliny (z metforminą lub bez metforminy) w porównaniu do grupy, u której dodano placebo do insuliny (z metforminą lub bez metforminy). Podobną redukcję HbA1c w porównaniu do placebo osiągnięto u pacjentów otrzymujących 5 mg saksagliptyny dodanej do insuliny niezależnie od stosowania metforminy (−0,4% dla obu podgrup). W 52 tygodniu leczenia obserwowano utrzymującą się poprawę HbA1c w stosunku do stężenia wyjściowego w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną dodaną do insuliny w porównaniu do grupy leczonej placebo dodanym do insuliny z metforminą lub bez metforminy. Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną (n=244) w porównaniu do grupy leczonej placebo (n=124) wynosiła -0,4% w 52. tygodniu leczenia.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą względem placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) stosowanej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%). W grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę (n=127) stwierdzono istotną poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang. Postprandial Glycemia , PPG) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=128). Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo wynosiła -0,7% w 24. tygodniu leczenia.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii dapagliflozyną i metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu porównania saksagliptyny w dawce 5 mg względem placebo jako terapii dodanej u pacjentów z HbA1c 7-10,5% leczonych dapagliflozyną (inhibitorem SGLT2) oraz metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania mogli wziąć udział w kontrolowanym 28-tygodniowym długotrwałym badaniu rozszerzonym (52 tygodnie). Po 24 tygodniach osoby leczone saksagliptyną dodaną do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą (n=153) osiągały statystycznie znamiennie ( p < 0,0001) większą redukcję stężenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo dodane do dapagliflozyny z metforminą (n=162) (patrz Tabela 5). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą w okresie leczenia długotrwałego był spójny z obserwowanym w 24-tygodniowym okresie leczenia w tym badaniu oraz w badaniu, w którym saksagliptyna i dapagliflozyna były podawane jednocześnie jako terapia dodana pacjentom leczonym metforminą (jak to opisano poniżej). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% po 24 tygodniach był większy w grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg plus dapagliflozynę plus metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo plus dapagliflozynę plus metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki skuteczności leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą z badań kontrolowanych placebo Średnie wartości wyjściowe HbA1c(%) Średnia zmiana 1 wartości wyściowych HbA1c (%) Średnia zmiana wartości HbA1c (%) skorygowana vs placebo (95% CI) Badania z saksagliptyną dodaną do metforminy / badania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą stosowanego od początku terapii 24 tygodniowe 2

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobędodana do terapii metforminą (n=186),	8,1	-0,7
badanie CV181014
Leczenie początkowe saksagliptyną
w dawce 5 mg na dobę w skojarzeniu z metforminą, badanie CV1810393

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-0,8 (-1,0; -0,6) Ogólna populacja (n=306) Wartość wyjściowa HbA1c≥10% (n=107) 12 tygodniowe Saksagliptyna w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę dodana do terapii metforminą, 9,4 10,8 -2,5 -3,3 -0,5 (-0,7; -0,4) 4 -0,6 (-0,9; -0,3) 5 badanie CV181080 (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6; -0,1) 6 Badania z saksagliptyną dodaną do innych terapii / badania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z innymi metodami leczenia stosowanymi od początku terapii Saksagliptyna dodana do terapii insuliną (z metforminą / bez metforminy) Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę, badanie CV181057 Ogólna populacja (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2) 2 24 tygodniowe

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę dodana do terapii metforminąw skojarzeniu z pochodnąsulfonylomocznika;
Badanie D1680L00006 (n=257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)2
Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę
dodana do terapii metforminą
z dapagliflozynąBadanie CV181168 (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5; -0,2)7

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n= pacjenci randomizowani 1 skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych skorygowana ze względu na wartość wyjściową (ANCOVA). 2 p < 0,0001 w porównaniu z placebo 3 dawka metforminy była zwiększana od 500 mg do 2 000 mg na dobę, w granicach dawek tolerowanych 4. średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy grupą stosującą saksagliptynę w dawce 5 mg z metforminą oraz grupą stosującą metforminę w monoterapii (p < 0,0001) 5. średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy grupą stosującą saksagliptynę w dawce 5 mg z metforminą oraz grupą stosującą metforminę w monoterapii 6 wartość p = 0,0063 (porównanie między grupami istotne na poziomie α = 0,05). 7. Średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy przyjmującej saksagliptynę w dawce 5 mg + dapagliflozynę + metforminę a wartościami dla grupy przyjmującej dapagliflozynę + metforminę ( p <0,0001) Saksagliptyna oraz dapagliflozyna dodane do terapii metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą w monoterapii (HbA1c 8-12%), uczestniczyło w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym, które miało na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do leczenia metforminą.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup: grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz dapagliflozynę w dawce 10 mg dodanych do metforminy; grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz placebo dodanych do metforminy lub grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz placebo dodanych do metforminy. Po 24 tygodniach pacjenci w grupie przyjmującej saksagliptynę oraz dapagliflozynę osiągali znamiennie większe redukcje stężenia HbA1c w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmującej saksagliptynę lub dapagliflozynę (patrz Tabela 6). Tabela 6. Stężenie HbA1c po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym względem czynnego leku porównawczego, mającym na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do metforminy, z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metforminy

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej
(skorygowana średnia3)	−1,47	−0,88	−1,20
(95% przedział ufności [CI])	(−1,62, −1,31)	(−1,03, −0,72)	(−1,35, −1,04)

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 LRM = Longitudinal repeated measures = analiza długookresowa pomiarów powtarzanych (z wykorzystaniem wartości sprzed zastosowania leku ratunkowego). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci z pomiarem w warunkach wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarem skuteczności po określeniu warunków wyjściowych. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana ze względu na wartość wyjściową. 4. Wartość p < 0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie, w której stosowano leczenie skojarzone saksagliptyną oraz dapagliflozyną, w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę. Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy badawczej Tromboliza w Zawale Mięśnia Sercowego (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Thrombosis In Myocardial Infarction, SAVOR ). Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5% oraz < 12% (12 959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212), dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i chorób układu krążenia. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanym (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang. non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major adverse CV events; MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub niezakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa, wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano korzyści w zakresie występowania istotnych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) ani zgonów z dowolnej przyczyny. Tabela 7: Główne i drugorzędowe kliniczne punkty końcowe w badaniu SAVOR, z podziałem według grup terapeutycznych*

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Saksagliptyna (N=8280)	Placebo (N=8212)	Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento- lat	Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Pierwszorzędowy	613	3,76	609	3,77	1,00
złożony punkt	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)‡,§, #
końcowy: MACE
Drugorzędowy	1059	6,72	1034	6,60	1,02
złożony punkt	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej	420	2,50	378	2,26	1,11
przyczyny	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)¶

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja wyodrębniona ze względu na zamierzone leczenie (ang. intent-to-treat, ITT) † Współczynnik ryzyka skorygowany o czynności nerek oraz kategorię ryzyka choroby układu krążenia na początku badania. ‡ wartość p <0,001 dla analizy „non-inferiority” – lek nie gorszy (na podstawie HR <1,3) w porównaniu z placebo. § wartość p = 0,99 dla analizy „superiority” – lek lepszy (na podstawie HR <1,0) w porównaniu z placebo. # Zdarzenia były kumulowane nieprzerwanie w czasie, a częstości występowania zdarzeń w przypadku saksagliptyny oraz placebo nie różniły się zauważalnie w czasie. ¶ Istotność nie była testowana . Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007].

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek. Jednakże, pacjenci przyjmujący saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności łącznie ze wszystkich przyczyn.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inny drugorzędowy punkt końcowy, zgony z dowolnej przyczyny, występował z częstością 5,1% w grupie saksagliptyny i 4,6% w grupie placebo (patrz Tabela 7). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była zrównoważona we wszystkich grupach. Obserwowano brak równowagi w liczbie zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi z większą liczbą zdarzeń w grupie otrzymującej saksagliptynę (1,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051]. W analizie zwiadowczej wykazano, że stężenie HbA1c było mniejsze w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study ) udowodniono długotrwałą korzyść wynikającą z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wyników otrzymanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, u których uzyskanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi za pomocą samej diety było nieskuteczne, wykazała: - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu ze stosowaniem samej diety - 12,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat; p=0,017; - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych sulfonylomocznikiem lub insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń na 1000 pacjento- lat (p=0,021); - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1,000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1,000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu SAVOR w podgrupach wiekowych powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat skuteczność i bezpieczeństwo były takie jak w całej populacji objętej badaniem. Badanie GENERATION było 52 tygodniowym badaniem dotyczącym kontroli glikemii przeprowadzonym u 720 pacjentów w podeszłym wieku, średni wiek uczestników badania wynosił 72,6 lat; 433 pacjentów (60,1%) było w wieku < 75 lat, a 287 pacjentów (39,9%) było w wieku ≥ 75 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7% bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono żadnej różnicy w odsetkach pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie: 37,9% pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz 38,2% pacjentów przyjmujących glimepiryd osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% zostało osiągnięte przez mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (44,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (54,7%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzone lub ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u mniejszego odsetka pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1%) w porównaniu z grupą glimepirydu (15,3%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań nad Komboglyze z udziałem podgrup dzieci z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.2 zawierający informacje o stosowaniu u dzieci).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności przeprowadzone wśród zdrowych ochotników wykazują, że stosowanie tabletek Komboglyze w skojarzeniu z metforminy chlorowodorkiem jest równoważne ze skojarzoną terapią saksagliptyną i metforminy chlorowodorkiem w odpowiednich dawkach, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych produktu Komboglyze. Saksagliptyna Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u osób zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Saksagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększania dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng h/ml i 214 ng h/ml. Odpowiada to wartości C max wynoszącej odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%. Hamowanie aktywności receptora DPP4 w surowicy krwi przez saksagliptynę przez 24 godziny po podaniu doustnym, wynika z siły działania, dużego powinowactwa i przedłużonego wiązania z miejscem czynnym receptora. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych pokarm miał relatywnie niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny. Podawanie saksagliptyny z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniało jej C max i powodowało zwiększenie AUC o 27% w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Podanie saksagliptyny razem z pokarmem powodowało wydłużenie czasu do osiągnięcia C max (T max ) o około 0,5 godziny, w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja W badaniach in vitro wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek w różnych stadiach choroby (np. w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Biotransformacja Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP4, wykazującym połowę mocy saksagliptyny. Wydalanie Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godzin, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C-saksagliptyny, 75% radioaktywnej dawki wydalono z moczem, przy czym 24% jako saksagliptynę a 36% jako jej metabolit. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia współczynnika przesączania kłębuszkowego (  120 ml/min), co może sugerować czynne wydalanie przez nerki. Wartości klirensu nerkowego głównego metabolitu były zbliżone do szacowanej wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego. Radioaktywna dawka była wydalona z kałem w 22%, w tym część stanowiła frakcja saksagliptyny wydalona z żółcią i (lub) frakcja leku nieprzyswojona z przewodu pokarmowego. Liniowość C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w żadnej ze stosowanych dawek dobowych.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas 14-dniowego stosowania saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po podaniu doustnym dawki 10 mg pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z podaniem pojedynczej dawki. Do badania włączono pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanymi na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (GFR w przybliżeniu ≥ 45 do < 90 ml/min), umiarkowane (GFR w przybliżeniu  30 do < 45 ml/min) lub ciężkie (GFR w przybliżeniu < 30 ml/min) zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja saksagliptyny była odpowiednio 1,2-, 1,4- i 2,1-krotnie większa a ekspozycja BMS-510849 była odpowiednio 1,7-, 2,9- i 4,5-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, i ekspozycja na BMS-510849 była odpowiednio 22%, 7% i 33% mniejsza, niż u osób zdrowych. Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu do osób młodszych (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki tego produktu leczniczego wyłącznie na podstawie wieku. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (C max ) występuje po 2,5 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność po podaniu tabletek zawierających 500 mg metforminy u zdrowych osób wynosi w przybliżeniu 50 do 60%. Po podaniu doustnym, około 20% do 30% nie wchłoniętej frakcji metforminy jest wydalane z kałem. Wchłanianie metforminy po doustnym podaniu jest wysycone i niecałkowite. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W trakcie stosowania metforminy w standardowych dawkach i według zaleconego schematu dawkowania, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 24. do 48 godzin po podaniu, a jej stężenie jest zazwyczaj mniejsze niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekracza 4 µg/ml, nawet w przypadku dawek maksymalnych. Interakcje z pokarmem Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki 850 mg metforminy obserwowano zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 40% oraz o 25% zmniejszenie AUC (pole pod krzywą) i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dystrybucja Wiazanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż stężenie maksymalne w osoczu. Oba stężenia osiągane są mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone reprezentują najprawdopodobniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji wynosi 63 – 276 l. Biotransformacja Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano u ludzi metabolitów metforminy. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co sugeruje, że lek jest wydalany na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny powodując, że okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzone stosowanie saksagliptyny i metforminy Przeprowadzono 3-miesięczne badanie na psach oraz badania na szczurach i królikach dotyczące rozwoju zarodka i płodu podczas stosowania saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą. Saksagliptyna podawana w skojarzeniu z metforminą ciężarnym samicom szczurów i królików w fazie organogenezy, nie spowodowały śmierci zarodka ani nie działały teratogennie na żaden z tych gatunków podczas stosowania w dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) do 100 i 10-krotnie przekraczającą ekspozycję po podaniu maksymalnych zalecanych dawek do stosowania u ludzi [(ang. recommended human doses - RHD) 5 mg saksagliptyny i 2000 mg metforminy] odpowiednio u szczurów i 249 oraz 1,1-krotnie przekraczającą RHD u królików.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów niewielka toksyczność rozwojowa była ograniczona do zwiększenia częstości występowania opóźnionego uwapnienia (faliste żebra); toksyczność ze strony matki ograniczała się do zmniejszenia masy ciała o 5-6% między 13. a 18. dniem ciąży i zmniejszonej konsumpcji pokarmu matki. U królików, leczenie skojarzone było słabo tolerowane przez wiele matek, skutkując śmiercią, konaniem lub poronieniem. Wśród matek, które przeżyły wraz z potomstwem, toksyczność u matki była jednak ograniczona do marginalnego zmniejszenia masy ciała między 21. a 29 dniem ciąży a toksyczność rozwojowa u potomstwa ograniczała się do zmniejszenia masy ciała płodu o 7% i opóźnienia uwapnienia gnykowego u płodu, występującego z niewielką częstością. Przeprowadzono 3-miesięczne badanie na psach dotyczące skojarzonego stosowania saksagliptyny i metforminy. Nie obserwowano toksyczności skojarzonej przy ekspozycji AUC odpowiadającej 68 i 1,5-krotności RHD odpowiednio dla saksagliptyny i metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań produktu leczniczego Komboglyze na zwierzętach, dotyczących jego działania rakotwórczego, mutagennego lub zaburzającego płodność. Poniższe informacje dotyczą badań przeprowadzonych dla każdej substancji czynnej oddzielnie. Saksagliptyna U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna w dawkach  3 mg/kg/dobę powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała [(ogon, palce, krocze i (lub) nos]. Dawka, przy której nie występują uszkodzenia skóry (ang. No effect level - NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1 i 2 razy większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (RHD) 5 mg na dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw. U psów saksagliptyna działała toksycznie na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe (śluzowe) stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4 i 2 razy większa niż RHD. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro saksagliptyna nie wykazywała działania genotoksycznego. Nie obserwowano potencjalnego działania rakotwórczego w trwających dwa lata badaniach na myszach i szczurach. Po podaniu dużych dawek obserwowano wpływ na płodność samców i samic szczura i objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie działała teratogennie na szczury ani króliki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303 i 30 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD. U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158 i 224 razy większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów po dawkach toksycznych dla matki, NOEL 488 i 45 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD. Wpływ na masę nowourodzonych szczurów był obserwowany do 92. i 120. dnia po urodzeniu u samic i samców.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Metformina Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na niebezpieczeństwo stosowania u ludzi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Powidon K30 Magnezu stearynian Otoczka tabletki Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz: Szelak Indygotyna - lak (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium. Opakowanie zawierające 14, 28, 56, 60 tabletek powlekanych w blistrach bez perforacji. Opakowania złożone, zawierające 112 (2 opakowania po 56) i 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych w blistrach bez perforacji.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w jednodawkowych blistrach perforowanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 850 mg metforminy chlorowodorku. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jasnobrązowa do brązowej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/850” na jednej stronie i „4246” na drugiej stronie. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Bladożółta do jasnożółtej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/1000” na jednej stronie i „4247” na drugiej stronie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Komboglyze jest wskazany u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów, u których stosowanie największych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii nie zapewniło odpowiedniej kontroli glikemii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną metforminą i tymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń)  u pacjentów już leczonych skojarzeniem saksagliptyny i metforminy przyjmowanymi w osobnych tabletkach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną największymi tolerowanymi dawkami metforminy w monoterapii U pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą w monoterapii, należy stosować ten produkt leczniczy w dawce odpowiadającej całkowitej dawce dobowej saksagliptyny wynoszącej 5 mg, podawanej w dawkach 2,5 mg dwa razy na dobę, oraz wcześniej stosowanej dawce metforminy. Pacjenci stosujący wcześniej oddzielnie tabletki saksagliptyny i metforminy Pacjenci stosujący wcześniej saksagliptynę i metforminę, powinni przyjmować lek w dawkach odpowiadających wcześniej stosowanym. Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - insuliną i metforminą, lub pacjenci z glikemią kontrolowaną trzylekową terapią skojarzoną – insuliną oraz metforminą i saksagliptyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - pochodną sulfonylomocznika i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną - saksagliptyną, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki pochodnej sulfonylomocznika aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną - dapagliflozyną i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną - saksagliptyną, metforminą i dapagliflozyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowywanie dawek (GFR 60-89 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2– 3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Komboglyze o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Saksagliptyna
60–89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
45–59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
30–44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) Metformina i saksagliptyna wydalane są przez nerki, dlatego też ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Konieczne jest kontrolowanie czynności nerek, aby zapobiec kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Komboglyze powinien być stosowany 2 razy na dobę podczas posiłków, aby zmniejszyć reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego związane z przyjmowaniem metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie z reakcjami anafilatycznymi włącznie, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy z powodu stosowania leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkty 4.4 i 4.8); - Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). - Stan przedśpiączkowy w cukrzycy; - Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2); - Ostre stany mogące zaburzać czynność nerek: - odwodnienie; - ciężkie zakażenia; - wstrząs; - Ostre i przewlekłe choroby mogące powodować niedotlenienie tkanek: - niewydolność serca lub układu oddechowego; - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; - wstrząs; - Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.5); - Ostre zatrucie alkoholowe, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5); - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu Komboglyze nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzyko rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem leczniczym. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były spontanicznie zgłaszane działania niepożądane w postaci ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Komboglyze i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi ( < 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu ( > 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Czynność nerek Z uwagi na to, że metformina jest wydalana przez nerki, należy badać czynność nerek: - Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2). - W przypadku czynności nerek z wielkością GFR bliską umiarkowanym zaburzeniom czynności nerek oraz u pacjentów w wieku podeszłym co najmniej 2 do 4 razy w roku.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z wielkością GFR ≥ 30 do < 45 ml/min, przy braku innych stanów, które mogą zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, dawka wynosi 2,5 mg/1000 mg lub 2,5 mg/850 mg na dobę. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u tych pacjentów. Już stosowane leczenie może być kontynuowane u pacjentów dobrze poinformowanych, którzy podlegają ścisłej kontroli. - Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Pogorszenie czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku występuje często i przebiega bezobjawowo. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadkach, w których może dojść do zaburzenia czynności nerek, np. w przypadku rozpoczęcia stosowania leków obniżających ciśnienie krwi, leków moczopędnych lub NLPZ.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi chirurgiczne Podawanie produktu leczniczego Komboglyze musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Komboglyze przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych saksagliptyny zgłaszano wrzodziejące i martwicze zmiany skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości uszkodzeń skóry. W raportach działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 opisywano wysypkę. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym obserwowanym po zastosowaniu saksagliptyny (patrz punkt 4.8). Dlatego jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, jak zmiany pęcherzowe, owrzodzenia lub wysypka. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera saksagliptynę, nie należy go stosować u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4). Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę były zgłaszane następujące działania niepożądane, spontaniczne i z badań klinicznych: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się reakcję nadwrażliwości na saksagliptynę należy odstawić ten produkt leczniczy, wykluczyć inne potencjalne przyczyny i włączyć alternatywne leczenie cukrzycy (patrz punkty 4.3 i 4.8). Zmiany stanu klinicznego pacjentów z wcześniej kontrolowaną cukrzycą typu 2 Ze względu na to, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjenci z cukrzycą typu 2 właściwie kontrolowaną produktem leczniczym Komboglyze, u których wystąpiły nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych i objawy kliniczne choroby (szczególnie niewyraźne i słabo zdefiniowane schorzenia) powinni być natychmiast zbadani pod względem kwasicy ketonowej lub mleczanowej. Ocena stanu pacjenta powinna dotyczyć stężenia elektrolitów i ketonów w surowicy, glukozy we krwi, i jeśli wskazane, wartości pH, stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy we krwi. Jeśli wystąpi jakakolwiek postać kwasicy, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu leczniczego i podjąć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca W badaniu SAVOR, w grupie stosującej saksagliptynę obserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z grupą pacjentów stosujących placebo, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowana i ciężka niewydolność nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów. Bóle stawów Bóle stawów, które mogą być intensywne, związane ze stosowaniem inhibitorów DPP-4, zgłaszano po ich wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. Jeśli pacjent odczuwa intensywne bóle stawów, należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności, np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z ludzkim zespołem zaburzeń odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych dotyczących saksagliptyny. Zatem nie ustalono skuteczności i profilu bezpieczeństwa saksagliptyny w tej grupie pacjentów. Stosowanie z lekami potencjalnie indukującymi enzym CYP3A4 Stosowanie leków indukujących enzym CYP3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące saksagliptyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie z lekami, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię Wiadomo, że insulina oraz pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Z tego względu, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, podczas stosowania insuliny w skojarzeniu z produktem Komboglyze, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek saksagliptyny (2,5 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) nie zmieniało znacząco farmakokinetyki zarówno saksagliptyny jak i metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu Komboglyze. Poniższe informacje dotyczą danych dostępnych dla poszczególnych substancji czynnych. Saksagliptyna Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi produktami jest małe. Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). W przeprowadzonych badaniach in vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie pobudzały enzymów CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników farmakokinetyka saksagliptyny ani jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniona przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, symwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające lub famotydynę. Dodatkowo, saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, a wartości aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie pobudzającej enzym CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie wpłynęła na ekspozycję na aktywny metabolit i jego działanie hamujące aktywność DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy podaniem dawek (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może powodować zmniejszenie stężenia saksagliptyny i zwiększenie stężenia jej głównego metabolitu. Należy uważnie kontrolować glikemię, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Nie przeprowadzono szczegółowych badań nad wpływem palenia tytoniu, diety, leków roślinnych i alkoholu na farmakokinetykę saksagliptyny. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe wydalane za pomocą wydzielania kanalikowego (np.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

cymetydyna), mogą wchodzić w interakcje z metforminą jako substancje konkurencyjne dla wspólnego układu transportującego kanalikowego. Badanie prowadzone na siedmiu zdrowych ochotnikach wykazało, iż cymetydyna, stosowana w dawkach 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję systemową metforminy (AUC) o 50% i C max o 81%. Dlatego należy rozważyć dokładną kontrolę glikemiczną, dostosowanie dawki w zakresie zalecanych dawek i zmiany w leczeniu cukrzycy, kiedy jednocześnie z metforminą stosowane są produkty lecznicze zawierające substancje kationowe eliminowane poprzez wydzielanie kanalikowe. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby z powodu metforminy, substancji czynnej produktu leczniczego Komboglyze (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania alkoholu i leków zawierających alkohol.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podawanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, skutkującej kumulacją metforminy i zwiększeniem ryzyka kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Komboglyze musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), leki ß 2 -adrenomimetyczne i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę leków obniżających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Komboglyze lub saksagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek saksagliptyny samej lub w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet ciężarnych nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Tego produktu leczniczego nie należy stosować podczas ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia tym produktem leczniczym, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i (lub) jej metabolit oraz metformina przenikają do mleka. Nie wiadomo czy saksagliptyna przenika do mleka ludzkiego, ale metformina przenika w niewielkich ilościach. Tego produktu leczniczego nie należy zatem stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny na płodność u ludzi. Wpływ na płodność obserwowano u męskich i żeńskich osobników szczurów po zastosowaniu dużych dawek wywołujących objawy toksyczności (patrz punkt 5.3). W badaniach metforminy na zwierzętach nie wykazano toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Saksagliptyna lub metformina mają nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących stosowania saksagliptyny obserwowano zawroty głowy. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu Komboglyze w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insulina, pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących leczenia tabletkami Komboglyze, jednakże wykazano biorównoważność produktu Komboglyze z saksagliptyną i metforminą stosowanymi w skojarzeniu (patrz punkt 5.2). Saksagliptyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sześciu randomizowanych podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, uczestniczyło 4148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3021 otrzymywało saksagliptynę. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu), saksagliptyną było leczonych ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W analizie łącznej danych pochodzących od 1681 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 882 pacjentów leczonych saksagliptyną 5 mg, zrandomizowanych w pięciu podwójnie zaślepionych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg była zbliżona do placebo. Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do placebo (3,3% w porównaniu do 1,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u  5% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo lub zgłoszone u  2% pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i występujące  1% częściej w porównaniu do placebo podano w Tabeli 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów, narządów i bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1000,  1/100), rzadko (  1/10 000,  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych Częstość działań niepożądanych w zależności od schematu leczenia Leczenie saksagliptyną i metforminą 1 Często Zakażenia układu moczowego Często Zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit Zakażenia zatok nosa Zakażenia nosa i gardła Zaburzenia układu nerwowego Często Często Często 2 Bóle głowy Często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty Często 1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Dotyczy stosowania saksagliptyny po jej dodaniu do wcześniejszej terapii metforminą oraz rozpoczynania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą. 2. Tylko podczas leczenia rozpoczynającego, skojarzonego. Doświadczenie ze stosowania leku po wprowadzeniu do obrotu, uzyskane w ramach badań klinicznych oraz ze spontanicznych doniesień medycznych W Tabeli 3 przedstawiono dodatkowe niepożądane działania leku, które były zgłaszane podczas stosowania saksagliptyny po jej wprowadzeniu do obrotu. Częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych podano na podstawie doświadczenia uzyskanego w toku badań klinicznych. Tabela 3. Częstość występowania dodatkowych działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów i narządów Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit Częstość występowania działań niepożądanych 1 Nudności Często Zapalenie trzustki                                              Niezbyt często                 Zaparcia                                                           Nieznana                     Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości 2 (patrz punkty 4.3 i 4.4) Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.3 i 4.4) Rzadko Zapalenie skóry Niezbyt często Świąd Niezbyt często Wysypka 2 Często Pokrzywka Niezbyt często Pemfigoid pęcherzowy Nieznana 1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Szacunkowe oceny częstości występowania działań niepożądanych na podstawie analizy zbiorczej danych uzyskanych w toku badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny w monoterapii, saksagliptyny po jej dodaniu do leczenia metforminą, leczenia początkowego saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą, saksagliptyny po jej dodaniu do terapii pochodnymi sulfonylomocznika oraz saksagliptyny po jej dodaniu do leczenia tiazolidynodionami. 2. Te działania niepożądane zostały również stwierdzone w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych leku, lecz nie spełniają one kryteriów uwzględnienia ich w Tabeli 2. Wyniki badania SAVOR Badanie kliniczne SAVOR obejmowało 8240 pacjentów leczonych saksagliptyną w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz na dobę oraz 8173 pacjentów przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych saksagliptyną w tym badaniu była podobna do obserwowanej w grupie placebo (odpowiednio 72,5% versus 72,2%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania orzeczonych incydentów zapalenia trzustki wynosiła 0,3% zarówno w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną, jak i w grupie pacjentów przyjmujących placebo w populacji zgodnej z zamierzonym leczeniem (ang. Intent to treat , ITT). Częstość występowania reakcji nadwrażliwości wynosiła 1,1%, zarówno wśród pacjentów leczonych saksagliptyną jak i wśród przyjmujących placebo. Całkowita częstość występowania zgłaszanych incydentów hipoglikemii (odnotowanych w dzienniczkach pacjentów) wyniosła 17,1% w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną oraz 14,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Odsetek pacjentów ze zgłaszanymi incydentami ciężkich hipoglikemii w okresie leczenia (definiowanymi jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby), był większy w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% oraz 1,6%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ciężkiej hipoglikemii obserwowane w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną występowało głównie u pacjentów, którzy wyjściowo byli leczeni pochodnymi sulfonylomocznika, a u tych, którzy wyjściowo otrzymywali insulinę lub metforminę w monoterapii nie było obserwowane. Zwiększone ryzyko hipoglikemii oraz ryzyko ciężkiej hipoglikemii obserwowano głównie u pacjentów z odsetkiem HbA1c < 7% w warunkach wyjściowych. Zmniejszenie liczby limfocytów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych saksagliptyną oraz u 0,4% pacjentów przyjmujących placebo. Hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała z większą częstością w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Patrz również punkt 5.1.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia niepożądane ocenione przez badacza jako przynajmniej prawdopodobnie związane z lekiem i zgłoszone u przynajmniej dwóch pacjentów w grupie stosującej saksagliptynę w dawce 5 mg w porównaniu do grupy kontrolnej, zależnie od sposobu stosowania, są opisane poniżej. Stosowanie w monoterapii: zawroty głowy (często) i zmęczenie (często). Stosowanie w skojarzeniu z metforminą: dyspepsja (często) i bóle mięśni (często). Rozpoczynanie leczenia w skojarzeniu z metforminą: zapalenie błony śluzowej żołądka (często), bóle stawów (niezbyt często) * , bóle mięśni (niezbyt często) i zaburzenia erekcji (niezbyt często). Saksagliptyna w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika: zawroty głowy (często); zmęczenie (często) oraz wzdęcie (często). * Bóle stawów zgłaszano po dopuszczeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Hipoglikemia Niepożądane reakcje hipoglikemii opracowano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; równolegle pomiary stężenia glukozy nie były konieczne. Częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii podczas stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu do placebo jako terapia dodana do samej metforminy wynosiła 5,8% vs. 5%. Częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 3,4% u pacjentów stosujących 5 mg saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą i 4% w grupie stosującej metforminę w monoterapii. Podczas stosowania jako dodatku do insuliny (z lub bez metforminy), całkowita częstość występowania odnotowanej hipoglikemii wynosiła 18,4% dla saksagliptyny w dawce 5 mg i 19,9% dla placebo. Po dodaniu saksagliptyny do leczenia metforminą oraz pochodnymi sulfonylomocznika, całkowita częstość występowania zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% dla saksagliptyny w dawce 5 mg i 6,3% dla placebo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne We wszystkich przeprowadzonych badaniach częstość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów. W zbiorczej analizie badań klinicznych kontrolowanych placebo, w porównaniu do placebo obserwowano średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów w przyblizeniu o 100 komórek/  l, przy czym bezwzględna liczba limfocytów wynosiła na początku badań około 2200 komórek/  l. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona do 102. tygodnia codziennego podawania leku. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Znaczenie kliniczne tego zmniejszenia liczby limfocytów w porównaniu do placebo jest nieznane.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Metformina Dane z badań klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 4 przedstawia działania niepożądane podane zgodnie z systematyką układową i częstością występowania. Kategorie częstości są ustalane na podstwie danych zawartych w Charakterystce Produktu Leczniczego zawierającego metforminę, dostępnego na terenie Unii Europejskiej. Tabela 4 Częstość działań niepożądanych identyfikowana podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Częstość Często Kwasica mleczanowa Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Metaliczny posmak w ustach Często Zaburzenia żołądka i jelit Objawy ze strony układu pokarmowego 1 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Bardzo rzadko Pokrzywka, rumień, świąd Bardzo rzadko 1 objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha i zmniejszenie łaknienia, występują częściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Komboglyze. Saksagliptyna Wykazano, że saksagliptyna podawana doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg na dobę przez 2 tygodnie (dawka 80 razy większa od zalecanej dawki) jest dobrze tolerowana, bez znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, stosownie do stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usunięte za pomocą hemodializy (23% dawki przez 4 godziny). Metformina Przedawkowanie metforminy lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest to stan zagrożenia życia, który wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Produkty lecznicze złożone, zawierające leki doustne zmniejszające stężenie glukozy we krwi kod ATC: A10BD10 Mechanizm działania i skutek działania farmakodynamicznego Komboglyze łączy w sobie dwa produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi z uzupełniającymi się mechanizmami działania, aby zapewnić właściwą kontrolę glikemiczną u pacjentów z cukrzycą typu 2: saksagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), i metforminy chlorowodorek, pochodną biguanidu. Saksagliptyna Saksagliptyna jest bardzo silnym (Ki: 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP4 przez 24 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP4 spowodowało dwukrotne do trzykrotnego zwiększenie stężenia krążących, czynnych hormonów inkretynowych, w tym peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) oraz polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od glukozy odpowiedzi komórek beta, co skutkowało zwiększeniem stężeń insuliny i peptydu C. Zwiększenie stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszenie stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki, wiązało się z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi wzrostami stężenia glukozy po doustnym obciążeniu glukozą lub po posiłku. Saksagliptyna, u pacjentów z cukrzycą typu 2, poprawia kontrolę glikemii w wyniku zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Metformina Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów, zmniejszającym stężenie glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stymuluje ona wydzielania insuliny, w związku z czym nie powoduje hipoglikemii. Metformina wykazuje trzy mechanizmy działania:  zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, co nasila obwodowy wychwyt i zużycie glukozy;  opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu w wyniku działania na syntazę glikogenową. Metformina zwiększa zdolności transportowe wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (uwzględniając badania rozwojowe oraz doświadczenie zgromadzone podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu rynkowego), saksagliptyną było leczonych ponad 17000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Saksagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą w celu zapewnienia kontroli glikemii Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i metforminy badano wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych metforminą w monoterapii i wśród leczonych pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią za pomocą diety i wysiłku fizycznego. Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą (dodanie do leczenia lub rozpoczynanie leczenia) powoduje klinicznie istotną i statystycznie znaczącą poprawę wartości hemoglobiny A1c (HbA1c), stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) i po posiłku (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

postprandial glucose - PPG) w porównaniu do placebo. Zmniejszenie odsetka A1c obserwowano we wszystkich podgrupach włączając płeć, wiek, rasę i wyjściowy wskaźnik masy ciała (ang. BMI). Zmniejszenie masy ciała w grupach leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą było zbliżone do obserwowanego w grupach stosujących metforminę w monoterapii. Stosowanie saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą nie powodowało znaczących zmian stężenia lipidów na czczo w porównaniu ze stosowaniem metforminy w monoterapii. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Stosowanie saksagliptyny (n=186) powodowało znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do placebo (n=175).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zastosowaniu 5 mg saksagliptyny i metforminy utrzymywała się do 102. tygodnia obserwacji. Zmiana odsetka HbA1c w grupie otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg i metforminę (n=31) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo i metforminę (n=15) wynosiła w 102 tygodniu -0,8%. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny stosowanej 2 razy na dobę do wcześniejszej terapii metforminą Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie, kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny stosowanej w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 7-10%) podczas leczenia samą metforminą. Po 12. tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę (n=74) obserwowano większe średnie zmniejszenie wartości HbA1c od wartości wyjściowych niż w grupie placebo (n=86) (odpowiednio -0,6% vs .

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-0,2%, różniące się o -0,34% od średnich wartości wyjściowych HbA1c w grupie stosującej saksagliptynę 7,9% i 8,0% w grupie placebo) i większe zmniejszenie FPG (-13,73 mg/dL vs -4,22 mg/dL), ale bez znaczenia statystycznego (p=0,12, 95% CI [-21,68; 2,66]. Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą w porównaniu do leczenia sulfonylomocznikiem dodanym do terapii metforminą Wśród 858 pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii (HbA1c 6,5-10%) w przypadku stosowania metforminy w monoterapii przeprowadzono 52-tygodniowe badanie kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (428 pacjentów) w porównaniu do stosowania pochodnej sulfonylomocznika (glypizyd, w dawce 5 mg, zwiększanej w razie potrzeby do 20 mg, średnia dawka to 15 mg) w skojarzeniu z metforminą (430 pacjentów). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg w każdej z grup. Po 52.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę i grupie przyjmującej glypizyd obserwowano podobne średnie zmniejszenie wartości HbA1c podczas analizy „per-protocol” (zgodnie z protokołem) w porównaniu do wartości wyjściowych (odpowiednio -0,7% i -0,8%, średnia wartość wyjściowa HbA1c dla obydwu grup to 7,5%). Wyniki analizy typu „intent-to-treat” (populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem) były zgodne. Zmniejszenie FPG było nieznacznie mniejsze w grupie stosującej saksagliptynę, w której to obserwowano większą częstość przerwania leczenia (3,5% vs. 1,2%) z powodu braku skuteczności opartej na kryteriach FPG podczas pierwszych 24. tygodni badania. Saksagliptyna skutkowała również znacznym zmniejszeniem odsetka przypadków hipoglikemii, 3% (19 zdarzeń u 13 pacjentów) w porównaniu z 36,3% (750 zdarzeń u 156 pacjentów) w grupie stosującej glypizyd.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów stosujących saksagliptynę obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała w odniesieniu do wartości wyjściowych w porównaniu do zwiększenia masy ciała u pacjentów stosujących glypizyd (-1,1 kg w porównaniu do +1,1 kg). Leczenie skojarzone, dodanie saksagliptyny do wcześniejszej terapii metforminą w porównaniu do leczenia sitagliptyną dodaną do terapii metforminą Wśród 801 pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy w monoterapii przeprowadzono 18-tygodniowe badanie kliniczne w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (403 pacjentów) w porównaniu do stosowania sitagliptyny w dawce 100 mg w skojarzeniu z metforminą (398 pacjentów). Po 18. tygodniach, w grupie stosującej saksagliptynę i grupie przyjmującej sitagliptynę obserwowano podobne średnie obniżenie wartości wyjściowych HbA1c podczas analizy „per-protocol”) i w pełnym zestawie analiz.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenia HbA1c w odniesieniu do wartości wyjściowych odpowiednio dla saksagliptyny i sitagliptyny w pierwszej analizie „per-protocol” wynosiły -0,5% (średnia i mediana) i -0,6% (średnia i mediana). W analizach potwierdzających, średnie obniżenie wartości wynosiło -0,4% dla saksagliptyny i -0,6% dla sitagliptyny, ze średnią redukcją -0,5% dla obydwu grup. Leczenie początkowe saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą w leczeniu początkowym pacjentów wcześniej nie leczonych, z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 8-12%). Terapia początkowa saksagliptyną w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (n=306) powodowała znaczącą poprawę wartości HbA1c, FPG i PPG w porównaniu do leczenia samą saksagliptyną (n=317) lub samą metforminą (313) w leczeniu początkowym. Zmniejszenie HbA1c w 24.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowych było obserwowane we wszystkich ocenianych grupach, zdefiniowanych w zależności od wyjściowych wartości HbA1c, a większa redukcja była obserwowana u pacjentów z początkowymi wartościami HbA1c  10% (patrz Tabela 5). Poprawa wartości HbA1c, PPG i FPG po zainicjowaniu terapii saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76. tygodnia obserwacji. Obniżenie wartości HbA1c po zastosowaniu saksagliptyny w dawce 5 mg w skojarzeniu z metforminą (n=177) w porównaniu do metforminy w skojarzeniu z placebo (n=147) wynosiło -0,5% w 76. tygodniu obserwacji. Dodanie saksagliptyny do terapii skojarzonej z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) Oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania saksagliptyny w terapii skojarzonej ze stałą dawką insuliny (średnia dawka wyjściowa 54,2 IU), u 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 11%), przyjmujących insulinę w monoterapii (n=141) lub insulinę w skojarzeniu ze stałą dawką metforminy (n=314) w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu, kontrolowanym placebo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczącą poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang: Postprandial Glycemia , PPG) po 24 tygodniach leczenia w grupie pacjentów, u której dodano 5 mg saksagliptyny do insuliny (z metforminą lub bez metforminy) w porównaniu do grupy, u której dodano placebo do insuliny (z metforminą lub bez metforminy). Podobną redukcję HbA1c w porównaniu do placebo osiągnięto u pacjentów otrzymujących 5 mg saksagliptyny dodanej do insuliny niezależnie od stosowania metforminy (−0,4% dla obu podgrup). W 52 tygodniu leczenia obserwowano utrzymującą się poprawę HbA1c w stosunku do stężenia wyjściowego w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną dodaną do insuliny w porównaniu do grupy leczonej placebo dodanym do insuliny z metforminą lub bez metforminy. Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną (n=244) w porównaniu do grupy leczonej placebo (n=124) wynosiła -0,4% w 52. tygodniu leczenia.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z kontrolą względem placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) stosowanej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną glikemią (HbA1c ≥ 7% i ≤ 10%). W grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę (n=127) stwierdzono istotną poprawę hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glikemii poposiłkowej (ang. Postprandial Glycemia , PPG) w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo (n=128). Zmiana stężenia HbA1c w grupie leczonej saksagliptyną w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo wynosiła -0,7% w 24. tygodniu leczenia.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna dodana do skojarzonej terapii dapagliflozyną i metforminą Przeprowadzono 24-tygodniowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu porównania saksagliptyny w dawce 5 mg względem placebo jako terapii dodanej u pacjentów z HbA1c 7-10,5% leczonych dapagliflozyną (inhibitorem SGLT2) oraz metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania mogli wziąć udział w kontrolowanym 28-tygodniowym długotrwałym badaniu rozszerzonym (52 tygodnie). Po 24 tygodniach osoby leczone saksagliptyną dodaną do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą (n=153) osiągały statystycznie znamiennie ( p < 0,0001) większą redukcję stężenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo dodane do dapagliflozyny z metforminą (n=162) (patrz Tabela 5). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą w okresie leczenia długotrwałego był spójny z obserwowanym w 24-tygodniowym okresie leczenia w tym badaniu oraz w badaniu, w którym saksagliptyna i dapagliflozyna były podawane jednocześnie jako terapia dodana pacjentom leczonym metforminą (jak to opisano poniżej). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% po 24 tygodniach był większy w grupie pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg plus dapagliflozynę plus metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2, 42,4]) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo plus dapagliflozynę plus metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). Wpływ na HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki skuteczności leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą z badań kontrolowanych placebo Średnie wartości wyjściowe HbA1c(%) Średnia zmiana 1 wartości wyściowych HbA1c (%) Średnia zmiana wartości HbA1c (%) skorygowana vs placebo (95% CI) Badania z saksagliptyną dodaną do metforminy / badania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą stosowanego od początku terapii 24 tygodniowe 2

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobędodana do terapii metforminą (n=186),	8,1	-0,7
badanie CV181014
Leczenie początkowe saksagliptyną
w dawce 5 mg na dobę w skojarzeniu z metforminą, badanie CV1810393

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-0,8 (-1,0; -0,6) Ogólna populacja (n=306) Wartość wyjściowa HbA1c≥10% (n=107) 12 tygodniowe Saksagliptyna w dawce 2,5 mg 2 razy na dobę dodana do terapii metforminą, 9,4 10,8 -2,5 -3,3 -0,5 (-0,7; -0,4) 4 -0,6 (-0,9; -0,3) 5 badanie CV181080 (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6; -0,1) 6 Badania z saksagliptyną dodaną do innych terapii / badania leczenia saksagliptyną w skojarzeniu z innymi metodami leczenia stosowanymi od początku terapii Saksagliptyna dodana do terapii insuliną (z metforminą / bez metforminy) Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę, badanie CV181057 Ogólna populacja (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6; -0,2) 2 24 tygodniowe

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę dodana do terapii metforminąw skojarzeniu z pochodnąsulfonylomocznika;
Badanie D1680L00006 (n=257)	8,4	-0,7	-0,7 (-0,9; -0,5)2
Saksagliptyna w dawce 5 mg na dobę
dodana do terapii metforminą
z dapagliflozynąBadanie CV181168 (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5; -0,2)7

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n= pacjenci randomizowani 1 skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych skorygowana ze względu na wartość wyjściową (ANCOVA). 2 p < 0,0001 w porównaniu z placebo 3 dawka metforminy była zwiększana od 500 mg do 2 000 mg na dobę, w granicach dawek tolerowanych 4. średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy grupą stosującą saksagliptynę w dawce 5 mg z metforminą oraz grupą stosującą metforminę w monoterapii (p < 0,0001) 5. średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy grupą stosującą saksagliptynę w dawce 5 mg z metforminą oraz grupą stosującą metforminę w monoterapii 6 wartość p = 0,0063 (porównanie między grupami istotne na poziomie α = 0,05). 7. Średnia zmiana wartości HbA1c jest różnicą pomiędzy wartościami dla grupy przyjmującej saksagliptynę w dawce 5 mg + dapagliflozynę + metforminę a wartościami dla grupy przyjmującej dapagliflozynę + metforminę ( p <0,0001) Saksagliptyna oraz dapagliflozyna dodane do terapii metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą w monoterapii (HbA1c 8-12%), uczestniczyło w 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym czynnym lekiem porównawczym, które miało na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do leczenia metforminą.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup: grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz dapagliflozynę w dawce 10 mg dodanych do metforminy; grupy otrzymującej saksagliptynę w dawce 5 mg oraz placebo dodanych do metforminy lub grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz placebo dodanych do metforminy. Po 24 tygodniach pacjenci w grupie przyjmującej saksagliptynę oraz dapagliflozynę osiągali znamiennie większe redukcje stężenia HbA1c w porównaniu z pacjentami w grupie przyjmującej saksagliptynę lub dapagliflozynę (patrz Tabela 6). Tabela 6. Stężenie HbA1c po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym względem czynnego leku porównawczego, mającym na celu porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną dodanymi równocześnie do metforminy, z leczeniem saksagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metforminy

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej
(skorygowana średnia3)	−1,47	−0,88	−1,20
(95% przedział ufności [CI])	(−1,62, −1,31)	(−1,03, −0,72)	(−1,35, −1,04)

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica względem terapii saksagliptyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem terapii dapagliflozyną i metforminą (skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 LRM = Longitudinal repeated measures = analiza długookresowa pomiarów powtarzanych (z wykorzystaniem wartości sprzed zastosowania leku ratunkowego). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci z pomiarem w warunkach wyjściowych oraz co najmniej 1 pomiarem skuteczności po określeniu warunków wyjściowych. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana ze względu na wartość wyjściową. 4. Wartość p < 0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie, w której stosowano leczenie skojarzone saksagliptyną oraz dapagliflozyną, w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę. Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy badawczej Tromboliza w Zawale Mięśnia Sercowego (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Thrombosis In Myocardial Infarction, SAVOR ). Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5% oraz < 12% (12 959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212), dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i chorób układu krążenia. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanym (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang. non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major adverse CV events; MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub niezakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa, wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano korzyści w zakresie występowania istotnych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE) ani zgonów z dowolnej przyczyny. Tabela 7: Główne i drugorzędowe kliniczne punkty końcowe w badaniu SAVOR, z podziałem według grup terapeutycznych*

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Saksagliptyna (N=8280)	Placebo (N=8212)	Współczynnik ryzyka(95% CI)†
Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento- lat	Pacjenci ze zdarzeniami n (%)	Częstość występowania zdarzeń na 100 pacjento-lat
Pierwszorzędowy	613	3,76	609	3,77	1,00
złożony punkt	(7,4)		(7,4)		(0,89, 1,12)‡,§, #
końcowy: MACE
Drugorzędowy	1059	6,72	1034	6,60	1,02
złożony punkt	(12,8)		(12,6)		(0,94, 1,11)¶
końcowy: MACE
plus
Zgony z dowolnej	420	2,50	378	2,26	1,11
przyczyny	(5,1)		(4,6)		(0,96, 1,27)¶

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Populacja wyodrębniona ze względu na zamierzone leczenie (ang. intent-to-treat, ITT) † Współczynnik ryzyka skorygowany o czynności nerek oraz kategorię ryzyka choroby układu krążenia na początku badania. ‡ wartość p <0,001 dla analizy „non-inferiority” – lek nie gorszy (na podstawie HR <1,3) w porównaniu z placebo. § wartość p = 0,99 dla analizy „superiority” – lek lepszy (na podstawie HR <1,0) w porównaniu z placebo. # Zdarzenia były kumulowane nieprzerwanie w czasie, a częstości występowania zdarzeń w przypadku saksagliptyny oraz placebo nie różniły się zauważalnie w czasie. ¶ Istotność nie była testowana . Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007].

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek. Jednakże, pacjenci przyjmujący saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności łącznie ze wszystkich przyczyn.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inny drugorzędowy punkt końcowy, zgony z dowolnej przyczyny, występował z częstością 5,1% w grupie saksagliptyny i 4,6% w grupie placebo (patrz Tabela 7). Częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była zrównoważona we wszystkich grupach. Obserwowano brak równowagi w liczbie zgonów niezwiązanych ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi z większą liczbą zdarzeń w grupie otrzymującej saksagliptynę (1,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051]. W analizie zwiadowczej wykazano, że stężenie HbA1c było mniejsze w grupie saksagliptyny niż w grupie placebo. Metformina W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study ) udowodniono długotrwałą korzyść wynikającą z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wyników otrzymanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, u których uzyskanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi za pomocą samej diety było nieskuteczne, wykazała: - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w porównaniu ze stosowaniem samej diety - 12,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat; p=0,017; - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych sulfonylomocznikiem lub insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń na 1000 pacjento- lat (p=0,021); - istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1,000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1,000 pacjento-lat (p=0,01).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu SAVOR w podgrupach wiekowych powyżej 65 lat oraz powyżej 75 lat skuteczność i bezpieczeństwo były takie jak w całej populacji objętej badaniem. Badanie GENERATION było 52 tygodniowym badaniem dotyczącym kontroli glikemii przeprowadzonym u 720 pacjentów w podeszłym wieku, średni wiek uczestników badania wynosił 72,6 lat; 433 pacjentów (60,1%) było w wieku < 75 lat, a 287 pacjentów (39,9%) było w wieku ≥ 75 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7% bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Nie stwierdzono żadnej różnicy w odsetkach pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie: 37,9% pacjentów przyjmujących saksagliptynę oraz 38,2% pacjentów przyjmujących glimepiryd osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Docelowe stężenie HbA1c wynoszące 7,0% zostało osiągnięte przez mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (44,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (54,7%).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzone lub ciężkie incydenty hipoglikemii wystąpiły u mniejszego odsetka pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1%) w porównaniu z grupą glimepirydu (15,3%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek przedstawienia wyników badań nad Komboglyze z udziałem podgrup dzieci z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.2 zawierający informacje o stosowaniu u dzieci).

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności przeprowadzone wśród zdrowych ochotników wykazują, że stosowanie tabletek Komboglyze w skojarzeniu z metforminy chlorowodorkiem jest równoważne ze skojarzoną terapią saksagliptyną i metforminy chlorowodorkiem w odpowiednich dawkach, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych produktu Komboglyze. Saksagliptyna Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u osób zdrowych ochotników i pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Saksagliptyna po podaniu doustnym na czczo jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększania dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng h/ml i 214 ng h/ml. Odpowiada to wartości C max wynoszącej odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%. Hamowanie aktywności receptora DPP4 w surowicy krwi przez saksagliptynę przez 24 godziny po podaniu doustnym, wynika z siły działania, dużego powinowactwa i przedłużonego wiązania z miejscem czynnym receptora. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych pokarm miał relatywnie niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny. Podawanie saksagliptyny z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu nie zmieniało jej C max i powodowało zwiększenie AUC o 27% w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo. Podanie saksagliptyny razem z pokarmem powodowało wydłużenie czasu do osiągnięcia C max (T max ) o około 0,5 godziny, w porównaniu do wartości uzyskanych na czczo.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że zmiany te nie mają znaczenia klinicznego. Dystrybucja W badaniach in vitro wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek w różnych stadiach choroby (np. w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Biotransformacja Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP4, wykazującym połowę mocy saksagliptyny. Wydalanie Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godzin, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

C-saksagliptyny, 75% radioaktywnej dawki wydalono z moczem, przy czym 24% jako saksagliptynę a 36% jako jej metabolit. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia współczynnika przesączania kłębuszkowego (  120 ml/min), co może sugerować czynne wydalanie przez nerki. Wartości klirensu nerkowego głównego metabolitu były zbliżone do szacowanej wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego. Radioaktywna dawka była wydalona z kałem w 22%, w tym część stanowiła frakcja saksagliptyny wydalona z żółcią i (lub) frakcja leku nieprzyswojona z przewodu pokarmowego. Liniowość C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w żadnej ze stosowanych dawek dobowych.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas 14-dniowego stosowania saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po podaniu doustnym dawki 10 mg pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z podaniem pojedynczej dawki. Do badania włączono pacjentów z zaburzeniami czynności nerek sklasyfikowanymi na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodne (GFR w przybliżeniu ≥ 45 do < 90 ml/min), umiarkowane (GFR w przybliżeniu  30 do < 45 ml/min) lub ciężkie (GFR w przybliżeniu < 30 ml/min) zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja saksagliptyny była odpowiednio 1,2-, 1,4- i 2,1-krotnie większa a ekspozycja BMS-510849 była odpowiednio 1,7-, 2,9- i 4,5-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, i ekspozycja na BMS-510849 była odpowiednio 22%, 7% i 33% mniejsza, niż u osób zdrowych. Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu do osób młodszych (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki tego produktu leczniczego wyłącznie na podstawie wieku. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (C max ) występuje po 2,5 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność po podaniu tabletek zawierających 500 mg metforminy u zdrowych osób wynosi w przybliżeniu 50 do 60%. Po podaniu doustnym, około 20% do 30% nie wchłoniętej frakcji metforminy jest wydalane z kałem. Wchłanianie metforminy po doustnym podaniu jest wysycone i niecałkowite. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W trakcie stosowania metforminy w standardowych dawkach i według zaleconego schematu dawkowania, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest w ciągu 24. do 48 godzin po podaniu, a jej stężenie jest zazwyczaj mniejsze niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekracza 4 µg/ml, nawet w przypadku dawek maksymalnych. Interakcje z pokarmem Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki 850 mg metforminy obserwowano zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 40% oraz o 25% zmniejszenie AUC (pole pod krzywą) i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dystrybucja Wiazanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż stężenie maksymalne w osoczu. Oba stężenia osiągane są mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone reprezentują najprawdopodobniej drugi kompartment dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji wynosi 63 – 276 l. Biotransformacja Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano u ludzi metabolitów metforminy. Wydalanie Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co sugeruje, że lek jest wydalany na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny powodując, że okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Skojarzone stosowanie saksagliptyny i metforminy Przeprowadzono 3-miesięczne badanie na psach oraz badania na szczurach i królikach dotyczące rozwoju zarodka i płodu podczas stosowania saksagliptyny w skojarzeniu z metforminą. Saksagliptyna podawana w skojarzeniu z metforminą ciężarnym samicom szczurów i królików w fazie organogenezy, nie spowodowały śmierci zarodka ani nie działały teratogennie na żaden z tych gatunków podczas stosowania w dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) do 100 i 10-krotnie przekraczającą ekspozycję po podaniu maksymalnych zalecanych dawek do stosowania u ludzi [(ang. recommended human doses - RHD) 5 mg saksagliptyny i 2000 mg metforminy] odpowiednio u szczurów i 249 oraz 1,1-krotnie przekraczającą RHD u królików.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów niewielka toksyczność rozwojowa była ograniczona do zwiększenia częstości występowania opóźnionego uwapnienia (faliste żebra); toksyczność ze strony matki ograniczała się do zmniejszenia masy ciała o 5-6% między 13. a 18. dniem ciąży i zmniejszonej konsumpcji pokarmu matki. U królików, leczenie skojarzone było słabo tolerowane przez wiele matek, skutkując śmiercią, konaniem lub poronieniem. Wśród matek, które przeżyły wraz z potomstwem, toksyczność u matki była jednak ograniczona do marginalnego zmniejszenia masy ciała między 21. a 29 dniem ciąży a toksyczność rozwojowa u potomstwa ograniczała się do zmniejszenia masy ciała płodu o 7% i opóźnienia uwapnienia gnykowego u płodu, występującego z niewielką częstością. Przeprowadzono 3-miesięczne badanie na psach dotyczące skojarzonego stosowania saksagliptyny i metforminy. Nie obserwowano toksyczności skojarzonej przy ekspozycji AUC odpowiadającej 68 i 1,5-krotności RHD odpowiednio dla saksagliptyny i metforminy.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań produktu leczniczego Komboglyze na zwierzętach, dotyczących jego działania rakotwórczego, mutagennego lub zaburzającego płodność. Poniższe informacje dotyczą badań przeprowadzonych dla każdej substancji czynnej oddzielnie. Saksagliptyna U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna w dawkach  3 mg/kg/dobę powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała [(ogon, palce, krocze i (lub) nos]. Dawka, przy której nie występują uszkodzenia skóry (ang. No effect level - NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1 i 2 razy większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (RHD) 5 mg na dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw. U psów saksagliptyna działała toksycznie na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe (śluzowe) stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4 i 2 razy większa niż RHD. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vivo i in vitro saksagliptyna nie wykazywała działania genotoksycznego. Nie obserwowano potencjalnego działania rakotwórczego w trwających dwa lata badaniach na myszach i szczurach. Po podaniu dużych dawek obserwowano wpływ na płodność samców i samic szczura i objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie działała teratogennie na szczury ani króliki.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303 i 30 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD. U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158 i 224 razy większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów po dawkach toksycznych dla matki, NOEL 488 i 45 razy większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD. Wpływ na masę nowourodzonych szczurów był obserwowany do 92. i 120. dnia po urodzeniu u samic i samców.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Metformina Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na niebezpieczeństwo stosowania u ludzi.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Powidon K30 Magnezu stearynian Otoczka tabletki Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz: Szelak Indygotyna - lak (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium. Opakowanie zawierające 14, 28, 56, 60 tabletek powlekanych w blistrach bez perforacji. Opakowania złożone, zawierające 112 (2 opakowania po 56) i 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych w blistrach bez perforacji.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 60 x1 tabletek powlekanych w jednodawkowych blistrach perforowanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: - w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, - gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease - ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 związane jest z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki o uporczywym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego; w przypadku potwierdzenia rozpoznania zapalenia trzustki, nie należy wznawiać leczenia tym produktem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Po wprowadzeniu do obrotu produktu zawierającego saksagliptynę zdarzały się spontaniczne zgłoszenia przypadków ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do glikemii jest zależna od czynności nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min) u większego odsetka pacjentów leczonych dapagliflozyną stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych takich jak zwiększenie stężenia kreatyniny, fosforanów, parathormonu (PTH) oraz hipotensja, w porównaniu z placebo. Rozpoczynanie leczenia tym produktem leczniczym nie jest zalecane u pacjentów z GFR < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Nie prowadzono badań dotyczących łącznego stosowania saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek należy kontrolować zgodnie z poniższym schematem:  Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym, a następnie przynajmniej raz w roku (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)  Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania innych leków mogących zaburzać czynność nerek, a następnie okresowo przez cały czas leczenia  W przypadku, gdy czynność nerek jest bliska umiarkowanej niewydolności, przynajmniej 2 do 4 razy w roku. Jeśli wskaźnik czynności nerek (GFR) trwale utrzymuje się poniżej < 45 ml/min, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego. Stosowanie u pacjentów zagrożonych niedoborem płynów i/lub hipotensją Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny ten produkt leczniczy zwiększa diurezę, co może prowadzić do umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia tętniczego obserwowanego w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ciśnienia może być większe u pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami glukozy we krwi.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego spowodowane zastosowaniem dapagliflozyny mogłoby stanowić zagrożenie, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie, lub u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia współistniejących zaburzeń, które mogą prowadzić do niedoboru płynów w ustroju (np. choroba przewodu pokarmowego), zalecane jest uważne monitorowanie stanu nawodnienia organizmu (np. badanie przedmiotowe, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym pomiar hematokrytu) oraz elektrolitów. Zaleca się czasowe wstrzymanie leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, u których dojdzie do zmniejszenia objętości płynów do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w badaniach klinicznych.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na działanie dapagliflozyny i saksagliptyny jest zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2). Połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny może być stosowane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być poddawani badaniu i ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, nietypowe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie tym produktem pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie należy stosować tego produktu leczniczego u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 z dapagliflozyną DKA zgłaszano z częstością występowania „Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Qtern i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Reakcje z nadwrażliwości Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła jakakolwiek poważna reakcja z nadwrażliwości na inhibitor DPP-4 lub na inhibitor SGLT-2 (patrz punkt 4.3). Po wprowadzeniu saksagliptyny do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, obejmujące zarówno doniesienia spontaniczne j oraz z badań klinicznych: poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia poważnej reakcji z nadwrażliwości należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W takiej sytuacji należy dokonać oceny zdarzenia oraz wdrożyć alternatywne leczenie cukrzycy (patrz punkt 4.8). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek i/lub przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych z zastosowaniem saksagliptyny zgłaszano występowanie wrzodziejących i martwiczych zmian skóry kończyn małp (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian skórnych. W raportach dotyczących działań niepożądanych po wprowadzeniu do obrotu leków z klasy inhibitorów DPP-4 zgłaszano występowanie wysypki. Wysypka jest także zdarzeniem niepożądanym notowanym jako działanie niepożądane tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu, jako jeden z elementów rutynowej kontroli pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolę stanu skóry, w szczególności obecności zmian pęcherzowych, owrzodzeń lub wysypki. Pemfigoid pęcherzowy Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wymagające hospitalizacji przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego związane z zastosowaniem inhibitorów DPP-4, w tym saksagliptyny. W zgłoszonych przypadkach pacjenci zwykle odpowiadali na miejscowe lub systemowe leczenie immunosupresyjne oraz odstawienie inhibitora DPP-4. Jeżeli podczas przyjmowania saksagliptyny u pacjenta wystąpią pęcherze lub nadżerki oraz jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego oraz rozważyć skierowanie do dermatologa w celu zdiagnozowania przyczyny i wprowadzenia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.8). Niewydolność serca Brak doświadczenia z badań klinicznych z dapagliflozyną u pacjentów z grupy IV według NYHA.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie w stosowaniu saksagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca z grupy III-IV według NYHA jest ograniczone. W trakcie trwania badania SAVOR w grupie pacjentów leczonych saksagliptyną w porównaniu z placebo zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego (patrz punkt 5.1). Dodatkowe analizy nie wykazały różnic pomiędzy grupami wg NYHA. Należy zachować ostrożność podczas stosowania połączenia dawek saksagliptyny/dapagliflozyny u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak uprzednio rozpoznana niewydolność serca lub umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności nerek. Pacjentów należy poinformować, jakie są charakterystyczne objawy niewydolności serca oraz pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia tych objawów.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Bóle stawów Występowanie bólów stawów, które mogą być intensywne, zgłaszano w raportach porejestracyjnych dotyczących inhibitorów DPP-4 (patrz punkt 4.8). Pacjenci odczuwali ustąpienie objawów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, a niektórzy pacjenci odczuwali nawrót dolegliwości po ponownym włączeniu leczenia tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Początek dolegliwości po włączeniu leczenia może być szybki lub dolegliwości mogą pojawiać się po dłuższym czasie trwania terapii. W przypadku wystąpienia u pacjenta intensywnych bólów stawów należy indywidualnie ocenić zasadność kontynuacji terapii. Pacjenci z obniżoną odpornością Pacjenci z zaburzeniami odporności np. po przeszczepach narządów lub pacjenci z zespołem upośledzenia odporności, nie brali udziału w programie badań klinicznych z zastosowaniem saksagliptyny. Nie ustalono więc skuteczności i profilu bezpieczeństwa stosowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, istotna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Zarówno saksagliptyna jak i dapagliflozyna mogą, każde niezależnie, zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania dapagliflozyny u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. . Stosowanie z lekami silnie indukującymi enzym CYP 3A4 Stosowanie leków silnie indukujących enzym CYP 3A4 takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna może zmniejszać działanie hipoglikemizujące tego produktu leczniczgo. Podczas stosowania produktu leczniczego Qtern jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5 należy sprawdzać u pacjenta kontrolę glikemii (patrz punkt 4.5). Laktoza Tabletki zawierają laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, tzn., że jest zasadniczo "wolny od sodu".

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne (diuretyki) Dapagliflozyna może potęgować efekt diuretyczny tiazydów oraz diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Stosowanie z produktami leczniczymi powodującymi hipoglikemię Jeżeli ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny (pochodna sulfonylomocznika), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Saksagliptyna: Metabolizm saksagliptyny zachodzi przede wszystkim z udziałem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Dapagliflozyna: Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronozylotransferazy 1A9 (UGT1A9).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

Interakcje z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu chorób układu krążenia Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki dapagliflozyny, metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, diltiazemu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki saksagliptyny ani jej głównego czynnego metabolitu. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna nie zmienia w znaczącym stopniu farmakokinetyki saksagliptyny, metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu ani simwastatyny. Te produkty lecznicze nie zmieniają farmakokinetyki dapagliflozyny. Wpływ innych produktów leczniczych na saksagliptynę lub dapagliflozynę Saksagliptyna: Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i diltiazemu, umiarkowanie hamującego enzym CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, a wartości tych parametrów w przypadku aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 44% i 34%.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ketokonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A4/5, zwiększa C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, a wartości dla aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 95% i 88%. Te oddziaływania farmakokinetyczne nie są klinicznie znaczące i nie wymagają zmiany dawkowania. Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i ryfampicyny, silnie indukującej działanie enzymu CYP3A4/5, zmniejsza C max i AUC dla saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%. Ryfampicyna nie miała wpływu na ekspozycję aktywnego metabolitu i jego aktywność hamującą DPP4 w osoczu, w okresie pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie saksagliptyny i leków indukujących enzym CYP3A4/5 innych niż ryfampicyna (takich, jak karbamazepina, deksametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może skutkować zmniejszeniem stężenia saksagliptyny i zwiększeniem stężenia jej głównego metabolitu.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

Należy uważnie monitorować kontrolę glikemii, jeśli saksagliptyna jest stosowana jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4/5. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników parametry farmakokinetyczne saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie były istotnie zmienione przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, simwastatynę, omeprazol, leki alkalizujące czy famotydynę. Dapagliflozyna: Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (induktor wielu aktywnych transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się, aby stosowanie dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem) miało znaczenie kliniczne.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Wpływ saksagliptyny lub dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Saksagliptyna: Saksagliptyna nie zmienia znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu (substrat CYP2C9), pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], digoksyny (substrat P-gp), symwastatyny (substrat CYP3A4), substancji czynnych złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu oraz norgestymatu), diltiazemu lub ketokonazolu. Dapagliflozyna: Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego sugerują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki metforminy, pioglitazonu [substrat CYP2C8 (główny) oraz CYP3A4 (dodatkowy)], sitagliptyny, glimepirydu (substrat CYP2C9), hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9), ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substrat CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji na symwastatynę i postać kwasową symwastatyny nie jest uważane za znaczące klinicznie. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania saksagliptyny i dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z zastosowaniem saksagliptyny wykazały szkodliwy wpływ na rozród po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Badania z zastosowaniem dapagliflozyny u szczurów wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Z tego względu produkt leczniczy Qtern nie powinien być stosowany podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki należy przerwać leczenie produktem Qtern. Karmienie piersią Nie wiadomo czy saksagliptyna i dapagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka karmiących kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że saksagliptyna i (lub) jej metabolit przenika do mleka.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają wpływ na karmione mlekiem matki potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Qtern w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu saksagliptyny oraz dapagliflozyny na płodność u ludzi. Nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność u samców i samic szczurów w przypadku którejkolwiek z badanych dawek. Wpływ na płodność obserwowano podczas stosowania saksagliptyny u męskich i żeńskich osobników szczurów przy zastosowaniu wysokich dawek wywołujących jawne oznaki toksyczności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Qtern nie ma żadnego lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Prowadząc pojazdy lub obsługując urządzenia mechaniczne należy wziąć pod uwagę, że podczas badań dotyczących skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny obserwowano występowanie zawrotów głowy. Ponadto, należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Qtern w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa saksagliptyny w skojarzeniu z dapagliflozyną Produkt złożony zawierający 5 mg saksagliptyny oraz 10 mg dapagliflozyny, stosowany u 1169 osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (T2DM) i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania metforminy, był oceniany w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3, z zastosowaniem kontroli aktywnej lub placebo, w grupach równoległych przez okres do 52 tygodni (patrz punkt 5.1). Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmowała 3 grupy: leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z dapagliflozyną oraz metforminą (492 pacjentów), leczonych saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą (336 pacjentów) oraz leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (341 pacjentów).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę stosowanego w skojarzeniu z metforminą był porównywalny z działaniami niepożądanymi zidentyfikowanymi w odniesieniu do każdego z jego składników osobno. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Qtern są zakażenia górnych dróg oddechowych (bardzo często), hipoglikemia podczas stosowania z SU (bardzo często) i zakażenia dróg moczowych (często). Rzadko może wystąpić cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione w Tabeli 1. Profil bezpieczeństwa jest oparty na analizie zbiorczych danych bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego saksagliptynę i dapagliflozynę, a także na badaniach klinicznych, badaniach bezpieczeństwa po wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i doświadczeniach po wprowadzeniu na rynek dla każdego ze składników osobno.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z systematyką układową i częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Kompilacja zgłaszanych działań niepożądanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	CzęstoA	Niezbyt częstoB	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowych1	zakażenie układu moczowego2 zapalenie sromui pochwy, zapalenie żołędzii pokrewne zakażenia narządów płciowych3	zakażenie grzybicze		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)C,F,7
		zapalenie żołądka i jelitD,
Zaburzenia			reakcje	reakcje
układu	z nadwrażliwoś	anafilaktyczne,
odpornościow	ciC	w tym wstrząs
ego		anafilaktycznyC
Zaburzenia	hipoglikemiaD	dyslipidemia4	niedobór	cukrzycowa
metabolizmu	(podczas		płynówF,	kwasica
i odżywienia	stosowania		uczucie	ketonowaF,G,7
	łącznie z		pragnienia
	pochodnymi
	sulfonylomocz
	nika)
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia		ból brzuchaC,	zaparcie,
żołądkowo-	biegunka,	suchość
jelitowe	niestrawnośćD,	w ustach,
	zapalenie	zapalenie
	błony śluzowej	trzustkiC
	żołądkaD,
	nudnościC,
	wymiotyD
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka5	zapalenie skóryC, świądC,pokrzywkaC	obrzęk naczynioruchowyC		Pemfigoid pęcherzowyC,7
Zaburzenia		ból stawów,
układu	ból pleców, ból
mięśniowo-	mięśniD
szkieletowego
i tkanki
łącznej
Zaburzenia		bolesne	nadmierna
nerek i układu	oddawanie	diureza nocna
moczowego	moczu
	(dyzuria),
	wielomoczD,6
Zaburzenia			zaburzenia
układu	wzwodu, świąd
rozrodczego i	narządów
piersi	płciowych,
	świąd sromu i

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

			pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenieD, obrzęki obwodoweD
Nieprawidłow		zmniejszenie	zwiększenie
e wyniki	nerkowego	stężenia
badań	klirensu	kreatyniny we
laboratoryjny	kreatyniny na	krwi na
ch	początkuleczeniaF,	początkuleczeniaF,
	zwiększenie	zwiększenie
	hematokrytuF	stężenia
		mocznika we
		krwi,
		zmniejszenie
		masy ciała

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

A Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych łącznie saksagliptyną i dapagliflozyną w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, lub jeżeli zgłaszano u < 2 % w zbiorczej analizie bezpieczeństwa, były one oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. B Częstości wszystkich niezbyt często występujących działań niepożądanych były oparte na danych odnoszących się do produktów zawierających poszczególne komponenty osobno. C Działanie niepożądane pochodzi z danych uzyskanych z monitorowania w ramach nadzoru porejestracyjnego saksagliptyny lub dapagliflozyny. D Działania niepożądane zgłaszano u ≥ 2 % pacjentów leczonych którymkolwiek z monokomponentów osobno oraz u ≥ 1 % więcej niż u osób przyjmujących placebo, lecz nie w analizie zbiorczej. E Wartości hematokrytu > 55 % zgłaszano u 1,3 % pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg, a u 0,4 % pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

F Częstość oparta o informacje o zdarzeniach obserwowanych w programie badań klinicznych dapagliflozyny. G Zgłoszone w badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość opiera się na wskaźniku rocznym . 1. Infekcja górnych dróg oddechowych obejmuje następujące określenia preferowane: zapalenie nosogardła, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa (katar), zapalenie zatok, bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie migdałków, ostre zapalenie migdałków, zapalenie krtani, wirusowe zapalenie gardła oraz wirusowa infekcja górnych dróg oddechowych. 2. Zakażenie układu moczowego obejmuje następujące zgłaszane określenia preferowane: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego bakteriami Escherichia , odmiedniczkowe zapalenie nerek oraz zapalenie gruczołu krokowego. 3.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych obejmują następujące określenia preferowane: zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie żołędzi i napletka, grzybicze zakażenie narządów płciowych, zakażenie pochwy oraz zapalenie sromu i pochwy. 4. Dyslipidemia obejmuje następujące określenia preferowane: dyslipidemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia oraz hipertrójglicerydemia. 5. Wysypka była zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu saksagliptyny i dapagliflozyny. Zgłoszenia z badań klinicznych z dapagliflozyną obejmują określenia preferowane podane w kolejności częstości ich występowania: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa. 6. Wielomocz obejmuje następujące określenia preferowane: wielomocz oraz częstomocz. 7.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Patrz punkt 4.4 SU = sulphonylurea = pochodna sulfonylomocznika Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi oraz pokrewne zakażenia narządów płciowych Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zgłaszane zdarzenia niepożądane w postaci zapalenia sromu i pochwy, zapalenia żołędzi prącia i pokrewnych zakażeń narządów płciowych na podstawie zbiorczej analizy bezpieczeństwa odzwierciedlały profil bezpieczeństwa dapagliflozyny. Zdarzenia niepożądane o charakterze zakażenia narządów płciowych były zgłaszane u 3,0 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,9 % pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz u 5,9 % pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń narządów płciowych zgłaszano u kobiet (84 % wszystkich pacjentów z zakażeniem narządów płciowych), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Hipoglikemia W zbiorczej analizie bezpieczeństwa całkowita częstość występowania hipoglikemii (wszystkie zgłoszone zdarzenia, w tym zdarzenia z wartością FPG ≤ 3,9 mmol/l oznaczoną w laboratorium centralnym) wyniosła 2,0 % u pacjentów leczonych saksagliptyną w dawce 5 mg i dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (terapia skojarzona), 0,6% w grupie leczonej saksagliptyną w skojarzeniu z metforminą oraz 2,3% w grupie otrzymującej dapagliflozynę w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W 24-tygodniowym badaniu porównującym leczenie skojarzone saksagliptyną i dapagliflozyną z metforminą ze stosowaniem SU lub bez, z insuliną i metforminą ze stosowaniem SU lub bez, całkowita częstość występowania hipoglikemii u pacjentów bez wcześniejszego leczenia SU wyniosła 12,7% w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu z 33,1% w przypadku insuliny. Całkowita częstość występowania hipoglikemii w dwóch 52-tygodniowych badaniach porównujących leczenie skojarzone z terapią glimepirydem (SU) wyniosła: w pierwszym badaniu 4,2% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 27,9% dla glimepirydu z metforminą w porównaniu z 2,9% dla dapagliflozyny z metforminą; w drugim badaniu 18,5% dla terapii skojarzonej w porównaniu z 43,1% dla glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Niedobór płynów Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Zdarzenia sugerujące niedobór płynów w organizmie (hipotensja, odwodnienie oraz hipowolemia) były zgłaszane u dwóch pacjentów (0,4%) w grupie leczonych saksagliptyną łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą (poważne zdarzenie niepożądane [SAE] w postaci omdlenia oraz zdarzenie niepożądane w postaci zmniejszenia wytwarzania moczu), a także u 3 pacjentów (0,9%) w grupie leczonych dapagliflozyną łącznie z metforminą (2 zdarzenia niepożądane w postaci omdlenia oraz 1 zdarzenie w postaci niedociśnienia tętniczego).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z zaburzeniem czynności nerek Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z zaburzeniem czynności nerek wynosiła 2,0% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, 1,8% w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą. Pacjenci, u których występowały zdarzenia niepożądane związane z zaburzeniem czynności nerek wykazywali mniejszą wartość eGFR w warunkach wyjściowych wynoszącą 61,8 ml/min/1,73 m 2 w porównaniu z 93,6 ml/min/1,73 m 2 w populacji ogólnej. Większość zdarzeń uznano za nie ciężkie, miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane oraz ustępowały. Zmiana średniej wartości eGFR względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach wynosiła -1,17 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z dapagliflozyną oraz metforminą, -0,46 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących saksagliptynę łącznie z metforminą, oraz 0,81 ml/min/1,73 m 2 w grupie przyjmujących dapagliflozynę łącznie z metforminą.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Dapagliflozyna: Zgłaszano działania niepożądane związane ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w przypadku dapagliflozyny stosowanej osobno. Zwiększenia stężenia kreatyniny były zasadniczo przemijające w toku ciągłego leczenia lub odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE) z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera- jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu dotyczącym sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE), przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

diabetes ketoacidosis - DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: W zbiorczej analizie bezpieczeństwa, zakażenia układu moczowego (ZUM) były równomiernie rozłożone w 3 grupach terapeutycznych, a częstości ich występowania wynosiły: 5,7% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę; 7,4% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz metforminę; a 5,6% w grupie przyjmujących dapagliflozynę oraz metforminę.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

U jednego pacjenta w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane (SAE) w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek i pacjent ten przerwał leczenie. Większość zdarzeń niepożądanych o charakterze zakażeń układu moczowego była zgłaszana u kobiet (81% pacjentów z ZUM), miały one nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały jednorazowo, a większość pacjentów kontynuowała leczenie. Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi Saksagliptyna: Na podstawie zbiorczych danych z 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów, w przybliżeniu o 100 komórek/μl względem placebo. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona w okresie do 102 tygodni codziennego podawania leku. Z tym zmniejszeniem średniej bezwzględnej liczby limfocytów we krwi nie było związane występowanie klinicznie istotnych reakcji niepożądanych.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Lipidy Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Dane pochodzące z 3 badań klinicznych fazy 3 leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą wykazały trendy średnich procentowych wzrostów względem wartości wyjściowych (zaokrąglonych do najbliższej części dziesiętnej) cholesterolu całkowitego (Total C), (w zakresie od 0,4% do 3,8%), cholesterolu LDL (LDL-C) (w zakresie od 2,1% do 6,9%) oraz cholesterolu HDL (HDL-C) (w zakresie od 2,3% do 5,2%) z jednoczesnym średnim procentowym zmniejszeniem względem wartości wyjściowych stężenia trójglicerydów (w zakresie od -3,0% do -10,8%). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Spośród 1 169 pacjentów leczonych ujętych w zbiorczych danych bezpieczeństwa z 3 badań klinicznych, 1 007 pacjentów (86,1%) było w wieku < 65 lat, 162 pacjentów (13,9%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (0,8%) było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, najczęściej występujące zdarzenia niepożądane zgłaszane u pacjentów w wieku > 65 lat były podobne jak u pacjentów w wieku < 65 lat. Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jest ograniczone, a u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne żadne informacje dotyczące przedawkowania połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptyna Wykazano, że saksagliptyna podawana doustnie, w dawkach dobowych do 400 mg przez 2 tygodnie (dawka większa 80-krotnie od zalecanej dawki) nie miała znaczącego klinicznie wpływu na odstęp QTc lub na częstość pracy serca. Saksagliptyna i jej główny metabolit mogą być usuwane z ustroju za pomocą hemodializy (23% dawki w czasie 4 godzin). Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub nierównowagi elektrolitowej, jak również klinicznie znaczącego wpływu na odstęp QT.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedawkowanie

Częstość występowania hipoglikemii była taka sama, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników i ochotników z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie była zależna od dawki. Odsetek działań niepożądanych, w tym odwodnienie lub hipotensja, był taki sam jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym stężenie elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, produkty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące kod ATC: A10BD21 Mechanizm działania Ten produkt leczniczy jest lekiem złożonym zawierającym saksagliptynę oraz dapagliflozynę o uzupełniających się mechanizmach działania prowadzących do poprawy kontroli glikemii. Saksagliptyna, poprzez wybiórcze hamowanie dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), zwiększa zależne od stężenia glukozy we krwi wydzielanie insuliny (efekt inkretynowy). Dapagliflozyna, wybiórczy inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2), hamuje nerkową reabsorpcję glukozy niezależnie od insuliny. Działania obu produktów leczniczych są zależne od stężenia glukozy w osoczu. Saksagliptyna jest bardzo silnym (K i : 1,3 nM), wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego wynika zależne od stężenia glukozy zwiększenie wydzielania insuliny, co prowadzi do zmniejszenia stężeń glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Dapagliflozyna jest bardzo silnym (K i : 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2). Dapagliflozyna blokuje reabsorpcję przefiltrowanej glukozy z odcinka S1 kanalika nerkowego, co skutecznie prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi w sposób zależny od glukozy i niezależny od insuliny. Dapagliflozyna wpływa na stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszanie nerkowej reabsorpcji glukozy, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem wskutek hamowania SGLT2 wywołuje diurezę osmotyczną i może skutkować zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z cukrzycą typu 2 podanie saksagliptyny prowadzi do zahamowania aktywności enzymu DPP-4 przez 24 godziny.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zahamowanie aktywności DPP-4 w osoczu przez saksagliptynę przez co najmniej 24 godziny po podaniu doustnym saksagliptyny wynika z jej silnego działania, wysokiego powinowactwa oraz przedłużonego wiązania z centrum aktywnym. Po doustnym obciążeniu glukozą, zahamowanie aktywności DPP-4 powodowało dwu- do trzykrotnego zwiększenie stężenia glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie odpowiedzi komórek beta, co skutkowało zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C. Ze zwiększeniem stężenia insuliny wydzielanej przez komórki beta trzustki i zmniejszeniem stężenia glukagonu wydzielanego przez komórki alfa trzustki było związane mniejsze stężenie glukozy na czczo i mniejsze zwyżki glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydalanie glukozy z moczem pod wpływem działania dapagliflozyny obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki i trwa w ciągu 24-godzinnej przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny obserwowano u zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u osób z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (3-7 dni), czemu towarzyszyło utrzymujące się zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24 tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu złożonego saksagliptyny 5 mg/dapagliflozyny 10 mg były oceniane w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z aktywną kontrolą lub placebo badaniach klinicznych fazy 3 u 1 169 pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Jedno badanie, w którym saksagliptynę i dapagliflozynę dodano równocześnie do terapii metforminą było prowadzone przez 24 tygodnie. Dwa badania terapii dodanej, w których dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną i metforminą lub saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną i metforminą, były również prowadzone przez 24 tygodnie, z następującym 28-tygodniowym okresem leczenia przedłużonego. Profil bezpieczeństwa skojarzonego stosowania saksagliptyny oraz dapagliflozyny w tych badaniach przez okres do 52 tygodni był porównywalny z profilami bezpieczeństwa każdego z leków osobno.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrola glikemii Terapia skojarzona saksagliptyną i dapagliflozyną u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą Łącznie 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą (HbA1c ≥ 8% oraz ≤ 12%), uczestniczyło w tym 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu sprawdzenie wyższości terapii badanej poprzez porównanie leczenia skojarzonego saksagliptyną i dapagliflozyną dodanego równocześnie do leczenia metforminą z leczeniem, w którym dodano samą tylko saksagliptynę (inhibitor DPP-4) lub samą tylko dapagliflozynę (inhibitor SGLT-2) do metforminy. Pacjenci byli randomizowani do jednej z trzech podwójnie zaślepionych grup terapeutycznych, w których otrzymywali: saksagliptynę 5 mg oraz dapagliflozynę 10 mg dodane do leczenia metforminą; saksagliptynę 5 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą; lub dapagliflozynę 10 mg oraz placebo dodane do leczenia metforminą.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach w grupie pacjentów otrzymujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę uzyskano istotnie większe zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z grupą otrzymujących saksagliptynę lub z grupą przyjmujących dapagliflozynę (patrz Tabela 2). Tabela 2. Odsetek HbA1c po 24 tygodniach w badaniu klinicznym z aktywną kontrolą, mającym na celu porównanie efektów dodania saksagliptyny oraz dapagliflozyny równocześnie do leczenia metforminą z dodaniem samej saksagliptyny lub samej dapagliflozyny do leczenia metforminą

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Saksagliptyna 5 mg+ dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792	Saksagliptyna 5 mg+ metformina N=1762	Dapagliflozyna 10 mg+ metformina N=1792
HbA1c (%) po 24 tygodniach1
Wartość wyjściowa (średnia)	8,93	9,03	8,87
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia3)(95% przedział ufności [ang. CI])	−1,47(−1,62, −1,31)	−0,88(−1,03, −0,72)	−1,20(−1,35, −1,04)
Różnica względem leczenia saksagliptyną + metforminą(skorygowana średnia3) (95% CI)	−0,594(−0,81, −0,37)	-	-
Różnica względem leczenia dapagliflozyną + metforminą (skorygowana średnia3)(95% CI)	−0,275(−0,48, −0,05)	-	-

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem pomiarów sprzed interwencji). 2. Zrandomizowani i leczeni pacjenci. 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. 4. Wartość p <0,0001. 5. Wartość p=0,0166. Większość pacjentów w tym badaniu miała wyjściową wartość HbA1c > 8% (patrz Tabela 3). Dodanie łącznie saksagliptyny oraz dapagliflozyny do leczenia metforminą w sposób spójny skutkowało większym zmniejszeniem zawartości HbA1c niezależnie od wyjściowego stężenia HbA1c w porównaniu z leczeniem, w którym do metforminy dodawano samą saksagliptynę lub samą dapagliflozynę. W odrębnej analizie wstępnie określonych podgrup średnie zmniejszenia stężenia HbA1c względem wartości wyjściowych były ogólnie większe u pacjentów z wyższymi wartościami wyjściowymi stężeń HbA1c. Tabela 3. Analiza podgrup wg stężenia wyjściowego HbA1c po 24 tygodniach u pacjentów zrandomizowanych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Skorygowana średnia zmiana względem wartości wyjściowych HbA1c w podgrupach według wartościHbA1c
< 8,0%	≥ 8% to < 9,0%	≥ 9,0%
Saksagliptyna +
dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,80	–1,17	–2,03
względem wartości	(n=37)	(n=56)	(n=65)
wyjściowej	(–1,12, –0,47)	(–1,44, –0,90)	(–2,27, –1,80)
(95% CI)
Saksagliptyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,69	–0,51	–1,32
względem wartości	(n=29)	(n=51)	(n=63)
wyjściowej	(–1,06, –0,33)	(–0,78, –0,25)	(–1,56, –1,09)
(95% CI)
Dapagliflozyna + metformina
Skorygowana średnia zmiana	–0,45	–0,84	–1,87
względem wartości	(n=37)	(n=52)	(n=62)
wyjściowej	(–0,77, –0,13)	(–1,11, –0,57)	(–2,11, –1,63)
(95% CI)

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów, u których nie brakowało wyniku wyjściowego oraz po 24 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Stężenie HbA1c na poziomie poniżej 7% osiągnęło 41,4% (95% CI [34,5, 48,2]) pacjentów w grupie przyjmujących łącznie saksagliptynę oraz dapagliflozynę w porównaniu z 18,3% (95% CI [13,0, 23,5]) pacjentów w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 22,2% (95% CI [16,1, 28,3]) pacjentów w grupie przyjmujących dapagliflozynę. Dodanie dapagliflozyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym porównywano sekwencyjne dodanie dapagliflozyny 10 mg do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego saksagliptyną (inhibitorem DPP-4) w dawce 5 mg oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzystu dwudziestu (320) pacjentów zostało zrandomizowanych po równo do grupy, w której dodano dapagliflozynę do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg oraz metforminą lub do grupy, w której pacjenci otrzymywali placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). W grupie, w której dapagliflozyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego saksagliptyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie saksagliptyny u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥ 7% oraz ≤ 10,5%) podczas leczenia skojarzonego samą metforminą i dapagliflozyną porównywano sekwencyjne dodanie saksagliptyny 5 mg do leczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg oraz metforminą z dodaniem placebo do leczenia skojarzonego dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz metforminą. Stu pięćdziesięciu trzech (153) pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której dodano saksagliptynę do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą, a 162 pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy, w której placebo dodano do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres badania byli uprawnieni do przejścia do kontrolowanego 28-tygodniowego długoterminowego rozszerzenia badania (52 tygodnie). Profil bezpieczeństwa saksagliptyny dodanej do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą w okresie leczenia długoterminowego był spójny z obserwowanym poprzednio podczas badań klinicznych dotyczących leczenia równoległego oraz z obserwowanym podczas 24-tygodniowego okresu leczenia w tym badaniu. W grupie, w której saksagliptyna została dodana sekwencyjnie do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą po 24 tygodniach uzyskano statystycznie znamiennie (wartość p < 0,0001) większe zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu z grupą, w której placebo zostało sekwencyjnie dodane do leczenia skojarzonego dapagliflozyną oraz metforminą (patrz Tabela 4). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Tabela 4.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana HbA1c względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach, z wykluczeniem danych po interwencji u pacjentów zrandomizowanych – badania MB102129 oraz CV181168

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badania kliniczne z sekwencyjnym dodaniem leku
Badanie MB102129		Badanie CV181168
Dapagliflozyna 10 mg dodana do leczenia skojarzonego saksagliptyną 5 mg +metforminą (N=160) †	Placebo + saksagliptyna 5 mg +metformina (N=160) †		Saksagliptyna 5 mg dodana doleczenia skojarzonego dapagliflozyną 10 mg +metforminą (N=153) †	Placebo + dapagliflozyna 10 mg +metformina (N=162) †
HbA1c (%) po 24 tygodniach*
Wartość wyjściowa(średnia)	8,24	8,16		7,95	7,85
Zmiana względem wartości wyjściowej (skorygowana średnia‡)(95% CI)	−0,82(−0,96, 0,69)	−0,10(−0,24, 0,04)		−0,51(−0,63, −0,39)	−0,16(−0,28, −0,04)
Różnica wpływu na HbA1c Skorygowana średnia(95% CI)p-value	−0,72(−0,91, −0,53)<0,0001		−0,35(−0,52, −0,18)<0,0001

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Analiza LRM = Longitudinal repeated measures (analiza wzdłużna pomiarów powtarzalnych z wykorzystaniem wartości sprzed interwencji). † N jest liczbą zrandomizowanych i leczonych pacjentów. ‡ Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana według wartości wyjściowej. Odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7% Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0 % po 24 tygodniach w badaniu terapii dodanej dapagliflozyny do saksagliptyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących dapagliflozynę z saksagliptyną i z metforminą i wynosił 38,0% (95% CI [30,9; 45,1]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz saksagliptynę oraz metforminę, w której wynosił 12,4% (95% CI [7,0; 17,9]). Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Odsetek pacjentów osiągających stężenie HbA1c < 7,0% po 24 tygodniach w badaniu oceniającym leczenie saksagliptyną dodaną do dapagliflozyny z metforminą był większy w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz dapagliflozynę oraz metforminę i wynosił 35,3% (95% CI [28,2; 42,2]) w porównaniu z grupą przyjmujących placebo oraz dapagliflozynę oraz metforminę, w której wynosił 23,1% (95% CI [16,9; 29,3]).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt dotyczący HbA1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po 52 tygodniach. Wpływ na masę ciała W równoległym badaniu skorygowana średnia zmiany masy ciała względem wartości wyjściowej po 24 tygodniach (z wykluczeniem danych uzyskanych po interwencji) wynosiła −2,05 kg (95% CI [−2,52, −1,58]) w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus dapagliflozynę 10 mg plus metforminę oraz −2,39 kg (95% CI [−2,87, −1,91]) w grupie przyjmujących dapagliflozynę 10 mg plus metforminę, podczas gdy w grupie przyjmujących saksagliptynę 5 mg plus metforminę nie stwierdzono zmiany masy ciała (0,00 kg) (95% CI [−0,48, 0,49]). Wpływ na ciśnienie tętnicze Leczenie połączonymi dawkami saksagliptyny/dapagliflozyny skutkowało zmianą skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowej o –1,3 do –2,2 mm Hg oraz rozkurczowego ciśnienia tętniczego o –0,5 do –1,2 mm Hg, spowodowaną łagodnym działaniem moczopędnym produktu leczniczego.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten niewielki wpływ zmniejszający ciśnienie tętnicze był niezmienny w czasie i po 24 tygodniach w różnych grupach terapeutycznych podobne liczby pacjentów wykazywały skurczowe ciśnienie tętnicze < 130 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze < 80 mmHg. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W danych pochodzących z trzech badań, zdarzenia sercowo-naczyniowe (CV), które zostały orzeczone i potwierdzone jako zdarzenia krążeniowe były zgłaszane łącznie u 1,0 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz dapagliflozyną oraz metforminą, u 0,6 % pacjentów w grupie leczonych saksagliptyną oraz metforminą, oraz u 0,9 % pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną oraz metforminą. Wyniki badań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 Nie przeprowadzono badań dotyczących układu sercowo-naczyniowego w celu oceny połączenia saksagliptyny/dapagliflozyny.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań naczyniowych u pacjentów z cukrzycą – badanie grupy badawczej Leczenie Trombolityczne w Zawale Mięśnia Sercowego (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction, TIMI, SAVOR ) Badanie SAVOR było badaniem oceniającym wpływ saksagliptyny na wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥6,5% oraz <12% (12,959 pacjentów z uprzednio rozpoznaną chorobą układu krążenia i 3 533 pacjentów tylko z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia choroby układu krążenia), którzy zostali losowo przydzieleni do przyjmowania saksagliptyny (n=8 280) lub placebo (n=8 212) dodanych do obowiązujących w danym regionie standardowych metod leczenia cukrzycy (zmniejszania stężenia HbA1c) i krążeniowych czynników ryzyka. Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8 561) oraz ≥ 75 lat (n=2 330), z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=13 916), a także z umiarkowanymi (n=2 240) lub ciężkimi (n=336) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa stosowania (ang. non-inferiority – lek nie gorszy ) oraz pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności (ang. superiority – lek lepszy) był złożony punkt końcowy obejmujący czas do pierwszego wystąpienia któregokolwiek spośród następujących głównych zdarzeń niepożądanych dotyczących układu krążenia (ang. Major Adverse CV Events, MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nie zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego lub nie zakończony zgonem udar mózgu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa wykazujący, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy jest stosowana jako lek dodany do bieżącej terapii podstawowej. Nie zaobserwowano żadnej korzyści wynikającej ze stosowania leku w odniesieniu do MACE lub śmiertelności z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jedna ze składowych drugorzędowego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej w grupie saksagliptyny (3,5%) w porównaniu z grupą placebo (2,8%), przy czym nominalna istotność statystyczna przemawiała na korzyść placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Definitywne określenie klinicznie istotnych czynników, na podstawie których byłoby możliwe przewidzenie zwiększonego ryzyka względnego związanego z leczeniem saksagliptyną nie było możliwe. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od leczenia, do którego zostali oni przypisani, można identyfikować w oparciu o znane czynniki ryzyka niewydolności serca, takie jak występowanie w wywiadzie w warunkach wyjściowych niewydolności serca lub zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, u pacjentów przyjmujących saksagliptynę, u których uprzednio wystąpiła niewydolność serca lub zaburzenia czynności nerek (wg wywiadu w warunkach wyjściowych), nie występowało zwiększone ryzyko względem pacjentów przyjmujących placebo w odniesieniu do głównych lub drugorzędowych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności ze wszystkich przyczyn. Inny drugorzędowy punkt końcowy, śmiertelność ze wszystkich przyczyn, występował z częstością 5,1% w grupie przyjmujących saksagliptynę oraz 4,6% w grupie przyjmujących placebo. Częstość występowania zgonów z przyczyn krążeniowych była zrównoważona w grupach terapeutycznych. Stwierdzono liczebną nierównowagę w zakresie zgonów z przyczyn pozakrążeniowych, których więcej występowało w grupie przyjmujących saksagliptynę (1,8%) niż w grupie przyjmujących placebo (1,4%) [HR=1,27; (95% CI 1,00, 1,62); P=0,051]. Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (DECLARE) Badanie DECLARE (ang.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej. U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo-naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo- naczyniowego.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 . Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events- MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2). Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate- eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI ang. confidence interval = przedział ufności. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p = 0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo- naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia czynności nerek Umiarkowana niewydolność nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Dapagliflozyna Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Tabela 5. Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob	-0,37-0,34*	-0,03
(95% CI)	(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości	-3,42	-2,02

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001 W 24. tygodniu leczenie dapagliflozyną wykazało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) o -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu ze zmniejszeniem stężenia -0,27 mmol/l (-4,87 mg / dl) dla placebo (p ≤ 0,001), oraz zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej (SBP) o -4,8 mmHg w porównaniu do -1,7 mmHg dla placebo (p <0,05).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qtern we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Ogólnie, farmakokinetyka saksagliptyny i dapagliflozyny nie ulegała zmianie w klinicznie istotny sposób, gdy leki te były podawane łącznie jako połączenie dawek saksagliptyny/dapagliflozyny w porównaniu z podawaniem niezależnym dawek saksagliptyny i dapagliflozyny. Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny, chyba że podano, że prezentowane dane dotyczą podawania saksagliptyny lub dapagliflozyny. Potwierdzono biorównoważność produktu leczniczego Qtern w postaci tabletki 5 mg/10 mg oraz tabletek saksagliptyny 5 mg i dapagliflozyny 10 mg podawanych osobno po podaniu dawki pojedynczej na czczo u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka dapagliflozyny oraz saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie produktu połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny z posiłkiem bogatotłuszczowym zmniejsza C max dapagliflozyny o do 35% i wydłuża T max o około 1,5 godziny, lecz nie zmienia AUC, w porównaniu do stanu na czczo. Te zmiany nie są uważane za klinicznie znaczące. W przypadku saksagliptyny nie obserwowano żadnego wpływu posiłku. Ten produkt leczniczy może być podawany z posiłkiem lub między posiłkami. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Produkt złożony saksagliptyna/dapagliflozyna: Nie przeprowadzono żadnych badań interakcji połączonych dawek saksagliptyny/dapagliflozyny oraz innych produktów leczniczych. Takie badania przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Saksagliptyna: W badaniach in vitro saksagliptyna oraz jej główny metabolit nie hamowały CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukowały CYP1A2, 2B6, 2C9 lub 3A4.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dapagliflozyna: W badaniach in vitro dapagliflozyna nie hamowała enzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie indukowała CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Z tego względu nie jest spodziewane oddziaływanie dapagliflozyny na klirens metaboliczny równocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Wchłanianie Saksagliptyna: Saksagliptyna, po podaniu doustnym na czczo, jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie (C max ) saksagliptyny i jej głównego metabolitu jest osiągane odpowiednio, w ciągu 2 i 4 godzin (T max ). Wartości C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki i ta zależność od dawki była obserwowana w zakresie dawek do 400 mg. Po podaniu doustnym, zdrowym ochotnikom, pojedynczej dawki 5 mg średnie wartości AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng·h/ml i 214 ng·h/ml.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odpowiada to wartości C max odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Zmienność osobnicza C max i AUC dla saksagliptyny wynosiła mniej niż 12%. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (C max ) dapagliflozyny osiągane jest zwykle w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng·h/ml. Całkowita biodostępność po doustnym zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Saksagliptyna: W warunkach in vitro wiązanie z białkami saksagliptyny i jej głównego metabolitu w surowicy krwi jest nieistotne. Dlatego zmiany stężenia białek, w różnych stadiach choroby (np. niewydolność nerek lub wątroby) nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Objętość dystrybucji saksagliptyny wynosi 205 L. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna w około 91% wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie jest zaburzane przez różne współistniejące schorzenia (np. niewydolność nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 L. Metabolizm Saksagliptyna: Biotransformacja saksagliptyny zachodzi przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny aktywny metabolit saksagliptyny, 5-OH-saksagliptyna, jest także wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4, wykazującym połowę siły działania saksagliptyny. Dapagliflozyna: Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do uzyskania dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie biorą udziału w obniżaniu stężenia glukozy. Powstawanie dapagliflozyny 3-O-glukuronidu odbywa się przy udziale UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Saksagliptyna: Średni okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosił odpowiednio 2,5 i 3,1 godziny, a średni czas t 1/2 hamowania receptora DPP-4 wynosił 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana przez nerki i wątrobę. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg 14 C-saksagliptyny, dawka wydalona z moczem to w 24% saksagliptyna, 36% jej aktywny metabolit i 75% całkowita radioaktywność. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (  230 ml/min) był większy niż szacowana średnia wartość filtracji kłębkowej (  120 ml/min), co może sugerować aktywne wydalanie przez nerki. Dapagliflozyna: Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Liniowość Saksagliptyna: C max i AUC dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu zwiększały się proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie stwierdzono istotnej kumulacji saksagliptyny ani jej głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania przy żadnej ze stosowanych dawek dobowych. Podczas 14-dniowego stosowania saksagliptyny raz na dobę, w dawkach od 2,5 mg do 400 mg, nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny ani jej głównego metabolitu od dawki, ani od czasu podawania. Dapagliflozyna: Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka pozostaje bez zmian po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek do 24 tygodni.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Saksagliptyna: Po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ESRD), sklasyfikowanych na podstawie klirensu kreatyniny, średnie wartości AUC saksagliptyny były odpowiednio 1,2-krotnie, 2,1-krotnie oraz 4,5-krotnie większe niż wartości AUC u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku 5-OH-saksagliptyny analogiczne wartości również były zwiększone. Stopień zaburzenia czynności nerek nie wpływał na wartości C max saksagliptyny ani jej głównego metabolitu. Dapagliflozyna: Średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny w stanie stacjonarnym (20 mg raz na dobę przez 7 dni) u ochotników z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (określoną na podstawie klirensu osoczowego ioheksolu) była o 32%, 60% i 87% większa niż w przypadku osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem było wysoce zależne od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u ochotników z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Nie jest znany wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny. Zaburzenia czynności wątroby Saksagliptyna: U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1-krotnie; 1,4-krotnie i 1,8-krotnie większa, a ekspozycja na BMS-510849 (metabolit saksagliptyny) była mniejsza odpowiednio o 22%, 7% i 33%, niż u osób zdrowych.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dapagliflozyna: U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi (klasa A i B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u ochotników z grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% od wartości obserwowanych w grupie kontrolnej osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku Saksagliptyna: U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) AUC dla saksagliptyny było o 60% większe w porównaniu z pacjentami młodszymi (18-40 lat). Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki saksagliptyny wyłącznie na podstawie wieku. Dapagliflozyna: Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u ochotników do 70 lat.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, można oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na działanie leku u pacjentów powyżej 70 lat. Płeć Saksagliptyna: U kobiet stwierdza się około 25% większą ekspozycję ogólnoustrojową na saksagliptynę [niż u mężczyzn]. Nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między mężczyznami a kobietami. Dapagliflozyna: Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn. Przynależność rasowa Saksagliptyna: Przynależność rasowa nie została określona jako statystycznie istotna zmienna towarzysząca wpływająca na klirens saksagliptyny i jej metabolitu. Dapagliflozyna: Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Saksagliptyna: Masa ciała wykazywała niewielki i klinicznie nieistotny wpływ na ekspozycję na saksagliptynę.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet stwierdzono około 25% większą ogólnoustrojową ekspozycję na saksagliptynę, przy czym różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Dapagliflozyna: Ekspozycja na dapagliflozynę zmniejsza się ze wzrostem masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest nieco mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie znaczące.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane uzyskane z badań nieklinicznych saksagliptyny lub dapagliflozyny nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, na podstawie wyników konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności lub rakotwórczości. U makaków jawajskich (ang. cynomolgus monkey ) saksagliptyna powodowała odwracalne uszkodzenia skóry (strupy, owrzodzenia i martwicę) na końcowych częściach ciała (ogon, palce, krocze i (lub) nos). Dawka przy której nie występują uszkodzenia (ang. No Effect Level, NOEL) jest dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, odpowiednio o 1-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja po dawce zalecanej u ludzi (ang. recommended human dose - RHD) 5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych u zwierząt zmian skórnych nie jest znane, jednakże zmian odpowiadających uszkodzeniom skóry obserwowanym u małp nie obserwowano w badaniach klinicznych saksagliptyny prowadzonych u ludzi.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U wszystkich badanych gatunków zaczynając od ekspozycji 7 razy większej niż po RHD, obserwowano zmiany w układzie immunologicznym w postaci niewielkiej, niepostępującej, limfoidalnej hyperplazji śledziony, węzłów chłonnych i szpiku kostnego, jednak nie powodowały one niekorzystnych następstw. U psów saksagliptyna miała działanie toksyczne na przewód pokarmowy, w tym występowały krwawe/śluzowe stolce i enteropatia po zastosowaniu dużych dawek, a dawka NOEL dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu jest odpowiednio 4-krotnie i 2-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi po podaniu RHD. Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Saksagliptyna wywiera wpływ na płodność samców i samic szczura po podaniu jej w wysokich dawkach, powodujących jawne objawy działania toksycznego. Saksagliptyna w żadnej badanej dawce nie miała działania teratogennego u szczurów ani królików.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dużych dawek u szczurów, saksagliptyna powodowała niewielkie, odwracalne opóźnienie uwapnienia (zaburzenie rozwojowe) miednicy płodów i zmniejszoną masę urodzeniową płodów (przy objawach toksycznych u matki), przy dawce NOEL 303-krotnie i 30-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD. U królików działanie saksagliptyny było ograniczone do niewielkich zmian szkieletu płodów obserwowanych po dawkach toksycznych dla matki (NOEL 158-krotnie i 224-krotnie większa niż ekspozycja odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu, po RHD). W badaniach oceniających wpływ na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, saksagliptyna powodowała zmniejszenie masy płodów przy dawkach toksycznych dla matki, przy NOEL 488-krotnie i 45-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi odpowiednio dla saksagliptyny i jej aktywnego metabolitu po RHD.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na masę ciała potomstwa był obserwowany do 92 i 120 dnia po urodzeniu, odpowiednio u samic i samców. Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi pod względem dojrzewania nerek) i podczas karmienia piersią wiąże się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych (z zależnymi od dawki przyrostami masy nerek oraz makroskopowym powiększeniem nerek) po zastosowaniu wszystkich dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej zastosowanej dawce była przynajmniej 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie uległy w pełni odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia. Szczury matki otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek (ekspozycje na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1 415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Dodatkowa toksyczność rozwojowa była ograniczona do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych i była obserwowana jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dzień (ekspozycja u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność matczyna była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższych badanych dawek i ograniczona do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia. Dawka nie powodująca dających się zaobserwować uszkodzeń (NOAEL) w odniesieniu do toksyczności rozwojowej związana jest z matczyną ekspozycją ogólnoustrojową, która jest w przybliżeniu 19-krotnością wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u królików, dapagliflozyna nie powodowała toksyczności matczynej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek; największa badana dawka odpowiadała ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej 1 191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycji do 1 441-krotności wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kroskarmelozy sól sodowa (E468) Laktoza Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka dentystyczna (Dental type silica) (E551) Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol (3350) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku Szelak Indygotyna (indigo carmine aluminium lake) (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PA/Alu/PVC-Alu. Opakowanie zawierające 14, 28 i 98 tabletek powlekanych w blistrze z oznaczeniem dni tygodnia. Opakowanie zawierające 30 tabletek powlekanych w blistrze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość	częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne		częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia	często		często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często		często
niedoczulica		często
bezsenność		niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia		często
obrzęk plamki żółtej		częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często		często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
utrata apetytu			często
nudności			często
ostre zapalenie trzustki	częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby	częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd	często		często
wysypka	często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona	częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy	częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstośćnieznana
pokrzywka	częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy	częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni			często
złamania kości		często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy			często
wzrost masy ciała			często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek	częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Badania
wzrost masy ciała		często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej		częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedawkowanie

Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.