Rezafungina

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Rezafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, który działa skutecznie w leczeniu poważnych zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida. Charakteryzuje się wygodnym schematem dawkowania oraz wysokim profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Poznaj najważniejsze informacje na temat jej zastosowania, bezpieczeństwa i możliwych działań niepożądanych.

Jak działa rezafungina?

Rezafungina należy do grupy echinokandyn, czyli leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnoustrojowego. Jest stosowana przede wszystkim w leczeniu inwazyjnej kandydozy u dorosłych. Działa poprzez hamowanie produkcji ważnego składnika ściany komórkowej grzybów, co prowadzi do ich szybkiego obumierania¹.

Dostępne postacie leku i dawki

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji – fiolka zawiera 200 mg rezafunginy (w postaci octanu)².

Rezafungina dostępna jest wyłącznie jako lek dożylnego podawania u dorosłych, nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi².

Wskazania do stosowania

Leczenie inwazyjnej kandydozy u dorosłych³.

Podstawowe zasady dawkowania

Najczęściej stosowany schemat dawkowania to dawka nasycająca 400 mg w pierwszym dniu, a następnie 200 mg co tydzień. Lek podaje się w powolnej infuzji dożylnej⁴.

Kiedy nie stosować rezafunginy?

Nadwrażliwość na rezafunginę lub inne echinokandyny⁵.
Nadwrażliwość na substancje pomocnicze zawarte w leku⁵.

Profil bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią nie zostało w pełni ocenione⁴.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby⁶.
Może powodować przemijające reakcje związane z infuzją oraz wzrost enzymów wątrobowych⁷.
Nie stwierdzono, aby lek istotnie wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn⁴.
Ryzyko fototoksyczności – zaleca się unikanie słońca podczas leczenia i do 7 dni po zakończeniu terapii⁸.

Przedawkowanie rezafunginy

W przypadku przedawkowania mogą być konieczne działania podtrzymujące i objawowe. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej toksyczności nawet przy podaniu dużych dawek. Rezafungina nie jest usuwana przez dializę⁹.

Najważniejsze interakcje

Bardzo mało prawdopodobne jest, aby rezafungina wpływała na działanie innych leków lub wymagała dostosowania ich dawek¹⁰¹¹.

Najczęstsze działania niepożądane

Hipokaliemia (obniżony poziom potasu)¹².
Gorączka¹².
Biegunka¹².
Przemijające reakcje związane z infuzją, takie jak zaczerwienienie, nudności, uczucie ciepła¹².

Mechanizm działania

Rezafungina blokuje produkcję 1,3-β-D-glukanu – kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów, co prowadzi do ich obumarcia¹.

Stosowanie w ciąży

Brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rezafunginy u kobiet w ciąży⁴.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rezafunginy u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia¹³.

Stosowanie u kierowców

Nie wykazano, aby rezafungina miała istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn⁴.

Rezafungina – porównanie substancji czynnych

Rezafungina, anidulafungina i kaspofungina to echinokandyny stosowane dożylnie w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i możliwością stosowania u dzieci. Charakterysty...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZZAYO 200 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg rezafunginy (w postaci octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub bladożółty krążek sprasowanego proszku lub proszek.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZZAYO jest wskazany w leczeniu inwazyjnej kandydozy u dorosłych. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania środków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem REZZAYO powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Pojedyncza dawka nasycająca wynosząca 400 mg w dniu 1., a następnie 200 mg w dniu 8., kontynuowane co tydzień. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi u danego pacjenta. Zasadniczo leczenie przeciwgrzybicze powinno być kontynuowane przez co najmniej 14 dni od ostatniego dodatniego wyniku posiewu. W badaniach klinicznych pacjentów leczono rezafunginą przez okres do 28 dni. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania rezafunginy przez okres przekraczający 4 tygodnie są ograniczone. W razie pominięcia zaplanowanej dawki (brak podania we wskazanym dniu), pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe.  Jeśli pominięta dawka zostanie podana w ciągu 3 dni od wskazanego dnia, kolejną tygodniową dawkę można przyjąć zgodnie z harmonogramem.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
 Jeśli pominięta dawka zostanie podana później niż 3 dni od wskazanego dnia, należy skorygować harmonogram podawania, aby zapewnić odstęp przynajmniej 4 dni przed kolejną dawką.  Jeśli podawanie wznowiono po przynajmniej 2 tygodniach od pominięcia dawki, dawkowanie należy rozpocząć ponownie od dawki nasycającej 400 mg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ten produkt leczniczy może być podawany niezależnie od terminów stosowania hemodializy (patrz punkt 5.2). Inne populacje Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego REZZAYO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tylko do podawania dożylnego. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej przez około 1 godzinę; czas podawania infuzji można wydłużyć do 180 minut, aby radzić sobie z wszelkimi rozwijającymi się objawami reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Skuteczność rezafunginy oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych rezafunginą obserwowano podwyższone wartości enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z poważnymi chorobami podstawowymi, którzy otrzymywali jednocześnie z rezafunginą wiele innych leków, wystąpiły klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z rezafunginą. Pacjentów, u których wystąpi podwyższona aktywność enzymów wątrobowych w trakcie leczenia rezafunginą, należy monitorować i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści wynikające z kontynuowania leczenia rezafunginą. Reakcje związane z infuzją Podczas stosowania rezafunginy występowały przemijające reakcje związane z infuzją objawiające się zaczerwienieniem, uczuciem ciepła, nudnościami i uciskiem w klatce piersiowej.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych reakcje związane z infuzją ustępowały w ciągu kilku minut, niekiedy bez przerywania czy wstrzymywania infuzji. Pacjenci powinni być monitorowani podczas infuzji. Jeśli przerwano infuzję z powodu wystąpienia reakcji niepożądanej, po ustąpieniu objawów można rozważyć wznowienie infuzji z mniejszą prędkością. Fototoksyczność Rezafungina może zwiększać ryzyko fototoksyczności. Należy zalecić pacjentom unikanie narażenia na słońce i na inne źródła promieniowania UV bez odpowiedniej ochrony podczas leczenia i przez 7 dni po podaniu ostatniej dawki rezafunginy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach klinicznych oceniano potencjał interakcji międzylekowych pomiędzy rezafunginą a licznymi wzorcowymi substratami enzymów cytochromu P450 i (lub) białek transportowych. Uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki produktów leczniczych będących substratami enzymów CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6 oraz białek transportowych P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 w razie podawania jednocześnie z rezafunginą. Oceniano także, w warunkach klinicznych, potencjał interakcji międzylekowych pomiędzy rezafunginą a wieloma innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi. Uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki takrolimusu, cyklosporyny, ibrutynibu, mykofenolanu mofetylu lub wenetoklaksu w razie podawania jednocześnie z rezafunginą.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Rezafungina w warunkach in vitro jest metabolicznie stabilna i nie stwierdzono, aby była substratem białek transportowych BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT1N ani OCTN2. W związku z tym uważa się, że bardzo mało prawdopodobna jest potrzeba modyfikacji dawki rezafunginy w razie podawania jednocześnie z innymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania rezafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję ani rozwój płodu (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że rezafungina przenika przez barierę łożyskową. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania rezafunginy u kobiet w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących stosowania rezafunginy u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy rezafungina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Obserwowano przenikanie rezafunginy do mleka u szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać się od podawania rezafunginy, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu rezafunginy na płodność u ludzi. Rezafungina nie miała wpływu na płodność samic szczura ani na zdolności rozrodcze samców szczura, pomimo odwracalnego wpływu na jądra u samców szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy REZZAYO nie wpływa lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Biorąc pod uwagę doświadczenie z badań klinicznych, działania niepożądane najczęściej zgłaszane w przypadku stosowania rezafunginy obejmowały hipokaliemię, gorączkę i biegunkę (działania niepożądane występujące bardzo często). Przy stosowaniu rezafunginy występowały przemijające reakcje związane z infuzją objawiające się zaczerwienieniem, uczuciem ciepła, nudnościami i uciskiem w klatce piersiowej (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniższa tabela obejmuje działania niepożądane zgłoszone u 151 pacjentów otrzymujących rezafunginę w dawce 400/200 mg, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i opisane preferowanymi terminami MedDRA; częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Tabela działań niepożądanych

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Częstośćnieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Hipomagnezemia, hipofosfatemia Hiperfosfatemia, hiponatremia
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Świszczący oddech

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka ijelit Biegunka Wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej,zaparcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rumień, wysypka Fototoksyczność Pokrzywka
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Drżenie mięśni
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Gorączka
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężeniebilirubiny we krwi Zwiększona liczba eozynofili
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcje związane z infuzją

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe w celu podtrzymania homeostazy i czynności życiowych. W badaniu klinicznym fazy I podawano dawki pojedyncze wynoszące 600 mg i 1400 mg bez zgłoszonych przypadków toksyczności ograniczającej dawkę. W badaniu klinicznym fazy II podawano rezafunginę w dawce 400 mg raz na tydzień przez okres do 4 tygodni bez zgłoszonych przypadków toksyczności ograniczającej dawkę. Rezafungina wiąże się w wysokim stopniu z białkami i nie oczekuje się, aby możliwe było jej usunięcie drogą dializy (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC: J02AX08 Mechanizm działania Rezafungina selektywnie hamuje syntazę 1,3-β-D-glukanu. Powoduje to zahamowanie wytwarzania 1,3-β-D-glukanu, niezbędnego składnika ściany komórkowej grzybów, który nie występuje w komórkach ssaków. Zahamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu powoduje szybkie i zależne od stężenia działanie grzybobójcze wobec gatunków Candida ( Candida spp.). Aktywność in vitro Wartości MIC 90 dla rezafunginy (uzyskane przy użyciu zmodyfikowanej metodologii EUCAST) wynoszą zasadniczo ≤ 0,016 mg/l w zakresie gatunków Candida innych niż parapsilosis (MIC 90 dla Candida parapsilosis wynosi =2 mg/l). W przypadku badania względem zbioru klinicznych izolatów Candida spp. wzbogacanych o szczepy oporne na echinokandyny i (lub) azole aktywność rezafunginy była podobna do aktywności anidulafunginy.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny, w tym na rezafunginę, wynika z mutacji w genach FKS kodujących podjednostkę katalityczną syntazy glukanu ( FKS1 u większości gatunków Candida spp.; FKS1 i FKS2 u C. glabrata ). Kryteria interpretacji testów wrażliwości Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla testów wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ) dla rezafunginy i znajdują się tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x lsx Do badania wrażliwości gatunków Candida na rezafunginę, jak również w celu uzyskania odpowiednich interpretacyjnych wartości granicznych, zastosowano zmodyfikowaną technikę opartą o standardową metodologię określoną przez EUCAST.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Kandydemia i inwazyjna kandydoza u dorosłych pacjentów Skuteczność rezafunginy w leczeniu pacjentów z kandydemią i (lub) inwazyjną kandydozą (C/IC) oceniano w pojedynczym badaniu fazy III. Było to wieloośrodkowe, randomizowane, prospektywne badanie III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z septycznym zapaleniem endoprotezy stawu, zapaleniem kości i szpiku, zapaleniem wsierdzia lub mięśnia sercowego, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem wnętrza gałki ocznej, zapaleniem naczyniówki i siatkówki lub jakimkolwiek zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego, przewlekłą rozsianą kandydozą lub kandydozą dróg moczowych spowodowaną niedrożnością lub zabiegiem chirurgicznym. Uczestnicy zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 400 mg rezafunginy jako dawki nasycającej w Dniu 1., następnie 200 mg w Dniu 8., a następnie raz na tydzień przez łącznie 2 do 4 tygodni lub do grupy, która otrzymała pojedynczą dożylną dawkę nasycającą kaspofunginy wynoszącą 70 mg w Dniu 1., a następnie 50 mg kaspofunginy podawanej dożylnie raz na dobę przez łączny okres leczenia od 14 do 28 dni.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie leczenia rezafunginą i kaspofunginą, odpowiednio, 70,0 % oraz 68,7 % pacjentów miało końcowe rozpoznanie jedynie kandydemii. Większość z nich, tj. odpowiednio 84,0 % i 81,8 % uczestników otrzymujących rezafunginę i kaspofunginę, uzyskała wynik < 20 w zmodyfikowanej skali APACHE II. W grupie leczenia rezafunginą i kaspofunginą, odpowiednio 88,0 % oraz 93,9 % pacjentów miało wyjściową bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥ 500/mm 3 . Głównym kryterium oceny skuteczności była ogólna odpowiedź [potwierdzona przez komisję weryfikacji danych (DRC)] w Dniu 14. Ogólna odpowiedź została określona na podstawie odpowiedzi klinicznej, odpowiedzi mykologicznej i odpowiedzi radiologicznej (u kwalifikujących się uczestników z IC). Wynik non-inferiority miał być stwierdzony, jeśli dolna granica 95 % przedziału ufności (CI) dla różnicy wskaźników wyleczenia w Dniu 14. (rezafungina-kaspofungina) wynosiła > -20 %.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały zgon z dowolnej przyczyny (ACM, ang. all-cause mortality ) do Dnia 30. oraz globalną odpowiedź do Dnia 5. Wyniki dotyczące tych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 2; wyniki pochodzą z analizy dotyczącej populacji mITT, zdefiniowanej jako wszyscy uczestnicy z udokumentowanym zakażeniem Candida w oparciu o wykonaną przez laboratorium centralne ocenę posiewu krwi lub posiewu z typowo jałowego miejsca uzyskane w ciągu 4 dni (96 godzin) przed randomizacją, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego. Tabela 2. Podsumowanie wyników z fazy III badania ReSTORE (analiza populacji mITT)

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rezafungina (R)(N = 93)n (%) Kaspofungina (C)(N = 94)n (%) Różnica(R-C)(95 % CI) [1]
Ogólna odpowiedź (wyleczenie) [1]
Dzień 5. 52 (55,9) 49 (52,1) 3,8 (-10,5; 17,9)
Dzień 14 55 (59,1) 57 (60,6) -1,1 (-14,9; 12,7)
ACM (zgon) do Dnia 30 [2, 3] 20 (23,7) 20 (21,3) 2,4 (-9,7; 14,4)

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
[1] Dwustronne 95 % przedziały ufności (ang. confidence intervals , CI) dla zaobserwowanych różnic we wskaźnikach wyleczenia (rezafungina minus kaspofungina) wyliczono z korektą względem dwóch warstw randomizacji [rozpoznanie (tylko kandydemia; inwazyjna kandydoza) oraz ocena w skali APACHE II (ocena APACHE II ≥ 20 LUB ANC < 500 komórek/mm 3 ; ocena APACHE II < 20 ORAZ ANC ≥ 500 komórek/mm 3 )] przy użyciu metodologii Miettinena i Nurminena. Wagi Cochrana-Mantela-Haenszela zostały użyte jako wagi do warstw randomizacji. [2] Dwustronne 95 % przedziały ufności (CI) dla zaobserwowanych różnic we wskaźnikach zgonów (grupa rezafunginy minus grupa kaspofunginy) wyliczono przy użyciu nieskorygowanej metodologii Miettinena i Nurminena. [3] Uczestnicy, którzy zmarli do Dnia 30. włącznie lub o nieznanym statusie przeżycia.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZZAYO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu inwazyjnej kandydozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka farmakokinetyki Farmakokinetyka rezafunginy została scharakteryzowana u zdrowych ochotników, w szczególnych grupach pacjentów oraz u pacjentów. Rezafungina ma długi okres półtrwania, umożliwiający podawanie raz na tydzień. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszej dawki nasycającej (dwukrotność cotygodniowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Rezafungina ulega szybkiej dystrybucji, z objętością dystrybucji równą w przybliżeniu zawartości wody w organizmie (~ 40 l). Rezafungina u ludzi wiąże się z białkami w dużym stopniu (> 97 %). Metabolizm W warunkach in vitro rezafungina jest stabilna u różnych gatunków zwierząt po inkubacji z mikrosomami wątrobowymi i jelitowymi oraz z hepatocytami. W badaniu klinicznym obejmującym podanie jednej dawki, zdrowym ochotnikom podawano znakowaną radioaktywnie ( 14 C) rezafunginę (około 400 mg/200 µCi radioaktywności).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główną krążącą cząstką była macierzysta rezafungina; AUC rezafunginy w osoczu stanowiło ok. 77 % całkowitego AUC węgla radioaktywnego, przy czym poszczególne metabolity odpowiadały za mniej niż 10 % każdy. Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek rezafunginy (infuzja dożylna przez 1 godzinę; 50, 100, 200 i 400 mg) całkowity klirens rezafunginy był mały (około 0,2 l/h) dla wszystkich poziomów dawki, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 127 do 146 godzin. Odsetek dawki wydalany z moczem w postaci niezmienionej rezafunginy był mniejszy niż 1 % dla wszystkich poziomów dawki, co wskazuje na mały udział klirensu nerkowego na eliminację rezafunginy. W badaniu klinicznym obejmującym podanie jednej dawki, zdrowym ochotnikom podawano znakowaną radioaktywnie ( 14 C) rezafunginę (około 400 mg/200 µCi radioaktywności). Szacowany średni całkowity odzysk radioaktywności wynosił 88,3 % w dniu 60., w oparciu o interpolowane dane (z ponownych wizyt w ośrodku badawczym w dniu 29. i dniu 60).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 74 % radioaktywnej dawki odzyskano z kału (głównie w postaci niezmienionej rezafunginy), a 26 % z moczu (głównie w postaci metabolitów), co wskazujące, że główną drogą eliminacji rezafunginy w postaci niezmienionej jest wydalanie z kałem. Liniowość Po infuzji dożylnej pojedynczej dawki farmakokinetyka rezafunginy jest liniowa w zakresie dawek od 50 do 1400 mg. Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (T max ) zaobserwowano na koniec infuzji, zgodnie z oczekiwaniami, dla wszystkich dawek, a wartość AUC wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę rezafunginy oceniano u uczestników z umiarkowanymi (klasa B Childa-Pugha, n=8) i ciężkimi (klasa C Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby. Średnia ekspozycja na rezafunginę była zmniejszona o około 30 % u uczestników z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z dobranymi odpowiednio uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka rezafunginy była podobna u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a ekspozycja na rezafunginę nie zmieniła się wraz z rosnącym stopniem upośledzenia czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rezafunginy. Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że klirens kreatyniny nie jest istotną współzmienną PK rezafunginy. Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że wiek nie jest istotną współzmienną PK rezafunginy. Masa ciała Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że pole powierzchni ciała było istotną współzmienną PK rezafunginy.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Symulacja ekspozycji u klinicznie otyłych pacjentów (wskaźnik masy ciała, BMI ≥ 30) wykazała, że ekspozycja była u nich zmniejszona, ale zmniejszenie to nie zostało uznane za istotne klinicznie. Płeć / pochodzenie etniczne Populacyjna analiza PK, obejmująca dane z badań fazy I, fazy II i fazy III wykazała, że płeć i pochodzenie etniczne nie były istotnymi współzmiennymi PK rezafunginy.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rezafungina wywołuje ostrą odpowiedź z uwolnieniem histaminy u szczurów, ale nie u małp. Rezafungina dała ujemne wyniki w badaniach genotoksyczności in vitro przeprowadzonych na komórkach bakterii i ssaków oraz w teście mikrojądrowym u szczurów. W trakcie badań szkodliwego wpływu na rozrodczość, rezafungina nie wpływała na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczura po dożylnym podaniu (krótki wlew) raz na 3 dni w dawkach do maksymalnie 45 mg/kg mc. (6-krotność klinicznej ekspozycji, na podstawie AUC określonego w oddzielnym badaniu na szczurach). Podczas badania płodności u samców, zaobserwowano zmniejszoną ruchliwość plemników po dawce ≥ 30 mg/kg mc., a większość samców wykazywała łagodną/umiarkowaną hipospermię po dawce 45 mg/kg mc. i nie wykrywano u nich ruchliwości plemników. Przy podawaniu rezafunginy w dawce ≥ 30 mg/kg mc.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
stwierdzono zwiększoną częstość występowania plemników o nieprawidłowej morfologii, jak również łagodne lub umiarkowane zwyrodnienie kanalików nasiennych. W trwającym 3 miesiące badaniu toksyczności u szczurów, rezafunginę podawano dożylnie (krótki wlew) raz na 3 dni. U samców otrzymujących dawkę 45 mg/kg mc. pod koniec trzymiesięcznego okresu badania zaobserwowano minimalne zwyrodnienie /zanik kanalików w jądrach oraz pozostałości komórek w najądrzach. Częstość występowania tego zjawiska zmniejszyła się do końca 4-tygodniowego okresu powrotu do stanu wyjściowego. Natomiast nie stwierdzono u szczurów wpływu na jądra, najądrza ani na spermatogenezę dla dawki wynoszącej 45 mg/kg mc. (około 4,7-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC), podawanej dożylnie (krótki wlew) raz na tydzień przez 6 miesięcy lub po 6-miesięcznym okresie rekonwalescencji.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stężenie, tempo produkcji, morfologia oraz ruchliwość plemników nie zmieniały się u dorosłych małp, otrzymujących dawkę rezafunginy wynoszącą maksymalnie 30 mg/kg mc. raz na tydzień (około 6-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC) przez 11 lub 22 tygodnie lub po 52-tygodniowym okresie rekonwalescencji. Nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po dożylnym podawaniu rezafunginy ciężarnym samicom szczurów i królików dawki ≥ 3,0-krotności oczekiwanej ekspozycji w osoczu (wartości AUC) w stanie stacjonarnym u ludzi. W badaniu rozwoju przed i po porodzie u szczurów, w którym podawano rezafunginę dożylnie w dawkach do 45 mg/kg mc. nie stwierdzono niepożądanego wpływu na wzrost, dojrzewanie, parametry neurobehawioralne czy rozrodczość potomstwa. Rezafunginę można było oznaczyć w małych stężeniach w osoczu płodów samic, którym podawano produkt leczniczy (ze stężeniami w osoczu płodowym wynoszącymi 2,0-3,6 % wartości stwierdzanych w osoczu matek) i przenikała ona do mleka matek (ze stężeniami w mleku wynoszącym 22-26 % stężenia w osoczu matek).
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Odwracalne drżenia zamiarowe (definiowane jako drżenie, które jest bardziej wyraźne po rozpoczęciu ruchu) obserwowano w jednym badaniu u małp, trwającym 3 miesiące, w którym rezafunginę podawano raz na trzy dni; występowało częściej po dawce ≥ 30 mg/kg mc. W tym badaniu w przypadku drżenia zamiarowego za najwyższy poziom dawki, po której nie obserwuje się działania (ang. no observed effect level , NOEL) uznaje się 10 mg/kg mc. (około 2,5-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC). Drżeń zamiarowych nie obserwowano w innym badaniu u małp trwającym 6 miesięcy, w którym rezafunginę podawano zwierzętom dożylnie raz na tydzień w dawkach do 30 mg/kg mc. (około 5,8-krotność dawki klinicznej na podstawie porównań AUC) ani w żadnych badaniach na szczurach.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Histydyna Polisorbat 80 Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Stabilność roztworu po rekonstytucji w fiolce oraz rozcieńczonego roztworu do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu, po rekonstytucji wodą do wstrzykiwań, przez okres do 24 godzin w temperaturze 25 °C i w temperaturze od 2 do 8 °C. Wykazano stabilność rozcieńczonego roztworu do infuzji (bezpośrednio po rekonstytucji) przez 48 godzin w temperaturze 25 °C i w temperaturze od 2 do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór po rekonstytucji i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik; okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C od pierwszego otwarcia fiolki, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywają się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklana fiolka z korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem z plastikowym wieczkiem typu flip-off. Wielkość opakowania: 1 fiolka.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy REZZAYO powinien być podawany jako pojedynczy lek w infuzji dożylnej, po rozcieńczeniu w 0,9 % (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań, 0,45 % (4,5 mg/ml) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworze glukozy. INSTRUKCJA STOSOWANIA U DOROSŁYCH PACJENTÓW Produkt leczniczy REZZAYO przed podaniem musi być poddany rekonstytucji i rozcieńczony. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór po rekonstytucji i rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik; okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C od pierwszego otwarcia fiolki, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywają się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Zachowując zasady aseptyki rekonstytuować każdą fiolkę, używając 9,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie w fiolce po rekonstytucji wyniesie 20 mg/ml. Do rekonstytucji zawartości fiolki nie używać sterylnego 0,9 % (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używać tylko wody do wstrzykiwań. Nie wstrząsać ani nie mieszać energicznie, aby ograniczyć tworzenie się piany. Proszek w kolorze białym do bladożółtego rozpuści się całkowicie. Mieszać zwartość, wirując delikatnie fiolką przez maksymalnie 5 minut, aż zrekonstytuowany roztwór będzie przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego. Roztwór po rekonstytucji należy obejrzeć pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. W razie stwierdzenia nieprawidłowości nie należy używać danej fiolki. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. W związku z tym niewykorzystany zrekonstytuowany roztwór należy natychmiast usunąć.
CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
W celu podania dawki nasycającej 400 mg należy powtórzyć etap rekonstytucji dla kolejnej fiolki produktu leczniczego REZZAYO (patrz tabela dawkowania). Całkowita objętość infuzji powinna wynosić 250 ml, dlatego należy odpowiednio dostosować objętość worka (lub butelki) do infuzji dożylnej, zgodnie z tabelą dawkowania. Zachowując zasady aseptyki przenieść 10 ml rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki do worka (lub butelki) do infuzji zawierającego albo 0,9 % (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, albo 0,45 % (4,5 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztwór glukozy. Łączna objętość rekonstytuowanego roztworu, jaką należy dodać do worka lub butelki do infuzji podano w tabeli dawkowania. Wymieszać roztwór, odwracając delikatnie worek (lub butelkę) do infuzji. Unikać energicznego mieszania. Jeśli po rozcieńczeniu roztwór zawiera cząstki stałe lub zmienił barwę, należy go usunąć. TABELA DAWKOWANIA – PRZYGOTOWANIE ROZTWORU DO INFUZJI U DOROSŁYCH

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka (mg) Liczbafiolek Objętość, jaką należy usunąć z worka/butelki do infuzji o pojemności 250 ml (ml) Objętość wody do wstrzykiwań, jaką należy dodać do każdej fiolki Całkowita objętość rekonstytuowane go roztworu, jaką należy dodać do worka/butelki do infuzji (ml) Całkowi ta objętość infuzji (ml) Końcowe stężenie roztworu do infuzji (mg/ml)
400 2 20 9,5 20* 250 1,6
200 1 10 9,5 10 250 0,8

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
* 10 ml z każdej fiolki, łącznie 20 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ECALTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po rekonstytucji zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: produkt ECALTA zawiera 119 mg fruktozy w każdej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 3,5 do 5,5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem ECALTA powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. Dorośli pacjenci (dawkowanie i czas trwania leczenia) W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych, nie jest konieczne. Produkt ECALTA może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) (dawkowanie i czas trwania leczenia) W 1. dniu należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc. (nieprzekraczającą 200 mg), a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (nieprzekraczającą 100 mg). Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej pacjenta.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie przeciwgrzybicze należy na ogół kontynuować przez co najmniej 14 dni od ostatniego wykonanego posiewu, który dał wynik dodatni. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ECALTA nie zostały określone u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia) (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Produkt ECALTA należy przed podaniem rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml w celu uzyskania końcowego roztworu do infuzji. U pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym objętość roztworu do infuzji potrzebna do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała dziecka. Instrukcja rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Zaleca się podawanie produktu ECALTA we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu ECALTA nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu ECALTA u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu ECALTA oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ECALTA u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia). Przy leczeniu noworodków pod uwagę należy wziąć zakres rozprzestrzeniania się kandydozy rozsianej w organizmie, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN); na podstawie nieklinicznych modeli zakażeń wykazano, że aby uzyskać odpowiednią penetrację leku do OUN, potrzebne są większe dawki anidulafunginy (patrz punkt 5.3), co w konsekwencji zwiększa podawane dawki polisorbatu 80, tj. substancji pomocniczej niniejszego produktu leczniczego.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jak podano w piśmiennictwie, stosowanie dużych dawek polisorbatu może wiązać się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością u noworodków. Brak jest danych klinicznych, które potwierdzałyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania większych dawek anidulafunginy niż zalecane w punkcie 4.2. Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste. Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8). W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość fruktozy Produkt ECALTA zawiera fruktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI, ang. hereditary fructose intolerance ) nie mogą przyjmować tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat) HFI może nie być jeszcze rozpoznana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i nie powinny być stosowane w tej populacji pacjentów, chyba że zachodzi ku temu konieczność kliniczna i nie ma dostępnych innych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego, w przypadku każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski w kierunku objawów HFI. Zawartość sodu Produkt ECALTA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę. Pacjentów na diecie ubogosodowej należy poinformować, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt ECALTA może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, który zostanie podany pacjentowi.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo . Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Ecalta nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu ECALTA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji, zgłaszane podczas badań klinicznych, które obejmowały: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia), wymieniono w tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do<1/10) Niezbyt często (≥1/1000do<1/100) Rzadko (≥1/10 000do<1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologi cznego Wstrząs anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Hipokaliemia Hiperglike- mia
Zaburzeniaukładu nerwowego Drgawki, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnie-nie tętnicze,Nadciśnie- nie tętnicze Nagłe zaczerwienie-nie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersioweji śródpiersia Skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądkai jelit Biegunka, nudności Wymioty Bólew nadbrzu- szu

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do<1/10) Niezbyt często (≥1/1000do<1/100) Rzadko (≥1/10 000do<1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Zwiększo- na aktywność amino- transferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, amino- transferazy asparaginia-nowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza Zwiększona aktywność gamma- glutamylo- transferazy
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka, świąd Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększo- ne stężenie kreatyninywe krwi
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bólw miejscu infuzji

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
* Patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania anidulafunginy oceniano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC (patrz punkt 5.1). Określone działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych, w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), występowały w tej grupie dzieci i młodzieży częściej (7–10%) niż u pacjentów dorosłych (2%). Mimo, iż mogło być to przypadkowe lub spowodowane różnicami w nasileniu choroby podstawowej, nie można wykluczyć, że działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych występują u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, pojedyncza dawka 400 mg anidulafunginy została przez nieuwagę podana jako dawka nasycająca. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (  3 x górna granica normy). Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży jeden pacjent otrzymał dwie dawki anidulafunginy, które stanowiły 143% oczekiwanej dawki. Nie zgłoszono żadnych klinicznych działań niepożądanych. Produkt ECALTA nie jest usuwany przez dializę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans . Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D- glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus . Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida . Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Stężenia graniczne zgodnie z EUCAST
Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans 0,03 0,03
Candida glabrata 0,06 0,06
Candida tropicalis 0,06 0,06
Candida krusei 0,06 0,06
Candida parapsilosis 4 4
Inne Candida spp. 1 Brak wystarczających danych
1Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida , co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia oraz inne formy inwazyjnych kandydoz Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym badaniu fazy 3, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, wielonarodowym obejmującym pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida .
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku, lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, oraz pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei . Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę), następnie stratyfikowani według skali APACHE II (≤20 i >20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, włączono do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (ang. Modified Intention To Treat, MITT). W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano do flukonazolu zgodnie z ustalonym wcześniej schematem (warunek nie gorszej skuteczności, a w razie jego spełnienia – warunek większej skuteczności leku badanego). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni. Dwustu pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku 16-91 lat, którym przydzielono losowo schemat leczenia, otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były C. albicans (63,8% przyjmujących anidulafunginę, 59,3% przyjmujących flukonazol), następnie C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) przy odpowiednio 20, 13 i 15 izolatach ostatnich 3 gatunków w grupie przyjmującej anidulafunginę. U większości pacjentów wynik w skali Apache II wynosił ≤ 20, u bardzo niewielu pacjentów występowała neutropenia. Ogólne dane dotyczące skuteczności oraz dane dotyczące skuteczności w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
Anidulafungina Flukonazol Różnica pomiędzy grupami a(95% CI)
Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)
Tylko kandydemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)
Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowychb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) -
Zakażony płyn otrzewnowy/ropieńwewnątrzbrzusznyc 6/8 5/8
Inne 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) -
Gatunki non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -
Wynik wg skali Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) -
Wynik wg skali Apache II  20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -
Pacjenci bez neutropenii (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count),  500 komórek /mm3) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) -
Pacjenci z neutropenią (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count), ≤ 500 komórek/mm3) 2/3 2/4 -
Inne punkty końcowe
Zakończenie leczenia 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e
2 tygodnie po zakończeniu leczenia 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e
6 tygodni po zakończeniu leczenia 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11.84 (-3,4, 27,0)e

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Rezultat uzyskany w wyniku różnicy: anidulafungina minus flukonazol b Z lub bez jednocześnie występującej kandydemii c Jama brzuszna d Dane dla pacjentów, u których na początku badania występował jeden patogen. e przedział ufności 98,3%, dostosowany post hoc do porównań wielokrotnych drugorzędowych punktów czasowych Dane dotyczące śmiertelności w grupach: otrzymującej anidulafunginę i flukonazol przedstawiono w tabeli 4 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Śmiertelność
Anidulafungina Flukonazol
Śmiertelność całkowita 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)
Śmiertelność podczas badania 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)
Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm 3 , liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania) i z potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 46 pacjentów. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (84,8%; 39/46). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (34,8%; 16/46), C.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 26/46 (56,5%), natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 24/46 (52,2%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po 6 tygodniach) wynosiła 21/46 (45,7%). Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 na początku badania) i z inwazyjną kandydozą oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, a następnie dawka dożylna 50 mg na dobę) (randomizacja 2:1).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 10 dniach leczenia w ramach badania. Do badania włączono ogółem 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę), z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę), C. parapsilosi s (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę), C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę) i C. ciferrii (2 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła - 27,3; 95% CI: - 80,9; 40,3); częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia w ogóle wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie przyjmującej anidulafunginę (populacja MITT) i 2/3 (66,7%) w grupie przyjmującej kaspofunginę. W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie wyselekcjonowano pacjentów z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT) i neutropenią.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną u 22 pacjentów jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 , natomiast u 13 pacjentów - przez zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania). Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (85,7%). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 18/35 (51,4%), a w momencie zakończenia leczenia w ogóle - 16/35 (45,7%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28. wynosiła 10/35 (28,6%). U 13 pacjentów, zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%). Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 4 badaniach otwartych można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 129 pacjentów. U dwudziestu jeden (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2–44). Do najczęstszych lokalizacji zakażenia należały: jama otrzewnej (54,3%; 70/129), drogi żółciowe (7,0%; 9/129), jama opłucnej (5,4%; 7/129) i nerki (3,1%; 4/129). Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) i C. krusei (5,4%; 7/129). Częstość pozytywnych całkowitych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) i w momencie całkowitego zakończenia leczenia oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie a i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z kandydozą tkanek głębokich - analiza zbiorcza Populacja MITT n/N (%) Pozytywna ogólna odpowiedź na leczenie w momencie EOIVT b Ogółem 102/129 (79,1) Zakażenie jamy otrzewnej 51/70 (72,9) Zakażenie dróg żółciowych 7/9 (77,8) Zakażenie jamy opłucnej 6/7 (85,7) Zakażenie nerek 3/4 (75,0) Pozytywna ogólna odpowiedź w momencie EOT b 94/129 (72,9) Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 40/129 (31,0) a Za pozytywną całkowitą odpowiedź na leczenie uznawano sukces zarówno kliniczny, jak i mikrobiologiczny b EOIVT (ang. End of Intravenous Treatment ) - zakończenie leczenia dożylnego; EOT (ang. End of All Treatment ) - całkowite zakończenie leczenia Dzieci i młodzież W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) i podawano im anidulafunginę w postaci dożylnej raz na dobę (w dawce nasycającej 3,0 mg/kg mc. w 1. dniu a następnie w dawce podtrzymującej 1,5 mg/kg mc./dobę) przez okres do 35 dni, po czym pacjenci mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol (w dawce 6‒12 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Pacjenci odbyli wizytę kontrolną po 2 i 6 tygodniach po całkowitym zakończeniu leczenia. Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida . Pacjentów tych oceniano pod kątem skuteczności stosowania leku w zmodyfikowanej populacji ITT (MITT). Ogółem u 61 pacjentów (92,2%) patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej izolowanymi patogenami były Candida albicans [u 25 (39,1%) pacjentów], Candida parapsilosis [u 17 (26,6%) pacjentów] i Candida tropicalis [u 9 (14,1%) pacjentów]. Ogólną pozytywną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako pozytywną odpowiedź zarówno kliniczną (wyleczenie lub poprawę), jak i mikrobiologiczną (eradykacja lub domniemana eradykacja). Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT
Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%)
Punkt czasowy Ogólna odpowiedź 1 miesiąc do < 2 lat(N = 16)n (n/N, %) 2 do < 5 lat(N = 18)n (n/N, %) 5 do < 18 lat(N = 30)n (n/N, %) Ogółem (N = 64)n (n/N, %)
EOIVT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 2 tygodnie pozakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 6 tygodni pozakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
95% CI = 95% przedział ufności z dokładnym rozkładem dwumianowym obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona; EOIVT = zakończenie leczenia dożylnego (ang. end of intravenous treatment ); EOT = całkowite zakończenie leczenia (ang. end of all treatment ); MITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat ); N = liczba pacjentów w populacji; n = liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka anidulafunginy została określona u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t 0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina przechodzi powolny rozpad chemiczny w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Półokres rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo , związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie ( 14 C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Śladową radioaktywność wykazano we krwi, moczu i kale 8 tygodni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie C max stanu nasycenia i stężenie C min może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve , pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg  h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów pediatrycznych z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś C max i AUC ss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów. Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC 0-24,ss i C min,ss ) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) były porównywalne do wartości uzyskanych u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania kancerogennego anidulafunginy. Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki. Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u zdrowych szczurów oraz osobników nowo narodzonych, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu osobników nowo narodzonych obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego (OUN), anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały, że aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN (patrz punkt 4.4). Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy niż u osobników dorosłych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fruktoza Mannitol Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce. Roztwór po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, po rekonstytucji roztwór może być wykorzystywany przez 24 godziny, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. Roztwór do infuzji (rozcieńczony) Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25ºC.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, roztwór do infuzji może być wykorzystywany przez 48 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 30 ml ze szkła typu 1 z elastomerową zatyczką (guma butylowa powleczona polimerem gazowym w miejscu kontaktu z produktem i substancja nawilżająca znajdującą się na powierzchni zatyczki w celu łatwiejszego jej przebicia lub guma bromobutylowa z substancją nawilżającą) i aluminiowym kapslem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt ECALTA może być rozpuszczony wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. Zgodność produktu ECALTA po rekonstytucji z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy do infuzji nie została ustalona. Roztworu do infuzji nie wolno zamrażać. Rekonstytucja Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty i nie powinien zawierać widocznych cząstek stałych. Jeśli po rozpuszczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczenie i infuzja Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo, czy nie zawierają cząstek stałych i czy nie zmieniły zabarwienia, o ile jest to możliwe ze względu na postać roztworu i rodzaj opakowania. W przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy wyrzucić. Dorośli pacjenci Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, aby uzyskać odpowiednie stężenie produktu ECALTA. W poniższej tabeli przedstawiono rozcieńczenie do stężenia 0,77 mg/ml dla końcowego roztworu do infuzji oraz instrukcje dotyczące infuzji dla każdej dawki. Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu ECALTA przed podaniem

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość koncentratu Objętość rozpuszczalnika do infuzjiA Całkowita objętość płynu do infuzjiB Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/minlub 84 ml/h 90 min
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/minlub 84 ml/h 180 min

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
A roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub roztwór 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/ml Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat objętość roztworu do infuzji wymagana do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta. Roztwór po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml, aby uzyskać końcowy roztwór do infuzji. Zalecane jest użycie programowalnej strzykawki lub pompy do infuzji. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2 i 4.4). 1.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Obliczyć dawkę dla pacjenta i poddać wymaganą(-ne) fiolkę(-ki) rekonstytucji zgodnie z instrukcją rekonstytucji, aby uzyskać stężenie wynoszące 3,33 mg/ml (patrz punkty 2 i 4.2). 2. Obliczyć wymaganą objętość (ml) anidulafunginy po rekonstytucji:  objętość anidulafunginy (ml) = dawka anidulafunginy (mg)  3,33 mg/ml 3. Obliczyć całkowitą objętość dozowanego roztworu (ml) wymaganą do uzyskania końcowego stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml:  całkowita objętość roztworu do podania (ml) = dawka anidulafunginy (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Obliczyć objętość rozcieńczalnika [5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzyknięć, USP (sól fizjologiczna)] wymaganą do przygotowania roztworu do podania:  objętość rozcieńczalnika (ml) = całkowita objętość roztworu do podania (ml) - objętość anidulafunginy (ml) 5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przenieść z zastosowaniem techniki aseptycznej wymagane objętości (ml) anidulafunginy i 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, USP (sól fizjologiczna) do strzykawki do infuzji lub worka infuzyjnego wymaganego do podania produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anidulafungin Synoptis, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po odtworzeniu zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 3,5 do 5,5.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem leczniczym Anidulafungin Synoptis powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Czas trwania leczenia Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie, nie jest konieczne. Produkt Anidulafungin Synoptis może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności anidulafunginy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednakże nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Produkt Anidulafungin Synoptis należy odtworzyć rozpuszczając w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml. Instrukcja odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór po odtworzeniu jest klarowny, bezbarwny do żółtego. Zaleca się podawanie produktu Anidulafungin Synoptis we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt odtworzono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją). Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu Anidulafungin Synoptis nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu Anidulafungin Synoptis u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu Anidulafungin Synoptis oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać u nich stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą. Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo. Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Anidulafungina nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Anidulafungin Synoptis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji zgłaszane podczas badań klinicznych, w tym: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg, z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) koagulopatia Często (≥1/100 do <1/10) wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego drgawki, ból głowy Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli, duszność Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, bóle w nadbrzuszu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w miejscu infuzji * Patrz punkt 4.4.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, podano przez nieuwagę pojedynczą dawkę 400 mg anidulafunginy jako dawkę nasycającą. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (≤3 x górna granica normy). Produkt Anidulafungin Synoptis nie jest usuwany przez dializę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus. Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych. Tabela 2.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,002 4 Inne Candida spp. Brak wystarczających danych Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida, co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę anidulafunginy określono u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina ulega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres połowicznego rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie (14C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie Cmax stanu nasycenia i stężenie Cmin może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve, pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg·h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów w wieku dziecięcym z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś Cmax i AUCss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długotokresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego anidulafunginy. Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki. Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u nie zakażonych szczurów dorosłych oraz noworodków, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu noworodków obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego, anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu. Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających. Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce. Roztwór po odtworzeniu Roztwór po odtworzeniu można przechowywać w temperaturze do 25ºC przez 24 godziny. Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po odtworzeniu przez 24 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej (typu I), z aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Produkt Anidulafungin Synoptis może być odtworzony wyłącznie przy użyciu wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Zgodność produktu Anidulafungin Synoptis po odtworzeniu z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji nie została ustalona.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Odtwarzanie Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Jeśli po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć. Roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego. Rozcieńczenie i infuzja Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, otrzymując roztwór anidulafunginy o stężeniu 0,77 mg/ml. W poniższej tabeli podano objętość roztworów dla poszczególnych dawek. Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu Anidulafungin Synoptis przed podaniem Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość koncentratu Objętość rozpuszczalnika do infuzji A Całkowita objętość płynu do infuzji B Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min A roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/ml. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Roztwór należy przed podaniem poddać ocenie wzrokowej na obecność cząstek stałych i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CANCIDAS 50 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy, co odpowiada 55,5 mg octanu kaspofunginy. Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolka zawiera biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych bez neutropenii.  Leczenie u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia preparatem CANCIDAS powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Po rozpuszczeniu preparatu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Preparatu CANCIDAS nie wolno mieszać lub podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. NIE WOLNO STOSOWAĆ ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS jest niestabilny w roztworach glukozy. Zalecenia dotyczące rozpuszczenia preparatu patrz punkt 6.6. Lek jest dostępny w fiolkach zawierających 70 mg lub 50 mg substancji czynnej. Inwazyjna kandydoza lub inwazyjna aspergiloza: W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30 %; jednak, zazwyczaj nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci, rasy lub w zaburzeniach czynności nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku łagodnej niewydolności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha) zalecane jest stosowanie preparatu CANCIDAS w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania octanu kaspofunginy u dzieci. Nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki preparatu CANCIDAS do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się preparat CANCIDAS równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na octan kaspofunginy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy ograniczyć do pacjentów, u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5). U niektórych zdrowych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20 i 75 %. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż przez 2 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują na to, że kaspofungina jest dobrze tolerowana podczas dłuższych okresów leczenia (112 pacjentów otrzymywało lek przez okres 15 do 60 dni; 14 pacjentów otrzymywało lek przez 61 do 162 dni).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że octan kaspofunginy nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że istnieją interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem osób zdrowych cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała wartość AUC kaspofunginy o około 35 %. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. CANCIDAS nie powodował zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Dlatego, ze względu na brak danych dotyczących równoczesnego stosowania cyklosporyny A i kaspofunginy u pacjentów, należy aktualnie ograniczyć jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny A. Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. CANCIDAS zmniejszał stężenie takrolimusa o 26 % w końcu przedziału jego dawkowania. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusa we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspfunginy o 60 % oraz zwiększenie jej stężenia w końcu przedziału dawkowania o 170 %, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Przy wielokrotnym podawaniu obu leków stężenia kaspofunginy w końcu przedziału dawkowania stopniowo zmniejszały się. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia w końcu przedziału dawkowania były jednak o 30 % mniejsze niż u pacjentów przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS z takimi lekami jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej preparatu CANCIDAS do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2). Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że farmakokinetyka preparatu CANCIDAS nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoteryczny B, mykofenolanu mofetylu, nelfinawiru lub takrolimusa. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu i mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem i mykofenolanem mofetylu. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS - adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia 4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS - adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwgrzybiczy działający ogólnie, kod ATC: J 02 AX 04 Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis . Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D- glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida . Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział. In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] i Aspergillus terreus [N = 50]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Candida ( Candida albicans [N = 996], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 145], Candida guilliermondii [N = 65], Candida kefyr [N = 59], Candida krusei [N = 130], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 192], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropialis [N = 246]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów opornych, lub które nabyły oporność na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) M38-A (dla gatunków z rodzaju Aspergillus ) oraz M27-A (dla gatunków z rodzaju Candida ). U niektórych pacjentów podczas leczenia zidentyfikowano zmutowane szczepy Candida ze zmniejszoną opornością na kaspofunginę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, nie określono standardowych technik badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, w tym inhibitory syntezy beta-(1,3)-D-glukanu. Nie należy oceniać spodziewanej skuteczności klinicznej na podstawie wartości MIC kaspofunginy, ponieważ nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC i skutecznością kliniczną. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności na kaspofunginę gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro . Podczas ograniczonego stosowania klinicznego nie obserwowano powstawania oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie wiadomo, jaka jest częstość występowania oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus. Inwazyjna kandydoza : Do badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77 %, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8 %, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73 % [80/109]) i amfoterycyny B (62 % [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6 % CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72 % [66/92]) i amfoterycyny B (63 % [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95,6 % CI od -4,5 do 24,5]). Dane pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50 %) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40 %) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B; nie można wyciągać wniosków dotyczących skuteczności leczenia z uwagi na zbyt małą liczbę pacjentów z neutropenią. Inwazyjna aspergiloza: Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) u 84 % pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – u 16 % pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały choroby zasadnicze (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]). Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41 % pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50 % przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36 % (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70 % (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania, w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47 % (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28 % (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5 % u zdrowych ochotników do 7,6 % u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92 % dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja i wydalanie Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75 % podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41 % w moczu i 34 % w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4 % dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne populacje U osób z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u osób w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta o masie ciała 80 kg jest o 23 % mniejsza niż pacjenta o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20 i 75 %. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku w ciężkiej niewydolności wątroby. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u ochotników z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowana (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowana (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (od 30 do 49 % dla AUC). Jednakże u pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych preparatu CANCIDAS 50 mg, łagodne do zaawansowanego upośledzenie czynności nerek nie miało znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38 %. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28 %) i C 24 godz. (o 32 %) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych. Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc., u szczurów i małp obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę , ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać ani nie podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Badania trwałości wykazały, że produkt może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (od 2°C do 8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); 4,5 mg/ml (0,45 %) lub 2,25 mg/ml (0,225 %) lub roztworu Ringera z mleczanami.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nieotwarte fiolki: przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Wykazano, że chemiczna i fizyczna trwałość roztworu zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (od 2°C do 8°C). CANCIDAS nie zawiera środków konserwujących. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolki ze szkła typu I z dołączonym jałowym łącznikiem stanowiącym zamknięcie, wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Opakowanie zawiera 1 fiolkę z 1 łącznikiem. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Rozpuszczenie preparatu CANCIDAS NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ ANI NIE PODAWAĆ W TYM SAMYM WLEWIE Z INNYMI LEKAMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie dobowej infuzji 50 mg (z fiolki z łącznikiem) 1. Nieotwartą fiolkę zamkniętą łącznikiem doprowadzić do temperatury pokojowej 2. Zdjąć plastikową zakrywkę osłaniającą łącznik i połączyć fiolkę z końcówką worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z mleczanami. Jeśli jest to wskazane, dawkę 50 mg można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Igła łącznika służącego do przeniesienia zawartości fiolki do worka infuzyjnego znajduje się w plastikowej osłonce. Jednocześnie z wprowadzeniem igły do worka ciśnienie wsteczne powoduje przekłucie korka w fiolce drugim końcem igły, pozwalając na swobodny przepływ płynu pomiędzy fiolką z lekiem a workiem infuzyjnym. 3. Produkt ulega wymieszaniu w wyniku ściskania worka infuzyjnego tak, aby płyn w nim zawarty wpływał do fiolki i rozpuszczał jej zawartość, a następnie rozpuszczony preparat wypływał z powrotem do worka infuzyjnego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po przeniesieniu całej ilości preparatu z fiolki, fiolkę zakończoną łącznikiem należy odłączyć od worka infuzyjnego. Roztwór do infuzji musi być zastosowany w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C bądź w ciągu 48 godzin jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CANCIDAS 70 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 70 mg kaspofunginy, co odpowiada 77,7 mg octanu kaspofunginy. Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolka zawiera biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych bez neutropenii.  Leczenie u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia preparatem CANCIDAS powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu preparatu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Preparatu CANCIDAS nie wolno mieszać lub podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. Do rozcieńczania preparatu CANCIDAS NIE WOLNO STOSOWAĆ ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS jest niestabilny w roztworach glukozy. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania preparatu patrz punkt 6.6. Lek jest dostępny w fiolkach zawierających 70 mg lub 50 mg substancji czynnej. Inwazyjna kandydoza lub inwazyjna aspergiloza: W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30 %; jednak, zazwyczaj nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci, rasy lub w zaburzeniach czynności nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku łagodnej niewydolności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha) zalecane jest stosowanie preparatu CANCIDAS w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania octanu kaspofunginy u dzieci. Nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki preparatu CANCIDAS do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się preparat CANCIDAS równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na octan kaspofunginy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy ograniczyć do pacjentów, u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5). U niektórych zdrowych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20 i 75 %. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż przez 2 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują na to, że kaspofungina jest dobrze tolerowana podczas dłuższych okresów leczenia (112 pacjentów otrzymywało lek przez okres 15 do 60 dni; 14 pacjentów otrzymywało lek przez 61 do 162 dni).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że octan kaspofunginy nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że istnieją interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem osób zdrowych cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała wartość AUC kaspofunginy o około 35 %. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. CANCIDAS nie powodował zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Dlatego, ze względu na brak danych dotyczących równoczesnego stosowania cyklosporyny A i kaspofunginy, należy aktualnie ograniczyć jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny A. Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. CANCIDAS zmniejszał stężenie takrolimusa o 26 % w końcu przedziału jego dawkowania. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusa we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspfunginy o 60 % oraz zwiększenie jej stężenia w końcu przedziału dawkowania o 170 %, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Przy wielokrotnym podawaniu obu leków stężenia kaspofunginy w końcu przedziału dawkowania stopniowo zmniejszały się. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia w końcu przedziału dawkowania były jednak o 30 % mniejsze niż u pacjentów przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS z takimi lekami jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej preparatu CANCIDAS do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2). Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że farmakokinetyka preparatu CANCIDAS nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoteryczny B, mykofenolanu mofetylu, nelfinawiru lub takrolimusa. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu i mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem i mykofenolanem mofetylu. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały poważne, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS - adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia 4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały poważne, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS - adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwgrzybiczy działający ogólnie, kod ATC: J 02 AX 04 Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis . Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D- glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida . Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział. In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] i Aspergillus terreus [N = 50]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Candida ( Candida albicans [N = 996], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 145], Candida guilliermondii [N = 65], Candida kefyr [N = 59], Candida krusei [N = 130], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 192], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropialis [N = 246]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów opornych, lub które nabyły oporność na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) M38-A (dla gatunków z rodzaju Aspergillus ) oraz M27-A (dla gatunków z rodzaju Candida ). U niektórych pacjentów podczas leczenia zidentyfikowano zmutowane szczepy Candida ze zmniejszoną opornością na kaspofunginę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, nie określono standardowych technik badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, w tym inhibitory syntezy beta-(1,3)-D-glukanu. Nie należy oceniać spodziewanej skuteczności klinicznej na podstawie wartości MIC kaspofunginy, ponieważ nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC i skutecznością kliniczną. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności na kaspofunginę gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro . Podczas ograniczonego stosowania klinicznego nie obserwowano powstawania oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie wiadomo, jaka jest częstość występowania oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus. Inwazyjna kandydoza : Do badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77 %, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8 %, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73 % [80/109]) i amfoterycyny B (62 % [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6 % CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72 % [66/92]) i amfoterycyny B (63 % [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95,6 % CI od -4,5 do 24,5]). Dane pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50 %) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40 %) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B; nie można wyciągać wniosków dotyczących skuteczności leczenia z uwagi na zbyt małą liczbę pacjentów z neutropenią. Inwazyjna aspergiloza: Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) u 84 % pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – u 16 % pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały choroby zasadnicze (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]). Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41 % pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50 % przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36 % (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70 % (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania, w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47 % (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28 % (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5 % u zdrowych ochotników do 7,6 % u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni od podania, gdy do tkanek przeniknęło 92 % dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja i wydalanie Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75 % podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41 % w moczu i 34 % w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4 % dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne populacje U osób z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u osób w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta o masie ciała 80 kg jest o 23 % mniejsza niż pacjenta o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20 i 75 %. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku w ciężkiej niewydolności wątroby. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u ochotników z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowana (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowana (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49 % dla AUC). Jednakże u pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych preparatu CANCIDAS 50 mg, łagodne do zaawansowanego upośledzenie czynności nerek nie miało znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38 %. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w wieku podeszłym stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28 %) i C 24 godz. (o 32 %) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych. Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc., u szczurów i małp obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę , ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać ani nie podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 2 lata Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast. Badania trwałości wykazały, że koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może być przechowywany przez 24 godziny, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do jego rozpuszczenia użyto wody do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Badania trwałości wykazały, że produkt może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (od 2°C do 8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); 4,5 mg/ml (0,45 %) lub 2,25 mg/ml (0,225 %) lub roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nieotwarte fiolki: przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Wykazano, że trwałość chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Wykazano, że chemiczna i fizyczna trwałość roztworu zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (od 2°C do 8°C). CANCIDAS nie zawiera środków konserwujących. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolki ze szkła typu I zamknięte szarym korkiem butylowym oraz zakrywką z tworzywa sztucznego, z żółtą (pomarańczową) opaską aluminiową, wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Rozpuszczenie preparatu CANCIDAS NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ preparat CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ ANI NIE PODAWAĆ W TYM SAMYM WLEWIE Z INNYMI LEKAMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia. Etap 1 Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło: 7 mg/ml. Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuścić mieszając delikatnie do uzyskania klarownego roztworu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Etap 2 Dodanie rozpuszczonego preparatu CANCIDAS do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia finalnego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Nie stosować roztworu jeśli występuje zmętnienie lub osad. Roztwór do infuzji musi być zastosowany w ciągu 24 godzin, o ile jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w jałowym roztworze Ringera z mleczanami i w roztworach chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), 2,25 mg/ml (0,225 %) przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór musi być zastosowany natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie powinien przekraczać 24 godzin, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. SPORZĄDZANIE ROZTWORU DO INFUZJI

CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka* Objętość rozpuszczonego preparatu CANCIDAS, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 250 ml), stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 100 ml),stężenie końcowe
70 mg 10 ml 0,27 mg/ml nie jest zalecane
70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg)** 14 ml 0,27 mg/ml nie jest zalecane
70 mg w umiarkowanej niewydolności wątroby (z jednejfiolki 70 mg) 5 ml 0,14 mg/ml 0,33 mg/ml

CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
* Do rozpuszczenia zwartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli nie jest dostępna fiolka zawierająca 70 mg, dawkę 70 mg można uzyskać z dwóch fiolek po 50 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caspofungin Solinea, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy (Caspofunginum) w postaci kaspofunginy octanu. Po odtworzeniu w 10,5 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml koncentratu zawiera 5,2 mg kaspofunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Przed rozpuszczeniem produkt ma postać białego lub prawie białego, spoistego proszku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej co najmniej po 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia kaspofunginą powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Dorośli W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) U dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała pacjenta (patrz Instrukcja stosowania u dzieci i młodzieży, wzór Mostellera1). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
(nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Jeśli dawka wynosząca 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kaspofunginy z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy. Zaleca się zachowanie środków ostrożności podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że można rozważyć podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (w wieku poniżej 3 miesięcy) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (w wieku 3 do 11 miesięcy) (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego należy określić na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni i leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Informacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 4 tygodnie są ograniczone. Dostępne dane wskazują jednak na to, że kaspofungina stosowana przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowana. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30%; jednak zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od występujących zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha), w oparciu o dane farmakokinetyczne, zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki kaspofunginy do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się kaspofunginę u pacjentów dorosłych równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z tymi samymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5), należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej wynoszącej 70 mg na dobę). Sposób podawania Po odtworzeniu i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Odtworzony roztwór powinien być przezroczysty i należy go obejrzeć w celu wykrycia cząsteczek stałych lub zabarwienia. Wskazówki dotyczące sposobu przygotowania produktu do podania znajdują się w punkcie 6.6. Produkt dostępny jest w fiolkach po 70 mg i 50 mg. Kaspofunginę należy podawać we wlewie dożylnym raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aktywną substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji, należy przerwać podawanie kaspofunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano reakcje niepożądane, prawdopodobnie wywołane przez histaminę, w tym wysypkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia takich reakcji, może być konieczne przerwanie podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazują na to, że kaspofungina nie działa na mniej rozpowszechnione drożdżaki inne niż z rodzaju Candida oraz pleśnie inne niż z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy przeciwko tym patogenom nie została określona. Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano na zdrowych dorosłych ochotnikach i pacjentach dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia). Dane te wskazują, że kaspofungina może być stosowana u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny należy rozważyć ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). U zdrowych ochotników oraz u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży leczonych kaspofunginą obserwowano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi chorobami podstawowymi, przyjmujących jednocześnie wiele leków i kaspofunginę, zgłaszano przypadki występowania istotnych klinicznie zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby; nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem kaspofunginy. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby odnotowanymi w trakcie leczenia kaspofunginą, należy monitorować czy nie występują u nich objawy pogorszenia czynności wątroby i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści, z dalszego leczenia kaspofunginą. Po wprowadzeniu kaspofunginy do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i rozpływnej martwicy naskórka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z reakcjami alergicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że zachodzą interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zdrowych dorosłych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia) (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Badania kliniczne z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków. Przy wielokrotnym podawaniu obu leków minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia minimalne były jednak o 30% mniejsze niż u pacjentów dorosłych przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi lekami, jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, u osób dorosłych należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Badania interakcji z lekami u dorosłych, opisane powyżej, przeprowadzono stosując dawki 50 lub 70 mg na dobę. Interakcji wyższych dawek kaspofunginy z innymi produktami leczniczymi nie badano w badaniach spełniających formalne kryteria. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazują, że u dzieci i młodzieży stosowanie kaspofunginy jednocześnie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie wartości minimalnego stężenia kaspofunginy. Może to oznaczać, że zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i młodzieży będzie wiązać się ze zmniejszeniem stężeń kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z induktorami klirensu leków, takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kaspofunginy u kobiet w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). U zwierząt kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kaspofunginy do mleka. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu kaspofunginy na płodność zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu kaspofunginy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (anafilaksja i działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy zgłaszano także występowanie obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieków widocznych w badaniach radiologicznych. Pacjenci dorośli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosłych przyjmowało kaspofunginę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką i neutropenią (badanie dotyczące leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida oraz 394 pacjentów włączonych do badań klinicznych I fazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Do badania dotyczącego leczenia empirycznego włączono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego (w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem Candida, u większości pacjentów z zakażeniami inwazyjnymi Candida występowały ciężkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus, uczestniczących w badaniach nieporównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia sytuacje medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u wszystkich dorosłych osób leczonych kaspofunginą (łącznie 1 780) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: obniżone: hemoglobina, hematokryt, liczba białych ciałek krwi; niedokrwistość, zwiększenie/zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia, leukopenia; wzrost liczby leukocytów, eozynofili; spadek: liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, przewodnienie. Zaburzenia psychiczne: niepokój, dezorientacja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, senność, drżenia. Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, obrzęk spojówek, łzawienie. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, przekrwienna niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia krwi do głowy, nadciśnienie, obniżone ciśnienie krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, przekrwienie nosa, ból gardła, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, kaszel, napadowa duszność nocna, niedotlenienie, sapanie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, suchość w ustach, dyspepsja, wodobrzusze.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższone wątrobowe wartości laboratoryjne (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza, zasadowa fosfataza, skonjugowana bilirubina, bilirubina we krwi); zastój żółci, powiększenie wątroby, bilirubinemia, żółtaczka, nieprawidłowe wartości wątrobowe, zatrucie wątroby, niewydolność wątroby, wzrost wartości gammaglutamylotransferazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie, rumień wielopostaciowy, wysypka plamista, wysypka swędząca, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka uogólniona, toksyczna, rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka rumieniowata, uszkodzenia skóry (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, osłabienie mięśniowe, mialgia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: hypertermia, dreszcze, świąd w miejscu podania, ból, ból w miejscu cewnika, zmęczenie, złe samopoczucie, rumień w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, ból w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, zapalenie żyły w miejscu podania, obrzęk obwodowy, tkliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, odczucie zmiany ciepłoty ciała, wynaczynienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania, pokrzywka w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, ból w miejscu podania, złe samopoczucie, obrzęk. Badania diagnostyczne: zwiększenie kreatyniny we krwi, obecność krwinek w moczu, albuminemia, białko w moczu, przedłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, obecność sodu w moczu, zwiększenie/zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia magnezu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, przedłużenie czasu tromboplastynowego, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia chloru i potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowy oddech, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, wałeczki w moczu, krwinki białe w moczu, zwiększenie pH moczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Przeprowadzono również ocenę kaspofunginy w dawce 150 mg/dobę (przez okres do 51 dni) u 100 dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu porównano dawkę 50 mg/dobę kaspofunginy (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) z dawką 150 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w dużych dawkach ogólnie było podobne, jak u pacjentów otrzymujących 50 mg kaspofunginy na dobę. Odsetki pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem lub reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem, w wyniku których leczenie kaspofunginą zostało przerwane, były porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i młodzież Dane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 171 dzieci i młodzieży wskazują, że występowanie klinicznych zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży (26,3%; 95% CI od 19,9 do 33,6) nie jest odnotowywane częściej niż u dorosłych przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95%CI od 40,0 do 46,2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Prawdopodobnie jednak u dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych jest inny niż u dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i młodzieży były: gorączka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększenie liczby eozynofili. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy. Zaburzenia serca: tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca, niedociśnienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: dreszcze, ból w miejscu wprowadzenia cewnika. Badania diagnostyczne: zmniejszenie stężenia potasu i magnezu, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa. Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 400 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze stosowane ogólnoustrojowo, kod ATC: J02AX04. Mechanizm działania Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki. Badania in vitro i in vivo wykazały, że kaspofungina powoduje rozpad i śmierć części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie dochodzi do wzrostu i podziału komórki. Efekty farmakodynamiczne In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], i Aspergillus candidus [N = 3]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina jest także aktywna in vitro przeciwko grzybom z rodzaju Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], i Candida tropicalis [N = 258]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki zostały ustalone przez EUCAST, jednak nie zatwierdzono wartości granicznych dla kaspofunginy z powodu znacznej zmienności zakresu wartości MIC dla kaspofunginy w różnych laboratoriach. Przez ekstrapolację można uznać, że wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę Candida są wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, szczepy C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę, można uznać za średnio wrażliwe na fusafunginę. Mechanizm oporności U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę [zgłaszano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego)] przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko. Obserwowano oporność Candida na kaspofunginę, ale występuje ona rzadko i jest zależna od szczepu lub regionu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych: Do początkowego badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia. Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dnia, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50%) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40%) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego. W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była także ograniczona (8%). Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) - miało to miejsce u 84% pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana - co miało miejsce u 16% pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których wystąpiła potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączk?
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1 111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (<500 komórek/mm3 przez 96 godzin) i gorączka (>38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów). W głównej, zmodyfikowanej, analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1 095 pacjentów; stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)]. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 kryteriów: (1) skutecznego wyleczenia zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27]), (2) niewystępowania zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539]), (3) przeżycia przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539]), (4) nieprzerywania przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539]), (5) ustąpienia gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym porównania działania kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m2 pc. [nie przekraczając dawki 70 mg na dobę]) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B. Badanie drugie było to prospektywne, otwarte badanie nieporównawcze, dotyczące oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m2 pc. (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną funkcję w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92% dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do cząsteczki z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Specjalne grupy pacjentów U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta dorosłego. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest o 23% mniejsza niż pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy w wysokości 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 h. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów. Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą, od zera do 24 godz, (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała lek w dawce >50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży). U dzieci (w wieku 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. U małych dzieci (w wieku 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę. Ogółem jednak ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku od 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h. U noworodków i niemowląt (<3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu leku w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc. obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie odnotowano wpływu stosowania kaspofunginy w dawkach wynoszących do 5 mg/kg na dobę na płodność zwierząt.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Dwutlenek węgla (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Solinea nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Koncentrat po odtworzeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze do 25°C, gdy do odtworzenia użyto wody do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli nie zastosowano metod zabezpieczających przed ryzykiem zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu dla pacjenta przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, oraz przez 24 godziny w temperaturze 25°C lub niższej, gdy do rozcieńczenia użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%), albo roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtwarzanie i rozcieńczanie wykonywano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP typu flip-off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odtwarzanie produktu Caspofungin Solinea Caspofungin Solinea jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem, niezawierającym cząstek stałych. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA ZASTOSOWANIA U DOROSŁYCH Krok 1. Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do iniekcji. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 5,2 mg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Należy mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Krok 2. Dodanie rozpuszczonego produktu Caspofungin Solinea do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia końcowego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub osad.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
DAWKA* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 250 ml) stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 100 ml) stężenie końcowe 50 mg - 10 ml - 0,20 mg/ml - 50 mg w zmniejszonej objętości - 10 ml - - 0,47 mg/ml 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) - 7 ml - 0,14 mg/ml - 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) w zmniejszonej objętości - 7 ml - - 0,34 mg/ml * do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. INSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem wlewu należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru (wzór Mostellera): BSA (m2) = √(Wzrost (cm) x Masa ciała (kg) / 3600) Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 50 mg produktu) 1. Określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i zgodnie z równaniem: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w pierwszym dniu terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Przygotowanie roztworu Wyjąć z lodówki fiolkę produktu Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. 3. Pobranie produktu leczniczego Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C (patrz punkt 6.3). 4. Przygotowanie wlewu dożylnego Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy: Określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C (patrz punkt 6.3). 5. Uwagi dotyczące przygotowania leku Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem wlewu należy obejrzeć, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek lub czy nie jest zabarwiony. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. Produkt leczniczy Caspofungin Solinea przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (50 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caspofungin Solinea, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 70 mg kaspofunginy (Caspofunginum) w postaci kaspofunginy octanu. Po odtworzeniu w 10,5 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml koncentratu zawiera 7,2 mg kaspofunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Przed rozpuszczeniem produkt ma postać białego lub prawie białego, spoistego proszku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej co najmniej po 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia kaspofunginą powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Dorośli W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) U dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała pacjenta (patrz Instrukcja stosowania u dzieci i młodzieży, wzór Mostellera1). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
(nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Jeśli dawka wynosząca 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kaspofunginy z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy. Zaleca się zachowanie środków ostrożności podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że można rozważyć podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (w wieku poniżej 3 miesięcy) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (w wieku 3 do 11 miesięcy) (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego należy określić na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni i leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Informacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 4 tygodnie są ograniczone. Dostępne dane wskazują jednak na to, że kaspofungina stosowana przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowana. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30%; jednak zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od występujących zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha), w oparciu o dane farmakokinetyczne, zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki kaspofunginy do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się kaspofunginę u pacjentów dorosłych równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z tymi samymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5), należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej wynoszącej 70 mg na dobę). Sposób podawania Po odtworzeniu i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Odtworzony roztwór powinien być przezroczysty i należy go obejrzeć w celu wykrycia cząsteczek stałych lub zabarwienia. Wskazówki dotyczące sposobu przygotowania produktu do podania znajdują się w punkcie 6.6. Produkt dostępny jest w fiolkach po 70 mg i 50 mg. Kaspofunginę należy podawać we wlewie dożylnym raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aktywną substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji, należy przerwać podawanie kaspofunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano reakcje niepożądane, prawdopodobnie wywołane przez histaminę, w tym wysypkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia takich reakcji, może być konieczne przerwanie podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazują na to, że kaspofungina nie działa na mniej rozpowszechnione drożdżaki inne niż z rodzaju Candida oraz pleśnie inne niż z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy przeciwko tym patogenom nie została określona. Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano na zdrowych dorosłych ochotnikach i pacjentach dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia). Dane te wskazują, że kaspofungina może być stosowana u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny należy rozważyć ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). U zdrowych ochotników oraz u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży leczonych kaspofunginą obserwowano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi chorobami podstawowymi, przyjmujących jednocześnie wiele leków i kaspofunginę, zgłaszano przypadki występowania istotnych klinicznie zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby; nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem kaspofunginy. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby odnotowanymi w trakcie leczenia kaspofunginą, należy monitorować czy nie występują u nich objawy pogorszenia czynności wątroby i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści, z dalszego leczenia kaspofunginą. Po wprowadzeniu kaspofunginy do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i rozpływnej martwicy naskórka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z reakcjami alergicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że zachodzą interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zdrowych dorosłych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia) (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Badania kliniczne z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków. Przy wielokrotnym podawaniu obu leków minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia minimalne były jednak o 30% mniejsze niż u pacjentów dorosłych przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi lekami, jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, u osób dorosłych należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Badania interakcji z lekami u dorosłych, opisane powyżej, przeprowadzono stosując dawki 50 lub 70 mg na dobę. Interakcji wyższych dawek kaspofunginy z innymi produktami leczniczymi nie badano w badaniach spełniających formalne kryteria. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazują, że u dzieci i młodzieży stosowanie kaspofunginy jednocześnie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie wartości minimalnego stężenia kaspofunginy. Może to oznaczać, że zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i młodzieży będzie wiązać się ze zmniejszeniem stężeń kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z induktorami klirensu leków, takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kaspofunginy u kobiet w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). U zwierząt kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kaspofunginy do mleka. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu kaspofunginy na płodność zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu kaspofunginy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (anafilaksja i działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy zgłaszano także występowanie obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieków widocznych w badaniach radiologicznych. Pacjenci dorośli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosłych przyjmowało kaspofunginę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką i neutropenią (badanie dotyczące leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida oraz 394 pacjentów włączonych do badań klinicznych I fazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Do badania dotyczącego leczenia empirycznego włączono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego (w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem Candida, u większości pacjentów z zakażeniami inwazyjnymi Candida występowały ciężkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus, uczestniczących w badaniach nieporównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia sytuacje medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u wszystkich dorosłych osób leczonych kaspofunginą (łącznie 1 780) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: obniżone: hemoglobina, hematokryt, liczba białych ciałek krwi; niedokrwistość, zwiększenie/zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia, leukopenia; wzrost liczby leukocytów, eozynofili; spadek: liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, przewodnienie. Zaburzenia psychiczne: niepokój, dezorientacja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, senność, drżenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, obrzęk spojówek, łzawienie. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, przekrwienna niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia krwi do głowy, nadciśnienie, obniżone ciśnienie krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, przekrwienie nosa, ból gardła, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, kaszel, napadowa duszność nocna, niedotlenienie, sapanie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, suchość w ustach, dyspepsja, wodobrzusze. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższone wątrobowe wartości laboratoryjne (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza, zasadowa fosfataza, skonjugowana bilirubina, bilirubina we krwi); zastój żółci, powiększenie wątroby, bilirubinemia, żółtaczka, nieprawidłowe wartości wątrobowe, zatrucie wątroby, niewydolność wątroby, wzrost wartości gammaglutamylotransferazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie, rumień wielopostaciowy, wysypka plamista, wysypka swędząca, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka uogólniona, toksyczna, rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka rumieniowata, uszkodzenia skóry (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, osłabienie mięśniowe, mialgia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: hypertermia, dreszcze, świąd w miejscu podania, ból, ból w miejscu cewnika, zmęczenie, złe samopoczucie, rumień w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, ból w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, zapalenie żyły w miejscu podania, obrzęk obwodowy, tkliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, odczucie zmiany ciepłoty ciała, wynaczynienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania, pokrzywka w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, ból w miejscu podania, złe samopoczucie, obrzęk.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne: zwiększenie kreatyniny we krwi, obecność krwinek w moczu, albuminemia, białko w moczu, przedłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, obecność sodu w moczu, zwiększenie/zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia magnezu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, przedłużenie czasu tromboplastynowego, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia chloru i potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowy oddech, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, wałeczki w moczu, krwinki białe w moczu, zwiększenie pH moczu. Przeprowadzono również ocenę kaspofunginy w dawce 150 mg/dobę (przez okres do 51 dni) u 100 dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
W badaniu porównano dawkę 50 mg/dobę kaspofunginy (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) z dawką 150 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w dużych dawkach ogólnie było podobne, jak u pacjentów otrzymujących 50 mg kaspofunginy na dobę. Odsetki pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem lub reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem, w wyniku których leczenie kaspofunginą zostało przerwane, były porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i młodzież Dane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 171 dzieci i młodzieży wskazują, że występowanie klinicznych zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży (26,3%; 95% CI od 19,9 do 33,6) nie jest odnotowywane częściej niż u dorosłych przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95%CI od 40,0 do 46,2). Prawdopodobnie jednak u dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych jest inny niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i młodzieży były: gorączka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10): zwiększenie liczby eozynofili. Często (≥1/100 do <1/10): ból głowy, tachykardia, uderzenia gorąca, niedociśnienie, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), wysypka, świąd, dreszcze, ból w miejscu wprowadzenia cewnika. Badania diagnostyczne: zmniejszenie stężenia potasu i magnezu, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa. Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 400 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze stosowane ogólnoustrojowo, kod ATC: J02AX04. Mechanizm działania Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki. Badania in vitro i in vivo wykazały, że kaspofungina powoduje rozpad i śmierć części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie dochodzi do wzrostu i podziału komórki. Efekty farmakodynamiczne In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], i Aspergillus candidus [N = 3]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina jest także aktywna in vitro przeciwko grzybom z rodzaju Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], i Candida tropicalis [N = 258]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki zostały ustalone przez EUCAST, jednak nie zatwierdzono wartości granicznych dla kaspofunginy z powodu znacznej zmienności zakresu wartości MIC dla kaspofunginy w różnych laboratoriach. Przez ekstrapolację można uznać, że wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę Candida są wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, szczepy C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę, można uznać za średnio wrażliwe na fusafunginę. Mechanizm oporności U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę [zgłaszano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego)] przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko. Obserwowano oporność Candida na kaspofunginę, ale występuje ona rzadko i jest zależna od szczepu lub regionu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych: Do początkowego badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia. Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dnia, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50%) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40%) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego. W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była także ograniczona (8%). Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) - miało to miejsce u 84% pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana - co miało miejsce u 16% pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których wystąpiła potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączk?
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1 111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (<500 komórek/mm3 przez 96 godzin) i gorączka (>38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów). W głównej, zmodyfikowanej, analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1 095 pacjentów; stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)]. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 kryteriów: (1) skutecznego wyleczenia zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27]), (2) niewystępowania zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539]), (3) przeżycia przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539]), (4) nieprzerywania przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539]), (5) ustąpienia gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym porównania działania kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m2 pc. [nie przekraczając dawki 70 mg na dobę]) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B. Badanie drugie było to prospektywne, otwarte badanie nieporównawcze, dotyczące oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m2 pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną funkcję w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92% dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do cząsteczki z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Specjalne grupy pacjentów U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta dorosłego. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest o 23% mniejsza niż pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy w wysokości 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 h. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów. Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą, od zera do 24 godz, (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała lek w dawce >50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży). U dzieci (w wieku 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. U małych dzieci (w wieku 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę. Ogółem jednak ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku od 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h. U noworodków i niemowląt (<3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu leku w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc. obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie odnotowano wpływu stosowania kaspofunginy w dawkach wynoszących do 5 mg/kg na dobę na płodność zwierząt.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Dwutlenek węgla (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Solinea nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Koncentrat po odtworzeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze do 25°C, gdy do odtworzenia użyto wody do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli nie zastosowano metod zabezpieczających przed ryzykiem zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu dla pacjenta przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, oraz przez 24 godziny w temperaturze 25°C lub niższej, gdy do rozcieńczenia użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%), albo roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtwarzanie i rozcieńczanie wykonywano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP typu flip-off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odtwarzanie produktu Caspofungin Solinea Caspofungin Solinea jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem, niezawierającym cząstek stałych. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA ZASTOSOWANIA U DOROSŁYCH Krok 1. Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do iniekcji. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 7,2 mg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Należy mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Krok 2. Dodanie rozpuszczonego produktu Caspofungin Solinea do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia końcowego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub osad.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
DAWKA* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 250 ml) stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 100 ml) stężenie końcowe 70 mg: 10 ml, 0,28 mg/ml, niezalecane 70 mg (z dwóch fiolek 50 mg): 14 ml, 0,28 mg/ml, niezalecane 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 70 mg): 5 ml, 0,14 mg/ml, 0,34 mg/ml * do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli fiolka 70 mg jest niedostępna, należy przygotować dawkę 70 mg z dwóch fiolek 50 mg. INSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem wlewu należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru (wzór Mostellera): BSA (m2) = √(Wzrost (cm) x Masa ciała (kg) / 3600) Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu) 1. Określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i zgodnie z równaniem: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w pierwszym dniu terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 4. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C (patrz punkt 6.3). 5. Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 50 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy 1.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 3. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C (patrz punkt 6.3). 6. Uwagi dotyczące przygotowania leku Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem wlewu należy obejrzeć, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek lub czy nie jest zabarwiony. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. Produkt leczniczy Caspofungin Solinea przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (70 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Częstośćnieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	Hipomagnezemia, hipofosfatemia	Hiperfosfatemia, hiponatremia
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Świszczący oddech

	Rezafungina (R)(N = 93)n (%)	Kaspofungina (C)(N = 94)n (%)	Różnica(R-C)(95 % CI) [1]

Ogólna odpowiedź (wyleczenie) [1]
Dzień 5.	52 (55,9)	49 (52,1)	3,8 (-10,5; 17,9)
Dzień 14	55 (59,1)	57 (60,6)	-1,1 (-14,9; 12,7)

ACM (zgon) do Dnia 30 [2, 3]	20 (23,7)	20 (21,3)	2,4 (-9,7; 14,4)

Dawka (mg)	Liczbafiolek	Objętość, jaką należy usunąć z worka/butelki do infuzji o pojemności 250 ml (ml)	Objętość wody do wstrzykiwań, jaką należy dodać do każdej fiolki	Całkowita objętość rekonstytuowane go roztworu, jaką należy dodać do worka/butelki do infuzji (ml)	Całkowi ta objętość infuzji (ml)	Końcowe stężenie roztworu do infuzji (mg/ml)
400	2	20	9,5	20*	250	1,6
200	1	10	9,5	10	250	0,8

Klasyfikacj a układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1000do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000do<1/1000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego			Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologi cznego						Wstrząs anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipokaliemia	Hiperglike- mia
Zaburzeniaukładu nerwowego		Drgawki, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnie-nie tętnicze,Nadciśnie- nie tętnicze	Nagłe zaczerwienie-nie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersioweji śródpiersia		Skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka, nudności	Wymioty	Bólew nadbrzu- szu

Tabela 2. Stężenia graniczne zgodnie z EUCAST
Szczep z rodzaju Candida	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Inne Candida spp. 1	Brak wystarczających danych
1Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.

Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
	Anidulafungina	Flukonazol	Różnica pomiędzy grupami a(95% CI)
Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Tylko kandydemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowychb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Zakażony płyn otrzewnowy/ropieńwewnątrzbrzusznyc	6/8	5/8
Inne	2/3	3/7

C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Gatunki non-albicansd	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-

Wynik wg skali Apache II ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Wynik wg skali Apache II  20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-

Pacjenci bez neutropenii (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count),  500 komórek /mm3)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
Pacjenci z neutropenią (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count), ≤ 500 komórek/mm3)	2/3	2/4	-
Inne punkty końcowe
Zakończenie leczenia	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 tygodnie po zakończeniu leczenia	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 tygodni po zakończeniu leczenia	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11.84 (-3,4, 27,0)e

Tabela 4. Śmiertelność
	Anidulafungina	Flukonazol
Śmiertelność całkowita	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Śmiertelność podczas badania	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT
	Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%)
Punkt czasowy	Ogólna odpowiedź	1 miesiąc do < 2 lat(N = 16)n (n/N, %)	2 do < 5 lat(N = 18)n (n/N, %)	5 do < 18 lat(N = 30)n (n/N, %)	Ogółem (N = 64)n (n/N, %)
EOIVT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
EOT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 2 tygodnie pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 6 tygodni pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
95% CI	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

Dawka	Liczba fiolek z proszkiem	Całkowita objętość koncentratu	Objętość rozpuszczalnika do infuzjiA	Całkowita objętość płynu do infuzjiB	Szybkość infuzji	Minimalny czas trwania infuzji
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	180 min

Dawka*	Objętość rozpuszczonego preparatu CANCIDAS, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji	Preparat standardowy (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 250 ml), stężenie końcowe	Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 100 ml),stężenie końcowe
70 mg	10 ml	0,27 mg/ml	nie jest zalecane
70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg)**	14 ml	0,27 mg/ml	nie jest zalecane
70 mg w umiarkowanej niewydolności wątroby (z jednejfiolki 70 mg)	5 ml	0,14 mg/ml	0,33 mg/ml

Rezafungina

Spis treści

Jak działa rezafungina?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania do stosowania

Podstawowe zasady dawkowania

Kiedy nie stosować rezafunginy?

Profil bezpieczeństwa stosowania

Przedawkowanie rezafunginy

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Rezafungina – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgInterakcje

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgInterakcje

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Rezzayo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne