Proguanil to substancja czynna stosowana w profilaktyce i leczeniu malarii, zwłaszcza w połączeniu z atowakwonem. Dzięki swojemu działaniu na pasożyty malarii, jest szczególnie ważny dla osób podróżujących do rejonów, gdzie choroba ta występuje. Poznaj podstawowe informacje dotyczące dostępnych postaci leku, wskazań, dawkowania oraz bezpieczeństwa stosowania proguanilu.

Jak działa proguanil?

Proguanil to lek przeciwmalaryczny należący do grupy biguanidów. Działa poprzez hamowanie wzrostu pasożytów malarii, głównie Plasmodium falciparum, zarówno we krwi, jak i w wątrobie. Najczęściej stosowany jest w połączeniu z atowakwonem, co zapewnia skuteczną ochronę i leczenie malarii, również w przypadku szczepów opornych na inne leki123.

Dostępne postacie i dawki proguanilu

  • Tabletki powlekane zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku (najczęściej dostępna forma w połączeniu z atowakwonem)456

Proguanil występuje wyłącznie w połączeniu z atowakwonem w preparatach dostępnych w Polsce. Dawki dostosowane są do masy ciała pacjenta oraz celu stosowania (profilaktyka lub leczenie malarii)789.

Wskazania do stosowania proguanilu

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka dla dorosłych w profilaktyce malarii to jedna tabletka dziennie, natomiast w leczeniu cztery tabletki raz dziennie przez trzy dni. Dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała789.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Proguanil w połączeniu z atowakwonem nie jest zalecany dla kobiet w ciąży i karmiących piersią, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Lek nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, ale niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpływać na koncentrację131415. Stosowanie u osób starszych i z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby lub nerek jest możliwe bez konieczności modyfikacji dawki, jednak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lek jest przeciwwskazany161718.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania są podobne do znanych działań niepożądanych leku, takich jak nudności, wymioty czy bóle brzucha. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe192021.

Interakcje

  • Nie zaleca się łączenia proguanilu z ryfampicyną, ryfabutyną, metoklopramidem, efawirenzem i niektórymi inhibitorami proteazy, ponieważ może to osłabić skuteczność leczenia222324
  • Proguanil może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny222324

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Proguanil hamuje kluczowe procesy metaboliczne w komórkach pasożyta malarii, utrudniając mu namnażanie się. Działa zarówno bezpośrednio, jak i poprzez swój aktywny metabolit, cykloguanil. W połączeniu z atowakwonem oba leki wzajemnie wzmacniają swoje działanie przeciwmalaryczne282930.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie proguanilu w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Lek nie jest zalecany rutynowo w tym okresie131415.

Stosowanie u dzieci

Proguanil w połączeniu z atowakwonem może być stosowany u dzieci powyżej 11 kg masy ciała (w leczeniu) i powyżej 40 kg (w profilaktyce). U młodszych dzieci konieczne jest użycie odpowiednich dawek i postaci leku789.

Stosowanie u kierowców

Proguanil nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy bóle głowy, mogą u niektórych osób obniżać koncentrację131415.

Proguanil – porównanie substancji czynnych

Proguanil, atowakwon i piperachina to nowoczesne substancje przeciwmalaryczne. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem u dzieci, kobiet w ciąży i wpływem na kierowców. Substancje czynne stosowane w le...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovaquonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt Malarone jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć. Dawkowanie Zapobieganie malarii Zalecenia dotyczące zapobiegania Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych Jedna tabletka produktu Malarone na dobę. Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg. U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci. Leczenie malarii Dawkowanie u dorosłych Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Dawkowanie u dzieci Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności wątroby Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności nerek Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5). Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5). Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem Malarone. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. 5. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogacych sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51 Mechanizm działania. Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone. Charakterystyka mikrobiologiczna Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml). Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4-chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkach. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posiłkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%. Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posiłkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2). Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posiłkami, czy nie. Dystrybucja Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta. Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza. Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi. Metabolizm Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon jest metabolizowany w organizmie człowieka, jego wydalanie z moczem jest znikome i prawdopodobnie ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Chlorowodorek proguanilu jest częściowo metabolizowany w ludzkim organizmie, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, i mniej niż 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity proguanilu, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, są również wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych i 1 do 2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12 do 15 godzin zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała i u osoby o masie ciała 80 kg jest o 70% wyższy niż u osoby o masie ciała 40 kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych o masie ciała od 10 do 80 kg wahała się od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Tempo i stopień wchłaniania atowakwonu i proguanilu nie różnią się w istotnym klinicznie stopniu między pacjentami w młodym wieku, a pacjentami w wieku podeszłym. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest wyższa u pacjentów w podeszłym wieku (wartość AUC jest wyższa o 140% a wartość Cmax o 80%), jednak okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego klirens po podaniu doustnym i (lub) wartość AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U osób z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC atowakwonu są mniejsze odpowiednio o 64% i 54%. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okresy półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (T1/2 = 39 h) i cykloguanilu (T1/2 = 37 h) są wydłużone, co stwarza ryzyko kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w niewydolności wątroby U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby stopień narażenia organizmu na atowakwon nie różni się w stopniu klinicznie istotnym od narażenia stwierdzanego u osób zdrowych. U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC dla proguanilu jest podwyższona o 85% w porównaniu do osób zdrowych, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezmieniony. Wartości Cmax i AUC cykloguanilu są zmniejszone o około 65-68% w porównaniu do osób zdrowych. Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu razem z chlorowodorkiem proguanilu, zaobserwowane działania niepożądane były powodowane wyłącznie przez proguanil i występowały po podawaniu dawek bez istotnego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywanym narażeniem w warunkach klinicznych. Ponieważ proguanil był dotychczas szeroko i bezpiecznie stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii, w dawkach zbliżonych do zastosowanych w produkcie złożonym, cytowane doniesienia uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu. Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Malarone na układ rozrodczy i płodność oraz na rozwój pre- i postnatalny, jednak badania nad atowakwonem i proguanilem podawanymi osobno wykazały brak ich wpływu na wymienione parametry.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu stwierdzono trudny do wyjaśnienia, toksyczny wpływ leku na ciężarne samice królików, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek było zbliżone do narażenia stwierdzanego u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Malarone. Genotoksyczność Przeprowadzono wiele testów mutagenności z atowakwonem i proguanilem, stosowanymi jako pojedyncze leki, i nie wykazano, by wywierały one działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań mutagenności atowakwonu podawanego w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, aktywny metabolit proguanilu, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego (ang. Mouse Lymphoma assay) i w teście mikrojądrowym u myszy (ang. Mouse Micronucleus assay) otrzymano wyniki dodatnie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wpływ cykloguanilu, który jest antagonistą reduktazy dihydrofolianowej, był znacząco zmniejszony lub całkowicie zniesiony, gdy podawano kwas folinowy. Rakotwórczość W badaniach na myszach podawanie atowakwonu powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach na szczurach, u których wyniki badań mutagenności były ujemne. Otrzymane wyniki badań na myszach wydają się mieć związek z gatunkowo specyficzną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach na myszach i szczurach proguanil nie wykazywał działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono badań kancerogenności proguanilu stosowanego w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol 400 Opadry Pink OY-S-24972: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol polietylenowy 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Falcimar, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Falcimar zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowobrązowe do brązowych, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "404" na jednej stronie i wytłoczonym oznaczeniem "G" na drugiej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Falcimar jest produktem leczniczym złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Falcimar jest stosowany w: profilaktyce malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała ponad 40 kg. leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała 11 kg lub większej. Ze względu na to, że Falcimar jest skuteczny w zarażeniach spowodowanych przez wrażliwe i oporne na inne leki szczepy P. falciparum, szczególnie zaleca się go w profilaktyce i leczeniu malarii spowodowanej przez szczepy P. falciparum oporne na inne leki przeciwmalaryczne. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne i lokalne informacje dotyczące częstości występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    Oficjalne wytyczne zawierają zazwyczaj wskazówki przygotowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i organy opieki zdrowotnej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka: Profilaktyka powinna: zostać rozpoczęta od 24 do 48 godzin przed dotarciem na rejon endemiczny malarii, być kontynuowana w trakcie pobytu, trwać przez kolejne 7 dni od opuszczenia rejonu. Bezpieczeństwo i skuteczność działania produktu leczniczego Falcimar na częściowo odpornych mieszkańców rejonów endemicznych zostały ustalone w badaniach trwających do 12 miesięcy. W przypadku osób nieodpornych, średni czas ekspozycji na działanie produktu w badaniach klinicznych trwał 27 dni. Osoby dorosłe i młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg: Jedna tabletka produktu leczniczego Falcimar dziennie. Tabletki produktu leczniczego Falcimar 250 mg /100 mg nie są zalecane w profilaktyce malarii u osób o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Leczenie: Osoby dorosłe: Cztery tabletki produktu leczniczego Falcimar przyjmowane w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dzieci o masie ciała 11 kg lub większej: ≥ 11 do < 21 kg masy ciała. Jedna tabletka codziennie przez trzy kolejne dni. ≥ 21 do < 31 kg masy ciała. Dwie tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. ≥ 31 do ≤ 40 kg masy ciała. Trzy tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. > 40 kg masy ciała. Dawka jak u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawek nie jest konieczne. Mimo że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie przewiduje się specjalnych środków ostrożności lub dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Niewydolność nerek: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dostosowanie dawek nie jest konieczne. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w leczeniu ostrej gorączki powodowanej przez P. falciparum, zaleca się stosowanie leków alternatywnych do produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.4 i 5.2). Aby dowiedzieć się więcej o profilaktyce malarii (P. falciparum) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Sposób podawania: Dawkę dobową należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze z pokarmem lub napojem mlecznym (w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji). Nie należy kruszyć tabletek. Jeśli pacjenci w danym okresie nie tolerują pokarmu, to należy podać im Falcimar, lecz działanie ogólnoustrojowe atowakwonu będzie wówczas zmniejszone. W przypadku wymiotów, w ciągu godziny po podaniu produktu dawkę należy powtórzyć.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Falcimar jest przeciwwskazany w profilaktyce malarii (P. falciparum) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml / min).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeżeli w profilaktyce lub leczeniu malarii osoby przyjmujące Falcimar wymiotują w ciągu godziny po przyjęciu dawki, powinna ona zostać przyjęta ponownie. W przypadku biegunki zaleca się kontynuowanie normalnego dawkowania. U osób z biegunką lub wymiotami wchłanianie atowakwonu może być słabsze, przy czym zaburzenia te nie miały związku z jego mniejszą skutecznością w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki malarii. Jednakże podobnie jak w przypadku innych leków przeciwmalarycznych, pacjentom u których wystąpiła biegunka lub wymioty należy zalecić kontynuowanie stosowania metod zapobiegania malarii, a mianowicie stosowanie środków ochrony osobistej (środków odstraszających czy moskitier do zawieszenia nad łóżkiem). U pacjentów z ostrą malarią i towarzyszącą biegunką lub wymiotami, należy rozważyć terapię alternatywną.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli w leczeniu malarii u tych pacjentów jest stosowany Falcimar, należy uważnie monitorować parazytemię i stan kliniczny pacjenta. Działanie produktu leczniczego Falcimar nie zostało sprawdzone w leczeniu malarii mózgowej ani innych ciężkich objawów powikłanej malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Od czasu do czasu u pacjentów przyjmujących Falcimar zgłaszano silne reakcje alergiczne (w tym anafilaksję). Jeśli u pacjentów wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Falcimar i rozpocząć stosowne leczenie. Wykazano, że Falcimar nie działa na hipnozoity Plasmodium vivax, ponieważ nawrót pasożyta zdarzał się nagminnie gdy malaria (P. vivax) była leczona wyłącznie tym produktem. Podróżujący silnie narażeni na obecność pasożytów P. vivax lub P. ovale, a także inne osoby zakażone przez jednego z tych pasożytów, wymagają dodatkowego leczenia lekiem działającym na hipnozoity.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku zakażeń wywołanych przez P. falciparum po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Falcimar lub gdy stosowanie tego produktu w profilaktyce było nieskuteczne, pacjenci powinni być leczeni różnymi lekami schizontobójczymi, ponieważ takie zdarzenia mogą świadczyć o oporności pasożyta. Należy ściśle monitorować parazytemię u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracyklinę (patrz punkt 4.5). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Falcimar i efawirenz lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Falcimar z ryfampicyną lub ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania metoklopramidu. Należy zastosować wówczas inne leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się zachowywanie ostrożności podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej, lub podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Falcimar w trakcie ciągłego leczenia warfaryna i innymi lekami przeciwzakrzepowymi opartymi na kumarynie (patrz punkt 4.5). Atowakwon może zwiększać stężenie etopozydu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), podczas leczenia ostrej malarii (P. falciparum) zaleca się alternatywy produkt dla produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie ustalono szczegółów dot. bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Falcimar w profilaktyce malarii u pacjentów, o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub w leczeniu malarii u dzieci, o masie ciała mniejszej niż 11 kg.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfabutyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje ono zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie metoklopramidem wiąże się ze znacznym spadkiem (około 50%) stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Wówczas należy zastosować inne leczenie przeciwwymiotne. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy, obserwowany jest spadek stężenia atowakwonu do 75%. Należy unikać takiego skojarzenia leków, gdy tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwotoków. Mechanizm potencjalnej interakcji z lekami nie został ustalony.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej u pacjentów, lub podczas leczenia atowakwonem i proguanilem w trakcie ciągłego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dawkowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych w trakcie leczenia produktem leczniczym Falcimar lub po rezygnacji z niego (w oparciu o wyniki INR) może wymagać dostosowania. Jednoczesne leczenie tetracykliną było związane ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Jednoczesne podawanie atowakwonu i indynawiru powoduje spadek wartości Cmin indynawiru (spadek o 23%, 90% CI 8-35%). Należy zachować ostrożność przepisując atowakwon wraz z indynawirem, ze względu na możliwy spadek stężenia indynawiru. Podczas jednoczesnego podawania atowakwonu w profilaktyce PCP, w dawkach 45 mg/kg mc.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    na dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną stwierdzono zwiększenie stężenia (AUC) etopozydu w osoczu i jego metabolitu (pirokatechiny) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (odpowiednio w porównaniu do jednoczesnego stosowania etopozydu i sulfametoksazolu z trimetoprymem). Należy zachować ostrożność u pacjentów podejmujących jednoczesne leczenie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2C19. Nie są znane żadne potencjalne interakcje farmakokinetyczne enzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2) z innymi substratami, inhibitorami (np. moklobemidem, fluwoksaminą) lub induktorami (np. artemizyną, karbamazepiną). Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono czy równoczesne stosowanie atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie jest również znane związane z tym ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów teratogenności takiego skojarzenia leków. Nie wykazano niepożądanego działania poszczególnych składników produktu przy porodzie oraz w okresie prenatalnym i po urodzeniu dziecka. Podczas badania teratogenności, stwierdzono toksyczne działanie na ciężarną samicę u królików (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Falcimar w ciąży należy rozważać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Proguanil, substancja czynna produktu leczniczego Falcimar, działa przez hamowanie pasożytniczej reduktazy dihydrofolianowej. Nie ma danych klinicznych wskazujących na to, że suplementacja folianami zmniejsza skuteczność działania leku.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany, aby zapobiec wadom wrodzonym cewki nerwowej, powinny nadal kontynuować ich przyjmowanie podczas stosowania produktu leczniczego Falcimar. Karmienie piersi? W badaniu przeprowadzonym na szczurach, stężenie atowakwonu w mleku stanowiło 30% stężenia atowakwonu w osoczu matki. Nie wiadomo czy atowakwon przenika do mleka matki. Proguanil przenika do mleka matki w małych ilościach. Nie należy stosować produktu Falcimar u kobiet karmiących piersią. Płodność Aktualne dane dotyczące płodności kobiecej i męskiej są niewystarczające lub ich brak.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano zawroty głowy. Należy ostrzegać pacjentów, że jeśli objawy te wystąpią to nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani uczestniczyć w działaniach, które mogą być zagrożeniem dla nich lub innych ludzi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w profilaktyce przeciwmalarycznej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. W poniższej tabeli przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, które podejrzewano o prawdopodobieństwo związku (co najmniej jednego możliwego) przyczynowego z leczeniem atowakwonem i proguanilem. Przy klasyfikacji częstości stosuje się następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dostępne są ograniczone dane dotyczące długotrwałego wpływu na bezpieczeństwo stosowania u dzieci. W szczególności nie były badane długotrwałe skutki działania produktu leczniczego Falcimar na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój dzieci. 1. Częstość określona na podstawie wyników badań z atowakwonem Pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych atowakwonu otrzymywali większe dawki, które u danych osób często powodowały powikłania związane z zaawansowaną chorobą niedoboru odporności (HIV). Trudno zatem ocenić związek przyczynowy pomiędzy działaniami niepożądanymi u osób badanych a przyjmowaniem atowakwonu. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu tego typu występowały z o wiele mniejszą częstością lub wcale. Zaobserwowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń, które zostały sporządzone po wprowadzeniu do obrotu. Częstość nie jest znana. Zaobserwowane na przykładzie proguanilu.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dane kliniczne dotyczące atowakwonu i proguanilu wskazują, że nieprawidłowości wykazane przez testy czynności wątroby były odwracalne i nie były związane z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Posiadana aktualnie wiedza jest niewystarczająca, aby móc przewidzieć konsekwencje lub zasugerować konkretne działania na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Falcimar. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania atowakwonu zaobserwowane objawy były zgodne ze znanymi dotąd działaniami niepożądanymi leku. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i zastosować standardowe leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: LEKI PRZECIWMALARYCZNE, biguanidy, proguanil, kombinacje leków, kod ATC: P01BB51 Falcimar jest produktem złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Sposób działania Substancje czynne produktu leczniczego Falcimar, atowakwon i proguanilu chlorowodorek, zaburzają 2 różne szlaki metaboliczne pirymidyn, niezbędne w replikacji kwasów nukleinowych. Mechanizm działania atowakwonu polega na zahamowaniu transportu elektronu w mitochondriach P. falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 i na obniżeniu potencjału błonowego mitochondriów. Jednym z mechanizmów działania proguanilu (za pośrednictwem metabolitu proguanilu - cykloguanilu) jest hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, która zaburza syntezę deoksytymidyny.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Proguanil wykazuje również działanie przeciwmalaryczne niezależnie od jego metabolizmu do cyklokwanilu, a w przeciwieństwie do cykloguanilu może on zwiększać zdolność atowakwonu do osłabienia potencjału błonowego mitochondriów u pasożytów malarii. Ten ostatni mechanizm może wyjaśniać synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu, stosowanych w skojarzeniu. Mikrobiologia Atowakwon wykazuje silną aktywność wobec Plasmodium spp (IC50 in vitro przeciwko P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml). W aktualnym zastosowaniu atowakwon nie wykazuje krzyżowej oporności na jakiekolwiek inne leki przeciwmalaryczne. Wśród ponad 30 izolatów pierwotniaka P. falciparum wykryto oporność in vitro na chlorochinę (41% izolatów), chininę (32% izolatów), meflochinę (29% izolatów) i halofantrynę (48% izolatów), lecz nie na atowakwon (0% izolatów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu jest wynikiem działania jego głównego metabolitu - cykloguanilu (IC50 in vitro przeciwko różnym szczepom P.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    falciparum o długości 4-20 ng/ml; niektóre aktywności proguanilu i innego metabolitu, 4-chlorofenylobiguanidu, obserwuje się in vitro w 600-3000 ng/ml). Atowakwon i proguanil działają schizontobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, działają również na schizonty wątrobowe P. falciparum, oporne na inne leki przeciwmalaryczne i (lub) sulfonamidy. W badaniach in vitro na pierwotniaku P. falciparum wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu. Zwiększona skuteczność została również wykazana w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z odpornością, jak i u tych bez wytworzonej odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po stosowaniu zalecanej dawki nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakwonem a proguanilem. W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar zgodną z ich masą ciała, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu u dzieci zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem wysoce lipofilnym, o małej rozpuszczalności w wodzie. Farmakokinetyka atowakwonu jest podobna u zdrowych osób jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Nie są dostępne dane dotyczące biodostępności leku u osób zdrowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z jedzeniem) wynosi 23%, po uwzględnieniu zmienności osobniczej około 45%. Tłuszcze pokarmowe przyjmowane razem z atowakwonem zwiększają szybkość i stopień wchłaniania leku, zwiększając AUC 2-3 razy, a na czczo Cmax zwiększa się 5 razy.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjentom zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Proguanilu chlorowodorek wchłania się szybko i w znacznym stopniu, niezależnie od tego czy wcześniej zostały spożyte pokarmy. Dystrybucja Objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu jest funkcją masy ciała. Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil w 75% wiąże się z białkami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg. Wiązanie się atowakwonu i proguanilu w osoczu ludzkim nie wpływało na obecność innych substancji.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Nie ma dowodów na to, że atowakwon jest metabolizowany, lecz jest on w nieznacznym stopniu wydalany z moczem wraz z lekiem macierzystym oraz z kałem w postaci niezmienionej (≥ 90%). Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, przy czym mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jego metabolity, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid są również wydalane z moczem. Podczas podawania produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma wpływu na leczenie lub profilaktykę malarii. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2-3 dni u osób dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin - zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała i jest o 70% większy u osoby o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobą o masie ciała około 40 kg. Po podaniu doustnym średni klirens u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg wynosił od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian średniej szybkości lub stopnia absorpcji atowakwonu lub proguanilu, u pacjentów w podeszłym wieku i młodych. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (AUC wzraso 140%, a Cmax zwiększa się o 80%), podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, klirens po podaniu doustnym i (lub) AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC atowakwonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zmniejszone odpowiednio 64% i 54%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t½ 39 h) i cykloguanilu (t½ 37 h) jest wydłużony, co stanowi ryzyko kumulacji leku w wyniku wielokrotnego podawania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na atowakwon, w porównaniu do zdrowych pacjentów.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono natomiast zwiększenie AUC dla proguanilu o 85% (bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji), a także spadek wartości Cmax i AUC cykloguanilu o 65-68%. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) nie są dostępne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po wielokrotnym podaniu Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu w skojarzeniu z proguanilu chlorowodorkiem, zaobserwowane działania niepożądane były spowodowane wyłącznie przez proguanil, i zostały zaobserwowane po dawkach niewykazujących wyraźniejszego marginesu narażenia, w porównaniu z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Jako że proguanil był w sposób bezpieczny i szeroko stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii w dawkach podobnych do dawek zastosowanych w produkcie złożonym, ustalenia te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość: U szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego danego skojarzenia leków. Brakuje danych dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków na płodność lub rozwój prenatalny i po urodzeniu, przy czym badania nad poszczególnymi składnikami produktu leczniczego Falcimar wykazały, że nie mają one wpływu na te parametry.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu teratogenności takiego skojarzenia leków u królików, stwierdzono niewyjaśnione toksyczne działanie na ciężarne samice po ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej do zaobserwowanej u ludzi przyjmujących zalecane dawki kliniczne. Mutagenność: Szeroki zakres testów mutagenności nie wykazał dowodów na to, że atowakwon lub proguanil jako pojedyncze leki wykazują działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, będący aktywnym metabolitem proguanilu, dał również wynik negatywny w teście Amesa, ale w teście prowadzonym na komórkach chłoniaka u myszy i testach mikrojądrowych na myszach uzyskano wynik pozytywny. Pozytywne wyniki dla cykloguanilu (antagonisty dihydrofolianu) zostały znacznie zmniejszone lub zniesione przez suplementację kwasem foliowym. Rakotwórczość: Badania onkogenności samego atowakwonu u myszy wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków i wątrobowo-komórkowych odmian raka.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie prowadzano tego typu badań na szczurach, a wyniki testów mutagennych były negatywne. Wyniki te prawdopodobnie są spowodowane inherentną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Badania na onkogenność prowadzone z samym proguanilem nie wykazały żadnych dowodów na jego rakotwórczość u szczurów i myszy. Nie przeprowadzono badań na onkogeniczność dotyczących proguanilu w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Poloksamer 188 Powidon K30 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Otoczka Opadry Brown 03C86943: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 12, 24, 36, 60 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Falcimar, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Falcimar zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowobrązowe do brązowych, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "404" na jednej stronie i wytłoczonym oznaczeniem "G" na drugiej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Falcimar jest produktem leczniczym złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Falcimar jest stosowany w:  profilaktyce malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała ponad 40 kg.  leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała 11 kg lub większej. Ze względu na to, że Falcimar jest skuteczny w zarażeniach spowodowanych przez wrażliwe i oporne na inne leki szczepy P. falciparum , szczególnie zaleca się go w profilaktyce i leczeniu malarii spowodowanej przez szczepy P. falciparum oporne na inne leki przeciwmalaryczne. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne i lokalne informacje dotyczące częstości występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    Oficjalne wytyczne zawierają zazwyczaj wskazówki przygotowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i organy opieki zdrowotnej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka: Profilaktyka powinna: • zostać rozpoczęta od 24 do 48 godzin przed dotarciem na rejon endemiczny malarii, • być kontynuowana w trakcie pobytu, • trwać przez kolejne 7 dni od opuszczenia rejonu. Bezpieczeństwo i skuteczność działania produktu leczniczego Falcimar na częściowo odpornych mieszkańców rejonów endemicznych zostały ustalone w badaniach trwających do 12 miesięcy. W przypadku osób nieodpornych, średni czas ekspozycji na działanie produktu w badaniach klinicznych trwał 27 dni. Osoby dorosłe i młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg: Jedna tabletka produktu leczniczego Falcimar dziennie. Tabletki produktu leczniczego Falcimar 250 mg /100 mg nie są zalecane w profilaktyce malarii u osób o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Leczenie: Osoby dorosłe Cztery tabletki produktu leczniczego Falcimar przyjmowane w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dzieci o masie ciała 11 kg lub większej: ≥ 11 do < 21 kg masy ciała. Jedna tabletka codziennie przez trzy kolejne dni. ≥ 21 do < 31 kg masy ciała. Dwie tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. ≥ 31 do ≤ 40 kg masy ciała. Trzy tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. > 40 kg masy ciała. Dawka jak u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Badania farmakokinetyczne wskazują, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawek nie jest konieczne. Mimo że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie przewiduje się specjalnych środków ostrożności lub dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Niewydolność nerek Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dostosowanie dawek nie jest konieczne. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w leczeniu ostrej gorączki powodowanej przez P. falciparum , zaleca się stosowanie leków alternatywnych do produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.4 i 5.2). Aby dowiedzieć się więcej o profilaktyce malarii ( P. falciparum ) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Sposób podawania Dawkę dobową należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze z pokarmem lub napojem mlecznym (w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji). Nie należy kruszyć tabletek. Jeśli pacjenci w danym okresie nie tolerują pokarmu, to należy podać im Falcimar, lecz działanie ogólnoustrojowe atowakwonu będzie wówczas zmniejszone. W przypadku wymiotów, w ciągu godziny po podaniu produktu dawkę należy powtórzyć.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Falcimar jest przeciwwskazany w profilaktyce malarii ( P. falciparum ) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml / min).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeżeli w profilaktyce lub leczeniu malarii osoby przyjmujące Falcimar wymiotują w ciągu godziny po przyjęciu dawki, powinna ona zostać przyjęta ponownie. W przypadku biegunki zaleca się kontynuowanie normalnego dawkowania. U osób z biegunką lub wymiotami wchłanianie atowakwonu może być słabsze, przy czym zaburzenia te nie miały związku z jego mniejszą skutecznością w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki malarii. Jednakże podobnie jak w przypadku innych leków przeciwmalarycznych, pacjentom u których wystąpiła biegunka lub wymioty należy zalecić kontynuowanie stosowania metod zapobiegania malarii, a mianowicie stosowanie środków ochrony osobistej (środków odstraszających czy moskitier do zawieszenia nad łóżkiem). U pacjentów z ostrą malarią i towarzyszącą biegunką lub wymiotami, należy rozważyć terapię alternatywną.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli w leczeniu malarii u tych pacjentów jest stosowany Falcimar, należy uważnie monitorować parazytemię i stan kliniczny pacjenta. Działanie produktu leczniczego Falcimar nie zostało sprawdzone w leczeniu malarii mózgowej ani innych ciężkich objawów powikłanej malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Od czasu do czasu u pacjentów przyjmujących Falcimar zgłaszano silne reakcje alergiczne (w tym anafilaksję). Jeśli u pacjentów wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Falcimar i rozpocząć stosowne leczenie. Wykazano, że Falcimar nie działa na hipnozoity Plasmodium vivax , ponieważ nawrót pasożyta zdarzał się nagminnie gdy malaria ( P. vivax ) była leczona wyłącznie tym produktem. Podróżujący silnie narażeni na obecność pasożytów P. vivax lub P. ovale , a także inne osoby zakażone przez jednego z tych pasożytów, wymagają dodatkowego leczenia lekiem działającym na hipnozoity.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku zakażeń wywołanych przez P. falciparum po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Falcimar lub gdy stosowanie tego produktu w profilaktyce było nieskuteczne, pacjenci powinni być leczeni różnymi lekami schizontobójczymi, ponieważ takie zdarzenia mogą świadczyć o oporności pasożyta. Należy ściśle monitorować parazytemię u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracyklinę (patrz punkt 4.5). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Falcimar i efawirenz lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Falcimar z ryfampicyną lub ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania metoklopramidu. Należy zastosować wówczas inne leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się zachowywanie ostrożności podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej, lub podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Falcimar w trakcie ciągłego leczenia warfaryna i innymi lekami przeciwzakrzepowymi opartymi na kumarynie (patrz punkt 4.5). Atowakwon może zwiększać stężenie etopozydu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), podczas leczenia ostrej malarii ( P. falciparum ) zaleca się alternatywy produkt dla produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie ustalono szczegółów dot. bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Falcimar w profilaktyce malarii u pacjentów, o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub w leczeniu malarii u dzieci, o masie ciała mniejszej niż 11 kg.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfabutyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje ono zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie metoklopramidem wiąże się ze znacznym spadkiem (około 50%) stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Wówczas należy zastosować inne leczenie przeciwwymiotne. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy, obserwowany jest spadek stężenia atowakwonu do 75%. Należy unikać takiego skojarzenia leków, gdy tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwotoków. Mechanizm potencjalnej interakcji z lekami nie został ustalony.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej u pacjentów, lub podczas leczenia atowakwonem i proguanilem w trakcie ciągłego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dawkowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych w trakcie leczenia produktem leczniczym Falcimar lub po rezygnacji z niego (w oparciu o wyniki INR) może wymagać dostosowania. Jednoczesne leczenie tetracykliną było związane ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Jednoczesne podawanie atowakwonu i indynawiru powoduje spadek wartości C min indynawiru (spadek o 23%, 90% CI 8-35%). Należy zachować ostrożność przepisując atowakwon wraz z indynawirem, ze względu na możliwy spadek stężenia indynawiru. Podczas jednoczesnego podawania atowakwonu w profilaktyce PCP, w dawkach 45 mg/kg mc.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    na dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną stwierdzono zwiększenie stężenia (AUC) etopozydu w osoczu i jego metabolitu (pirokatechiny) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (odpowiednio w porównaniu do jednoczesnego stosowania etopozydu i sulfametoksazolu z trimetoprymem). Należy zachować ostrożność u pacjentów podejmujących jednoczesne leczenie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2C19. Nie są znane żadne potencjalne interakcje farmakokinetyczne enzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2) z innymi substratami, inhibitorami (np. moklobemidem, fluwoksaminą) lub induktorami (np. artemizyną, karbamazepiną). Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążych się z białkami leków in vitro , co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono czy równoczesne stosowanie atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie jest również znane związane z tym ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów teratogenności takiego skojarzenia leków. Nie wykazano niepożądanego działania poszczególnych składników produktu przy porodzie oraz w okresie prenatalnym i po urodzeniu dziecka. Podczas badania teratogenności, stwierdzono toksyczne działanie na ciężarną samicę u królików (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Falcimar w ciąży należy rozważać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Proguanil, substancja czynna produktu leczniczego Falcimar, działa przez hamowanie pasożytniczej reduktazy dihydrofolianowej. Nie ma danych klinicznych wskazujących na to, że suplementacja folianami zmniejsza skuteczność działania leku.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany, aby zapobiec wadom wrodzonym cewki nerwowej, powinny nadal kontynuować ich przyjmowanie podczas stosowania produktu leczniczego Falcimar. Karmienie piersią W badaniu przeprowadzonym na szczurach, stężenie atowakwonu w mleku stanowiło 30% stężenia atowakwonu w osoczu matki. Nie wiadomo czy atowakwon przenika do mleka matki. Proguanil przenika do mleka matki w małych ilościach. Nie należy stosować produktu Falcimar u kobiet karmiących piersią. Płodność Aktualne dane dotyczące płodności kobiecej i męskiej są niewystarczające lub ich brak.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano zawroty głowy. Należy ostrzegać pacjentów, że jeśli objawy te wystąpią to nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani uczestniczyć w działaniach, które mogą być zagrożeniem dla nich lub innych ludzi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w profilaktyce przeciwmalarycznej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. W poniższej tabeli przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, które podejrzewano o prawdopodobieństwo związku (co najmniej jednego możliwego) przyczynowego z leczeniem atowakwonem i proguanilem. Przy klasyfikacji częstości stosuje się następującą konwencję: Bardzo często ( ≥ 1/10); Często( ≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dostępne są ograniczone dane dotyczące długotrwałego wpływu na bezpieczeństwo stosowania u dzieci. W szczególności nie były badane długotrwałe skutki działania produktu leczniczego Falcimar na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoCzęstość nieznana2
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu chłonnego i krwiAnemia Neutropenia 1Pancytopenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek3
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcje alergiczneObrzęk naczynioruchowy 3 Anafilaksja (patrz punkt 4.4) Układowe zapalenie naczyń 3
    Zaburzenia odżywiania i metabolizmuHiponatremia 1AnoreksjaZwiększone stężenie amylazy 1
    Zaburzenia psychiczneNietypowe sny DepresjaNiepokójHalucynacjeAtaki paniki PłaczKoszmary senne Zaburzenia psychotyczne
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyBezsenność Zawroty głowyDrgawki
    Zaburzenia sercaKołatanieTachykardia
    Zaburzenia żołądkowo-jelitoweNudności 1 Wymioty Biegunka Ból brzuchaZapalenie jamy ustnejNietolerancja ze strony żołądka i jelit3Owrzodzenie jamy ustnej 3
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychPodwyższona aktywność enzymów wątrobowych 1,4Żółtaczka Cholestaza 3
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejŚwiąd WysypkaWypadanie włosów PokrzywkaZespół Stevensa- Johnsona Rumień wielopostaciowy Pęcherze Złuszczanie się skóryNadwrażliwość na światło
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszel
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    1. Częstość określona na podstawie wyników badań z atowakwonem. Pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych atowakwonu otrzymywali większe dawki, które u danych osób często powodowały powikłania związane z zaawansowaną chorobą niedoboru odporności (HIV). Trudno zatem ocenić związek przyczynowy pomiędzy działaniami niepożądanymi u osób badanych a przyjmowaniem atowakwonu. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu tego typu występowały z o wiele mniejszą częstością lub wcale. 2. Zaobserwowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń, które zostały sporządzone po wprowadzeniu do obrotu. Częstość nie jest znana. 3. Zaobserwowane na przykładzie proguanilu. 4. Dane kliniczne dotyczące atowakwonu i proguanilu wskazują, że nieprawidłowości wykazane przez testy czynności wątroby były odwracalne i nie były związane z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Posiadana aktualnie wiedza jest niewystarczająca, aby móc przewidzieć konsekwencje lub zasugerować konkretne działania na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Falcimar. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania atowakwonu zaobserwowane objawy były zgodne ze znanymi dotąd działaniami niepożądanymi leku. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i zastosować standardowe leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: LEKI PRZECIWMALARYCZNE, biguanidy, proguanil, kombinacje leków, kod ATC: P01BB51 Falcimar jest produktem złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię . Sposób działania Substancje czynne produktu leczniczego Falcimar, atowakwon i proguanilu chlorowodorek, zaburzają 2 różne szlaki metaboliczne pirymidyn, niezbędne w replikacji kwasów nukleinowych. Mechanizm działania atowakwonu polega na zahamowaniu transportu elektronu w mitochondriach P. falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc 1 i na obniżeniu potencjału błonowego mitochondriów. Jednym z mechanizmów działania proguanilu (za pośrednictwem metabolitu proguanilu - cykloguanilu) jest hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, która zaburza syntezę deoksytymidyny.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Proguanil wykazuje również działanie przeciwmalaryczne niezależnie od jego metabolizmu do cyklokwanilu, a w przeciwieństwie do cykloguanilu może on zwiększać zdolność atowakwonu do osłabienia potencjału błonowego mitochondriów u pasożytów malarii. Ten ostatni mechanizm może wyjaśniać synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu, stosowanych w skojarzeniu. Mikrobiologia Atowakwon wykazuje silną aktywność wobec Plasmodium spp (IC 50 in vitro przeciwko P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml). W aktualnym zastosowaniu atowakwon nie wykazuje krzyżowej oporności na jakiekolwiek inne leki przeciwmalaryczne. Wśród ponad 30 izolatów pierwotniaka P. falciparum wykryto oporność in vitro na chlorochinę (41% izolatów), chininę (32% izolatów), meflochinę (29% izolatów) i halofantrynę (48% izolatów), lecz nie na atowakwon (0% izolatów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu jest wynikiem działania jego głównego metabolitu - cykloguanilu (IC 50 in vitro przeciwko różnym szczepom P.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    falciparum o długości 4-20 ng/ml; niektóre aktywności proguanilu i innego metabolitu, 4-chlorofenylobiguanidu, obserwuje się in vitro w 600-3000 ng/ml). Atowakwon i proguanil działają schizontobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, działają również na schizonty wątrobowe P. falciparum , oporne na inne leki przeciwmalaryczne i (lub) sulfadoksynę. W badaniach in vitro na pierwotniaku P. falciparum wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu. Zwiększona skuteczność została również wykazana w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z odpornością, jak i u tych bez wytworzonej odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po stosowaniu zalecanej dawki nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakwonem a proguanilem. W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar zgodną z ich masą ciała, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu u dzieci zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem wysoce lipofilnym, o małej rozpuszczalności w wodzie. Farmakokinetyka atowakwonu jest podobna u zdrowych osób jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Nie są dostępne dane dotyczące biodostępności leku u osób zdrowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z jedzeniem) wynosi 23%, po uwzględnieniu zmienności osobniczej około 45%. Tłuszcze pokarmowe przyjmowane razem z atowakwonem zwiększają szybkość i stopień wchłaniania leku, zwiększając AUC 2-3 razy, a na czczo C max zwiększa się 5 razy.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjentom zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Proguanilu chlorowodorek wchłania się szybko i w znacznym stopniu, niezależnie od tego czy wcześniej zostały spożyte pokarmy. Dystrybucja Objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu jest funkcją masy ciała. Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro , co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil w 75% wiąże się z białkami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg. Wiązanie się atowakwonu i proguanilu w osoczu ludzkim nie wpływało na obecność innych substancji.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Nie ma dowodów na to, że atowakwon jest metabolizowany, lecz jest on w nieznacznym stopniu wydalany z moczem wraz z lekiem macierzystym oraz z kałem w postaci niezmienionej (≥ 90%). Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, przy czym mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jego metabolity, cykloguanil i 4 - chlorofenylobiguanid są również wydalane z moczem. Podczas podawania produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma wpływu na leczenie lub profilaktykę malarii. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2-3 dni u osób dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin - zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała i jest o 70% większy u osoby o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobą o masie ciała około 40 kg. Po podaniu doustnym średni klirens u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg wynosił od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian średniej szybkości lub stopnia absorpcji atowakwonu lub proguanilu, u pacjentów w podeszłym wieku i młodych. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (AUC wzraso 140%, a C max zwiększa się o 80%), podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, klirens po podaniu doustnym i (lub) AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartości C max i AUC atowakwonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zmniejszone odpowiednio 64% i 54%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t ½ 39 h) i cykloguanilu (t ½ 37 h) jest wydłużony, co stanowi ryzyko kumulacji leku w wyniku wielokrotnego podawania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na atowakwon, w porównaniu do zdrowych pacjentów.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono natomiast zwiększenie AUC dla proguanilu o 85% (bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji), a także spadek wartości C max i AUC cykloguanilu o 65-68%. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) nie są dostępne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po wielokrotnym podaniu Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu w skojarzeniu z proguanilu chlorowodorkiem, zaobserwowane działania niepożądane były spowodowane wyłącznie przez proguanil, i zostały zaobserwowane po dawkach niewykazujących wyraźniejszego marginesu narażenia, w porównaniu z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Jako że proguanil był w sposób bezpieczny i szeroko stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii w dawkach podobnych do dawek zastosowanych w produkcie złożonym, ustalenia te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość: U szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego danego skojarzenia leków. Brakuje danych dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków na płodność lub rozwój prenatalny i po urodzeniu, przy czym badania nad poszczególnymi składnikami produktu leczniczego Falcimar wykazały, że nie mają one wpływu na te parametry.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu teratogenności takiego skojarzenia leków u królików, stwierdzono niewyjaśnione toksyczne działanie na ciężarne samice po ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej do zaobserwowanej u ludzi przyjmujących zalecane dawki kliniczne . Mutagenność: Szeroki zakres testów mutagenności nie wykazał dowodów na to, że atowakwon lub proguanil jako pojedyncze leki wykazują działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, będący aktywnym metabolitem proguanilu, dał również wynik negatywny w teście Amesa, ale w teście prowadzonym na komórkach chłoniaka u myszy i testach mikrojądrowych na myszach uzyskano wynik pozytywny. Pozytywne wyniki dla cykloguanilu (antagonisty dihydrofolianu) zostały znacznie zmniejszone lub zniesione przez suplementację kwasem foliowym. Rakotwórczość: Badania onkogenności samego atowakwonu u myszy wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków i wątrobowo-komórkowych odmian raka.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie prowadzano tego typu badań na szczurach, a wyniki testów mutagennych były negatywne. Wyniki te prawdopodobnie są spowodowane inherentną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Badania na onkogenność prowadzone z samym proguanilem nie wykazały żadnych dowodów na jego rakotwórczość u szczurów i myszy. Nie przeprowadzono badań na onkogeniczność dotyczących proguanilu w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Poloksamer 188 Powidon K30 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Otoczka Opadry Brown 03C86943: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 12, 24, 36, 60 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovaquonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt Malarone jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć. Dawkowanie Zapobieganie malarii Zalecenia dotyczące zapobiegania Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych Jedna tabletka produktu Malarone na dobę. Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg. U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci. Leczenie malarii Dawkowanie u dorosłych Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Dawkowanie u dzieci Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności wątroby Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności nerek Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5). Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5). Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem Malarone. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. 5. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogacych sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51 Mechanizm działania. Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone. Charakterystyka mikrobiologiczna Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml). Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4-chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkach. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posiłkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%. Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posiłkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2). Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posiłkami, czy nie. Dystrybucja Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta. Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza. Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi. Metabolizm Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon jest metabolizowany w organizmie człowieka, jego wydalanie z moczem jest znikome i prawdopodobnie ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Chlorowodorek proguanilu jest częściowo metabolizowany w ludzkim organizmie, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, i mniej niż 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity proguanilu, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, są również wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych i 1 do 2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12 do 15 godzin zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała i u osoby o masie ciała 80 kg jest o 70% wyższy niż u osoby o masie ciała 40 kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych o masie ciała od 10 do 80 kg wahała się od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Tempo i stopień wchłaniania atowakwonu i proguanilu nie różnią się w istotnym klinicznie stopniu między pacjentami w młodym wieku, a pacjentami w wieku podeszłym. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest wyższa u pacjentów w podeszłym wieku (wartość AUC jest wyższa o 140% a wartość Cmax o 80%), jednak okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego klirens po podaniu doustnym i (lub) wartość AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U osób z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC atowakwonu są mniejsze odpowiednio o 64% i 54%. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okresy półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (T1/2 = 39 h) i cykloguanilu (T1/2 = 37 h) są wydłużone, co stwarza ryzyko kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w niewydolności wątroby U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby stopień narażenia organizmu na atowakwon nie różni się w stopniu klinicznie istotnym od narażenia stwierdzanego u osób zdrowych. U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC dla proguanilu jest podwyższona o 85% w porównaniu do osób zdrowych, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezmieniony. Wartości Cmax i AUC cykloguanilu są zmniejszone o około 65-68% w porównaniu do osób zdrowych. Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu razem z chlorowodorkiem proguanilu, zaobserwowane działania niepożądane były powodowane wyłącznie przez proguanil i występowały po podawaniu dawek bez istotnego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywanym narażeniem w warunkach klinicznych. Ponieważ proguanil był dotychczas szeroko i bezpiecznie stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii, w dawkach zbliżonych do zastosowanych w produkcie złożonym, cytowane doniesienia uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu. Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Malarone na układ rozrodczy i płodność oraz na rozwój pre- i postnatalny, jednak badania nad atowakwonem i proguanilem podawanymi osobno wykazały brak ich wpływu na wymienione parametry.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu stwierdzono trudny do wyjaśnienia, toksyczny wpływ leku na ciężarne samice królików, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek było zbliżone do narażenia stwierdzanego u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Malarone. Genotoksyczność Przeprowadzono wiele testów mutagenności z atowakwonem i proguanilem, stosowanymi jako pojedyncze leki, i nie wykazano, by wywierały one działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań mutagenności atowakwonu podawanego w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, aktywny metabolit proguanilu, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego (ang. Mouse Lymphoma assay) i w teście mikrojądrowym u myszy (ang. Mouse Micronucleus assay) otrzymano wyniki dodatnie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wpływ cykloguanilu, który jest antagonistą reduktazy dihydrofolianowej, był znacząco zmniejszony lub całkowicie zniesiony, gdy podawano kwas folinowy. Rakotwórczość W badaniach na myszach podawanie atowakwonu powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach na szczurach, u których wyniki badań mutagenności były ujemne. Otrzymane wyniki badań na myszach wydają się mieć związek z gatunkowo specyficzną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach na myszach i szczurach proguanil nie wykazywał działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono badań kancerogenności proguanilu stosowanego w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol 400 Opadry Pink OY-S-24972: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol polietylenowy 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eurartesim 160 mg/20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 20 mg artenimolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 11,5 x 5,5 mm, grubość 4,4 mm) z linią podziału i oznakowana na jednej stronie literami „S” i „T”. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych, w tym informacje na temat występowania oporności na artenimol/piperachinę w regionie geograficznym, w którym doszło do zakażenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowa (mg)Moc tabletki oraz liczba tabletek przypadających na dawkę
    PQPArtenimol
    5 do <78010½ x tabletka 160 mg/20 mg
    7 do <13160201 x tabletka 160 mg/20 mg
    13 do <24320401 x tabletka 320 mg/40 mg
    24 do <36640802 x tabletka 320 mg/40 mg
    36 do <759601203 x tabletka 320 mg/40 mg
    >75*1 2801604 x tabletka 320 mg/40 mg
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    * Patrz punkt 5.1. Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia. Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.3).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eurartesim u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO. - Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią. - Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. - Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):  przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);  neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;  niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup: - makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna), - fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna), - przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu, - oraz również pentamidyna i sakwinawir.  niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze niepowodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).  cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    - niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale . W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie. Piperachina jest również substratem CYP3A4.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG). Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6). Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3). Wpływ na repolaryzację serca W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u 3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości. Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio 45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż 480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u 10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund. W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej). Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność. Opóźniona niedokrwistość hemolityczna Występowanie opóźnionej niedokrwistości hemolitycznej obserwowano przez okres do jednego miesiąca po podaniu dożylnym artesunatu oraz doustnej terapii skojarzonej opartej na artemizyninie (ACT), w tym także z zastosowaniem produktu Eurartesim.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Czynnikami ryzyka mogą być: młody wiek (dzieci w wieku poniżej 5 lat) oraz wcześniejsze leczenie podawanym dożylnie artesunatem. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, aby zwracali uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe hemolizy występującej po leczeniu, takie jak bladość skóry, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, gorączka, zmęczenie, duszności, zawroty głowy i splątanie. Dzieci i młodzież Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi. Zróżnicowanie geograficzne oporności na lek Wzorce oporności P. falciparum na lek mogą różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Zgłaszano zwiększoną oporność P. falciparum na pochodne artemizyniny i (lub) piperachinę, szczególnie w Azji Południowo-Wschodniej. W przypadku potwierdzonych lub podejrzewanych nawrotów malarii po leczeniu artenimolem i piperachiną pacjenci powinni otrzymywać inny lek przeciwmalaryczny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro. Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności. Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim. Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy HIV [atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, rytonawir] lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. W przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem stężenie piperachiny w osoczu było zmniejszone o 43%. Zmniejszone stężenie piperachiny i (lub) artenimolu w osoczu może prowadzić do niepowodzenia leczenia.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna C max ) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Interakcje z jedzeniem Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (n = 3) dotyczące stosowania skojarzenia artenimolu i piperachiny podczas pierwszego trymestru ciąży. Na podstawie danych dotyczących zwierząt przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane z ich stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. Dlatego produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w ciąży poddanych ekspozycji) zastosowań produktu podczas drugiego i trzeciego trymestru wskazują, że skojarzenie artenimolu i piperachiny nie działa szkodliwie na płód. W badaniach przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero , jak i poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Jeśli zatem produkt Eurartesim jest bardziej odpowiedni dla kobiety w okresie ciąży niż inne terapie skojarzone z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, w przypadku których istnieje większe doświadczenie, czy też skojarzenie sulfadoksyny i pirymetaminy, produkt Eurartesim można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersią Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia. Płodność Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic i samców.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim. W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane. W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości, z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się we właściwym podpunkcie poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychGrypa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyDrgawki Zawroty głowy
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QTcTachykardiaZaburzenia przewodnictwa sercaArytmia zatokowaBradykardia
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Biegunka NudnościBól brzucha
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Uszkodzenie komórek wątroby Powiększenie wątrobyNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
    Zaburzenia skóry itkanki podskórnejŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów Ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaAstenia Gorączka
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum , niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu (kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG). Dzieci i młodzież Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeGrypa ZakażenieP. falciparumInfekcja drógoddechowych Zapalenie ucha
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopenia Leukopenia, neutropenia Leukocytoza niesklasyfikowana gdzie indziejNiedokrwistośćNadpłytkowość Powiększenie śledziony Limfadenopatia Hipochromazja
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoDrgawki Ból głowy
    Zaburzenia okaZapalenie spojówek
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT/QTcNieregularny rytm sercaZaburzenia przewodnictwa sercaSzmery sercowe
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszelWodnista wydzielin Krwawienie z nosa
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty BiegunkaBól brzuchaZapalenie błony śluzowej jamy ustnejNudności
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Powiększenie wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyŻółtaczka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejZapalenie skóry WysypkaAkantoza Świąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaAstenia
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05 Działanie farmakodynamiczne Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:  hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta ( P. falciparum );  zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;  zakłócenie transportu białek pasożyta;  zaburzenie czynności mitochondriów. Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji. Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę . Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:  hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;  hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta. Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych: Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania. Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania. Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT (m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem(Eurartesim - Komparator); wartość p
    DM040010 (n=1087)97,0%95,3%-(-0,84, 4,19) %; p=0,161
    DM040011 (n=1524)92,7%-94,8%(-4,59, 0,45) %; p=0,128
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO. W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem (Eurartesim - Komparator);wartość p
    DM040010 (n=1087)
    ≤5 lat100,0%100,0%--
    >5 do ≤12 lat98,2%96,5%-(-3,67, 7,09) %; 0,605
    >12 do ≤18 lat97,3%100,0%-(-6,40, 0,99) %; 1,000
    >18 do ≤64 lat96,6%94,4%-(-0,98, 5,30) %; 0,146
    DM040011 (n=1524)
    ≤1 rok91,5%-98,5%(-12,66, -1,32) %(1); 0,064
    >1 do ≤2 lat92,6%-94,6%(-6,76, 2,63) %; 0,413
    >2 do ≤5 lat93,0%-94,0%(-4,41, 2,47) %; 0,590
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (1) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości W rejestrze European Safety Registry 25 pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg (zakres 100–121 kg) leczono przez 3 dni z zastosowaniem 4 tabletek zawierających 320 mg piperachiny i 40 mg artenimolu. U 22 z tych pacjentów wykazano brak pasożytów w ostatniej analizie mikroskopowej próbki krwi; u 3 pacjentów nie ukończono parazytologicznej analizy krwi. U wszystkich pacjentów uzyskano wyleczenie kliniczne.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież). Wchłanianie Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, T max wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC INF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h. Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników. Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości C max i AUC INF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. U ludzi T max piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC 0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach. Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%). Metabolizm Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimolu-β-glukuronid (α-artenimol-G).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1. Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji. W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome. Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym. Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome. Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych (0,801 l/kg). Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży (623 vs 730 l/kg).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili. Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie, a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne. W badaniach in vitro i in vivo , artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego. Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny. Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków artenimolu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej. Toksyczność sercowo-naczyniowa Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego. W teście blokowania kanału hERG, IC 50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki. Fototoksyczność Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm. Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około 9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana Dekstryna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3 tabletki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eurartesim 320 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 320 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 40 mg artenimolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 16 x8 mm, grubość 5,5 mm) z linią podziału, oznakowana na jednej stronie dwoma literami „σ”. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych, w tym informacje na temat występowania oporności na artenimol/piperachinę w regionie geograficznym, w którym doszło do zakażenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowa (mg)Moc tabletki oraz liczba tabletek przypadających na dawkę
    PQPArtenimol
    5 do <78010½ x tabletka 160 mg/20 mg
    7 do <13160201 x tabletka 160 mg/20 mg
    13 do <24320401 x tabletka 320 mg/40 mg
    24 do <36640802 x tabletka 320 mg/40 mg
    36 do <759601203 x tabletka 320 mg/40 mg
    >75*1 2801604 x tabletka 320 mg/40 mg
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    * Patrz punkt 5.1. Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia. Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.3).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eurartesim u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO. - Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią. - Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. - Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):  przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);  neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;  niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup: - makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna), - fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna), - przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu, - oraz również pentamidyna i sakwinawir.  niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze niepowodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).  cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    - niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale . W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie. Piperachina jest również substratem CYP3A4.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG). Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6). Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3). Wpływ na repolaryzację serca W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u 3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości. Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio 45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż 480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u 10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund. W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej). Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność. Opóźniona niedokrwistość hemolityczna Występowanie opóźnionej niedokrwistości hemolitycznej obserwowano przez okres do jednego miesiąca po podaniu dożylnym artesunatu oraz doustnej terapii skojarzonej opartej na artemizyninie (ACT), w tym także z zastosowaniem produktu Eurartesim.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Czynnikami ryzyka mogą być: młody wiek (dzieci w wieku poniżej 5 lat) oraz wcześniejsze leczenie podawanym dożylnie artesunatem. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, aby zwracali uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe hemolizy występującej po leczeniu, takie jak bladość skóry, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, gorączka, zmęczenie, duszności, zawroty głowy i splątanie. Dzieci i młodzież Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi. Zróżnicowanie geograficzne oporności na lek Wzorce oporności P. falciparum na lek mogą różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Zgłaszano zwiększoną oporność P. falciparum na pochodne artemizyniny i (lub) piperachinę, szczególnie w Azji Południowo-Wschodniej. W przypadku potwierdzonych lub podejrzewanych nawrotów malarii po leczeniu artenimolem i piperachiną pacjenci powinni otrzymywać inny lek przeciwmalaryczny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro. Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności. Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim. Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy HIV [atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, rytonawir] lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. W przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem stężenie piperachiny w osoczu było zmniejszone o 43%. Zmniejszone stężenie piperachiny i (lub) artenimolu w osoczu może prowadzić do niepowodzenia leczenia.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna C max ) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Interakcje z jedzeniem Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (n = 3) dotyczące stosowania skojarzenia artenimolu i piperachiny podczas pierwszego trymestru ciąży. Na podstawie danych dotyczących zwierząt przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane z ich stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. Dlatego produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w ciąży poddanych ekspozycji) zastosowań produktu podczas drugiego i trzeciego trymestru wskazują, że skojarzenie artenimolu i piperachiny nie działa szkodliwie na płód. W badaniach przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero , jak i poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Jeśli zatem produkt Eurartesim jest bardziej odpowiedni dla kobiety w okresie ciąży niż inne terapie skojarzone z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, w przypadku których istnieje większe doświadczenie, czy też skojarzenie sulfadoksyny i pirymetaminy, produkt Eurartesim można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersią Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia. Płodność Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic i samców.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim. W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane. W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości, z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się we właściwym podpunkcie poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychGrypa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyDrgawki Zawroty głowy
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QTcTachykardiaZaburzenia przewodnictwa sercaArytmia zatokowaBradykardia
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Biegunka NudnościBól brzucha
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Uszkodzenie komórek wątroby Powiększenie wątrobyNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
    Zaburzenia skóry itkanki podskórnejŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów Ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaAstenia Gorączka
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum , niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu (kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG). Dzieci i młodzież Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeGrypa ZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychZapalenie ucha
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopenia Leukopenia/neutropenia Leukocytoza niesklasyfikowana gdzie indziejNiedokrwistośćNadpłytkowość Powiększenie śledziony Limfadenopatia Hipochromazja
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoDrgawki Ból głowy
    Zaburzenia okaZapalenie spojówek
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT/QTcNieregularny rytm sercaZaburzeniaprzewodnictwa serca Szmery sercowe
    Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaKaszelWodnista wydzielin Krwawienie z nosa
    Zaburzenia żołądka i jelitWymiotyBiegunka Ból brzuchaZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Nudności
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Powiększenie wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyŻółtaczka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejZapalenie skóry WysypkaAkantoza Świąd
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaAstenia
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05 Działanie farmakodynamiczne Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:  hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta ( P. falciparum );  zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;  zakłócenie transportu białek pasożyta;  zaburzenie czynności mitochondriów. Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji. Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę . Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:  hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;  hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta. Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych: Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania. Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania. Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT (m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem(Eurartesim - Komparator); wartość p
    DM040010 (n=1087)97,0%95,3%-(-0,84, 4,19) %; p=0,161
    DM040011 (n=1524)92,7%-94,8%(-4,59, 0,45) %; p=0,128
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO. W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem (Eurartesim - Komparator);wartość p
    DM040010 (n=1087)
    ≤5 lat100,0%100,0%--
    >5 do ≤12 lat98,2%96,5%-(-3,67, 7,09) %; 0,605
    >12 do ≤18 lat97,3%100,0%-(-6,40, 0,99) %; 1,000
    >18 do ≤64 lat96,6%94,4%-(-0,98, 5,30) %; 0,146
    DM040011 (n=1524)
    ≤1 rok91,5%-98,5%(-12,66, -1,32) %(1); 0,064
    >1 do ≤2 lat92,6%-94,6%(-6,76, 2,63) %; 0,413
    >2 do ≤5 lat93,0%-94,0%(-4,41, 2,47) %; 0,590
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (1) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości W rejestrze European Safety Registry 25 pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg (zakres 100–121 kg) leczono przez 3 dni z zastosowaniem 4 tabletek zawierających 320 mg piperachiny i 40 mg artenimolu. U 22 z tych pacjentów wykazano brak pasożytów w ostatniej analizie mikroskopowej próbki krwi; u 3 pacjentów nie ukończono parazytologicznej analizy krwi. U wszystkich pacjentów uzyskano wyleczenie kliniczne.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież). Wchłanianie Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, T max wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC INF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h. Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników. Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości C max i AUC INF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. U ludzi T max piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC 0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach. Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%). Metabolizm Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimol-β-glukuronid (α-artenimol-G).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1. Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji. W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome. Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym. Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome. Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych (0,801 l/kg). Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży (623 vs 730 l/kg).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili. Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie, a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne. W badaniach in vitro i in vivo , artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego. Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny. Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków artenimolu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej. Toksyczność sercowo-naczyniowa Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego. W teście blokowania kanału hERG, IC 50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki. Fototoksyczność Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm. Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około 9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana Dekstryna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3, 6, 9, 12, 270 lub 300 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

Zobacz również:

REKLAMA